JPH0856937A - 血液試料における解糖を阻止するための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 充填性が改良され、かつ溶血性の低い、採血
器具用の固体添加物配合物を提供する。 【解決手段】 成形された添加物粒子を含む採血器具が
開示される。本発明の添加物粒子は、添加物粒子の成分
がそれぞれ成形された粒子状であるという点で、粉末ブ
レンドされた市販の添加物配合物より改良されている。
本発明の成形された添加物粒子は、低い溶血性と共に血
液検体の解糖および凝血を一貫して最小限に抑えるため
に、フッ化物塩およびエチレンジアミン四酢酸塩または
ヘパリン塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は化学研究に用いられ
る採血器具に関するものである。より詳細には、本発明
は添加物粒子配合物を含む採血器具であって、その配合
物が抗解糖性および抗凝血性を兼ね備えた器具に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】採血、遠心分離、および検体の血糖値測
定を行う際には、一連の工程が要求される。要求される
これらの工程は採血および試験作業の煩雑さが増大する
ため時間がかかるので、効率が低くなる傾向にある。

【０００３】採血後に血液を試験管内に放置すると、解
糖、すなわち血液中の細胞による糖成分の消費のため、
検体の血糖値が経時的に低下する。従って、採血されて
試験前に一定期間保存される血液中における解糖を阻止
するための添加物または試薬が必要である。

【０００４】代表的な抗解糖剤であるフッ化ナトリウム
が、血液中における解糖を低下させるために用いられて
いる。フッ化ナトリウムは抗解糖作用ならびに溶血毒性
および抗凝血活性を伴う。

【０００５】しかしフッ化ナトリウムの抗凝血活性は、
抗解糖作用に必要であって、かつ溶血を避ける低い添加
物水準では不十分である。従ってフッ化ナトリウムのみ
で処理した血液試料は、血漿中における溶血により影響
される方法による糖含量分析には不適当である。従って
抗凝血物質として用いられるフッ化ナトリウムは、その
後の血糖分析方法を制限する。フッ化ナトリウムの欠点
を除くために、他の成分をフッ化ナトリウムと併用し
て、採血器具内に用いるための添加物を調製することが
できる。検体中における溶血は血糖値に影響を及ぼすの
で、溶血毒性の低い型の成分が抗凝血物質として望まし
い。

【０００６】凍結乾燥法、真空乾燥法、液体充填法およ
び粉末充填法が採血器具に添加物配合物を充填するため
の一般的方法である。しかしこれらの一般的方法には欠
点がある。凍結乾燥法の場合、添加物配合物が乾燥後に
再水和する可能性があり、これは望ましくない。乾燥法
については、添加物配合物が試験管内で局在する傾向が
ある。同様に真空乾燥法は添加物の溶解性に不都合な影
響を及ぼす場合がある。

【０００７】２成分以上を含む添加物を調製するため
に、配合物の粉末充填法が現在用いられており、その際
成分は試験管に充填する前に乾式ブレンドされる。しか
し各成分の比重および粒度が異なるため成分比が変動す
るので、ブレンドおよび充填が極めて困難である。粉末
混合法は成分を篩別し、次いで高速ミキサーで混合する
ことよりなる。その結果バルク粉末混合物が得られ、次
いでこれが試験管に計量分配される。乾式ブレンドされ
た粉末配合物においては、衝撃または振動により各成分
が互いに分離する。その結果、試験管毎に成分比が変動
する。

【０００８】液体充填法は添加物の抗解糖成分および抗
凝血成分の溶解度が低いため、実用的でない。溶解度が
低いため、大量の液体充填物が必要であり、これは得ら
れる血漿試料の血糖値を希釈によって低下させる。さら
に液体添加物はプラスチック試験管を透過しやすく、こ
れは添加物の乾燥および溶解性の低下をもたらすので、
液体充填法は実用的でない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、充填性が改良
され、かつ溶血性の低い、採血器具用の固体添加物配合
物の必要性が確認された。採血用試験管は、試験管内の
添加物充填用配合物が試験または分析に際して効果的に
作動し、かつ配合物が試験または分析を妨害しないよう
に設計される必要がある。そのような試験には血液学、
血液化学、血液型判別法、毒物学の分析、および療法用
薬物の監視が含まれるが、これらに限定されない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、低溶解度成分
であるフッ化物塩および高溶解度成分である抗凝血物質
を含む添加物配合物を添加した採血器具であって、添加
物粒子配合物が約１３０−約３５０のメッシュサイズを
有する器具である。

