JPH08511277A

JPH08511277A - Novel amides functionalized with n-arylaliphatic-n-alkyl, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present

Info

Publication number: JPH08511277A
Application number: JP7525003A
Authority: JP
Inventors: − アルト、グザビエエモン; プロワット、ビンセンゾ; バン・ブロック、ディディエ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-03-24
Publication date: 1996-11-26
Also published as: FR2717802A1; EP0700382A1; AU2142295A; WO1995026335A1; HU9503366D0; FR2717802B1; HUT73226A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の新規なｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化されたアミド。但し、Ａｍは、特に置換されたピペリジル基である。これらの化合物を製造するための方法、並びにこれらを含有する薬学的組成物も開示される。該化合物はニューロキニン受容体の拮抗剤である。 (57) [Summary] Novel n-arylaliphatic-n-alkyl functionalized amides of formula (I). However, Am is a particularly substituted piperidyl group. Also disclosed are methods for making these compounds, as well as pharmaceutical compositions containing them. The compound is a neurokinin receptor antagonist.

Description

【発明の詳細な説明】ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規なアミド、これらを製造する方法及びこれらが存在する薬学的組成物本発明は、新規なｎ−アリール脂肪族（aryl-aliphatic）−ｎ−アルキルで機能化されたアミド、これらを製造する方法及びこれらが活性成分として存在する薬学的組成物に関する。特に、本発明は、痛み（D．Regoli et al.，Life Sciences，1987，40，109-1 17）、アレルギー及び炎症（J.E．Morlay et al.，Life Sciences，1987，41，5 27-544）、循環器機能不全（J．Losay et al.，1977，Substance P，Von Euler ，U.S．and Pernow ed.，287-293，Raven Press，New York）、消化器系疾患（D ．Regoli et al.，Trends Pharmacol．Sci.，1985，6，481-484）、呼吸器系疾患（J．Mizrahi et al.，Pharmacology，1982，25，39-50）、精神性疾患及び神経精神性疾患（C.A．Maggi et al.，J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-9 3）（これらの例は、制限でも、また除外することも意味しない。）のようなタキキニン系を含めた病理学的現象における治療に使用するためのｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規なクラスのアミドに関する。近年、タキキニン及びこれらの受容体に関する多くの調査研究が行われている。タキキニンは、中枢神経系及び末梢神経系の両方のいたるところに分布する。タキキニン受容体は、３つのタイプ、ＮＫ₁、ＮＫ₂、ＮＫ₃が認められ、分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ₁受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫ_B）はＮＫ₃受容体の内因性リガンドである。ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体は、異なった種として同定されている。 C.A．Maggi et al.による最近の総説には、タキキニン受容体及びこれらの拮抗薬が調査されており、薬学的研究及び人の治療における応用が述べられている（J．Autonomic Phar-macol.，1993，13，23-93）。以下の非ペプチド化合物が、ＮＫ₁受容体に特異的な拮抗剤として挙げられる。ＣＰ−９６３４５（J．Med.Chem.，1992，35，2591-2600）、ＲＰ−６８６５１（Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，10208-10212）、ＳＲ１４０３３３（Curr.J．Pharmacol.，1993，250，403-413）。ＮＫ₂受容体に対しては、非ペプチド性の選択的拮抗剤、ＳＲ４８９６３が詳細に述べられている（LifeSci.，1992，50，PL101-PL106）。ＮＫ₃受容体に関する限りは、ラット及びモルモットの脳のＮＫ₃受容体に親和性を有する幾つかの非ペプチド化合物が開示されている（FASEB J.，1983，7，（4），A710，4104）。ラットの脳のＮＫ₃受容体に弱い特異性を有するペプチド性拮抗剤、［Ｔｒｐ⁷、β−Ａｌａ⁸］ＮＫ_Aも開示されている（J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93）。欧州特許出願、ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ −Ａ−０５１５２４０、ＥＰ−Ａ−０５５９５３８、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９及びＥＰ−Ａ−０６３０８８７並びに国際特許出願ＷＯ９４／１０１４６及びＷＯ９４／２９３０９には、ニューロキニン受容体拮抗薬が開示されている。これらは全て、以下の構造によって特徴づけられる。但し、Ｒ^・は水素若しくはアミノ基で任意に置換されたアルキル基である。ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化されたアミドが、ニューロキニン受容体拮抗剤としての有用な薬学的特性、特にサブスタンスＰ及びニューロキニンに依存した何れかの病理学的症状の治療に有効な薬学的特性を有することが今回見出された。特に、Ｒ^・が−ＮＨ₂以外の基によってアルキル−機能化された上記式（Ａ）の構造を有するｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化されたアミドが、ニューロキニン受容体に対して非常に高い親和性を有することが見出された。従って、その特徴の１つに従えば、本発明は下式の化合物、及び適切であればこれらの鉱酸若しくは有機酸との塩、又は適切であればこれらの四級アンモニウム塩に関する。但し、 −ｍは、２又は３である； −Ａｒは、無置換フェニルであるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁ _−Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）によって一置換若しくは多置換されたフェニル；無置換チエニル又はハロゲン原子によって置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子によって置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子によって置換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルである。 −Ｒ₁は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、 ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₁ＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレン、ω−Ｒ₁₃ＯＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₉ Ｒ₁₀ＮＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₄ＳＯ₂ＮＲ₁₂−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン又はω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンである； −Ｒ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル又はフェニルである； −Ｒ₉及びＲ₁₀は各々独立に、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである；Ｒ₁ ₀ はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル、フェニル若しくはベンジルでありうる；またその他としてＲ₉およびＲ₁₀はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか、４−位で（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより置換されているものを形成する； −Ｒ₁₁は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって、無置換であるか、又は１以上のメチルによって置換されているものである； −Ｒ₁₂は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである； −Ｒ₁₃は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル若しくはフェニルである； −Ｒ₁₄は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；遊離のアミノあるいは１若しくは２の（Ｃ₁ −Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又は、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₇）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び遊離のアミノあるいは１若しくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されたフェニルである； −Ｔは、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキレン基、ビニレン、酸素原子又は−ＮＲ₇−基（但し、Ｒ₇は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。）である； −Ｚは、任意に置換された単環、二環若しくは三環性芳香族若しくはヘテロ芳香族基である； −Ａｍは、ｉ− 下式のＡｍ₁基であるか、但し、Ｊ₁はｉ₁−下式の基ここで、Ｒ₂は、無置換フェニル又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されたフェニル；ピリジル;チエニル；ピリミジル；又はイミダゾリルであって、無置換であるもの若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキルで置換されているものである；ｉ₂−又は下記の基ここでＲ₂は先に定義したとおりである；ｉ₃−又は下記の基ここで − Ｒ₂は、先に定義したとおりである； − ｘは、ゼロ又は１である。 − Ｘ₁は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₇）− アルキルカルボニル、シアノ、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル −Ｏ−（ＣＨ₂）_q−基、Ｒ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル −ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基、−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基、−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、− ＣＨ₂−ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＲ₄基、−（ＣＨ₂）_q−Ｎ −Ｒ₃ＣＯＯＲ₂₀基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₂₁基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基、カルボキシメチル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニルメチル、−ＣＨ₂−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基、メルカプト又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオである； − 或いは、その他としてＸ₁は、これが結合している炭素原子及びピペリジンの隣接した炭素原子と追加の結合を形成する； − ｑは、ゼロ、１または２である； − Ｒ₃は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｒ₄は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されているもの；フェニル；ピリジル；ビニル；又はベンジルである； − 又はＲ₃及びＲ₄は一緒になって−（ＣＨ₂）_t−基となる； − ｔは、３又は４である。 − Ｒ₁₅は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又はピリジルである； − Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、各々独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである；Ｒ₁₇はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル；ベンジル若しくはフェニルでありうる；或いはその他としてＲ₁₆及びＲ₁₇は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか或いは４−で（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより置換されたものを形成する。 − Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである；Ｒ₁₉はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル又はベンジルでありうる； − Ｒ₂₀は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ₂₁は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；遊離のアミノ或いは１若しくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノ；又は、無置換フェニル或いは、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₇）− アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び、遊離アミノ或いは１若しくは２の（Ｃ₁ −Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノから選択される置換基（前記置換基は同じＥあるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されたフェニルである；並びに − Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、各々独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである；Ｒ₂₃はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルでありうる； − その他として、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンであって、無置換であるか、４−位で（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより置換されているものから選択されるヘテロ環を形成する；ｉ₄− 又は下記の基ここで、 − Ｒ₂は、先に定義したとおりである； − Ｘ₂は、酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；−ＮＲ₃− 基；下記の基（但し、Ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。）下記の基である； − Ｒ₃は、先に定義したとおりである； − ｐは、１、２又は３である； − Ｒ₅およびＲ₆は、各独立に水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである；その他としてＲ₅およびＲ₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する； ii− 又は下式のＡｍ₂基、但し、Ｊ₂は ii₁− 下記の基であるか、 ii₂− 又は下記の基 ii₃− 又は下記の基 ii₄− 又は下記の基 ii₅− 又は下記の基ここで、 − Ｒ₂は、先に定義したとおりである； − ｒは、２又は３である； − Ｒ₂₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； iii− 又は下式のＡｍ₃基但し、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、５から９の炭素原子を含有するアザ二環系若しくはアザ三環系であって、無置換であるか又はフェニル若しくはベンジルで置換されているものを形成する； iv− 又は下式のＡｍ₅基、但し、Ｊ₃は以下の基ここで、 − Ｘ₆は、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ₂₇基（但し、ＮＲ₂₇基は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである。） − Ｒ₂₅は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）−アルケニル（但し、ビニル炭素原子は窒素原子に結合しない。）；２−ヒドロキシエチル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル；無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル；ヘテロ原子として１又は２の窒素原子を含有する６−員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄） −アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されているものである； − Ｒ₂₆は、水素;無置換フェニル又はハロゲン原子、トリフルオロメチル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は、同じか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル；無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はヒドロキシルによって及び／又は１、２若しくは３のフッ素原子によって置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₅ ）−アルコキシ（Ｘ₆が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル（Ｘ₆が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルコキシ；（Ｘ₆が酸素原子である場合のみ。）