JPH085787B2 - 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤 - Google Patents
痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤Info
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- JPH085787B2 JPH085787B2 JP3224192A JP22419291A JPH085787B2 JP H085787 B2 JPH085787 B2 JP H085787B2 JP 3224192 A JP3224192 A JP 3224192A JP 22419291 A JP22419291 A JP 22419291A JP H085787 B2 JPH085787 B2 JP H085787B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、痴呆及び脳血管障害の
予防・治療剤、さらに血小板の凝集抑制剤に関する。
予防・治療剤、さらに血小板の凝集抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】特公昭６１−３５９８６号公報には下記
一般式（１）で表わされる１−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はその
製薬上許容される酸付加塩が記載されている。
一般式（１）で表わされる１−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はその
製薬上許容される酸付加塩が記載されている。
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＲ−ＣＯ
−を示す（ここでＲは炭素数１〜４のアルキル基を示
す）。〕
ン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はＲ−ＣＯ
−を示す（ここでＲは炭素数１〜４のアルキル基を示
す）。〕
【０００５】上記化合物は、選択的かつ中枢作働性セロ
トニン（５−ヒドロキシトリプタミン、以下５−ＨＴと
いう）再取り込み阻害剤として、すなわち、抗うつ作用
を有するものとして記載されている。
トニン（５−ヒドロキシトリプタミン、以下５−ＨＴと
いう）再取り込み阻害剤として、すなわち、抗うつ作用
を有するものとして記載されている。
【０００６】上記の作用は、例えば，イン ビトロ（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ）におけるウサギ血小板を用いた14Ｃ−
５−ＨＴの取り込み抑制試験において認められた。前記
一般式（１）においてＲ1 がシアノ基でかつＲ2 がフッ
素原子であるとき、この化合物は抗うつ剤としてよく知
られるシタロプラムであるが、この抗うつ作用について
は、Ｊ．Ｈｙｔｔｅｌ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔ．，１９８２年、６巻、２７７〜２９５頁、Ａ．
Ｇｒａｖｅｍ，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎ
ｄ．，１９８７年、７５巻、４７８〜４８６頁等に報告
されている。シタロプラムの製造方法、及び中間体につ
いては、特開昭６１−８７６５４号公報に、また個々の
鏡像体の製造方法については特開平２−３６１７７号公
報に記載されている。
ｎ ｖｉｔｒｏ）におけるウサギ血小板を用いた14Ｃ−
５−ＨＴの取り込み抑制試験において認められた。前記
一般式（１）においてＲ1 がシアノ基でかつＲ2 がフッ
素原子であるとき、この化合物は抗うつ剤としてよく知
られるシタロプラムであるが、この抗うつ作用について
は、Ｊ．Ｈｙｔｔｅｌ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔ．，１９８２年、６巻、２７７〜２９５頁、Ａ．
Ｇｒａｖｅｍ，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎ
ｄ．，１９８７年、７５巻、４７８〜４８６頁等に報告
されている。シタロプラムの製造方法、及び中間体につ
いては、特開昭６１−８７６５４号公報に、また個々の
鏡像体の製造方法については特開平２−３６１７７号公
報に記載されている。
【０００７】アルツハイマー病患者の死後脳の生化学的
検査でセロトニン神経系の機能低下が認められた（Ｄ．
Ｍ．Ｂｏｗｅｎ他，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９８
３年、４１巻、２６６〜２７２頁）。アルツハイマー病
患者は、うつ病患者と同様の精神症状を呈することが知
られている。最近、シタロプラムを比較的軽度のアルツ
ハイマー病患者に投与したところ、本剤の抗うつ作用に
よると思われる効果により、ある種の精神症状が改善さ
れたとの報告がある（Ｃ．Ｇ．Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ，Ｐ
ｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８年、９６
巻、４５頁（Ｓｕｐｐｌ．））。
検査でセロトニン神経系の機能低下が認められた（Ｄ．
Ｍ．Ｂｏｗｅｎ他，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９８
