JPH08512062A - 一日一回投与用のメトプロロール剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 メトプロロール製剤の持続放出性経口固体剤形はゲル化剤と不活性の製剤学的希釈剤と陽イオン架橋剤を含む持続放出性賦形剤を含有する。この製剤は少なくとも約２４時間のメトプロロールの放出をもたらす。本発明の製剤を製造し、それを治療に用いる方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 一日一回投与用のメトプロロール剤形 発明の背景 制御放出性製剤の利点は製剤の分野で公知であり、同様の血中濃度を達成する ために必要な投与回数を減らすことにより、患者のコンプライアンスを高めつつ 、比較的長期間にわたって薬剤の望ましい血中濃度を維持する能力を有している 。これらの利点がさまざまな方法により達成されている。 例えば、種々のヒドロゲルが制御放出性医薬組成物に使用されていて、その内 のいくつかは合成品であるが、多くは半合成または天然由来のものである。いく つかは合成および非合成物質をどちらも含んでいる。しかしながら、この系のい くつかは特別な方法および生産設備を必要とし、そしてさらにこれらの系のいく つかは薬物の放出が変動しやすい。 経口制御放出デリバリーシステムは理想的には、放出の速度およびプロフィー ルが生理学的なそして時間治療上の必要条件に合致しうるように適合できなけれ ばならない。 多数の制御および持続放出性製剤が公知であるが、しばしば、特定の持続放出 性製剤が特定の薬物に対して望ましい持続放出を提供するかどうかを容易に予測 できず、そして一般に、摂取した場合に望ましい放出速度を有する薬物の持続放 出性製剤を得るためにかなりの実験を実施する必要があることが分かっている。 制御放出性メトプロロール(metoprolol)製剤に関する先行技術において多数の 特許が存在する。例えば、米国特許第5,169,638 号には、塩基性の活性成分がpH非依存性制御放出を示す粉末充填カプセルの形態 の浮揚性制御放出製剤が記載されている。この粉末は、メトプロロールであり得 る活性成分、ポリウロン酸の水溶性塩、pH非依存性ヒドロコロイドゲル化剤（例 えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキ シプロピルセルロース）、および結合剤(HPMC)を含有する。上記製剤はカルシウ ムイオンおよび二酸化炭素発生物質を含まず、そして胃の中で長い滞留時間を有 するように胃液に浮かぶと言われている。 米国特許第4,792,452号には、メトプロロールのような塩基性薬剤のためのpH 非依存性放出を提供すると言われている制御放出医薬組成物が記載されている。 この製剤は、アルギン酸の塩であるpH依存性ポリマー、pH非依存性ヒドロコロイ ドゲル化剤および結合剤を含む。アルギン酸塩は好ましくはアルギン酸ナトリウ ムまたはアルギン酸カリウムである。アルギン酸塩のヒドロコロイドゲル化剤に 対する重量比はすべて0.1:1−10:1の範囲内であり、そして製剤はカルシウムイ オンおよび二酸化炭素発生物質を含まない。 米国特許第4,957,745号にもまた制御放出メトプロロールが記載されている。 この製剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むまたは含まないエチルセ ルロースを含有する高分子膜でコーティングされたメトプロロールを含む多数の ビーズを含有する。 米国特許第4,871,549号には、メトプロロール、低置換ヒドロキシプロピルセ ルロースのような膨潤剤、デンプングリコール酸ナトリウムまたはカルボキシメ チルセルロースナトリウムを含有 し、薬物放出が一定の期間の後に膜の破裂により引き起こされるように水不溶性 のコーティング材料でコーティングされている時間制御破裂系が記載されている 。 米国特許第5,081,154号には、5.5以上のpHで溶解可能な陰イオンポリマーと水 不溶性第四アンモニウム置換アクリルポリマーでコーティングされた、経口組成 物中のメトプロロールコハク酸塩が記載されている。 以前、ヘテロ分散(heterodisperse)多糖賦形剤系および制御放出経口固体剤形 が我々の米国特許第4,994,276号、第5,128,143号および第5,135,757号に記載さ れていて、その全てを参考としてここに引用する。