【００１１】好ましくはフッ化物塩はフッ化ナトリウ
ム、フッ化リチウム、フッ化カリウムまたはフッ化アン
モニウムである。

【００１２】好ましくは抗凝血物質はエチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）塩またはヘパリン塩である。ヘパリ
ン塩はナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリンまた
はアンモニウムヘパリンである。

【００１３】好ましくはＥＤＴＡ塩はエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエチレ
ンジアミン四酢酸二カリウム（ＥＤＴＡ−２Ｋ）であ
る。

【００１４】好ましくは添加物粒子配合物は、血液１．
０ｍｌ当たり、約１．０−約１０．０ｍｇのフッ化物
塩、および約１．０−約１０．０ｍｇのＥＤＴＡ塩また
は約１．０−約２０．０米国薬局方（ＵＳＰ）単位のヘ
パリン塩を含み、極めて好ましくは血液１．０ｍｌ当た
り、約１．５ｍｇのフッ化物塩および約３．０ｍｇのＥ
ＤＴＡ塩または１０ＵＳＰ単位のヘパリン塩を含む。

【００１５】本発明の添加物粒子は下記工程を含む方法
により調製される： （ａ）フッ化物塩および抗凝血物質を混合し；（ｂ）こ
の混合物に蒸留水を添加し；（ｃ）該混合物を粒子に成
形し；（ｄ）粒子の含水率が結晶水を除いて約０．５％
未満になるまで粒子を加熱乾燥し；（ｅ）該粒子を微粉
砕し；そして（ｆ）該粒子を篩別して、約１３０−約３
５０メッシュサイズを有する粒子を得る。

【００１６】極めて好ましくは、添加物粒子のメッシュ
サイズは約１３０−約１８０である。

【００１７】成形工程は好ましくは噴霧乾燥、押出し、
顆粒化などである。

【００１８】添加物粒子の形状および粒度は均一であ
り、従ってその崩壊速度および溶解速度も均一である。
従って添加物が血液に及ぼす作用、すなわちそれが解糖
および凝血を阻止する効力は一定である。粒子の高溶解
度成分が溶解するのに伴って、それが低溶解度成分−こ
の場合はフッ化物塩−を血液検体中に分散させ、溶解に
利用しうるそれの表面積を増大させると考えられる。

【００１９】本発明によれば、市販の試験管内添加物と
対照的に、フッ化物塩および抗凝血物質を含み、約１３
０−約３５０のメッシュサイズを有する本発明の添加物
粒子配合物は、より容易に採血試験管に充填することが
できる。この粒子配合物を含む採血試験管は、採血され
た検体に目的とする抗解糖性および抗凝血性を、低い溶
血度において付与する。

【００２０】さらに本発明の添加物粒子配合物は、市販
の添加物配合物と比較して、より一定の結果を与える。
市販の添加物配合物は、フッ化ナトリウムおよびＥＤＴ
Ａからなるブレンド粉末配合物から構成される。このブ
レンド粉末混合物においては、各成分の密度および粒度
が多様であり、その結果、試験管充填過程で比率が変化
する。

【００２１】このような市販製品には、フッ化ナトリウ
ムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの粉末充
填物を入れたバキュテイナー（ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ、
登録商標）ガラス試験管、オーダーＮｏ．３６７７２８
（ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー、０
７４１７−１８８０、ニュージャージー州フランクリン
・レイクス、ベクトン・ドライブ１）が含まれる。

【００２２】本発明の添加物粒子配合物は、血液検体と
のより良好な、かつ一定の接触をもたらし、従って添加
物粒子がより迅速に血液検体中へ溶解するのが可能とな
り、かつ血液検体の解糖および凝血の開始が阻止され
る。

【００２３】より注目すべきことに本発明の添加物粒子
配合物は、器具の保存寿命期間を通じてより安定な血液
−対−添加物濃度を与え、従って製品の性能が製品の保
存寿命期間を通じてより一定に維持される。