３年、４１巻、２６６〜２７２頁）。アルツハイマー病
患者は、うつ病患者と同様の精神症状を呈することが知
られている。最近、シタロプラムを比較的軽度のアルツ
ハイマー病患者に投与したところ、本剤の抗うつ作用に
よると思われる効果により、ある種の精神症状が改善さ
れたとの報告がある（Ｃ．Ｇ．Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ，Ｐ
ｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８年、９６
巻、４５頁（Ｓｕｐｐｌ．））。
【０００８】アルツハイマー病（ＡＤ／ＳＤＡＴ）の軽
度の痴呆、又は多発性脳梗塞痴呆（ＭＩＤ）患者に関す
る研究において、シタロプラムは、感情不安定、意欲低
下、錯乱、恐怖、過敏、気分減退、落つきのなさ等の症
状を有意に軽減することが示唆されているが、シタロプ
ラムが知的機能の向上に有効であることを示唆するデー
タは得られていない（Ｎｙｔｈ，Ａ．Ｌ．他，１９８８
年８月ＣＩＮＰでの発表及びＮｙｔｈ，Ａ．Ｌ．，＆
Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔ．１９９０年、１５７巻、８９４〜９０１頁）。
その後の対照試験によっても、シタロプラムは血管性痴
呆（ＶＤ、ＭＩＤを含む）患者の感情障害に対してはあ
まり有効でないことが明らかとなっている（Ｎｙｔｈ，
Ａ．Ｌ．他，ＥＣＮＰアブストラクト１９８９、スウェ
ーデン、７９）。一方、ある種の５−ＨＴ1A作働剤が脳
卒中の治療に有効であることが報告されている（デンマ
ーク国特許願４６１６／８９号）。
度の痴呆、又は多発性脳梗塞痴呆（ＭＩＤ）患者に関す
る研究において、シタロプラムは、感情不安定、意欲低
下、錯乱、恐怖、過敏、気分減退、落つきのなさ等の症
状を有意に軽減することが示唆されているが、シタロプ
ラムが知的機能の向上に有効であることを示唆するデー
タは得られていない（Ｎｙｔｈ，Ａ．Ｌ．他，１９８８
年８月ＣＩＮＰでの発表及びＮｙｔｈ，Ａ．Ｌ．，＆
Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔ．１９９０年、１５７巻、８９４〜９０１頁）。
その後の対照試験によっても、シタロプラムは血管性痴
呆（ＶＤ、ＭＩＤを含む）患者の感情障害に対してはあ
まり有効でないことが明らかとなっている（Ｎｙｔｈ，
Ａ．Ｌ．他，ＥＣＮＰアブストラクト１９８９、スウェ
ーデン、７９）。一方、ある種の５−ＨＴ1A作働剤が脳
卒中の治療に有効であることが報告されている（デンマ
ーク国特許願４６１６／８９号）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】近年、医療分野におい
ては脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳血
栓、その他の疾患に起因する脳血管障害が大きな問題と
なってきており、上記障害及びその後遺症の治療に有効
で、かつ副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。さ
らに、痴呆は脳血管障害のみならず他の原因によっても
生ずる場合があり、大きな問題となってきている。
ては脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳血
栓、その他の疾患に起因する脳血管障害が大きな問題と
なってきており、上記障害及びその後遺症の治療に有効
で、かつ副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。さ
らに、痴呆は脳血管障害のみならず他の原因によっても
生ずる場合があり、大きな問題となってきている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、鋭意検討した結果、驚くべきことに、前記一
般式（１）で表わされる化合物が、脳血管障害、特に虚
血及び脳損傷、さらにはそれらに付随して生ずる記憶障
害に改善効果を有すること、そして血小板凝集に対し抑
制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
情に鑑み、鋭意検討した結果、驚くべきことに、前記一
般式（１）で表わされる化合物が、脳血管障害、特に虚
血及び脳損傷、さらにはそれらに付随して生ずる記憶障
害に改善効果を有すること、そして血小板凝集に対し抑
制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１１】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【化３】
【００１２】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＲ−ＣＯ−
からなる群より選ばれる基を示す（ここでＲは炭素数１
〜４のアルキル基を示す）。〕で表わされる１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン
誘導体又はその製薬上許容される酸付加塩を有効成分と
する痴呆及び脳血管障害の予防・治療剤を提供するもの
である。
原子、トリフルオロメチル基、シアノ基及びＲ−ＣＯ−
からなる群より選ばれる基を示す（ここでＲは炭素数１
〜４のアルキル基を示す）。〕で表わされる１−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン
誘導体又はその製薬上許容される酸付加塩を有効成分と