これらの系はTIMERx^TMという 登録商標名で、本発明の譲受人であるニューヨークのEdward Mendell社から市販 されている。これらの特許を参考としてここに引用する。 発明の目的および概要 本発明の目的は、製剤が使用する環境（例えば、胃腸管）にさらされた場合、 少なくとも約24時間の期間にわたってメトプロロールを放出する経口固体持続放 出性製剤を提供することである。 さらに本発明の目的は、一日一回投与を基本にするか、または望ましい長い時 間間隔により患者に投与できる持続放出性メトプロロール製剤の製造法を提供す ることである。 上記の目的およびその他は本発明により達成でき、本発明は治療的に有効量の メトプロロール、およびヘテロ多糖ガム；例えば、単糖、二糖、多価アルコール またはその混合物から選ばれる不活性希釈剤；および有効量の製剤学的に許容し うる水溶性陽イオン架橋剤；を含有する持続放出性マトリックスを含んでなる、 製剤 が環境中の液体にさらされた場合、少なくとも約24時間の間、薬剤の持続放出を 提供する制御放出性製剤に関する。 本発明のある好ましい実施態様では、ガムは最終製品の約8〜35重量%の量で含 まれる。薬物対ガムの比は例えば、約1:1〜約1:5でありうる。さらに好ましくは 、薬物対ガムの比は約1:1.5〜約1:4である。 本発明は、ヒト患者に治療上の効果を与えるのに必要な量のメトプロロールま たは製剤学的に許容しうるその塩；約25〜約35%のヘテロ多糖ガム；および単糖 、二糖、多価アルコールおよびその混合物から成る群から選ばれる不活性の製剤 学的希釈剤を含んでなるメトプロロールまたはその塩のための持続放出性経口固 体剤形にも関する。メトプロロール対ヘテロ多糖ガムの比は約1:1〜約1:5である 。この剤形は環境中の液体にさらされた場合に、少なくとも約24時間の間、メト プロロールの持続放出をもたらす。 本発明の製剤は、錠剤のような製剤学的に許容しうる経口固体剤形として製造 できる。 本発明は約8〜約35％のヘテロ多糖ガム、およびヘテロ多糖ガムと架橋してガ ムが環境中の液体にさらされた場合にゲル強度を増加させる約1〜約20%の陽イオ ン架橋剤、および不活性の製剤学的希釈剤を含有する持続放出性マトリックスの 製造を含む、メトプロロールの持続放出性製剤を提供する方法にも関する。持続 放出性マトリックスは約1:1〜1:5の薬物：ガム比を生ずるようにメトプロロール または製剤学的に許容しうるその塩と組み合わせ、そして最終製品に製造される 。例えば、生じた混合物は各錠剤が少なくとも約24時間の間、治療効果を提供す るのに十分な量 のメトプロロールを含有するように錠剤化しうる。 本発明はさらに、持続放出性メトプロロール錠剤を患者に経口投与し、それに より薬剤の治療上有効な血中濃度を少なくとも約24時間提供することから成る患 者の治療方法に関する。 「持続放出」とは、本発明の目的のためには、治療上活性な薬剤がその治療上 有益な血中濃度（毒性濃度以下であるが）を、例えば24時間剤形を提供すること により、長期間にわたって維持するような制御速度で製剤から放出されることを 意味する。 用語「環境中の液体」とは、本発明の目的のためには、例えば、in vitro溶解 試験に使用するような水性の溶液または胃腸液を意味するものである。 詳細な説明 メトプロロールはβ₁選択性（心臓選択性）アドレノセプター遮断剤である。 心臓の酸素要求を減少させ、心拍数を遅らせ、そして安静時と運動時の心拍出量 を減少させる。とりわけ収縮期血圧を低下させる。この薬物は米国では酒石酸塩 （Lopressor（登録商標）、Geigy製薬会社）として50mgと100mgの錠剤として市 販されている。有効な一日用量は100〜450mgであり、そしてLopressorは通常一 日二回投与で100mgを投与する。メトプロロールはまた、米国では一日一回投与 されるコハク酸塩（Toprol XL（登録商標）、Astra製薬会社）として50mg、100m gおよび200mgの持続放出錠剤として市販されている。 以前にわれわれの米国特許第4,994,276号、第5,128,143号および第5,135,757 号で報告したように、例えば、２種またはそれ以上の多糖ガムの組み合わせのよ うな相乗作用を呈するヘテロお よびホモ多糖を含む本発明のヘテロ分散賦形剤は、いずれかのガムのみにより期 待できるより高度の粘性とより速い水和作用を示し、生じるゲルは速形成性で、 より堅固である。 