；０から７の炭素原子を含む−ＮＲ₂₈Ｒ₂ ₉ 基；更に、Ｒ₂₆は、同時にＸ₆が酸素原子であり、Ｒ₂₅が無置換フェニルであるか、若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換あるいは多置換されたフェニルである場合は、無置換（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキル以外であり；ピリジル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたイミダゾリルである； − 又はこの他として、Ｒ₂₅及びＲ₂₆は一緒になって二価の炭化水素基Ｌであって、置換基Ｘ₆を有する炭素原子に１−位が結合しているものを形成し、二価の炭化水素基Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレン、シス−ブタ−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレン及びシス−ペンテニレンであり、前記二価の炭化水素基Ｌは無置換であるか又は１若しくは２のメチルで置換される； − Ｒ₂₈及びＲ₂₉は各独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₆）−シクロアルキルであるか；又はこの他として、Ｒ₂₈及びＲ₂₉はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか或いはメチル若しくはエチルで４−位が置換されているものを形成する； − 又はΔで表されるピペリジン窒素原子で形成されるＮ−オキシド誘導体；ｖ− 又は下式のＡｍ₆基但し、 −Ｘ₇は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル若しくは（Ｃ₃− Ｃ₈）−シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル;シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ；ホルミル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；オキソ；無置換イミノ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル或いはアリールカルボニルで窒素原子が置換されたイミノ；無置換ヒドロキシイミノ或いは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはフェニルで酸素原子が置換されたヒドロキシイミノ；０から７の炭素原子を含有する−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁；−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃基； −Ｃ（＝ＮＲ₃₄）ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基であって、ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基が０から７の炭素原子を含有するもの；及び−ＣＯＮ（ＯＲ₃₇）Ｒ₃₈基であり、前記置換基は同じか、又は異なっている； − Ｒ₃₀およびＲ₃₁は各独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルである；又はこの他として、Ｒ₃₀及びＲ₃₁はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか若しくは４−位がメチル若しくはエチルで置換されているものを形成する； − Ｒ₃₂は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｒ₃₃は、ホルミル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；又は−Ｃ（＝Ｘ₈）−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基（ここで、−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基は０から７の炭素原子を含有する。）である； − Ｘ₈は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ₃₄基または−ＣＨＲ₃₉基である； − Ｒ₃₄は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである；またこの他として、Ｒ₃₄及びＲ₃₆は一緒になってエチレン基又はトリメチレン基を形成する； − Ｒ₃₅及びＲ₃₆は、各独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ₃₅及びＲ₃₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか、或いは４−位がメチル若しくはエチルで置換されたものである；また、この他として、Ｒ₃₅は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄） −アルキルであり、Ｒ₃₆及びＲ₃₄が一緒になってエチレン基若しくはトリメチレン基を形成する； − Ｒ₃₇及びＲ₃₈は、各独立に（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである； − Ｒ₃₉は、シアノ、ニトロ若しくは−ＳＯ₂Ｒ₄₀基である； − Ｒ₄₀は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはフェニルである；更に、Ｘ₇が環状の基である場合、又はＸ₇の置換基が環状の基であるか、若しくは環状の基を含有する場合、前記環状の基は更に１以上の（Ｃ₁−Ｃ₃）− アルキルで炭素原子が置換され得る；更に、Ｘ₇の置換基がアリール基若しくはヘテロアリール基を含有する場合は、前記アリール若しくはヘテロアリール基は更にハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される置換基（前記置換基は同じであるか、異なっている。）で１置換若しくは多置換され得る。 vi− 又は下式のＡｍ₇基但し、 − Ｘ₉およびＸ₁₀は、各水素である；またこの他として、Ｘ₉は水素でありＸ₁₀はヒドロキシルである。； − Ｘ₁₁はアリール又はヘテロアリールであって、無置換であるか、又はアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールカルボニルで置換されたものであり、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、更に芳香族若しくはヘテロ芳香族部分及び炭素原子が、ハロゲン原子；シアノ；トリフルオロメチル；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ；０から７の炭素原子を含有する−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁基、−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃ 基；−Ｃ（＝Ｒ₃₄）ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基であって−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基が０から７の炭素原子を含有するもの；−ＣＯＯＲ₄₁基；ＣＯＮＲ₄₂Ｒ₄₃基であって−ＮＲ₄₂Ｒ₄₃基が０から７の炭素原子を含有するもの；メルカプト；−Ｓ（Ｏ）_sＲ₄₄；（Ｃ₁− Ｃ₅）−アルキル；ホルミル；及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルから選択される置換基によって一置換若しくは多置換され得、前記置換基は同じであるか、又は異なっている。但し、Ｘ₉及びＸ₁₀が各々水素である場合、Ｘ₁₁は、無置換フェニル以外、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル以外であり、前記置換基は同じか、又は異なっており；ピリジル以外、ピリミジル以外、又はイミダゾリル基であって、無置換であるか、（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの以外であるという条件がつく； − またこの他として、Ｘ₁₀は水素であり、Ｘ₉及びＸ₁₁は二価基（dirad ical）Ｘ₁₂及びこれらが結合しているピペリジン炭素原子と一緒になって、Ｘ₁₁ がオルト位で二価基Ｘ₁₂（これ自身はＸ₉と結合する。）で置換されたフェニル基であるスピロ環を形成する。前記フェニルは無置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₃）−アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルスルフィニル及び（Ｃ₁−Ｃ₃ ）−アルキルスルホニルから選択される置換基で置換される；二価基Ｘ₁₂はメチレン、カルボニル又はスルホニルである；Ｘ₉は酸素原子又は−ＮＲ₄₅−基（但し、Ｒ₄₅は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである； − Ｒ₃₀、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₃₄、Ｒ₃₅及びＲ₃₆はＡｍ₆に対して先に定義したとおりである； − Ｒ₄₁は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチルである； − Ｒ₄₂及びＲ₄₃は各々独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ₄₂及びＲ₄₃はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無置換であるか又は４−位がメチル若しくはエチルで置換されたものである； − ｓは、０、１又は２である； − Ｒ₄₄は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールである；更にＸ₁₁又はＸ₁₁の置換基が環状の基を含有する場合、該環状の基は更に１以上のメチルで置換され得る；更にＸ₁₁或いはＸ₁₁の置換基の一部を形成するヘテロアリール基がヘテロ原子として窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は、更に（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキルで置換され得る；更にＸ₁₁若しくはＸ₁₁の置換基が（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキルカルボニル基を含有する場合、前記（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル基は、更にヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ若しくは１以上のハロゲン原子で置換され得る。但し、窒素原子若しくは酸素原子に結合した炭素原子はヒドロキシル若しくはアルコキシ基で置換されないという条件がつき、更に（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル基の。一位の炭素原子は、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で置換されないという条件がつく； vii− 下式のＡｍ₈基但し、Ｊ₄は、 vii₁− 以下の基ここで、 − Ｘ₁₃は、無置換フェニル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたフェニル；無置換ベンジル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたベンジル；無置換ナフチル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたナフチル；無置換ピリジル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換若しくは二置換されたピリジル；又はチエニルである； − Ｘ₁₄は、−ＣＯＮＨＲ₄₆基である； − Ｒ₄₆基は、又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂基； vii₉− 又は下記の基 vii₃− 又は下記の基 vii₄− 又は下記の基ここで、これらの基において、 − Ｒ₄₇は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル若しくはベンジルである； − Ｒ₄₈は、水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）− アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシから選択される１から３の基であり、前記置換基は同じか又は異なっている； viii− 又は以下のものから選択されるスピロ基を構成するＡｍ₉基ａ）１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｂ）１−ベンジルオキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド− １’−イル）ｃ）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｄ）１−アセチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｅ）１−プロピオニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｆ）１−ホルミルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド −１’−イル）ｇ）１−tert−ブチルカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル）ｈ）１−メチルアミノカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル）ｉ）１−エトキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’− イル）ｊ）１−エタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド−１’−イル）ｋ）１−イソプロパンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル）ｌ）１’−メチル−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリジニノ−１’）アイオダイドｍ）１−（２−アミノアセチル）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル）ｎ）１−メチルスピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｏ）２−メチルスピロ（イソインドール−１−オン−３，４’−ピペリド−１’ −イル）ｐ）スピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド−１’−イル）ｑ）１−メチルスピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド −１’−イル）ｒ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）ｓ）５−フルオロスピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド −１’−イル）ｔ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｕ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１−オキシドｖ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１，１−ジオキシドｗ）５−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｘ）１−メタンスルホニル−５−メトキシスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｙ）１−メタンスルホニル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル）ｚ）５−クロロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） aa）７−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ab）１−アセチル−５−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ac）１−アセチル−５−クロロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ad）１−アセチル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ae）１−アセチル−６−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル af）１−アセチル−４−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル）但し、ＡｍがＡｍ₃基である場合は、Ｒ₁がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキレン若しくはω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンではありえない。式（Ｉ）の化合物の塩を形成することができる。これらの塩には、ピクリン酸、オキサル酸若しくは光学活性な酸、例えばマンデル酸若しくはカンファースルホン酸のような式（Ｉ）化合物の適切な分離若しくは結晶化を可能にする鉱酸若しくは有機酸との塩、及び塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコレート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラートルエンスルホン酸塩のような薬学的に許容しうる塩を形成する鉱酸若しくは有機酸との塩が含まれる。ＡｍがＡｍ₁若しくはＡｍ₅である場合は、式（Ｉ）の化合物の四級アンモニウム塩を形成することができる。従って、Ａｍ基は、下式のＡｍ₄基によって、但し、 − Ｊ₁は、（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル若しくはベンジルであり、前記置換基はアキシャル位にあるか又はエカトリアル位にある；又は下式のＡｍ₁₀基によって但し、 − Ｊ₃は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは先に定義したとおりである；表される。特に、Ｚ基は無置換フェニル基であるか、又は１以上の置換基を含有しうるフェニル基である。Ｚがフェニル基である場合、該フェニル基は、一置換若しくは特に２，４−位で二置換されうるが、また例えば２，３−、４，５−、３，４−又は３，５−位でも二置換されうる。また該フェニル基は、特に２，４，６−位で三置換されうるが、また例えば２，３，４−位、２，３，５−位、２，４，５−位又は３，４，５−で三置換され得、例えば２，３，４，５−位で四置換され得、又は五置換されうる。Ｚ基はまた、１−若しくは２−ナフチル；又は１−，２−，３−、４−、５− 、６−若しくは７−インデニルであって１以上の結合が水素化されているものの様な二環性芳香族基であり、前記基は、無置換であるか、又は、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基（但し、アルキル及びアルコキシ基はＣ₁−Ｃ₄である。）のような１以上の置換基を任意に含有することができる。Ｚ基はまた、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル又はカルボキシアリール基であって、１以上の二重結合が水素化されうるものであり得、前記基が、無置換であるか、又は、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル若しくはチオアルキル基（該アルキル及びアルコキシ基はＣ₁−Ｃ₄である。）の様な１以上の置換基を任意に含有しうる。特に、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。 −ＺがＺ’であり、且つ・無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀） −アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであって無置換であるか、メチルで一置換若しくは多置換されたもの；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₈） −シクロアルコキシであって無置換であるか、メチルで一置換若しくは多置換されたもの；メルカプト；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド或いは３−位が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルで一置換若しくは二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル；・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄） −アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチル；又は・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル若しくはイミダゾリルである。有利には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物及び適切な場合には鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩、又は適切な場合には、これらの四級アンモニウム塩に関する。 − Ａｍが、ｉ−下式のＡｍ₁基、但し、Ｊ₁は、以下の基である；ｉ₁− 下記の基但し、Ｒ₂は、無置換フェニル基、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）によって一置換若しくは多置換されたフェニル基；ピリジル；チエニル；ピリミジル；又はイミダゾリルであって、無置換であるか若しくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されたものである；ｉ₂− 又は下記の基但し、Ｒ₂は先に定義したとおりである；ｉ₃− 又は下記の基但し、 − Ｒ₂は先に定義したとおりである； − ｘは、ゼロ又は１である； − Ｘ₁は、水素；ヒドロキシル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ₆ ）−アルキルカルボニルオキシ；ベンゾイルオキシ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルコキシカルボニル；アミノ；−ＮＲ₃ＣＯＲ₄基；シアノ；−ＣＨ₂ＮＨ₂ 基；−ＣＨ₂ＮＲ₃ＣＯＲ₄基；−ＣＨ₂ＯＨ基；−ＣＨ₂−Ｏ−Ａｌｋ基（但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₄−アルキルである）；又は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯＲ₁₅である；又はこの他として、Ｘ₁はこれが結合している炭素原子と、及びピペリジンの隣の炭素原子と追加の結合を形成する。