する痴呆及び脳血管障害の予防・治療剤を提供するもの
である。
【００１３】さらに本発明は、上記一般式（１）で表わ
される１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−
フェニルフタラン誘導体又はその製薬上許容される酸付
加塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤を提供するもの
である。
される１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−１−
フェニルフタラン誘導体又はその製薬上許容される酸付
加塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤を提供するもの
である。
【００１４】本発明において、痴呆とは、脳血管性痴呆
及びアルツハイマー型痴呆等をいう。
及びアルツハイマー型痴呆等をいう。
【００１５】本発明において脳血管障害とは、脳梗塞、
脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳血栓、脳塞栓等
に起因する脳損傷をいい、さらにはこのような脳損傷に
よりひき起こされる神経的、精神的後遺症をいう。
脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳血栓、脳塞栓等
に起因する脳損傷をいい、さらにはこのような脳損傷に
よりひき起こされる神経的、精神的後遺症をいう。
【００１６】本発明においては、前記一般式（１）で表
わされる化合物の光学活性体でも、そのラセミ混合物で
も使用できる。
わされる化合物の光学活性体でも、そのラセミ混合物で
も使用できる。
【００１７】一般式（１）で表わされる化合物は、遊離
塩基又は製薬上許容されるそれらの酸付加塩として使用
できる。有機又は無機酸で形成される塩が酸付加塩とし
て使用できる。
塩基又は製薬上許容されるそれらの酸付加塩として使用
できる。有機又は無機酸で形成される塩が酸付加塩とし
て使用できる。
【００１８】有機酸塩の例としては、マレイン酸、フマ
ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（パモ
酸）、コハク酸、蓚酸、ビス−メチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸及び８−ブロモテオフィリンのような８−ハロテ
オフィリンを用いるテオフィリン酢酸との塩が挙げられ
る。
ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（パモ
酸）、コハク酸、蓚酸、ビス−メチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸及び８−ブロモテオフィリンのような８−ハロテ
オフィリンを用いるテオフィリン酢酸との塩が挙げられ
る。
【００１９】無機酸塩の例としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩が挙
げられる。
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩が挙
げられる。
【００２０】一般式（１）で表わされる化合物の好まし
い経口投与量は１日当り１〜１００mgである。
い経口投与量は１日当り１〜１００mgである。
【００２１】本発明により得られる薬剤は、その血小板
凝集抑制作用の故に、前記脳疾患、又は他の部位の静動
脈血栓等による微小循環障害の予防・治療に有用であ
る。
凝集抑制作用の故に、前記脳疾患、又は他の部位の静動
脈血栓等による微小循環障害の予防・治療に有用であ
る。
【００２２】今回見出された記憶障害及び脳損傷に対す
る改善効果及び血小板凝集抑制効果、さらにすでに知ら
れている５−ＨＴ再取り込み阻害効果からみて、本発明
により得られる薬剤は、痴呆及び脳血管障害に有用であ
る。
る改善効果及び血小板凝集抑制効果、さらにすでに知ら
れている５−ＨＴ再取り込み阻害効果からみて、本発明
により得られる薬剤は、痴呆及び脳血管障害に有用であ
る。
【００２３】本発明の痴呆及び脳血管障害予防・治療剤
並びに血小板凝集抑制剤は、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬
化、くも膜下出血、脳血栓及び脳塞栓などによる脳血管
障害の後遺症、たとえば不安、抑うつ、記憶障害、自発
性減退、不穏、痴呆、幻覚、妄想、意識障害、心気傾
向、不眠、興奮、多弁、多動、せん妄、見当識障害など
の精神症状、構語障害、筋力低下、知覚異常などの神経
症状、頭痛、めまい、しびれ感、肩こり、疲労感、頭重
などの自覚症状を改善することを特徴とする。
並びに血小板凝集抑制剤は、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬
化、くも膜下出血、脳血栓及び脳塞栓などによる脳血管
障害の後遺症、たとえば不安、抑うつ、記憶障害、自発
性減退、不穏、痴呆、幻覚、妄想、意識障害、心気傾
向、不眠、興奮、多弁、多動、せん妄、見当識障害など
の精神症状、構語障害、筋力低下、知覚異常などの神経
症状、頭痛、めまい、しびれ感、肩こり、疲労感、頭重
などの自覚症状を改善することを特徴とする。
【００２４】本発明薬剤は、脳虚血に起因する脳血管障
害、特に記憶障害の治療又は予防に有用である。本発明
の薬剤は、その薬理学的性質からみて、アルツハイマー
型痴呆患者を含む老人患者に対して有用である。