【００２４】さらに本発明の添加物粒子配合物は、同一
成分の粉末ブレンド配合物と比較して実質的に改良され
た流れ特性を備えている。

【００２５】通常の充填法と異なり、本発明の添加物粒
子は溶液の調製、粉末の混合、または添加物充填後の乾
燥処理を必要としない。粉末ブレンド配合物の調製およ
び確認は時間を要し、かつ一定の配合物を与えない。さ
らにかなりの材料損失があり、粉末ブレンドの均質性を
維持するのは困難である。さらにミリグラム量の粉末ブ
レンドの計量分配操作によれば、必要とするブレンド比
とかなり異なる個々の試験管部分が得られる可能性があ
る。従って顆粒状の添加物粒子配合物の調製および制御
は簡単かつ効果的であり、試料中における凝血および解
糖を阻止するための、より正確な、信頼性のある手段で
ある。

【００２６】さらに本発明による前記の器具およびその
製造方法については、経費上の利点がある。顆粒状の添
加物粒子配合物を試験管に供給する際の精度の向上によ
って、より少量の成分を使用することが可能となる。従
って製造に際しての廃棄物が最小限に抑えられ、かつ経
費削減が実現される。

【００２７】本発明の添加物粒子配合物は、多数の因子
によって血液の採取および分析を改良する：（ｉ）試料
の抗凝血性の向上により血漿中のフィブリン形成が減少
するので、自動分析装置の直接サンプリング器具ノズル
および探針が目詰まりしにくい；（ｉｉ）充填物の成分
が一定であるため、添加物の充填度が向上する；（ｉｉ
ｉ）高溶解度成分中に低溶解度成分が分散するため、低
溶解度成分の溶解速度が向上する。

【００２８】従って本発明の方法および添加物粒子配合
物は、採血器具およびそれに収容された試料に抗凝血性
および抗解糖性を合わせて付与する。

【００２９】本発明の方法および添加物粒子配合物は、
粒子の成分が一定であるため、向上した添加物充填度を
有する。その場合、誤差が充填誤差だけに限定され、充
填誤差と分離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）誤差の組み合
わせではないので、フッ化物塩および抗凝血物質の充填
度の変動が減少する。分離誤差は化学物質成分がそれら
の密度および粒度の差のため充填過程で分かれることに
より生じる。さらに粒度範囲を制御することにより、容
量測定による充填誤差自体が減少する。さらに、これら
の補助成分の充填量の全体的変動が減少することにより
最適な添加物−対−血液比が維持されることによって、
検体の品質が向上する。従って添加物粒子配合物の性能
は信頼性があり、かつ一定である。

【００３０】本発明の添加物粒子配合物はさらに、本発
明の顆粒状粒子添加物を用いた血液試料においては溶血
が最小限に抑えられ、従って血糖値の偽データがないと
いう点で通常の添加物配合物より優れた利点をもつ。血
糖測定のためには多数の計測器があり、かつその方法は
多様であるので、溶血が各血糖測定法に及ぼす影響の大
きさが重要である。従って精確な血糖測定のためには、
本発明の顆粒状粒子添加物を用いて溶血を避けるか、ま
たは最小限に抑えることが望ましい。さらに代表的な添
加物配合物は採血後に経時的に溶血を生じるので、検体
は比色アッセイ法により血糖値を測るとき偽データを示
す可能性が最も大きい。

【００３１】本発明は他の具体的形態において実施する
ことができ、本明細書に記載した、例示にすぎないいず
れかの具体的態様に限定されない。本発明の範囲および
精神から逸脱することのない多様な他の変更が当業者に
は自明であり、かつ容易になしうるであろう。本発明の
範囲は特許請求の範囲の記載により判断しうるであろ
う。

【００３２】本発明の添加物粒子配合物は、好ましくは
低溶解度成分および高溶解度成分を含む。これらの添加
物成分を組み合わせることにより、高溶解度成分中に低
溶解度成分が分散するため、低溶解度成分の溶解速度が
向上する。従って高溶解度成分が血液検体中に溶解する
のに伴って低溶解度成分の表面が露出する。極めて好ま
しくは、低溶解度成分はフッ化物塩であり、高溶解度成
分は抗凝血物質である。