； − Ｒ₃は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｒ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって無置換であるか、或いは１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又はピリジルである； − Ｒ₁₅はＲ₄である；ｉ₄− 又は下記の基、但し、 − Ｒ₂は先に定義したとおりである； − Ｘ₂は、酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；−ＮＲ₃− 基；下記の基（但し、Ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。）又は下記の基である。 − Ｒ₃は先に定義したとおりである； − ｐは１、２又は３である； − Ｒ₅及びＲ₆は、各々独立に水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； −又はこの他として、Ｒ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する； ii− 又は下式のＡｍ₂基但し、Ｊ₂は、以下の基である； ii₁− 下記の基 ii₂− 又は下記の基但し、Ｒ₂基は先に定義したとおりである；である； iii− 又は下式のＡｍ₃基但し、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は一緒になって、及びこれらが結合している窒素原子と、５から９の炭素原子を含有する無置換又はフェニル若しくはベンジルで置換されたアザ二環系若しくはアザ三環系を形成する； − ｍは２である； − Ａｒは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されたフェニル；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又は無置換インドリル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリルである； − Ｒ₁は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン； ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン；ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン；ω −カルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン；又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである； − Ｔは、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシメチレン基（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキレン基、ビニレン、酸素原子、−ＮＲ₇−基である； − Ｒ₇は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｚは、 − 無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；無置換アミノ若しくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）− アルキル；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル若しくはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル；（Ｃ₁− Ｃ₁₀）−アルコキシ；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ若しくはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル、又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は、３−位で（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₇）−シクロアルキルで一置換若しくは二置換されたウレイド；又は（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル； − 無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチル； − ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又はイミダゾリルである；但し、ＡｍがＡｍ₃基である場合は、Ｒ₁は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンではあり得ないという制限が付く。有利には、ＡｍがＡｍ₁である場合、式（ｉ）の化合物の四級アンモニウム塩を形成しうる。従って、Ａｍ基は以下の式のＡｍ₄基で表される。但し、 − Ｊ₁は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はベンジルであり、前記置換基はアキシャル位又はエカトリアル位にある；本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、Ａｍが式（Ｉ）の化合物においてＡｍ₄ 若しくはＡｍ₁₀である場合は、ラセミ体、光学的に純粋な異性体、アキシャル位若しくはエカトリアル位の異性体を含有する。のし使用されるもの、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ハイドロジェンサルフェート（hydrogensul-fate）、メタンスルホネート、パラトルエンスルホネート、アセテート、ベンゼンスルホネートイオンである。薬学的に許容しうるアニオン、例えばクロライド、メタンスルホネート若しくはベンゼンスルホネートを使用することが好ましい。この説明では、アルキル基若しくはアルコキシ基は直鎖状であるか又は分岐している。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意味すると理解される。本説明では、ＡｍがＡｍ₆若しくはＡｍ₇である場合、アリールは、フェニル基、又はＣ₉−Ｃ₁₀のオルト縮合（ortho-fused）した二環性炭素環基であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味すると解され、ヘテロアリールは、１から４のヘテロ原子を含有する５−若しくは６−員環単環性芳香族ヘテロ環（前記ヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され、前記ヘテロ環は環の炭素原子によって結合されている。）であるか、又は、１から４の上記で定義したようなヘテロ原子を含有する８−から１０−員環のオルト縮合した二環性芳香族ヘテロ環を意味すると解される。Ｚ基＝フェニルの置換基では、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル若しくはｎ−ペンチル、ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、ヘプチル若しくはｎ−ヘプチル、オクチル若しくはｎ−オクチル、ノニル若しくはｎ−ノニル、又はデシル若しくはｎ−デシルを意味すると解され、任意にメチルで置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−、２−若しくは３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、１−、２−、３−若しくは４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル若しくはシクロオクチルを意味すると解され、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ、ノニロキシ又はデシロキシを意味すると解され、任意にメチルで置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシは、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、１−、２−又は３−メチルシクロペントキシ、シクロヘキシロキシ、１−、２−、３−又は４−メチルシクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシクロオクチロキシを意味すると解され、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ− プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオであると解され、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシは、例えばアセトキシ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、カプロイロキシ又はヘプタノイロキシを意味すると解され、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルキルカルボニルアミノは、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノ又はヘプタノイルアミノを意味すると解され、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルを意味すると解され、（Ｃ₃ −Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニルは、例えばシクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル又はシクロヘプチロキシカルボニルを意味すると解される。有利には、Ｚは無置換フェニル、又は、ハロゲン原子、より好ましくは塩素、フッ素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたフェニル；無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイミダゾリルである。置換基Ａｒは、有利には２つの塩素原子若しくは２つのフッ素原子で、特に３ −及び４−位が置換されたフェニル基であることが好ましい。ＡｍがＡｍ₅である場合、Ｘ₆は有利には酸素若しくは硫黄原子であり、Ｒ₂₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、又は３若しくは４の炭素原子を含有する２−アルケン−１−イル、好ましくはアリルであり、Ｒ₂₆は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ、又はフェニル基である。或いは、Ｒ２５が水素以外での場合のみは、Ｒ₂₆はジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノであり、或いは、この他として、Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって１，３−プロピレン、１，４−ブチレン若しくはシス，シス−１，４−ブタジエニレン基となる。従って、ＡｍがＡｍ₅であり、Ｘが先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものは有利な生成物である。式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ₅基であって、・Ｘ₆が酸素であり、Ｒ₂₆が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル又はフェニルであり、Ｒ₂₅が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、特にエチルである；・又はＸ₆が酸素であり、Ｒ₂₅がアリル若しくはシクロヘキシルであり、Ｒ₂₆がメチルである；・又はＸ₆が酸素であり、Ｒ₂₅がエチルであり、Ｒ₂₆がメチルアミノ若しくはジメチルアミノである；・又はＸ₆が酸素であり、Ｒ₂₅及びＲ₂₆が一緒になって、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン又はシス，シス−１，４−ブタジエニル基を形成する；・又はＸ₆がイオウであり、Ｒ₂₅及びＲ₂₆が一緒になって１，４−ブチレン基を形成するもの； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニル； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ₈、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に好ましい。ＡｍがＡｍ₆基である場合、Ｘ₇は有利には、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイルアミノ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ基によって置換されたアルキルであるか、又はオキソ基及びヒドロキシル基若しくは（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルコキシ基で同時に置換されたアルキル基である。従って、ＡｍがＡｍ₆であり、Ｘ₇がヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルコキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシによって置換されたアルキル、又はオキソ基及びヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ基で同時に置換されたアルキル基である式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが有利な生成物である。式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ₆であって、Ｘ₇が１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブタ−２−イル、４−ヒドロキシヘプト−４−イル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイミノプロピル（シン若しくはアンチ）、１−メトキシイミノプロピル（シン若しくはアンチ）、２−アセトキシエチル、２−アセトアミドエチル、カルボキシル又はエトキシカルボニルであるもの； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ₈、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に好ましい。ＡｍがＡｍ₇基である場合、Ｘ₁₀は有利には、ヒドロキシルであり、Ｘ₁₁はフェニル（Ｘ₉は水素である。）である。或いは、この他として、Ｘ₁₀及びＸ₉は水素であり、Ｘ₁₁は、ハロゲン、特に塩素若しくはフッ素置換されたピリジル、又は、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、特にメトキシ若しくはエトキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルカノイルオキシ、特にアセトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、イミダゾリン −２−イル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−メチルプロピル若しくはtert−ブチル、及び（Ｃ₁ −Ｃ₅）−アルカノイル、特にホルミル、アセチル又はプロピオニルから選択される基によって置換されたピリジル；インデニル；ナフチル；フリル；ピロリル；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；イミダゾール−２−イル若しくはベンズ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル基であって、無置換であるか又はピリジル基に対して先に示した置換基の１つによって置換されたもの；又はピリジルに対して先に示した置換基の１つによって置換されたフェニル基、但しハロゲン及びヒドロキシル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチル基を除く。或いはこの他として、Ｘ₁₀が水素であり、Ｘ₉及びＸ₁₁が、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン又は３−オキソ−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン基を形成する。従って、ＡｍがＡｍ₇であり、Ｘ₉、Ｘ₁₀及びＸ₁₁が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学敵に許容しうるものが有利な生成物である。式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物はであって、同時に − ＡｍがＡｍ₇基であって、Ｘ₁₀がヒドロキシルであり、Ｘ₉が水素であり、Ｘ₁₁がフェニルであるか、又はＸ₁₀及びＸ₉が水素であり、Ｘ₁₁が、２−メチルチオフェニル、２−メチルスルフィニルフェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−フルオロピリジル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−イル基から選択されるものであるか、又はこの他として、Ｘ₁₀が水素であり、Ｘ₉及びＸ₁₁が一緒になってイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン若しくは３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン基を形成するものである； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ₈、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に好ましい。本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ、Ｚ及びｍが、（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、ＡｍがＡｍ₈基である式（Ｉ）の化合物から成る。特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ₈基である； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである； − Ｒ₈、ｍ、Ｔ及びＺ’は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に好ましい。本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ及びｍが、先に定義したとおりであり、Ｚ＝Ｚ’であり、ＡｍがＡｍ₉基である式（Ｉ）の化合物から成る。特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ₉基である； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである； − Ｒ₈、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に好ましい。本発明の好ましい化合物の一つのグループは、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ及びｍが先に定義したとおりであり、Ｚ＝Ｚ’であり、Ａｍが下式のＡｍ₁基である式（Ｉ）の化合物より成る。但し、Ｒ₂、Ｘ及びＸ₁は先に定義したとおりである。特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ｍが２である； − Ａｍが以下の基である；但し、Ｘ₁及びｘは先に定義したとおりである； − Ｒ₁が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω− Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基（但し、Ｒ₈は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。）である； − Ｔが結合である； − Ｚがフェニルである；及び − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである；化合物である。特に好ましい化合物の他のグループは、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ｍが２である； − Ａｍが下式の基である − ｘがゼロ又は１である； − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニルである； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである；及び −Ｒ₁が式（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物である。