害、特に記憶障害の治療又は予防に有用である。本発明
の薬剤は、その薬理学的性質からみて、アルツハイマー
型痴呆患者を含む老人患者に対して有用である。
【００２５】一般式（１）で表わされる化合物のうち、
特に好ましいものはシタロプラムである。
特に好ましいものはシタロプラムである。
【００２６】シタロプラムは、特開昭６１−８７６５４
号公報に開示される方法により製造でき、本発明の他の
化合物は特公昭６１−３５９８６号公報に記載の方法、
又はそれと類似の方法により製造できる。シタロプラム
の個々の鏡像体は特開平２−３６１７７号公報記載の方
法により製造でき、式（１）で表わされる他の化合物の
鏡像体も同様の方法により製造できる。
号公報に開示される方法により製造でき、本発明の他の
化合物は特公昭６１−３５９８６号公報に記載の方法、
又はそれと類似の方法により製造できる。シタロプラム
の個々の鏡像体は特開平２−３６１７７号公報記載の方
法により製造でき、式（１）で表わされる他の化合物の
鏡像体も同様の方法により製造できる。
【００２７】化合物（１）の酸付加塩は、公知の方法に
より製造できる。すなわち、遊離塩基をアセトンやエタ
ノールのような水混和性溶媒中で計算量の酸と反応さ
せ、次いで濃縮及び冷却することにより酸付加塩を単離
するか、又は上記遊離塩基をエチルエーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタンのような水不溶性溶媒中で過剰の酸
と反応させれば、酸付加塩が自然に分離される。
より製造できる。すなわち、遊離塩基をアセトンやエタ
ノールのような水混和性溶媒中で計算量の酸と反応さ
せ、次いで濃縮及び冷却することにより酸付加塩を単離
するか、又は上記遊離塩基をエチルエーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタンのような水不溶性溶媒中で過剰の酸
と反応させれば、酸付加塩が自然に分離される。
【００２８】また、本発明の痴呆及び脳血管障害予防・
治療剤並びに血小板凝集抑制剤は、経口投与又は非経口
投与に好適な種々の製剤形態、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、液剤、坐剤又は注射剤などの製剤と
して投与され、これらの製剤は当業者において既知の技
術にしたがって製造すればよい。
治療剤並びに血小板凝集抑制剤は、経口投与又は非経口
投与に好適な種々の製剤形態、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、液剤、坐剤又は注射剤などの製剤と
して投与され、これらの製剤は当業者において既知の技
術にしたがって製造すればよい。
【００２９】なお、製剤形態に種々の性質を付加するた
めに、薬理学的に許容しうる添加剤を用いてもよい。経
口投与用の製剤としては、適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラ
チン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固型製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、セルロースアセテートフタレー
ト、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を
用いて腸溶性製剤とすることができる。非経口投与用の
製剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣
用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液
剤、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができ
る。
めに、薬理学的に許容しうる添加剤を用いてもよい。経
口投与用の製剤としては、適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラ
チン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固型製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、セルロースアセテートフタレー
ト、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を
用いて腸溶性製剤とすることができる。非経口投与用の
製剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣
用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液
剤、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができ
る。
【００３０】
【実施例】つぎに、実施例にもとづいて本発明の痴呆及
び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤をさ
らに詳しく説明するが、本発明はもとよりこれらに限定
されるものではない。
び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤をさ
らに詳しく説明するが、本発明はもとよりこれらに限定
されるものではない。
【００３１】実施例１脳虚血による海馬神経細胞壊死に対する改善作用 体重５０〜１００ｇの雄性スナネズミを用いた。シタロ
プラム及び陽性対照薬物のケタミンは生理食塩水を用い