【００３３】好ましくはフッ化物塩はフッ化ナトリウ
ム、フッ化リチウム、フッ化カリウムまたはフッ化アン
モニウムである。極めて好ましくはフッ化物塩はフッ化
ナトリウムである。

【００３４】好ましくは抗凝血物質はエチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）塩またはヘパリン塩である。ヘパリ
ン塩はナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリンまた
はアンモニウムヘパリンである。

【００３５】好ましくはＥＤＴＡ塩はエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエチレ
ンジアミン四酢酸二カリウム（ＥＤＴＡ−２Ｋ）であ
る。

【００３６】好ましくは本発明の添加物粒子配合物は、
血液１ｍｌ当たり（ａ）約１．０−約１０．０ｍｇのフ
ッ化物塩；および（ｂ）約１．０−約１０．０ｍｇのＥ
ＤＴＡ塩または約１．０−約２０ＵＳＰ単位のヘパリン
塩を含む。

【００３７】極めて好ましくは本発明の添加物粒子配合
物は、血液１ｍｌ当たり約１．５ｍｇのフッ化物塩およ
び約３．０ｍｇのＥＤＴＡ塩または１０ＵＳＰ単位のヘ
パリン塩を含む。

【００３８】好ましくは添加物配合物の粒子メッシュサ
イズは約１３０−約３５０、極めて好ましくは約１３０
−約１８０である。

【００３９】本発明の添加物粒子は下記工程を含む方法
により製造される：（ａ）フッ化物塩およびＥＤＴＡ塩
またはヘパリン塩を混合し；（ｂ）この混合物に蒸留水
を添加し；（ｃ）該混合物を粒子に成形し；（ｄ）粒子
の含水率が結晶水を除いて約０．５％未満になるまで粒
子を加熱乾燥し；（ｅ）該粒子を微粉砕し；そして
（ｆ）該粒子を篩別して、約１３０−約３５０メッシュ
サイズを有する顆粒状粒子を得る。

【００４０】成形工程は好ましくは噴霧乾燥、押出し、
顆粒化などである。

【００４１】これらの添加物成分を組み合わせることに
より、高溶解度成分（抗凝血物質）中に低溶解度成分
（フッ化物塩）が分散するため、低溶解度成分の溶解速
度が向上する。従って高溶解度成分が溶解するのに伴っ
て低溶解度成分の表面が露出し、表面積が増大する。

【００４２】本発明の添加物粒子配合物を添加した試験
管の利点は、より精確かつ均一な充填度、安定な試験
値、より低い溶血度、および血液検体中への粒子の良好
な溶解速度である。さらに血液検体への粒子の暴露が増
大する。

【００４３】本発明の採血器具は排気された採血器具ま
たは排気されていない採血器具である。採血器具は望ま
しくはポリエチレンテレフタレートまたはポリプロピレ
ンで作成される。

【００４４】混合および粒子成形のための溶剤としては
水を用いるのが極めて好ましい。製品または環境に及ぼ
す有害な作用は水が最も少ないからである。

【００４５】他の多様な化合物を粒子に含有させて成形
することができる。それらのものにはポリビニルピロリ
ドンおよびカルボキシメチルセルロースが含まれるが、
それらに限定されない。

【００４６】図面について述べる。それらの図を通して
同じ番号は同じ部分を示す。図１は典型的な採血試験管
１０を示し、これは解放末端１６、閉鎖末端１８、およ
び栓１４を備え、栓１４は該栓を適所に保持するために
試験管の内側へ伸び、その内壁１２に圧接する下側環状
部分またはスカート１５を含む。

【００４７】図２は典型的な採血試験管内にある本発明
配合物の粒子を示す。粒子添加物配合物２０は試験管の
閉鎖末端付近に示される。

【００４８】粒子添加物配合物２０を含む試験管１０
に、関係する血液試料を移す。血液試料は粒子添加物配
合物２０に効率的に接触し、これにより粒子添加物配合
物２０は迅速に血液試料中に溶解し、解糖および凝血が
一定期間実質的に阻止される。