本発明に従った特に好ましい四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ｍが２である； − ＡｍがＡｍ₄であって、Ｊ₁が＊以下の基＊又は以下の基であるもの； − Ｑが先に定義したとおりであり、且つアキシャル位にある； − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニル基である； − Ａｒが式（Ｉ）に対して先の定義したとおりである；及びオンである；化合物である。本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ、Ｚ及びｍが先に定義したとおりであり、ＡｍがＡｍ₃基である式（Ｉ）の化合物より成る。は、好ましくは、以下のものから選択されるアザ二環系若しくはアザ三環系の残基である。（a）１−アゾニアビシクロ［２．２．０］ヘキサン（b）１−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン（c）１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン（d）１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（キヌクリジン）（e）１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン（f）１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナン（g）１−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン（h）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニウム−４（i）オクタヒドロインドリジニウム−４（j）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニウム−５（k）１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１．^3.7］デカン（l）４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタン（４− フェニルキヌクリジン）。特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に、 − ｍが２である；容しうるアニオンである。 − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニル基である； − Ａｒが、３，４−ジクロロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルである； − Ｒ₁が式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである化合物である他のその特徴に従えば、本発明式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造方法に関する。該方法は、以下のステップを特徴とする。１）下式の化合物を、但し、Ａｒ及びｍは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｒ’₁ は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレン又はω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであり、Ｒ’₁がω −ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合、該ヒドロキシル基は保護されており、Ｅは水素若しくは、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルのようなＯ−保護基である。 − Ｔが直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキレン基若しくはビニレン基である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、ＨＯＣＯ−Ｔ’−Ｚ（III）但し、Ｚは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、Ｔ’は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシメチレン基、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキレン基若しくはビニレン基である。 − 又は、Ｔが酸素である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のクロロホーメートと処理するか、ＣｌＣＯＯＺ（IV）但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ₇−基（ここで、Ｒ₇は水素である。）である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のイソシアネートと処理するか、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（Ｖ）但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ₇−基（ここで、Ｒ₇は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。）式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のカルバモイルクロライドと処理し、但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｒ’₇は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。下式の化合物を得る。２）Ｒ’₁基を任意にＲ”₁に変換し、下式の化合物を得るか、但し、Ｅ、ｍ、Ａｒ、Ｔ及びＺは先に定義したとおりであり、Ｒ”は、ω −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈ ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₁ＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレン、ω−Ｒ₁₃ＯＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₉Ｒ₁₀ ＮＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−Ｒ₁₄ＳＯ₂ＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである。又は適切であれば、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である場合は、該ヒドロキシルを保護する。３）このようにしてステップ１）若しくはステップ２）で得られた化合物を、次に加水分解し、下式のアルコールを得る。４）該アルコール（VIII）を下式の化合物と処理し、Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ（XXII）但し、Ｙはメチル、フェニル、トシル又はトリフルオロメチル基である。下式の化合物を得る。５）化合物（IX）を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｊ’₁は＊下記の基但し、Ｒ₂は（Ｉ）に対して定義したとおりである。＊若しくは下記の基但し、Ｒ₂は（Ｉ）に対して定義したとおりである。＊若しくは下記の基但し、Ｒ₉及びＸは（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｘ’₁は（Ｉ）に対して定義したＸ₁であるか、若しくはＸ₁の前駆体である。Ｘ’₁がヒドロキシル若しくはアミノを含有する場合は、これらの基は保護されうると解される。＊若しくは下記の基但し、Ｒ₂及びＸは（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｊ₂は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状三級アミンと反応するか、但し、Ｘ₃、Ｘ₄及びＸ₅は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｊ₃は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｘ₇は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｘ₉、Ｘ₁₀及びＸ₁₁は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｊ₄は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の化合物と反応する。Ａｍ₉−Ｈ（XXVII）但し、Ａｍ₉は（Ｉ）に対して先に定義したようなスピロ基である。６）一式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）若しくは（XXVI）の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物をを使用する場合、ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護、又はＸ’₁のＸ₁への任意の変換の後、適切であれば、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれらの四級アンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化合物のΔで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に任意に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、適切であれば、得られた生成物を単離するか、又は得られた四級塩のスルホネートアニオンを他のアニオン、例えば薬学的に許容しうるアニオンと任意に交換する。この方法の１つの変更として、ＡｍがＡｍ’、即ちＡｍ₁、Ａｍ₂、Ａｍ₅、Ａｍ₆、Ａｍ₇、Ａｍ₈又はＡｍ₉である場合、１’）下式の化合物を、但し、Ａｒ、Ｒ₁及びｍは先に定義したとおりであり、Ａｍ’がヒドロキシル若しくはアミノを含有する場合は、これらは保護され得、及び／又はＲ₁がω −ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル基である場合は、該ヒドロキシル基は保護され得る。先に定義した化合物（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）の１つと処理する。２’）ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、適切であれば、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に変換するか、又はこれらの四級アンモニウム塩に変換する。この方法の他の変形では、ＡｍがＡｍ₁、Ａｍ₂、Ａｍ₅、Ａｍ₆、Ａｍ₇、Ａｍ₈ 又はＡｍ₉である場合、１”）先に定義された式（VIII）の化合物を酸化し、下式の化合物を得る。但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。２”）式（XXVIII）の化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライド若しくは水素と触媒、例えばパラジウム−炭のような還元剤の存在下に、上記の式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）と反応する。３”）適切であれば、水素若しくはアミノの脱保護、又はＸ’₁のＸ₁への変換の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれらの四級アンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化合物のΔで示される窒素原子を任意にそのＮ−オキシド誘導体に変換する。この方法の他の変形では、１”’）式（VIII）の化合物を、下式の化合物に変換する但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ及びＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、好ましくはヨウ素若しくは臭素原子である。２”’）式（XXIX）の化合物を式（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XXIII）、（ XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合物と反応する。３”’）− 式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）又は（XXVI ）の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物を使用する場合は、適切であれば、ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、又はＸ’₁のＸ₁への任意の変換の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、又はこれらの四級アンモニウム塩に任意に変換するか、 − 又は式（XXIII）の化合物を使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化合物の Δで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、適切であれば、ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、得られた生成物を単離するか、又は得られた四級塩のスルホネートアニオンを他のアニオン、例えば薬学的に許容しうるアニオンと交換する。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。但し、Ｒ’₁はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン以外であるという条件が付く。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。但し、Ｒ₁はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン又はω−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン以外であるという条件が付く。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。但し、Ｒ₁はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレン以外であるという条件が付く。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである式（ II）、（VIII）、（IX）、（XIII）、（XXVIII）及び（XXIX）の化合物が特に好ましい。式（Ｉ）の化合物、を製造する方法のステップの何れか１つの経路において、特に式（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）若しくは（XXVII）の化合物又は式（XXVIII）若しくは（XXIX）の中間体が使用される場合は、問題の分子の何れか１つに存在するアミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル基のような反応的若しくは鋭敏な官能基を保護する必要及び／又は要望があり得る。この保護は、Plenum Pressにより1973年に刊行されたJ.F.W.McOmieの有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）に開示されたもの及びJohn Wiley and Sonsにより1991年に刊行されたT.W.Greene及びP.G.M.Wuttsの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）に開示されたもののような従来の保護基を用いて効果的に行うことができる。保護基は、当業者に公知であり、問題の分子の残部に影響を与えない方法を用いる引き続きの従来のステップで脱離することができる。従って、Ｒ₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンであり、及び／又はＲ₁がヒドロキシルを含有する式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＯ− 保護基は、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、アセチル又はベンゾイルのような当業者に周知の従来のＯ−保護基である。Ｘ₁がアミノを含有する式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＮ−保護基は、例えばトリチル、メトキシトリチル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような当業者に周知の従来のＮ−保護基である。特に、使用されるＯ−保護基がアセチル若しくはベンジルである場合は、得られる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がω−アセトキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン及び／又はＸ１がアセトキシを含有する最終生成物、又はＲ₁がω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン及び／又はＸ₁がベンゾイルオキシを含有する最終生成物に相当する。適切なＯ−保護基及び／又はＮ−保護基は、全体又は部分的に脱保護された式（Ｉ）の化合物を得ることを望むかどうかに従って選択される。ステップ１）又はステップ１’）において、使用される酸（III）の機能的誘導体は、酸自身であるか、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化されるか、又はこの他として、アミンと反応する機能性誘導体の１つ、例えば無水物、混合無水物、酸塩化物又はパラにトロフェニルエステルのような活性エステルである。式（IV）のクロロホーメートが使用される場合、反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃から室温の間の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下において行われる。式（Ｖ）のイソシアネートを使用する場合は、反応は、ジクロロメタン若しくはベンゼンのような不活性溶媒中において、室温で一夜行われる。式（VI）のカルバモイルクロライドを使用する場合は、反応は、トルエン、１，２−ジルクロロエタンのような溶媒中、８０と１１０℃の間の温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。使用される出発物質が、ＥがＯ−保護基である式（II）の化合物である場合は、本発明の方法は以下のスキーム１で表され、示される。化合物（II'）と試薬（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）の反応が上記のように行われる。ステップ２）では、このようにして得られた化合物を適切であれば、Ｒ’₁基をＲ”₁に変換することによって式（VII'bis）の化合物を調製するために引き続き処理されるか、又は、適切であればＲ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレンである場合はヒドロキシルを保護する。従って、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合は、適切であれば、当業者に公知の方法によってＯ−アシル化反応を行い、Ｒ”₁が ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン若しくはω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'bis）の化合物を得る。Ｒ”₁がω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'bis）の化合物は、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである化合物を無水酢酸中で蟻酸と反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'bis ）の化合物は、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである化合物を、従来の方法によりハロゲン化ベンジルと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−Ｒ₈ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'bis）の化合物は、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである化合物を、式Ｒ₈−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−Ｒ₁₁ＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₁₂は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルであり、Ｒ₁₁は水素であるか、又はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₇）−シクロルキルであって任意に置換されたものである。）