て腹腔内投与した。対照群には生理食塩水を同様に投与
した。動物は２〜４％ハロタンを用いて吸入麻酔下に、
頸部を切開し両側の総頸動脈を迷走神経より単離した。
薬剤投与後３０分にクリップを用いて両側性に血流を遮
断した。５分後にクリップを除去して血流を再開させ切
開部を縫合した。投与日から１週間後に脳を取り出し、
組織学的検査用切片を作製した。切片をＨＥ染色した
後、光学顕微鏡下に海馬ＣＡ１領域に発生した遅発性神
経細胞壊死の度合を、生存神経細胞密度を計測すること
により観察した。
プラム及び陽性対照薬物のケタミンは生理食塩水を用い
て腹腔内投与した。対照群には生理食塩水を同様に投与
した。動物は２〜４％ハロタンを用いて吸入麻酔下に、
頸部を切開し両側の総頸動脈を迷走神経より単離した。
薬剤投与後３０分にクリップを用いて両側性に血流を遮
断した。５分後にクリップを除去して血流を再開させ切
開部を縫合した。投与日から１週間後に脳を取り出し、
組織学的検査用切片を作製した。切片をＨＥ染色した
後、光学顕微鏡下に海馬ＣＡ１領域に発生した遅発性神
経細胞壊死の度合を、生存神経細胞密度を計測すること
により観察した。
【００３２】その結果を表１に示す。表１よりシタロプ
ラムが虚血再開通により誘発される遅発性神経細胞壊死
を有意に阻止することが明かであり、シタロプラムは虚
血性脳障害の予防・治療に用いうることがわかる。
ラムが虚血再開通により誘発される遅発性神経細胞壊死
を有意に阻止することが明かであり、シタロプラムは虚
血性脳障害の予防・治療に用いうることがわかる。
【００３３】
【表１】
【００３４】実施例２脳虚血による記憶・学習障害改善作用 体重４０〜６０ｇの雄性スナネズミを用いた。シタロプ
ラム及び対照薬物のインデロキサジン、ケタミンは生理
食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には生理食塩
水を同様に投与した。動物は２％ハロタンを含む７０％
窒素と３０％酸素の混合ガスを用いて吸入麻酔を行っ
た。以下、手術、虚血処置は実施例１の方法と同様に行
った。生理食塩水を同様に投与し、さらに麻酔と手術は
同様に行うが虚血処置を行わなかった動物を偽処置群と
して設けた。
ラム及び対照薬物のインデロキサジン、ケタミンは生理
食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には生理食塩
水を同様に投与した。動物は２％ハロタンを含む７０％
窒素と３０％酸素の混合ガスを用いて吸入麻酔を行っ
た。以下、手術、虚血処置は実施例１の方法と同様に行
った。生理食塩水を同様に投与し、さらに麻酔と手術は
同様に行うが虚血処置を行わなかった動物を偽処置群と
して設けた。
【００３５】薬物投与２日後にステップダウン型受動的
回避学習課題を用いて長期記憶固定に関する試験を行っ
た。スナネズミをプラットホームにのせ、それから床に
降りた際にフットショック（０．１mA，３秒）を与え獲
得試行とした。獲得試行の２４時間後に動物をふたたび
プラットホームにのせ床に降りるまでの時間（降台潜
時）を測定し保持試行とした。
回避学習課題を用いて長期記憶固定に関する試験を行っ
た。スナネズミをプラットホームにのせ、それから床に
降りた際にフットショック（０．１mA，３秒）を与え獲
得試行とした。獲得試行の２４時間後に動物をふたたび
プラットホームにのせ床に降りるまでの時間（降台潜
時）を測定し保持試行とした。
【００３６】結果を表２に示した。表２より脳虚血によ
り誘発される長期記憶固定阻害がシタロプラム投与によ
り改善されており、シタロプラムが虚血性脳障害に起因
する記憶障害の予防・治療に用いうることがわかる。
り誘発される長期記憶固定阻害がシタロプラム投与によ
り改善されており、シタロプラムが虚血性脳障害に起因
する記憶障害の予防・治療に用いうることがわかる。
【００３７】
【表２】
【００３８】実施例３脳虚血による致死抑制作用 体重３０〜４０ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１日絶食後用
いた。シタロプラム及び陽性対照薬物のイフェンプロジ
ルは生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には
生理食塩水を同様に投与した。
いた。シタロプラム及び陽性対照薬物のイフェンプロジ
ルは生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には
生理食塩水を同様に投与した。
【００３９】投与後、マウスを意識下に背位固定し、頸
部を切開し両側の総頸動脈を迷走神経より単離した。薬
物投与後３０分にて手術用縫合糸を用いて両側の総頸動
脈を永久結紮した。切開部を縫合後動物を４時間にわた
り観察し生存動物の数を測定した。
部を切開し両側の総頸動脈を迷走神経より単離した。薬
物投与後３０分にて手術用縫合糸を用いて両側の総頸動
脈を永久結紮した。切開部を縫合後動物を４時間にわた
り観察し生存動物の数を測定した。
【００４０】その結果を表３に示す。表３より、シタロ
プラムが脳虚血により誘発される致死を有意に抑制する
ことが明かであり、シタロプラムは虚血性脳障害の予防
・治療に用いうることがわかる。
プラムが脳虚血により誘発される致死を有意に抑制する
ことが明かであり、シタロプラムは虚血性脳障害の予防
・治療に用いうることがわかる。
【００４１】
【表３】
【００４２】実施例４低酸素による昏睡抑制作用 体重２０〜３０ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１日絶食後用