本発明では、例えば、キサンタンガム(xanthan gum)のようなヘテロ多糖のみ を含む持続放出性賦形剤が、24時間製剤を提供する不溶性薬剤の適切な持続放出 をもたらすのに十分であり、また製剤が例えば、水性溶液または胃腸液のような 使用環境中の液体にさらされた場合に製剤からの薬物放出の最初の「バースト」 を妨げないことが見いだされている。 本発明で使用する用語「ヘテロ多糖」は、２種またはそれ以上の種類の糖単位 を有する水溶性の多糖と定義され、ヘテロ多糖は分枝またはらせん分子構造を有 し、そして強い吸水性と強い増粘性を有する。 特に好ましいヘテロ多糖は、高分子量(＞10⁶)ヘテロ多糖であるキサンタンガ ムである。他の好ましいヘテロ多糖は、脱アシル化キサンタンガムのようなキサ ンタンガム誘導体、カルボキシメチルエーテルおよびプロピレングリコールエス テルを含む。 本発明の持続放出性製剤は、実質的に薬剤の溶解度に無感応性で、そして同様 に胃腸管に沿ってのpH変化にも反応を示さない。それ故、本発明の製剤はpH非依 存性である。 薬剤の持続放出が実質的にヘテロ多糖のみにより提供されるある好ましい実施 態様では、持続放出性メトプロロール製剤は約25〜約35％のヘテロ多糖ガムを含 有する。 他の好ましい実施態様では、持続放出性マトリックスはさらに、例えば、一価 または多価金属陽イオンのような陽イオン架橋剤を 含む。好ましい塩は、種々のアルカリ金属および/またはアルカリ土類金属の硫 酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などを含む無機 塩である。適切な陽イオン架橋剤の特定の例としては、硫酸カルシウム、塩化ナ トリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、 ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カ ルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カル シウム、硫酸マグネシウムおよびフッ化ナトリウムが含まれる。多価金属陽イオ ンも利用できる。しかしながら、好ましい陽イオン架橋剤は二価である。特に好 ましい塩は硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。このような実施態様で は、ヘテロ多糖ガムは好ましくは製剤の約８〜約35%の量で配合され、そして陽 イオン架橋剤は本発明の持続放出性賦形剤中に持続放出性賦形剤の約１〜約20重 量%の量で、そして最終剤形の約１〜約20重量%の量で配合される。本発明の好ま しい実施態様では、ヘテロ多糖は持続放出性マトリックスの約15〜約30%を占め 、そして陽イオン架橋剤は持続放出性マトリックスの約10重量%を占める。 持続放出性マトリックスの不活性充填剤は好ましくは、単糖、二糖または多価 アルコールを含む製剤学的に許容しうる糖類、事前製造された直接圧縮希釈剤お よび/または前記のいずれかの混合物を含有する。適切な不活性の製剤学的充填 剤の例には、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶質セルロース、 フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプン、その混合物などが含ま れる。混合物が湿式顆粒化工程を行わないで製造さ れ、そして最終混合物が錠剤にされる場合は、全ての、または一部の不活性希釈 剤が事前製造の直接圧縮希釈剤を含有することが好ましい。このような直接圧縮 希釈剤は製剤分野で広く使用されており、そして広範囲の市販源から入手できる 。このような事前製造の直接圧縮賦形剤の例として、Emcocel(登録商標)(国民医 薬品集、微結晶質セルロース)、Emdex(登録商標)(国民医薬品集、デキストレー ト)、およびTab-Fine(登録商標)(スクロース、フルクトースおよびデキストロー スを含む多数の直接圧縮糖)が含まれ、その全てがEdward Mendell社（ニューヨ ーク州、パターソン）から市販されている。