である式（VII 'bis）の化合物を製造するためには、無水酢酸中で蟻酸、又はそれそれ式（Ｒ₁₁ ＣＯ）₂の適切な無水物、又は式Ｒ₁₁ＣＯＣｌの適切な酸塩化物を、トリエチルアミンの存在下において、Ｒ”₁がω−ＨＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'bis）の中間体と反応する。同様に、Ｒ”₁がω−Ｒ₁₃ＯＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである（V II'bis）の化合物は、式Ｒ₁₃ＯＣＯＣｌのクロロホーメートと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₉は水素である。）である（VII'bis）の化合物は、式Ｒ₁₀Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₉は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである。）である（VII'bis）の化合物は、式Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロライドと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−Ｒ₁₄ＳＯ₂ＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである（VII'bis）の化合物は、式Ｒ₁₄ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロライドと反応することによって製造される。Ｒ”₁がω−ＨＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₁₂は水素である。）である（VII'bis）の中間体は、J.Med.Chem.，1989，32， 391-396に開示された方法によって、Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（VII'）の化合物から製造される。Ｒ”₁がω−ＨＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₁₂は水素である。）である（VII'bis）の中間体はまた、当業者に公知の方法を用いるニトリル基の還元によって、Ｒ’₁がω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンである式（V II'）の化合物から製造される。Ｒ”₁がω−ＨＮＲ₁₂−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである（VII'bis）の中間体は、スキーム２に示される方法の異なったステップに従って製造することができる。得られた中間体（VII'）又は（VII'bis）を、酸若しくは塩基加水分解で脱保護し、化合物（VIII）を得る。Ｒ₁はω− ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンであり、該ヒドロキシルは保護されており、該保護基は、これらの操作条件下で保持されることが理解される。次のステップでは、スルホネート（IX）を製造し、式（Ｘ）、（XI）、（XXII I）、（XXIV）、（XXV）又は（XXVI）の環状二級アミン、式（XII）の環状三級アミン又は式（XXVII）の化合物によってこれを置換する。本発明に従った化合物（Ｉ）は、最終的には、適切であればヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護、又は、Ｘ’１のＸ１への任意の変換の後に得られる。この方法の１つの変形として、化合物（XIII）を化合物（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）の１つと反応する場合、得られた生成物は、最終生成物に相当するか、又は１以上の保護基を有しうる。後者の場合、適切であれば、Ｏ−保護基及び／又はＮ−保護基を通常の方法で加水分解する。この方法のステップ１”）の他の変形として、式（VIII）のアルコールを酸化し、式（XXVIII）のアルデヒドを得る。Ｒ１がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレンである場合及び／又はＴがヒドロキシメチレンである場合、該ヒドロキシルは保護されていると解される。酸化反応は、例えばジクロロメタンのような溶媒中において、−７８℃から室温の温度で塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンを使用することによって、又は、J.Chem.Research （S），1994，274-275に開示された方法によってヘキサメチレンテトラミン／臭素錯体を用いて、又は、Tetrahedron Let- ters，1979，5，399-402に開示された方法によってジクロロメタン中ピリジニウムジクロメートを用いて行われる。次に、ステップ２”）において、式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合物を、酢酸のような酸の存在下で式（XX VIII）のアルデヒドと反応し、in situで中間体のイミンを形成し、これを例えばナトリウムシアノボロハイドライド、又は、水素及びパラジウム−炭元する。本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、最終的に、適切であれば、ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護、又は、Ｘ’１のＸ１への任意の変換の後に得ることができる。この方法のステップ１”’）の他の変形では、式（VIII）のアルコールを、「 Advanced Organic Chemistry」第３版、John Wiley & Sons，New York，382-384 頁（1985）においてMarch J.によって開示された方法で式（XXIX）のハロゲン化誘導体に変換する。ステップ２”’）において、式（XXIX）の化合物を、塩基の存在下、又は非存在下において、式（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合物と反応する。塩基を使用する場合、これは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−メチルモルホリンのような有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩から選択される。反応は、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはイソプロパノールのような溶媒中で行われる。本発明に従った化合物（Ｉ）は、最終的に、適切であればヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護又はＸ’₁のＸ₁への任意の変換の後に得られる。得られた式（Ｉ）の化合物を、 − ＡｍがＡｍ₁、Ａｍ₂、Ａｍ₅、Ａｍ₆、Ａｍ₇、Ａｍ₈若しくはＡｍ₉である場合は、従来の技術で遊離の塩基若しくは塩の形態で単離するか、又は − ＡｍがＡｍ₃である場合は、単離するか、又はその他には得られた四級塩のスルホニウムアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意に交換する。ＡｍがＡｍ₁、Ａｍ₂、Ａｍ₅、Ａｍ₆、Ａｍ₇、Ａｍ₈若しくはＡｍ₉である式（Ｉ）の化合物が遊離の塩基の形態で得られる場合は、有機溶媒中で選択された酸と処理することによって塩化を効果的に行う。例えばイソプロパノールのようなアルコール中、又はジエチルエーテルのようなエーテル中に溶解した遊離塩基を、選択された酸の同じ溶媒の溶液で処理し、対応する塩を得、この塩を従来の技術で単離する。例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホネート、オキサレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩をこの方法で製造する。反応の最後で、ＡｍがＡｍ₁、Ａｍ₂、Ａｍ₅、Ａｍ₆、Ａｍ₇、Ａｍ₈若しくはＡｍ₉である式（Ｉ）の化合物をこれらの塩の１つ、例えば塩酸塩若しくはオキサレートの形態で単離しうる。この場合、必要であれば遊離の塩基を、水酸化ナトリウム若しくはトリエチルアミンのようなミネラル（mineral）ベース若しくは有機塩基、又は炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で前記塩を中和することによって製造しうる。式（XII）の三級アミンと式（IX）化合物との間の反応からオンである場合は、飽和塩化ナトリウム溶液若しくは塩酸溶液を用いて溶液中で交換するか、或いはイオン交換樹脂、例する。ピペリジンの窒素で形成される四級アンモニウム塩は、ＡｍがＡｍ₁若しくはＡｍ₅（これらは、存在する何れかの他のアミノ基が、例えばtert−ブトキシカルボニルのような通常のＮ−保護基でＮが保護されている。）である遊離の塩基の式（Ｉ）の化合物を過剰の下式のアルキル化剤と反応することによって製造される。Ａ−Ｑ但し、Ａは（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、好ましくはクロライド若しくはアイオダイドである。Ｑは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。反応混合物を、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン若しくはアセトニトリルのような溶媒中において、室温から還流点の温度で１から数時間加熱し、必要であれば従来の方法で処理し、脱保護した後、四級アンモニウム塩のアキシャル及びエカトリアル異性体の混合物を得る。よって、他のアニオン若しくは薬学的に許容しうるアニオン、例えば塩化物と交換されうる。該異性体は通常の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは再結晶で分離される。ＡｍがＡｍ₅基である式（Ｉ）の化合物のΔで示される窒素で形成されるＮ− オキシド誘導体は、メタノール中での過酸化水素との反応、又はジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中における過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸との反応のような通常の方法によって式（Ｉ）の化合物のΔで示される窒素原子を酸化することにより製造される。エナンチオマーは、ラセミ混合物（Ｉ）を分割することによって単離することができる。出発の式（II）の化合物は、下式のニトリルから、還元、次いで得られたアミンの置換によって製造される。但し、Ｅ、Ａｒ及びｍは先に定義したとおりである。式（XIV）のニトリルの還元は、エタノールのようなアルカ存在下で水素化することによって効果的に行われ、従来の方法で単離した後、下式の一級アミンが得られる。Ｒ’₁が、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基ある式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば塩化エチルオキサリル、エチルヘミマロネート又はエチルヘミスクシネートと処理し、対応するＮ−アセチル化された誘導体を得る。次にカルボニル基を、還元剤、例えば水素下アルミニウムリチウムのような金属水素化物、又はボランジメチルスルフィドのようなホウ素水素化物（boronhydride）と反応するような通常の方法で還元する。還元は、テトラヒドロフラン若しくはトルエンのような溶媒中において、室温から６０℃の間の温度で行われる。得られた下式のアミンを通常の方法で単離する。（II、Ｒ’₁＝ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン）特に、ＢＯＰ及びトリエチルアミンの存在下でのグリコール酸とアミン（XV）の反応は、対応するＮ−アシル化誘導体を得るために使用される。Ｎ−アシル化誘導体は、カルボニル基の還元の後、Ｒ ’₁が２−ヒドロキシエチル基である式（II）の化合物を与える。 ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基が式（Ｉ）の最終化合物のＲ₁ 基の構成要素である場合、ヒドロキシル基を保護することが必要である。この保護のステップは、Ｏ−保護基を用いる化合物（II）若しくは化合物（VII）におけるような通常の方法で行われうる。該Ｏ−保護基は、Ｅ基を脱保護する場合（ステップ３）には加水分解されないであろう。Ｒ’₁がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、ＢＯＰ及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルカン酸と反応し、次に得られたＮ−アシル化誘導体のカルボニル基を還元する。Ｒ’₁がω−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II ）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば３−ブロモプロピオン酸エチル、４−ブロモ酪酸エチル又は５−ブロモ吉草酸エチルのような（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル ω−ハロゲノ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンカルボキシレートと反応する。Ｒ’₁がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II）の、通常の方法による化合物の加水分解で、Ｒ’₁がω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄） −アルキレンである式（II）の化合物を得る。Ｒ’₁がω−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば２−クロロ−１−メチルチオエタンのようなω−ハロゲノ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンチオ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルと反応する。Ｒ’₁がω−Ｒ₉Ｒ₁₀ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II）の化合物は、Ｒ’₁がω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II）の化合物を、従来のペプチドカップリングの方法により、式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀の化合物と反応することによって得られる。Ｒ’₁がω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンである式（II）の化合物を製造するためには、式（XV）の化合物を、従来のアルキル化の方法により、３−クロロプロピオにトリル若しくは４−クロロブチロニトリルと反応する。Ｒ’₁がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、従来のアルキル化法により、例えば４−クロロブタン−２−オンのようなω−ハロゲノ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレンカルボニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルと反応する。式（XIV）のにトリルは、商業的に入手可能であるか又は下式の公知のニトリルから、Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＮ（XVI）下式の化合物とのアルキル化によって調製される。Ｅ−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｇ（XVII）但し、Ｅ及びｍは先に定義したとおりであり、Ｇはハロゲン原子、例えば臭素である。Ｅがテトラヒドロピラン−２−イル基である式（XIV）のニトリルは、好ましくは式Ｂｒ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨのアルカノールと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−プランとの反応によって得られるテトラヒドロピラニロキシ誘導体から合成され、下式の化合物を得る。この化合物を、次に、アルカリ金属水素化物の存在下でアセトニトリル誘導体（ XVI）と反応し、以下の中間体を調製する。出発の式（XIII）の化合物は、下式のニトリルから、但し、Ａｍ’、Ａｒ及びｍは先に定義したとおりである。還元、次いで得られたアミンの置換によって調製される。ニトリル（XVIII）の還元は、式（II）の化合物の製造において先に説明した方法で行われる。これで、下式の一級アミンを得る。Ｒ₁＝Ｒ’₁基（先に定義したとおり）による一級アミンの置換は、式（II）の化合物の製造で先に説明した方法と同じ方法を用いて行われる。次に、適切であれば、得られた二級アミンを保護した後、Ｒ₁基を、式（VII -bis）の化合物の調製出先に説明した方法と同様の方法を用いてＲ”₁基（先に定義したとおり。）に変換する。次に、Ｒ₁がＲ”₁である式（XIII）の化合物を、アミンの脱保護の後に得る。式（XVIII）のニトリルを公知の方法によって合成する。この方法では、下式のニトリル誘導体を、Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＮ（XVI）ナトリウムアミドの存在下、トルエンのような溶媒中において、３０℃から８０ ℃の間の温度で、下式の塩素化誘導体と反応する。Ａｍ’−（ＣＨ₂）_m−Ｃｌ（XX）該塩素化誘導体（XX）は、例えば塩化チオニルのような塩素化剤と下式のヒドロキシル化誘導体を反応することによって調製される。Ａｍ’−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ（XXI）このヒドロキシル化誘導体は、それ自身エチレンオキシドとの反応によって化合物Ａｍ’−Ｈから調製される。Ａｍ’がヒドロキシル若しくはアミノを含有する場合は、これらの基は保護されていると解される。式（Ｘ）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ −Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及びＥＰ−Ａ−５５９４３８で開示された方法のような公知の方法によって調製される。例えば、式（Ｘ）において、Ｊ’₁が下記の基である場合は、但し、Ｒ₂はピリド−２−イルであり、ｘがゼロであり、Ｘ’₁がヒドロキシルである。２−ブロモピリジンを、溶媒中、ブチルリチウムの存在下においてＮ−ベンジルピリド−４−オンと反応し、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２ −イル）ピペリジンを製造する。Ｘ’₁がヒドロキシであり、ピリジン窒素上に保護基を有する式（Ｘ）の化合物を、アセトニトリルとRitter反応にかけ、Ｘ’₁がアセトアミドである式（Ｘ）の化合物を製造する。次に、Ｘ’₁がアミノである式（Ｘ）の化合物を、酸媒体中で加水分解することによって製造する。適切であれば、アミノ基は、Ｒ’₃＝Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されうる。Ｘ’₁がＲ₄ＣＯＮＲ₃−基である式（Ｘ）の化合物は、酸Ｒ₄ ＣＯＯＨの機能性誘導体との反応で製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₀基である式（Ｘ）の化合物は、クロロ蟻酸エステルＣｌＣＯＯＲ₂₀と反応することによって製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₂₁ 基である式（Ｘ）の化合物は、スルホニルクロライドＣｌＳＯ₂Ｒ₂₁との反応で製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基（但し、Ｒ₂₂＝Ｈである。）である式（Ｘ）の化合物は、イソシアネートＲ₂₃Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応で製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基である式（Ｘ）の化合物は、カルバモイルクロライドＲ₂₂Ｒ₂₃Ｎ−ＣＯＣｌとの反応で製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基である式（Ｘ）の化合物はまた、Ｘ’₁が− ＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₀基（但し、Ｒ₂₀はフェニルである。）である式（Ｘ）の化合物を用いて得られうる。Ｘ’₁が-ＮＨＲ₃、−ＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₀、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₂₁又は−ＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₂Ｒ₂₃である式（Ｘ）の化合物を得る反応は、Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_qＮＨＲ₃、 −（ＣＨ₂）_qＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₀、−（ＣＨ₂）_qＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₂₁又は−（ＣＨ₂）_q ＮＲ₃ＣＯＯＲ₂₂Ｒ₂₃（但し、ｑは１又は２である。）である化合物（Ｘ）の製造に直接適用しうることは自明である。Ｘ’₁が−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基（但し、Ｒ₁₆及びＲ₁₇はこれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する。）