いた。シタロプラム及び陽性対照薬物のインデロキサジ
ンは生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には
生理食塩水を同様に投与した。薬物投与後３０分にて生
理食塩水に溶解したシアン化カリウムを１．３mg／kgの
用量にて尾静脈内投与した。生じた昏睡の時間を測定し
た。
いた。シタロプラム及び陽性対照薬物のインデロキサジ
ンは生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。対照群には
生理食塩水を同様に投与した。薬物投与後３０分にて生
理食塩水に溶解したシアン化カリウムを１．３mg／kgの
用量にて尾静脈内投与した。生じた昏睡の時間を測定し
た。
【００４３】その結果を表４に示す。表４よりシタロプ
ラムがシアン化カリウムにより誘発される昏睡を有意に
抑制することが明らかであり、シタロプラムは低酸素性
脳障害の予防・治療に用いうることがわかる。
ラムがシアン化カリウムにより誘発される昏睡を有意に
抑制することが明らかであり、シタロプラムは低酸素性
脳障害の予防・治療に用いうることがわかる。
【００４４】
【表４】
【００４５】実施例５低酸素による記憶・学習障害改善作用 体重１６０〜１８０ｇのＳＤ系雌性ラットを用いた。シ
タロプラム及び陽性対照化合物であるピラセタムは生理
食塩水に溶解して経口投与した。対照群には生理食塩水
を同様に投与した。薬物投与１時間後にステップスルー
型受動的回避学習課題を用いて長期記憶固定に関する試
験を行った。
タロプラム及び陽性対照化合物であるピラセタムは生理
食塩水に溶解して経口投与した。対照群には生理食塩水
を同様に投与した。薬物投与１時間後にステップスルー
型受動的回避学習課題を用いて長期記憶固定に関する試
験を行った。
【００４６】ラットを暗室の前に置き暗室に入った際に
フットショック（１mA，１０秒）を与え獲得試行とし
た。フットショックを与えた直後にラットを二酸化炭素
で置換された容器に入れ健忘処置を行った。偽健忘処置
群は二酸化炭素で置換されていない容器に入れた。獲得
試行後２４時間目に動物をふたたび暗室の前に置き暗室
に入るまでの時間（入室潜時）を測定し保持試行とし
た。
フットショック（１mA，１０秒）を与え獲得試行とし
た。フットショックを与えた直後にラットを二酸化炭素
で置換された容器に入れ健忘処置を行った。偽健忘処置
群は二酸化炭素で置換されていない容器に入れた。獲得
試行後２４時間目に動物をふたたび暗室の前に置き暗室
に入るまでの時間（入室潜時）を測定し保持試行とし
た。
【００４７】結果を表５に示した。表５より低酸素によ
り誘発される長期記憶固定阻害がシタロプラムにより有
意に改善されており、シタロプラムが低酸素脳障害に起
因する記憶障害の予防・治療に用いうることがわかる。
り誘発される長期記憶固定阻害がシタロプラムにより有
意に改善されており、シタロプラムが低酸素脳障害に起
因する記憶障害の予防・治療に用いうることがわかる。
【００４８】
【表５】
【００４９】実施例６血小板凝集抑制作用 （インビトロ実験） シタロプラム及び対照物質であるインデロキサジンは生
理食塩水に溶解した。薬物を終濃度１００μg ／mlとな
るように新鮮ヒト血小板に加え、３７℃にて１５分間予
温した。これに血小板凝集惹起物質として終濃度１０μ
g／mlのコラーゲンを加え、アグリゴメーターを用いて
３７℃における血小板凝集能を測定し、この値より血小
板凝集抑制率を求めた。結果を表６に示した。
理食塩水に溶解した。薬物を終濃度１００μg ／mlとな
るように新鮮ヒト血小板に加え、３７℃にて１５分間予
温した。これに血小板凝集惹起物質として終濃度１０μ
g／mlのコラーゲンを加え、アグリゴメーターを用いて
３７℃における血小板凝集能を測定し、この値より血小
板凝集抑制率を求めた。結果を表６に示した。
【００５０】
【表６】
【００５１】（イクスビボ実験） 体重２４０〜２６０ｇのウィスター系ラットを用いた。
シタロプラムを生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。
対照群には生理食塩水を同様に投与した。薬物投与後１
時間にてペントバルビタール麻酔下に片側の頸動脈にカ
ニューレを施し、血液を採取後、クエン酸加血とした。
これを１０００ｒｐｍ、１０分間遠心することにより多
血小板血漿を得た。アグリゴメーター内で３７℃、２分
間予温した。これに血小板凝集惹起物質として終濃度１
０μg ／mlのコラーゲンを加え、アグリゴメーターを用
いて３７℃における血小板凝集能を測定し、この値より
凝集率を求めた。結果を表７に示した。
シタロプラムを生理食塩水に溶解して腹腔内投与した。
対照群には生理食塩水を同様に投与した。薬物投与後１
時間にてペントバルビタール麻酔下に片側の頸動脈にカ
ニューレを施し、血液を採取後、クエン酸加血とした。
これを１０００ｒｐｍ、１０分間遠心することにより多
血小板血漿を得た。アグリゴメーター内で３７℃、２分
間予温した。これに血小板凝集惹起物質として終濃度１
０μg ／mlのコラーゲンを加え、アグリゴメーターを用
いて３７℃における血小板凝集能を測定し、この値より
凝集率を求めた。結果を表７に示した。
【００５２】表６及び７よりシタロプラムはコラーゲン
で惹起される血小板凝集を阻止することが明かであり、
シタロプラムは多発性脳梗塞や静動脈血栓などによる微
小循環障害の予防・治療に用いうることがわかる。
で惹起される血小板凝集を阻止することが明かであり、
シタロプラムは多発性脳梗塞や静動脈血栓などによる微