他の直接圧縮希釈剤は、Sheffield 化学（ニュージャージー州 07083 ユニオン）の無水ラクトース(国民医薬品集 、ラクトース、無水直接錠剤化)；Degussa社（西ドイツ、フランクフルト D-600 ）のElcems G-250(登録商標)(国民医薬品集、粉末セルロース)；Grain Processi ng社(アイオワ州 52761 ムスカチン(Muscatine))からのMaltrin(登録商標)(凝 集マルトロデキストリン(maltrodextrin))；Roquette社(ニューヨーク州10022ニ ューヨーク五番街645)のNeosorb 60(登録商標)(国民医薬品集、ソルビトール、 直接圧縮)；Ingredient Technology社（ニュージャージー州08110、ペンソーケ ン(pennsauken)）からのNu-Tab(登録商標)(国民医薬品集、圧縮可能糖)；GAF社 （ニューヨーク州 10020 ニューヨーク）からのPolyplasdone XL(登録商標)(国 民医薬品集、クロスポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン)；Generichem社（ニ ュージャージー州07424 リトルフォールズ）からのPrimojel(登録商標)(国民医 薬品集、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプン)； Edward Mendell社（ニューヨーク州10512 カーメル）からのSolka Floc(登録商 標)(セルロースフロック)；Foremost Whey Products社（ウィスコンシン州53913 バラブー）およびDMV社（オランダ、ヴェーゲル(Vehgel)）からのFast-Flo Lac tose(登録商標)(国民医薬品集、ラクトース、噴霧乾燥)；およびColorcon社（ペ ンシルバニア州19486、ウェストポイント）からのSta-RX 1500(登録商標)(デン プン 1500)(国民医薬品集、予備糊化デンプン、圧縮可能)を含む。しかしながら 、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはその混合物のような可溶性の 製剤学的充填剤を使用することが好ましい。 本発明の持続放出性マトリックスは種々の粒子径分布範囲にわたる均一充填特 性を有し、薬物および滑沢剤粉末の添加後に直接圧縮を使用してまたは慣用の湿 式顆粒化を用いて錠剤に加工できる。 湿式顆粒化技術では、所望の量のヘテロ多糖ガムを、陽イオン架橋剤の存在下 および非存在下で、不活性希釈剤と共に混合し、その後、水、プロピレングリコ ール、グリセロール、アルコールなどのような加湿剤を添加し湿塊を製造する。 次いで、湿塊を乾燥する。その後、乾燥塊を慣用装置で粉砕し、所望の粒子径を 得る。 本発明の持続放出性賦形剤が製造されると、その後、例えば、Ｖ配合機または 湿式顆粒化により、賦形剤をメトプロロールとブレンドできる。有効量のカルシ ウムまたはマグネシム石鹸を含む全ての一般に許容しうる製剤学的滑沢剤を、薬 剤を添加するのと同時または固体剤形に圧縮する前のいずれかの時に上記の賦形 剤 の成分に添加できる。適切な滑沢剤の例は、固体剤形の約0.5〜約３重量%の量の ステアリン酸マグネシウムである。特に好ましい滑沢剤は、Edward Mendell社か らPruv（登録商標）の名前で市販されている国民医薬品集のステアリルフマル酸 ナトリウムである。 本発明のある好ましい実施態様では、持続放出性マトリックスはさらに、製剤 が使用環境中の液体にさらされた場合に、ヘテロ多糖で形成されている親水性マ トリックスを崩壊させることなく、ガムの水和を遅らせるのに有効な量の疎水性 物質を含有する。これは持続放出性マトリックスを薬剤を配合する前に疎水性物 質の溶液または分散液と共に顆粒化することにより達成できる。疎水性物質は、 エチルセルロース、アクリルおよび/またはメタクリル酸のポリマーまたはコポ リマー、水素化植物油、ゼイン、並びに、当業者に既知の他の製剤学的に許容し うる疎水性物質から選択できる。他のアルキルセルロースのような他の疎水性セ ルロース物質も使用できる。持続放出性マトリックスに配合される疎水性物質の 量は環境の液体にさらされた場合に形成している親水性マトリックスを崩壊させ ることなくガムの水和を遅らせるのに有効な量である。本発明のある好ましい実 施態様では、疎水性物質は持続放出性マトリックス中に約１〜約20重量%の量で 含まれる。さらに好ましくは、疎水性物質は持続放出性マトリックス中に、最終 製剤の約３〜約12重量%、そして最も好ましくは約５〜約10重量%の量で含まれる 。