である式（Ｘ）の化合物は、Bruylants'反応（Bull.Soc.Chim.Belges，1924，33，467、及びTetrahedron Letters，1988，29 （52），6827-6830）を適用若しくは改変することによって調製される。Ｘ’₁が−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基（Ｒ₁₈及びＲ₁₉は各々水素である。）である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁がシアノである式（Ｘ）の化合物を還元することによって調製される。この還元は、当業者に周知の方法で行われる。Ｘ’₁が-ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基（Ｒ₁₈及びＲ₁₉ は各々水素である。）である式（Ｘ）の化合物は、J.Med.Chem.，1989，32，391 -396に開示された方法を適用又は改変することによって、Ｘ’₁が−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＯＨである式（Ｘ）の化合物から製造される。Ｘ’₁が−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基（但し、Ｒ₁₆は水素であり、Ｒ₁₇は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、又はそれぞれ（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル若しくはベンジルである。）である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＲ₄（但し、ｑはゼロであり、Ｒ₃は水素であり、Ｒ₄は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、又はそれぞれ（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル若しくはフェニルである。）基である式（Ｘ）の化合物を還元することによって製造されうる。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、溶媒の還流温度で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤によって行われる。同様の反応が、Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＲ₄基（但し、ｑはゼロであり、Ｒ₃は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、Ｒ₄は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はそれぞれ（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル若しくはフェニルである。）式（Ｘ）の化合物から、Ｘ’₁が−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基（但し、Ｒ₁₆は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、Ｒ₁₇は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであるか、又はそれぞれ、（Ｃ₃−Ｃ₇ ）−シクロアルキルメチル若しくはベンジルである。）式（Ｘ）の化合物を製造するのに使用されうる。Ｘ’₁が−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基（但し、Ｒ₁₆は（Ｃ₅−Ｃ₇）− アルキルである。）である式（Ｘ）の化合物は同様な方法で製造されうる。Ｘ’₁がそれぞれ−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉若しくは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ1₉基（但し、Ｒ₁₈は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、Ｒ₁₉は（Ｃ₁−Ｃ₇）− アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル若しくはベンジルである。）である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＲ₄基（但し、ｑはそれぞれ１又は２であり、Ｒ₃は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、Ｒ₄は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル若しくはフェニルである。）式（Ｘ）の化合物から同様の方法で製造されうる。Ｘ’₁が −ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉若しくは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基（但し、Ｒ₁₈は（Ｃ５− Ｃ７）−アルキルである。）である式（Ｘ）の化合物は、同様の方法で製造される。Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₃ＣＯＲ₄基（但し、Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって− （ＣＨ₂）₃−若しくは−（ＣＨ₂）₄−である。）である式（Ｘ）の化合物は、J. Med.Chem.，1985，28，46-50に開示された方法を適用若しくは改変して調製される。ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ基（但し、ｑはそれぞれ１又は２である。）である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁がそれぞれメトキシカルボニル若しくはメトキシカルボニルメチルである式（Ｘ）の化合物を、Chem.Ber.，1975，108，3415-348 2で開示された方法で還元することによって製造される。Ｘ’₁がＲ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基である式（Ｘ）の化合物は、酸塩化物Ｒ₁ ₅ ＣＯＣｌを、Ｘ’₁が−（ＣＨ₂）_q− ＯＨ基である式（Ｘ）の化合物と反応することによって得られ、蟻酸との反応で、Ｘ’₁がＲ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−（但し、Ｒ₁₅＝Ｈである。）の式（Ｘ）の化合物が得られる。Ｘ’₁が（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基である式（Ｘ）の化合物は、カルバモイルクロライド（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル−ＮＨＣＯＣｌをＸ’₁が−（ＣＨ₂）_q−ＯＨである式（Ｘ）の化合物と反応することによって得られる。Ｘ’₁がカルボキシルである式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁がシアノである式（Ｘ）の化合物を、当業者に公知の方法によって加水分解することにより製造することができる。Ｘ’₁がカルボキシメチルである式（Ｘ）の化合物は、Chem.Ber.，1975，108 ，3475-3482に開示されている方法によって製造することができる。Ｘ’₁が（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル又はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニルメチルである式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’₁がカルボキシル又はそれぞれカルボキシメチルである式（Ｘ）の化合物から、当業者に周知の方法を用いるエステル化反応で製造することができる。Ｊ’₁が下記の基である式（Ｘ）の化合物は、但し、Ｒ₂は任意に置換されたフェニル基であり、ｘは１であり、Ｘ’₁は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニルである。保護された４−（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニルピペリジンを、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチレート又はナトリウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中、−７８℃から室温の間の温度で、任意に置換されたハロゲン化ベンジルと反応することによって製造される。所望の式（Ｘ）の化合物は脱保護のステップの後に得られる。Ｘ’₁が−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基又はそれぞれ−ＣＨ₂ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’１がカルボキシル又はそれぞれカルボキシメチルである式（Ｘ）の化合物を、当業者に公知の方法で式ＨＮＲ₂₂Ｒ₂₃の化合物と反応することによって製造される。式（XI）のピペラジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０４７４５６１に開示された方法のような公知の方法で製造される。式（XII）のアミンは、文献、例えば以下に示すものに開示されたものである。（ａ’）C.A．Grob et al.，Helv．Chim．Acta，1964，（47），8，2145-55に従って調製される１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン。（ｂ’）L.A．Logothetis，J．Am．Chem．Soc.，1965，（87）， 4，749-754に従って調製される１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。（ｃ’）Gassman et．al.，J．Am．Chem．Soc.，1968，（90），5，1355-6に従って製造される１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。（ｄ’）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、即ちキヌクリジン。（ｅ’）B．Thill et al.，J．Org．Chem.，1968，（33），12，4376-80に従って調製される１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン。（ｆ’）C．Ruggles et al.，J．Am．Chem．Soc.，1988，（110），17，5692- 8に従って調製される１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン。（ｇ’）S．Miyano et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．1，1988，5，105 7-63に従って調製される１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン。（ｈ’）P．Edwards et al.，Tetrahedron Letters，1984，（25），9，939-4 2に従って調製されるヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ピロリジン。（ｉ’）J．Chastanet et al.，J．Org．Chem.，1985，（50），16，2910-14 に従って調製されるオクタヒドロ−４−インドリジン。（ｊ’）P．Edwards et al.，Tetrahedron Letters，1984，（25），9，939-4 2に従って調製されるオクタヒドロ−２Ｈ−５−キノリジン。（ｋ’）Y．Bubnov etal.，J.Organomet.Chem.，1991，412，（1-2），1-8に従って調製される１−アザトリシクロ［３．３．１．１．^3.7］デカン。（ｌ’）T．Perrine，J．Org．Chem.，1957，22，1484-1489 に従って調製される４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン、即ち４−フェニルキヌクリジン。式（XXIII）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／１０１４６に開示された方法のような公知の方法で調製される。式（XXIV）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０６２５５０９に開示された方法のような公知の方法で調製される。式（XXV）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０６３０８８７に開示された方法のような公知の方法で調製される。式（XXVI）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／２６７３５に開示された方法のような公知の方法で調製される。式（XXVII）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／２９３０９に開示された方法のような公知の方法で調製される。下式の本発明に従った化合物のエナンチオマー、但し、 − 「＊」は、この標識を有する炭素原子が決定された（＋）若しくは（−）の絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。並びに適切であれば鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又はこれらの四級アンモニウム塩は、新規な化合物であり、本発明の一部を形成する。ラセミ混合物（Ｉ）の分割は、エナンチオマー（Ｉ^＊）を単離することを可能にする。しかし、以下の式の中間体アミノアルコールのラセミ体を分割することが好ましい。この化合物は、光学的に活性な酸との塩を提供することができる。アミノアルコール（XV"）は化合物（XV'）：（XV，Ｅ＝Ｏ−保護基）から、酸若しくは塩基媒体中での加水分解による脱保護の後に得られる。次に、エナンチオマー（XV"^*）を、ＥＰ−Ａ−０４２８４３４及びＥＰ−Ａ− ０４７４５６１に開示された方法のような従来の方法によって分離する。式（VIII^*）の光学的に純粋な化合物の製造は、以下のスキーム３に示されている。ここで「＊」は、この標識を有する炭素原子が、決定された（＋）又は（ −）配置を有することを示す。次に、得られた下式の化合物を、式（XXII）の化合物と反応し、下式の光学的に純粋な誘導体（IX^＊）を得る。Ｔがヒドロキシメチレン若しくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシメチレン基である式（Ｉ）の化合物は２つの不斉中心を有する。この場合、ジアステレオ異性体及び純粋な異性体を、光学的に純粋なアミノアルコール（II^＊、Ｅ＝Ｈ）と、光学的に純粋であるか又はラセミの酸ＨＯ−ＣＯ−Ｔ”−Ａｒ（但し、Ｔ”はヒドロキシメチレン基若しくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシメチレン基である。）を反応することによって製造しうる。先に式（Ｉ）を得るために説明した条件下で、化合物（IX^＊）と式（Ｘ）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、式（XXIII）の化合物、式（XXIV ）の化合物、式（XXV）の化合物、式（XXVI）の化合物又は式（XXVII）の化合物反応で、脱保護、適切であれば、Ｘ’₁のＸ₁への任意の変換、及び得られた生成物のこれらの塩への任意の変換の後、化合物（Ｉ^＊）が製造できる。上記式（Ｉ）の化合物にはまた、一以上の水素又は炭素がこれらの放射性同位体、例えばトリチウム、炭素−１４又はヨウ素−１２５で置換されたものが含まれる。これらの標識された化合物は、受容体リガンドとしての生物学的試験の研究（代謝又は薬物動力学）に有効である。タキキニン受容体に対する化合物の親和性を以下の放射性リガンドを用いた種々の生化学的試験によりinvitroで評価した。１）［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（Bolton-Hunter試薬を用いてヨウ素−１２５で標識したサブスタンスＰ）のラット皮質、モルモット回腸及びヒトリンパ芽球細胞のＮＫ₁への結合。２）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫ_Aのラット十二指腸又はラット膀胱（bladder）のＮＫ₂受容体への結合。３）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰＨｅ⁷］ＮＫ_Bのラット大脳皮質、モルモット大脳皮質及びアレチネズミ（gerbil）大脳皮質のＮＫ₃及びＣＨＯ細胞で発現されるクローニングされたヒトＮＫ３受容体（Buell et al.，FEBS Letters，1992，299 ，90-95）への結合。試験は、X．Emonds-Altetal.，（Eur．J．Pharmacol.，1993，250，403-413）で開示されたように行った。サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ若しくはニューロキニンＢの強力な拮抗薬である本発明の化合物は、１０^-8Ｍと１０^-10の阻害指針（Ｋ_i）でこれらの受容体に対する後者の結合を阻害する。特に、本発明の化合物は、これらの毒性が医薬としてのこれらの使用に適合した薬学的組成物の活性成分となる。上記式（Ｉ）の化合物は、治療される動物の１キログラムの体重あたり０．０１から１００mgの日用量、好ましくは０．１から５０mg/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、この用量は、治療される対象の年齢又は治療のタイプ、即ち予防か若しくは治療かに依存して、好ましくは１日あたり０．５mgから４０００mg 、より好ましくは１日あたり２．５mgから１０００mgである。医薬としてこれらを使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、一般に投与量単位で投与される。前記投与量単位は、好ましくは活性成分を薬学的賦形剤と混合した薬学的組成物として製剤化される。従って、更なる側面として、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物に関する。経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸で投与するための本発明の薬学組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合して単位形態で動物若しくはヒトに投与されうる。投与の適切な単位形態には、経口摂取用の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液若しくは経口懸濁液のような経口経路、舌下及びバッカル（baccal）投与形態、アエロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与形態、並びに直腸投与形態が含まれる。錠剤の形態で固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような薬学的ビヒクル（vehicle）と混合する。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー若しくは他の適切な材料でコートされうるか、又はこれらは、活性を持続させるか若しくは後らせるように、並びに連続して予め決められた量の活性成分を放出するように処理されうる。ゼラチンカプセルは、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈剤と活性成分を混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬質のゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。シロップ若しくはエリキシールの形態での製剤は、甘味料、好ましくはカロリーのないもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味剤並びに適切な着色剤と共に活性成分を含有する。水に分散しうる粉末若しくは顆粒には、ポリビニルピロリドンのような、分散剤若しくは軟化剤、又は懸濁剤、並びに甘味料若しくは味覚矯正剤と混合された活性成分を含有する。直腸投与に対しては、坐薬は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバター若しくはポリエチレングリコールを用いて調製される。非経口、鼻腔内又は眼内投与は、等張の生理食塩水溶液若しくは無菌の注射可能な溶液を使用して行われる。これらには、薬理学的に許容しうる分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくはブチレングリコールが含まれる。吸入による投与は、アエロゾルを使用して行われる。これは、例えばソルビタントリオレエート若しくはオレイン酸、並びにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン若しくは他の生物学的に適合した噴射剤と共に含む。これはまた、活性成分を粉末の形態で、それ自身、又は賦形剤と組み合わせて含有する系でも使用されうる。活性成分はまた、適切であれば、１以上の担体若しくは添加剤を含有しうるマイクロカプセルとしても製剤化されうる。各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、予定した日用量に適した量で存在する。