小循環障害の予防・治療に用いうることがわかる。
【００５３】
【表７】
【００５４】毒性試験 体重１７０〜２００ｇのＳＤ系雄性及び雌性ラットを１
日絶食後用いた。シタロプラムは水に溶解して経口投与
した。薬物投与後１週間にわたり症状を観察した。その
結果、３５０mg／kgの投与においても死亡例は認められ
ず、シタロプラムが安全性に優れていることが明らかで
ある。臨床試験 痴呆をともなううつ病患者に前記一般式（１）で表わさ
れる化合物を投与したところ、認知機能の向上が認めら
れた。この効果は偽薬（プラセボ）を用いた場合には認
められなかった。したがって、一般式（１）で表わされ
る化合物は、脳血管障害のみならず、脳神経変性に起因
する痴呆症の患者に対しても記憶障害の改善をもたら
す。これは、先に引用したＮｙｔｈらの結論とは異なる
ものであり、シタロプラムが痴呆症に対し治療効果を有
することが明らかとなった。
日絶食後用いた。シタロプラムは水に溶解して経口投与
した。薬物投与後１週間にわたり症状を観察した。その
結果、３５０mg／kgの投与においても死亡例は認められ
ず、シタロプラムが安全性に優れていることが明らかで
ある。臨床試験 痴呆をともなううつ病患者に前記一般式（１）で表わさ
れる化合物を投与したところ、認知機能の向上が認めら
れた。この効果は偽薬（プラセボ）を用いた場合には認
められなかった。したがって、一般式（１）で表わされ
る化合物は、脳血管障害のみならず、脳神経変性に起因
する痴呆症の患者に対しても記憶障害の改善をもたら
す。これは、先に引用したＮｙｔｈらの結論とは異なる
ものであり、シタロプラムが痴呆症に対し治療効果を有
することが明らかとなった。
【００５５】つぎに、シタロプラムを有効成分とする本
発明の痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝
集抑制剤の製剤例を示す。
発明の痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝
集抑制剤の製剤例を示す。
【００５６】 製剤例１ 下記の成分を有する錠剤（１５０mg／錠）を通常の方法に従って調製した。 シタロプラム 10mg コーンスターチ 134mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg
【００５７】 製剤例２ 下記の成分を有するカプセル剤（１００mg／５号カプセル）を通常の方法にし たがって調製した。 シタロプラム 10mg ラクトース 50mg コーンスターチ 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 8mg ステアリン酸マグネシウム 2mg
【００５８】製剤例３シタロプラム１０mgを注射用蒸留
水１mlに溶解した後、通常の方法にしたがって注射剤を
調製した。
水１mlに溶解した後、通常の方法にしたがって注射剤を
調製した。
【００５９】 製剤例４ ０．５mgシタロプラム（遊離塩基として計算）を含む錠剤。 シタロプラム 100mg ラクトース 18mg ポテトスターチ 27mg サッカロース 58mg ソルビトール 3mg タルク 5mg ゼラチン 2mg ポピドン 1mg マグネシウムステアレート 0.5mg
【００６０】 製剤例５ １mgのシタロプラム（遊離塩基として計算）を含む錠剤 シタロプラム 50mg ラクトース 16mg ポテトスターチ 45mg サッカロース 106mg ソルビトール 6mg タルク 9mg ゼラチン 4mg ポピドン 3mg マグネシウムステアレート 0.6mg
【００６１】 製剤例６ １ml中に下記成分を含むシロップ シタロプラム 5.0mg ソルビトール 500mg トラガカント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量1ml
【００６２】 製剤例７ １ml中に下記成分を含む注射液 シタロプラム 50mg 酢酸 17.9mg 無菌水 全量1ml
【００６３】 製剤例８ １ml中に下記成分を含む注射液 シタロプラム 10mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 無菌水 全量1ml
【００６４】
【発明の効果】１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はその製薬的に許
容される塩は、虚血性脳障害、低酸素性脳障害、脳神経
変性に対する優れた改善作用及び血小板凝集抑制作用を
有し、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳
血栓及び脳塞栓を原因とする脳血管障害及び脳神経変性
を原因とする痴呆症において極めて優れた予防・治療効
果を奏し、さらに多発性脳梗塞や静動脈血栓などによる
微小循環障害の予防・治療においても有用である。
ル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はその製薬的に許
容される塩は、虚血性脳障害、低酸素性脳障害、脳神経
変性に対する優れた改善作用及び血小板凝集抑制作用を
有し、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、くも膜下出血、脳
血栓及び脳塞栓を原因とする脳血管障害及び脳神経変性
を原因とする痴呆症において極めて優れた予防・治療効
果を奏し、さらに多発性脳梗塞や静動脈血栓などによる
微小循環障害の予防・治療においても有用である。