【００４９】本発明の範囲および精神から逸脱すること
なく多様な他の変更が当業者には自明であり、かつ容易
になしうるであろう。

【００５０】

【発明の実施の形態】実施例は本発明をいずれかの具体
的態様に限定するものではなく、例示にすぎない。

【００５１】実施例１添加物粒子配合物の調製 約５０ｇのフッ化ナトリウムおよび約１００ｇのＥＤＴ
Ａ−２Ｎａを約３０ｍｌの蒸留水に溶解することによ
り、粒子配合物を調製した。次いでこの水性配合物を粒
子に成形し、乾燥させた。次いでこれらの粒子を微粉砕
し、篩別してメッシュサイズ約１３０−１８０を得た。
各試験管にこの配合物９ｍｇを装入した。

【００５２】２ｍｌの血液を吸引するために試験管をそ
れぞれ排気し、栓で密閉し、２メガラドのガンマ線照射
により滅菌した。

【００５３】実施例２本発明の添加物粒子配合物と市販の添加物配合物の性能
の比較分析 実施例１において調製された添加物粒子配合物を１３×
１００ｍｍサイズの排気した採血試験管（ガラスおよび
プラスチックの両方）（吸引量２ｍｌ）内で試験した。
所定量９ｍｇ量の粒子を各種類の試験管に充填した。使
用した対照は登録商標バキュテイナーの排気した試験管
であった（ガラス、１３×１００ｍｍ，７ｍＬ）。所定
量２４．５ｍｇの添加物量の、フッ化ナトリウムおよび
ＥＤＴＡ−２Ｎａの混合物を各対照試験管に充填した。

【００５４】２０人の供血者が血液検体を提供し、各供
血者はブレンド粉末添加物を含むバキュテイナー（登録
商標）試験管３本、本発明の添加物粒子配合物を含むプ
ラスチック試験管３本、および本発明の添加物粒子配合
物を含むガラス試験管３本の中へ血液検体を提供した。
従ってブレンド粉末添加物を含むバキュテイナー（登録
商標）試験管６０本、本発明の添加物粒子を含むプラス
チック試験管（プラスチック）６０本、および本発明の
添加物粒子を含むガラス試験管（ガラス）６０本につき
試験した。

【００５５】吸引直後に１０回の完全反転により試験管
を混合した。次いで試験管を保存した。４時間の保存後
に各種類２０本の試験管を１，０００ＲＣＦで２５℃に
おいて１０（±２）分間遠心分離した。各検体からの血
漿を溶血につき視覚的に評価し、次いでロッシュＣＯＢ
ＡＳ ＦＡＲＡ（ロッシュ／ダイアグノスティックス、
ニュージャージー州ブランチバーグ、の登録商標）ＩＩ
によりヘキソキナーゼ法を用いてグルコースにつき分析
した。次いで試験管の検体を再混合し、凝血塊を検査す
るためにＡＳＴＭ＃５０金網篩（フィッシャー・サイエ
ンティフィック・インコーポレーテッド、ニューヨーク
州オレンジバーグ）に注いだ。７２時間の保存後に各種
類（対照、プラスチックおよびガラス）２０本の試験管
を前記に従って試験した。採血後２４時間目および４８
時間目には、視覚のみによって溶血につき血漿を評価し
た。

【００５６】臨床試験によれば、本発明の粒子添加物配
合物を含む試験管内では７２時間後（室温および４℃）
ですら視覚による溶血の徴候は示されなかった。これは
対照試験管より被験試験管の方が血糖値の上昇が低いこ
とによっても証明される。これらのデータは、本発明の
添加物粒子配合物を含む試験管の方が７２時間にわたっ
て対照製品より血糖値の上昇が小さいことをも示し、安
定性がより良好であることを証明する。表１に臨床試験
結果をまとめる。

【００５７】結論として、本発明の添加物粒子配合物
は、溶血および凝血において粉末ブレンド添加物配合物
より向上した性能を示す。同様に本発明の添加物粒子配
合物は試料の経時的な血糖値の上昇に対してより抵抗性
であり、検体の安定性がより良好であることを証明す
る。。

【００５８】すべての被験試験管が対照より高い初期血
糖値を示したので、本発明の添加物粒子を含むプラスチ
ックおよびガラス試験管は、ブレンド添加物配合物を含
む試験管より溶解が速やかであり、従って解糖阻止がよ
り良好であると結論しうる。