一般に、各投与量単位は、投与のタイプに従って、例えば錠剤、ゼラチンカプセル等、カシェー、アンプル、シロップ等、又はドロップであって、各投与量単位が、１日に１から４回の投与に対して０．５から１０００mgの活性成分、好ましくは２．５から２５０mgを含有するように調製される。更なる側面において、本発明は、呼吸器、消化器、泌尿器、免疫、心血管系及び中枢神経系の、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ及び全てのタキキニン依存性病状に関連した生理学的疾患、並びに痛み及び片頭痛を治療するための医薬の製造において、式（Ｉ）の物質を使用することに関する。以下の例があるが、これらには限定されない。・例えば片頭痛、癌及びアンギナに関連した痛み、骨関節炎及び慢性関節リュウマチのような慢性炎症過程に関連づけられる急性及び慢性の痛み。・閉塞性の呼吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、過敏症、例えば花粉及びダニに対するもの、慢性関節リュウマチ、骨関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローンズ症（Crohn'sdisea se）、腸の炎症（過敏性結腸）、前立腺炎、精神性浮腫（neurological bladder ）、膀胱炎、尿道炎、腎炎のような炎症。・免疫細胞の機能の抑制又は刺激に関連した免疫系の疾患、例えば、慢性関節リュウマチ、乾癬、クローンズ症（Crohn'ｓdisease）、糖尿病、狼瘡。・不安、抑鬱性精神病、精神分裂症、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、薬物依存、ダウン症候群及びハンティントン舞踏病のような神経精神医学的若しくは神経学的タイプの中枢神経系の疾患並びに神経退行性疾患。・悪心、過敏性結腸、胃及び十二指腸潰瘍のような胃腸系、下痢及び分泌過多の疾患・高血圧、片頭痛に関する血管の形状、浮腫、血栓症、アンギナ肺病及び血管痙攣のような心血管系の症状。本発明には、先に示した投与量でこれらの苦痛を治療する方法も含まれる。調製例及び例では、以下の略語を使用する。ＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールエーテル：ジエチルエーテルイソエーテル：ジイソプロピルエーテルＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＤＣＭ：ジクロロメタンＴＨＦ：テトラヒドロフランＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＫＯＨ：水酸化カリウムＨＣｌ：塩酸シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、メルク（DARMSTADT）により販売されているｉＰｒ：イソプロピルＲＴ：室温Ｍ．Ｐ．：融点ＮＭＲ：核磁気共鳴ｓ：一重線ｂｓ：幅の広い一重線ｄ：二重戦ｄｔ：三重線から成る二重線ｓｅｐｔ：七重線ｕ：解析されない一重線調製例調製例１（３−イソプロポキシフェニル）酢酸ａ）（３−ヒドロキシフェニル）酢酸のエチルエステル４００mlの無水エタノール中の５５ｇの（３−ヒドロキシ）酢酸及び数滴の濃硫酸の混合物を一夜還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をエーテルに取り、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に溶液を減圧下でエバポレートした。５８ｇの所望の生成物をオイルとして得た。これをそのまま次のステップに使用した。ｂ）（３−イソプロポキシフェニル）酢酸のエチルエステル先のステップで得られた５８ｇの化合物と８８ｇの炭酸カリウム及び１０８ｇの２−ヨードプロパンの３００mlＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧下にエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、溶媒を減圧下にエバポレートした。残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。６１ｇの所望の生成物をオイルとして得た。これをそのまま次のステップに使用した。ｃ）（３−イソプロポキシフェニル）酢酸３１ｇの先のステップで得られた化合物、２０ｇのＮａＯＨ及び４００mlのＥｔＯＨの混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下にエバポレートし、残渣を水に取り、濃塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下にエバポレートした。２７ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝３３〜３５℃。調製例２２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミンａ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブタンニトリル６．５３ｇの６０％油中分散物としての水素化ナトリウムを、２．５ｇの３，４−ジフルオロフェニルアセトニトリルの２５０mlＴＨＦ溶液に一部分づつ加え、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。これを−２０℃に冷却し、３４．１ｇの１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンの７０mlＴＨＦ溶液を滴下し、この混合物を、温度をＲＴに上げながら１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にエバポレートし、残渣をエーテルに取り、水、ｐＨ４のバッファー溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてトルエンを用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチルアミン２００ml無水ＥｔＯＨ及び３０mlの濃アンモニア中の先（出発のニトリルの量の１０％）の混合物をＲＴ及び大気圧にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして１４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま例５、ステップＡで使用した。調製例３４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジンＡ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンこの化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方法によって、フェニルリチウムと１−ベンジルピペリジン−４−オンとを反応することにより調製した。Ｂ）４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジンこの化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方法により、アセトニトリルをステップＡで調製した化合物に加えるRitter反応によって得た。Ｃ）４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン二塩酸塩ステップＢで調製した化合物を、６ＮＨＣｌで３時間還流することにより加水分解した。乾燥するまでエバポレートした後、残渣をメタノールに溶解し、この溶液を、アセトンを加えることによって結晶化し、結晶を濾別し、乾燥し、所望の化合物を得た。Ｄ）１−ベンジル−４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン７０ｇの先のステップで調製した化合物を、１５０mlのジオキサンに溶解し、８５mlのＴＥＡ、次いで４５ｇのピバロイルクロライドを加えた。６０℃で２時間撹拌した後、混合物をエバポレートし、残渣をＤＣＭに取り、希水酸化ナトリウム溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、エバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭを用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、４３ｇの所望の生成物をオイルの形態で得た。Ｅ）４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン１３ｇの先のステップで得られた化合物を、２００mlの９５％エタノールに溶解し、１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、次に、この混合物を２４時間室温大気圧下で水素化した。これを濾過し、濾液をエバポレートしてオイルを得た。これを結晶化し、８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５０℃。例１Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（３−イソプロポキシフェニル）−アセトアミド塩酸塩半水和物Ａ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］グリコールアミド１３．２６ｇのＢＯＰを１４．３ｇの４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミド二塩酸塩（ＥＰ−Ａ−４２８４３４で調製される）、２．５２ｇのグリコール酸及び９ｇのトリエチルアミンの１５０mlＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１３．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップにしようした。Ｂ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトアミド先のステップで得られた１４ｇの化合物の１００mlＤＣＭ溶液を、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化した。次に、２．８ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの２０mlＤＣＭ溶液を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを、この容積の半分まで濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｃ）Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４ −ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン１．３ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０mlＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱し、６ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を３時間還流し、次いで冷却した後、１mlの水、次に１mlの３ＮＮａＯＨ及び３mlの水を添加して加水分解した。ミネラル塩（mineral salts）を濾別し、濾液を減圧下にエバポレートし、４．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｄ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド４．４２ｇのＢＯＰを先のステップで得られた４．５ｇの化合物、１ｇのトリエチルアミン及び１．９４ｇの３−イソプロポキシフェニル酢酸の１００mlＤＣＭ混合物に加えた。次に、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：２．５；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、３．２ｇの所望の生成物を得た。Ｅ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド塩酸塩半水和物３．２ｇの先にステップで得られた化合物の５０mlＭｅＯＨ溶液を、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化した。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣を水に取り、１０％ＮａＯＨ溶液を加えて中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：３；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、ＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後に２．５ｇの所望の生成物を得た。ＤＭＳＯ中、２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル 1.3ppm：d；6H 1.4ppm：u：7H 2.5から3.8ppm：u：17H 4.6ppm：sept：1H 4.7から5.05ppm：dt：1H 6.5から7.9：u：12H 10.4ppm：bs：1H 例２Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩二水和物Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］メトキシアセトアミド８．６ｇの２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチルアミン（ＥＰ−Ａ −０４７４５６１で開示されている。）、２．４６ｇのメトキシ酢酸及び５．５ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ混合物を０℃に冷却し、１４．５ｇのＢＯＰを加え、反応混合物を１時間撹拌した。減圧下にエバポレートした後、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、７．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。Ｂ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン１．５ｇの水素化アルミニウムリチウムの３０mlＴＨＦ懸濁液を還流点まで加熱し、７．５ｇの先のステップで得られた化合物の４０mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を還流下に３時間撹拌し、冷却した後、１mlの水を加えて加水分解した。ミネラル塩を濾別し、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液にＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、４．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。Ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−（２− メトキシエチル）ベンズアミド０．７４５のベンゾイルクロライドを、２ｇの先のステップで得られた化合物及び１．７ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：０．５；ｖ／ｖから１００：１；ｖ／ｖ）のグラジェントを用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、２．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。Ｄ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ −（２−メトキシエチル）ベンズアミド２．２ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＭｅＯＨ溶液を、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いて、１．６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。Ｅ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド０．５５５ｇのメタンスルホニルクロライドを１．６ｇの先のステップで得られた化合物及び０．５ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除去し、１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩二水和物２０mlアセトニトリルと２０mlのＤＭＦ中の１．９ｇの先のステップで得られた化合物、１．７ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンパラトルエンスルホネート及び２．８ｇの炭酸カリウムの混合物を５時間還流した。冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：３；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、ＤＣＭ／エーテル混合物から結晶化した後、１．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３９〜１４２℃。例３Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩半水和物Ａ）エチルＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］オキサメート１００mlのＤＣＭ中の１９ｇの２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン及び７ｇのトリエチルアミン混合物を０℃に冷却し、次いで８．２ｇのエチルオキサリルクロライドを滴下し、温度をＲＴに上げながら混合物を３０分撹拌した。減圧下にエバポレートした後、残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４ −テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン１．７ｇの水素化アルミニウムリチウムの６０mlＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱し、１６ｇの先のステップで得られた化合物の４０mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を４時間還流下に撹拌し、次いで冷却後、２mlの水、次に２mlの３ＮＮａＯＨ及び６mlの水を添加して加水分解した。ミネラル塩を濾別し、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、７．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次にステップに使用した。Ｃ）Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド２５０mlＤＣＭ中の．５ｇの先のステップでられた化合物、０．８４３ｇの安息香酸及び１．４ｇのトリエチルアミンの混合物を０℃に冷却し、３．７ｇのＢＯＰを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、水、ｐＨ４のバッファ溶液及び水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液にＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．２ｇの所望の生成物を得た。Ｄ）Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド０．２５５ｇの塩化アセチルを１．２ｇの先のステップで得られた化合物及び０．３ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液に加え、この混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を２０mlのＭｅＯＨに取り、０．０６ｇのピリジニウムパラトルエンスルホネートを加え、この混合物を一夜ＲＴで撹拌し、次いで３０分還流した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして、０．７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｅ）Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシブチル］ベンズアミド０．２０６ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．７ｇの先のステップで得られた化合物及び０．１８０ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液に加え、この混合物を３０分ＲＴで撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして０．７２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）ベンズアミド塩酸塩半水和物２mlＤＭＦ中の０．７２ｇの先のステップで得られた化合物及び０．７６ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンの混合物を８０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水にあけ、精製した沈殿を濾別し、水で洗浄した。この固体をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５；ｖ／ｖから１０／５；ｖ／ｖまで）のグラジェントを用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、ＤＣＭ／エーテルから結晶化した後０．