Claims (8)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基及びＲ−ＣＯ−からなる群よ
り選ばれる基を示す（ここでＲは炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す）。〕で表わされる１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はそ
の製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする痴呆及び
脳血管障害の予防・治療剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の１−〔３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕−１−フェニルフタラン誘導体又はそ
の製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする血小板凝
集抑制剤。 - 【請求項３】 脳血管障害が、脳梗塞、脳出血、脳動脈
硬化、くも膜下出血、脳血栓又は脳塞栓に起因するもの
である請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項４】 脳虚血に起因する脳血管障害を治療する
ためのものである請求項３記載の予防・治療剤。 - 【請求項５】 脳虚血にともなう記憶障害を治療するた
めのものである請求項４記載の予防・治療剤。 - 【請求項６】 脳血管性痴呆を治療するためのものであ
る請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項７】 アルツハイマー型痴呆を治療するための
ものである請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項８】 １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−１−フェニルフタラン誘導体が、シタロプラム又
はその製薬上許容される酸付加塩である請求項１〜７の
いずれかに記載の予防・治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK213290A DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DK2132/90 | 1990-09-06 | ||
| SG165594A SG165594G (en) | 1990-09-06 | 1994-11-16 | 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-phenylphthalenes for the treatment of cerebrovascular disorders |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244024A JPH04244024A (ja) | 1992-09-01 |
| JPH085787B2 true JPH085787B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=26066379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3224192A Expired - Fee Related JPH085787B2 (ja) | 1990-09-06 | 1991-09-04 | 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤 |
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| JP (1) | JPH085787B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE112166T1 (ja) |
| AU (1) | AU644204B2 (ja) |
| CA (1) | CA2049368C (ja) |
| DE (1) | DE69104314T2 (ja) |
| DK (2) | DK213290D0 (ja) |
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| ES2189502T3 (es) * | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
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| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) * | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
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| EP2008653A1 (de) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Charité-Universitätsmedizin Berlin | Serotonerge Verbindungen zur Behandlung neuronaler Krankheiten |
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