疎水性物質は製剤に配合するために、有機溶媒に溶解しても、または水溶液に 分散してもよい。 本発明の剤形は好ましくは錠剤である。しかしながら、成分を カプセルに製剤化し、押出しそして活性な薬剤とともに球状化してペレットなど を形成することもできる。 ある実施態様では、錠剤の均一バッチを製造するのに十分な量の完全な混合物 が、次いで、標準の圧縮圧、すなわち約2000〜1600 lbs/sq inで通常の生産規模 のタブレット成形機により錠剤化される。しかしながら、その後、胃液にさらさ れた場合に水和を達成するのが困難であるほど混合物を圧縮してはならない。平 均錠剤重量は約300〜950mgでありうる。約100mgの薬物を含有するメトプロロー ルの錠剤では、錠剤重量を約450〜950mgとすることが好ましい。 本発明の造粒後の賦形剤の平均粒子径は約50〜約400ミクロン、好ましくは約1 85〜約265ミクロンの範囲である。粒子径はさして限定的ではなく、重要なパラ メーターは顆粒の平均粒子径が製剤学的に許容しうる錠剤を形成する直接圧縮可 能な賦形剤の形成を可能にしなければならないことである。本発明の望ましいタ ップ(tap)および顆粒の嵩密度は標準的に、約0.3〜約0.8g/mlであり、平均密度 は約0.5〜約0.7g/mlである。最良の効果のためには、本発明の顆粒から形成され た錠剤は約６〜８kgの硬度である。本発明により製造される顆粒の平均流量は約 25〜約40g/秒である。回転タブレット成形機を使用して圧縮した錠剤は不活性糖 成分とは主として無関係の強度プロフィールを有することが見いだされている。 主に錠剤表面の走査電子顕微鏡写真により、錠剤表面および破砕表面の両面にお いて圧縮時の広範な塑性変形の質的証拠が提供され、そして初めの溶媒流入と溶 液流出が生じ得る表面細孔の形跡も明示される。 本発明の１回量製剤（例えば、錠剤）に配合されるメトプロロールまたはその 塩の量は、酒石酸塩に基づいて50mg、100mgまたは200mgとすることができる。も ちろん、他のメトプロロール塩を使用する場合は、配合される特定のメトプロロ ール塩の重量は酒石酸塩に対する当量に基づいて計算できる。 好ましい実施態様の詳細な説明 以下の実施例は本発明の種々の態様を説明するものである。いかなる場合も特 許請求の範囲の制限を意味するものではない。 実施例１〜３ 持続放出性賦形剤を高速混合/造粒機で２分間、必要な量のキサンタンガム、 デキストロースおよび硫酸カルシウムを乾式ブレンドすることにより製造する。 細断機/羽根車を運転している間に、水を添加し、そして混合物をさらに２分間 造粒する。その後、顆粒を流動床乾燥機で４〜７%の乾燥減量(LOD)まで乾燥する 。その後、顆粒を20メッシュの篩いを用いて微粉砕する。実施例１の持続放出性 賦形剤の成分を以下の表１に示す： 次いで、上に詳述したごとく製造した持続放出性賦形剤を望ましい量の薬剤（ 以下の実施例では酒石酸塩として提供されるメトプロロール）とV-配合機で10分 間乾式ブレンドする。以下の実施例のために適量の錠剤用滑沢剤Pruv(登録商標) （Edward Mendell社から市販されている国民医薬品集のステアリルフマル酸ナト リウム）を添加し、そして混合物をさらに５分間ブレンドする。この最終混合物 を、各錠剤がメトプロロール100mgを含有する錠剤に圧縮する。実施例１の錠剤 の重量は618.5mgである。実施例２の錠剤の重量は618.5mgである。実施例3の錠 剤の重量は618.5mgである。実施例１の錠剤の薬剤：ガム比は1:1.5であった。実 施例２の錠剤の薬剤：ガム比は1:0.75であった。実施例３の錠剤の薬剤：ガム比 は1:1.5であった。実施例１〜３の錠剤の成分は以下の表２に示す： その後、溶解試験を実施例１〜３の錠剤に対して実施した。溶解試験は自動US P溶解装置(パドル型II、pH6.8緩衝液、100rpm)で実施する。結果を以下の表３に 示す。 表３に示した結果から、より高濃度のガムを用いて製造した製剤は薬物放出速 度がより低くなることが見いだされる。単一ガム系に硫酸カルシウムを配合する ことにより硫酸カルシウムを含まない製剤に比べて薬物放出速度が速くなること も明らかである。従って、これらの結果から、実施例１の錠剤が24時間経口期間 の経口固体剤形として薬剤を送達するのに適していることが示される。 