【００５９】

【表１】 市販品−対−本発明についての臨床試験 （ＲＴ：室温、グルコース測定法：ヘキソキナーゼ法） 血糖値 試験 溶血 凝血 4hr 72hr 72hr 管の (溶血を示す試験管 (凝血を示す (4℃) (RT) 種類 の数) 試験管の数) (Pop. (Pop. (Pop. 平均 平均 平均 mg/dL) mg/dL) mg/dL) 4 24 48 72 72 4 72 72 hr hr hr hr hr hr hr hr (4℃) (RT) (4℃) (RT) 対照 0 0 0 12 10 2 2 2 92.8 93.9 101.1フ゜ラスチック 0 0 0 0 0 0 0 0 94.3 94.9 98.6 被験カ゛ラス 0 0 0 0 0 0 0 0 96.9 94.3 96.7 被験

【図面の簡単な説明】

【図１】栓をした典型的な採血試験管の透視図である。

【図２】図１の試験管の線２−２に沿った縦断面図であ
り、本発明の粒子添加物配合物を含む。

【符号の説明】

１０ 採血試験管 １２ １０の内壁 １４ 栓 １５ １４の下側環状部分 １６ １０の解放末端 １８ １０の閉鎖末端 ２０ 本発明の粒子添加物配合物

フロントページの続き (72)発明者 アジト・ナチケット・ダスタネ アメリカ合衆国ニュージャージー州07031, ノース・アーリントン，ゴールド・ストリ ート 155−エフ (72)発明者 ロバート・ロサダ アメリカ合衆国ニューヨーク州11105，ニ ューヨーク，トゥエンティサード・ストリ ート 22−63

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 頂部末端、底部末端、この頂部末端から
   底部末端まで伸びた、外表および内表を含む側壁、なら
   びに低溶解度成分および高溶解度成分を含む顆粒状添加
   物粒子を含む採血器具であって、それらの粒子が約１３
   ０−約３５０のメッシュサイズを有し、高溶解度成分が
   低溶解度成分を血液検体中へ溶解および分散させ、これ
   により低溶解度成分を溶解に対して露出させ、その表面
   積を増大させる器具。
2. 【請求項２】 低溶解度成分がフッ化物塩であり、かつ
   高溶解度成分が抗凝血物質である、請求項１に記載の器
   具。
3. 【請求項３】 フッ化物塩がフッ化ナトリウム、フッ化
   リチウム、フッ化カリウムまたはフッ化アンモニウムで
   ある、請求項２に記載の器具。
4. 【請求項４】 抗凝血物質がエチレンジアミン四酢酸塩
   またはヘパリン塩である、請求項３に記載の器具。
5. 【請求項５】 エチレンジアミン四酢酸塩がエチレンジ
   アミン四酢酸二ナトリウムまたはエチレンジアミン四酢
   酸二カリウムである、請求項４に記載の器具。
6. 【請求項６】 ヘパリン塩がナトリウムヘパリンまたは
   リチウムヘパリンまたはアンモニウムヘパリンである、
   請求項４に記載の器具。
7. 【請求項７】 添加物粒子が血液１ｍｌ当たり： （ａ）約１．０−約１０．０ｍｇのフッ化物塩；および
   （ｂ）約１．０−約１０．０ｍｇのエチレンジアミン四
   酢酸塩または約１．０−約２０．０ＵＳＰ単位のヘパリ
   ン塩を含む、請求項４に記載の器具。
8. 【請求項８】 添加物粒子の成形方法であって： （ａ）フッ化物塩および抗凝血物質の混合物を調製し； （ｂ）該混合物を水に溶解し； （ｃ）該混合物を粒子に成形し； （ｄ）該粒子を加熱乾燥して、結晶水を除いて約０．５
   ％未満の含水率となし； （ｅ）該粒子を微粉砕し；そして （ｆ）該粒子を篩別して、約１３０−約３５０メッシュ
   のサイズを有する顆粒状粒子を得る 工程を含む方法。
9. 【請求項９】 成形工程が噴霧乾燥、押出しまたは顆粒
   化である、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 添加物粒子が血液１ｍｌ当たり： （ａ）約１．０−約１０．０ｍｇのフッ化物塩；および
    （ｂ）約１．０−約１０．０ｍｇのエチレンジアミン四
    酢酸塩または約１．０−約２０．０ＵＳＰ単位のヘパリ
    ン塩を含む、請求項８に記載の方法。