上記の実施例は排他的であることを意図するものではない。本発明の多くの他 の改変が当業者には自明であろう。そしてこのような改変も添付された特許請求 の範囲内であることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マッコール，トロイ ダブリュー. アメリカ合衆国 06776 コネチカット州 ニュー ミルフォード，サリヴァン フ ァーム ４番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．メトプロロール(metoprolol)またはその塩の持続放出性経口固体剤形であっ て、 ヒト患者に治療効果を付与するのに必要な量のメトプロロールまたは製剤学 的に許容しうるその塩、および 次の成分を含む持続放出性マトリックス： ヘテロ多糖ガム約８〜約３５％； 該製剤が環境中の液体にさらされるときにゲル強度を高めるための、該 ヘテロ多糖ガムと架橋することができる陽イオン架橋剤約０．５〜２０％；およ び 不活性の製剤学的希釈剤； を含んでなり、メトプロロール対ヘテロ多糖ガムの比が約１：１から約１：５ であり、該製剤が環境中の液体にさらされるときに少なくとも約２４時間のメト プロロールの持続放出をもたらす、上記の剤形。 ２．薬物対ガムの比が約１：１．５から約１：４である、請求項１に記載の経口 固体剤形。 ３．陽イオン架橋剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、 ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩である、請求項１または２ に記載の経口固体剤形。 ４．陽イオン架橋剤が硫酸カルシウムを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記 載の経口固体剤形。 ５．不活性の製剤学的希釈剤が単糖、二糖、多価アルコール、微結晶質セルロー ス、デンプンおよびその混合物から成る群から選ば れる、請求項１に記載の経口固体剤形。 ６．不活性希釈剤が前記剤形に配合される前に直接圧縮可能である、請求項１に 記載の経口固体剤形。 ７．不活性希釈剤がスクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶質セルロ ース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプンおよびその混合物 から成る群から選ばれる、請求項５に記載の経口固体剤形。 ８．不活性希釈剤が圧縮可能な微結晶質セルロース、デキストレート、直接圧縮 可能な糖、無水直接打錠用ラクトース、粉末セルロース、噴霧乾燥ラクトース、 凝集マルトデキストリン、直接圧縮ソルビトール、クロスポビドン、デンプング リコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプン、セルロースフロック(cellu losefloc)、予備糊化デンプンおよびその組合せから成る群から選ばれる、請求 項６に記載の経口固体剤形。 ９．陽イオン架橋剤が前記製剤の約１０重量％を占める、請求項１〜８のいずれ か１つに記載の経口固体剤形。 10．アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマ ーおよび前記のものの混合物から成る群から選ばれる疎水性ポリマーをさらに含 み、前記薬剤を配合する前に、該疎水性ポリマーが環境中の液体にさらされると きに前記ガムの水和を遅らせるのに有効な量で前記剤形中に配合される、請求項 １〜８のいずれか１つに記載の経口固体剤形。 11．疎水性ポリマーがエチルセルロースを含む、請求項10に記載の経口固体剤形 。 12．疎水性物質が前記剤形の約１〜２０重量％を占める、請求項10 または11に記載の経口固体剤形。 13．疎水性ポリマーが前記剤形の約５〜１０重量％を占める、請求項10〜12のい ずれか１つに記載の経口固体剤形。 14．錠剤である、請求項１〜13のいずれか１つに記載の経口固体剤形。 15．50mg、100mgまたは200mgのメトプロロールを含む、請求項１〜14のいずれか 一つに記載の経口固体剤形。 16．持続放出性マトリックスが凝集粒子を含有する、請求項１〜15のいずれか１ つに記載の経口固体剤形。 17．メトプロロールの２４時間製剤を製造する方法であって、 約８〜約３５％のヘテロ多糖ガム；該ガムが環境中の液体にさらされるとき にゲル強度を高めるための、該ヘテロ多糖ガムと架橋することができる陽イオン 架橋剤約１〜２０％；および不活性の製剤学的希釈剤；を含む持続放出性マトリ ックスを調製し、 該持続放出性マトリックスとメトプロロールまたは製剤学的に許容しうる塩 とを薬剤対ガム比が約１：１から約１：５となるように組み合わせ、そして 得られた混合物を打錠して、各錠剤が少なくとも約２４時間の治療効果を付 与するのに十分な用量のメトプロロールを含むようにする、 ことを含んでなる方法。 18．メトプロロールの２４時間製剤を製造する方法であって、 約８〜約３５％のヘテロ多糖ガム；該ガムが環境中の液体にさらされるとき にゲル強度を高めるための、該ヘテロ多糖ガムと架橋することができる陽イオン 架橋剤約１〜２０％；および不活性 の製剤学的希釈剤；を含む、湿式顆粒化によって粒状化した持続放出性マトリッ クスを調製し、 該持続放出性マトリックスとメトプロロールまたは製剤学的に許容しうる塩 とを薬剤対ガム比が約１：１から約１：５となるように組み合わせ、そして 得られた混合物を打錠して、各錠剤が少なくとも約２４時間の治療効果を付 与するのに十分な用量のメトプロロールを含むようにする、 ことを含んでなる方法。 19．メトプロロールを用いて患者を治療する方法であって、 約８〜約３５％のヘテロ多糖ガム；該ガムが環境中の液体にさらされるとき にゲル強度を高めるための、該ヘテロ多糖ガムと架橋することができる陽イオン 架橋剤約１〜２０％；および不活性の製剤学的希釈剤；を含む持続放出性マトリ ックスを調製し、 該持続放出性賦形剤とメトプロロールまたは製剤学的に許容しうる塩とを薬 剤対ガム比が約１：１から約１：５となるように組み合わせ、 得られた混合物を打錠して、各錠剤が少なくとも約２４時間の治療効果を付 与するのに十分な用量のメトプロロールを含むようにし、そして 該錠剤を適当な投与間隔で患者に投与する、 ことを含んでなる方法。 20．打錠するに先立って、持続放出性マトリックスとメトプロロールの前記混合 物に、疎水性物質を、環境中の液体にさらされるときに前記ガムの水和を遅らせ るのに有効な量で添加することをさ らに含む、請求項17〜19のいずれか１つに記載の方法。 21．約１：１．５から１：４の薬剤対ガム比を有する錠剤を提供することをさら に含む、請求項17〜19のいずれか１つに記載の方法。 22．陽イオン架橋剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、 ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩を含み、疎水性ポリマーが アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーお よび前記のものの混合物から成る群から選ばれる、請求項17〜19のいずれか１つ に記載の方法。 23．疎水性ポリマーがエチルセルロースを含み、そして陽イオン架橋剤が硫酸カ ルシウムを含む、請求項20に記載の方法。 24．疎水性物質が前記製剤の約１〜１０重量％を占める、請求項23に記載の方法 。 25．粒状化した持続放出性マトリックスをメトプロロールとともに湿式顆粒化す る工程をさらに含む、請求項17〜19のいずれか１つに記載の方法。 26．ヘテロ多糖ガムと陽イオン架橋剤を湿式顆粒化して凝集塊を形成し、そして 不活性の製剤学的希釈剤を添加する、請求項17〜19のいずれか１つに記載の方法 。 27．ヘテロ多糖ガム、陽イオン架橋剤および不活性の製剤学的希釈剤を湿式顆粒 化して、前記の粒状化持続放出性マトリックスを形成する、請求項17〜19のいず れか１つに記載の方法。 28．メトプロロールまたはその塩の持続放出性経口固体剤形であって、 ヒト患者に治療効果を付与するのに必要な量のメトプロロール または製剤学的に許容しうるその塩； 約２５〜３５％のヘテロ多糖ガム；および 不活性の製剤学的希釈剤； を含んでなり、メトプロロール対ヘテロ多糖ガムの比が約１：１から約１：５ であり、該剤形が環境中の液体にさらされるときに少なくとも約２４時間のメト プロロールの持続放出をもたらす、上記の剤形。 29．不活性の製剤学的希釈剤が単糖、二糖、多価アルコール、デンプン、微結晶 質セルロースおよびその混合物から成る群から選ばれる、請求項28に記載の持続 放出性経口固体剤形。