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３８ ℃。例４Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド −１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩１．５水和物０．２ｇの例３で得られた化合物及び０．０２ｇの水酸化リチウム一水和物の１０mlＭｅＯＨ混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：５；ｖ／ｖ次いで１００／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を添加してｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．０７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７７〜１８６℃。例５Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩Ａ）エチルＮ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］オキサメート１００mlのＤＣＭ中の１４ｇの調製例２で得られた化合物及び５．９４ｇトリエチルアミンの混合物を０℃に冷却し、６．６９ｇのエチルオキサリルクロライドを加えた。この混合物を、温度をＲＴに上げながら３０分撹拌し、次いで減圧下にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフイーにかけ、１６．５ｇの背負おうの生成物を得た。これをそのまま次のステップにしようした。Ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）− ４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン６．３ｇの水素化アルミニウムリチウムの１８０mlＴＨＦ懸濁液を還流点に加熱し、１６．５ｇの先のステップで得られた化合物の１００ mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を１８時間還流下に撹拌し、次いで冷却した後、６mlの水、次に６mlの４ＮＮａＯＨ及び１８mlの水を加えて加水分解した。レートした。残渣をＤＣＭに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、５．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｃ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］ベンズアミド５０mlのＤＣＭ中の３．２ｇの先のステップで得られた化合物及び２．５６ｇのトリエチルアミンの混合物を０℃に冷却し、２．７３ｇの塩化ベンゾイルの５０mlＤＣＭ溶液を滴下した。この混合物を、温度をＲＴに上げながら１時間撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｄ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド０．２３０ｇのピリジニウムパラトルエンスルホネートを５ｇの先のステップで得られた化合物の６０mlＭｅＯＨ溶液に加え、この混合物を３０分還流した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｅ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシブチル］ベンズアミド１．１１ｇのメタンスルホニルクロライドの４０mlＤＣＭ溶液を、４０mlのＤＣＭ中の４ｇの先のステップで得られた化合物及び１．１６ｇのトリエチルアミンの混合物に加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして４ｇの所望の生成物を得た。Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアミド１５mlのアセトニトリル及び２mlのＤＭＦ中の先のステップでれられた２．２ｇの化合物、１．７７ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンパラトルエンスルホネート及び２．２９ｇの炭酸カリウムの混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：２；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。Ｇ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩０．０６７ｇのＮａＯＨを、１ｇの先のステップで得られた化合物の１０mlＭｅＯＨ溶液に加え、この混合物を１時間３０分ＲＴで撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＤＣＭに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。残渣をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして０．５２ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃ 。例６Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアミド塩酸塩塩酸を飽和させたエーテル溶液を、０．７ｇの例５、ステップＦで得た化合物のＤＣＭ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、この混合物を減圧下にエバポレートし、０．２４ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１４８〜１５０℃。例７Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物Ａ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］ベンズアミド０．１７２ｇの粉末化したＫＯＨを、１．３ｇの例３のステップＣで得られた化合物の６mlＤＭＳＯ溶液へＲＴで加え、この混合物を１時間撹拌した。次ぎに、０．５２４ｇの臭化ベンジルを加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１．５５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド０．０７１ｇのピリジニウムパラトルエンスルホネートを、１．５５ｇの先のステップで得られた化合物の２０mlＭｅＯＨ溶液に加え、反応混合物を８時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、０．４４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｃ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシシブチル］ベンズアミド０．４４ｇの先のステップで得られた生成物及び０．１４１ｇのトリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．１１７ｇのメタンスルホニルクロライドの５mlＤＣＭ溶液を滴下し、この混合物を１０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。Ｄ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブヂル］ベンズアミド塩酸塩一水和物１．５mlのＤＭＦと１．５mlのアセトニトリル中の０．１５５ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン及び０．４ｇの炭酸カリウムの混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷／水混合物にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を添加し、ｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．１８７ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃。例８Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− １−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミド０．３３３ｇのフェニルイソシアネートの５ml１，２−ジクロロエタンの溶液を、１．３ｇの例３のステップＣで得られた化合物の１０ml１，２−ジクロロエタン溶液に滴下し、この混合物を１８時間４０℃で加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの所望の生成物を得た。Ｂ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ −［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミドガス状のＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を、１．３ｇの先のステップで得られた化合物の２０mlＭｅＯＨ溶液へ、ｐＨが１になるまで加えた。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．１ｇの所望の生成物を得た。Ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミドこの化合物を、１０mlＤＣＭ中の１．１ｇの先のステップで得られた生成物及び０．３３６ｇのトリエチルアミンの溶液、並びに１０mlＤＣＭ中の０．２８ｇのメタンスルホニルクロライドから、例７のステップＣで説明した手順で製造した。これにより、１．０８ｇの所望の生成物を得た。Ｄ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物この化合物を、１．５mlのＤＭＦ及び１．５mlのアセトニトリル中の１．０８ｇの先のステップで得られた化合物、０．０３６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンおよび１．０３ｇの炭酸カリウムから、例７のステップＤで説明した手順によって製造した。これにより、０．３７２ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３２〜１３４℃。例９Ｎ−［２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物５mlのＤＭＦ及び５mlのアセトニトリル中の２．２ｇの例５のステップＥで得られた化合物１．２６ｇの４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリジン及び２．２９ｇの炭酸カリウムの混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＤＣＭに取り、ガス状のＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．７２ｇの所望の生成物を、エーテルから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３４℃。例１０Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４ −ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩一水和物９mlの０．１ＮＮａＯＨ溶液を、遊離の形態での、０．５７ｇの例９で得た化合物の５mlＭｅＯＨ溶液に加え、この混合物をＲＴで１時間３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、ガス状のＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．１８ｇの所望の生成物を、ペンタン／イソエーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３８〜１４２℃Detailed Description of the Invention Novel functionalized with n-arylaliphatic-n-alkyl Amides, methods of making them and they exist Pharmaceutical composition The present invention features novel n-aryl-aliphatic-n-alkyls. Enabled amides, methods of making them and these are present as active ingredients It relates to a pharmaceutical composition. In particular, the present invention relates to pain (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-1). 17), Allergy and inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 5). 27-544), cardiovascular dysfunction (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler , U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), digestive system diseases (D ． Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respiratory system disorders Patient (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), mental illness and god Transpsychiatric disorders (C.A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993,13, 23-9 3) (These examples are not meant to be limiting or excluding.) N-Aryl fats for use in therapy in pathological phenomena including the chykinin system It relates to a novel class of amides functionalized with aliphatic-n-alkyl. In recent years, many research studies have been conducted on tachykinins and their receptors. . Tachykinin is a central nervous system and peripheral deity Distributed everywhere in the meridian. Tachykinin receptors are of three types, N K₁, NK₂, NK₃Is recognized and classified. Substance P (SP) is N K₁Neurokinin A (NK), which is an endogenous ligand of the receptor_A) Is NK₂Receptor Is an endogenous ligand of neurokinin B (NK_B) Is NK₃Endogenous receptor It's Gandh. NK₁, NK₂And NK₃Receptors have been identified as different species. C.A. A recent review by Maggi et al. Includes tachykinin receptors and their antagonists. Anti-drugs are being investigated and described for applications in pharmaceutical research and human treatment (J. Autonomic Phar-macol., 1993,13, 23-93). The following non-peptide compounds are NK₁Listed as a receptor-specific antagonist . CP-96345 (J. Med. Chem., 1992,35, 2591-2600), RP-6865 1 (Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1991,88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993,250, 403-413). NK₂For the receptor, a non-peptide selective antagonist, SR 48963 It is described in detail (LifeSci., 1992, 50, PL101-PL106). NK₃As far as the receptor is concerned, NK of rat and guinea pig brain₃Affinity for receptors Some non-peptidic compounds having properties have been disclosed (FASEB J., 1983,7, (4), A710, 4104). NK of rat brain₃Peptides with weak specificity for receptors Sex antagonist, [Trp⁷, Β-Ala⁸] NK_AIs also disclosed (J. Autonomic Pharmacol., 1993,13, 23-93). European patent application, EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP -A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-0625509. And EP-A-0630887 and international patent application WO 94/10146 and W. O94 / 29309 discloses neurokinin receptor antagonists. this All are characterized by the following structure: Where R^・Is an alkyl group optionally substituted with hydrogen or an amino group . An n-arylaliphatic-n-alkyl functionalized amide is a neurokinin Useful Pharmaceutical Properties as Receptor Antagonists, Especially Substance P and Neurokini To have effective pharmaceutical properties in the treatment of any pathological condition dependent on Found once. In particular, R^・Is -NH₂Of the above formula (A) alkyl-functionalized by groups other than Structured n-arylaliphatic-n-alkyl functionalized amides are It has been found to have a very high affinity for the rokinin receptor. Therefore, according to one of its features, the present invention provides compounds of the formula: Salts of these with mineral or organic acids, or, where appropriate, of these quaternary ammoniums. Regarding salt. However, -M is 2 or 3; -Ar is unsubstituted phenyl, or a halogen atom, hydroxyl, (C₁ _-C _Four ) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyl and methyl Substituents selected from dioxy (the said substituents being the same or different It ) Mono- or poly-substituted by phenyl; unsubstituted thienyl or halo Thienyl substituted by a gen atom; unsubstituted benzothienyl or halogen atom Benzothienyl substituted by; unsubstituted naphthyl or substituted by halogen atoms Naphthyl; unsubstituted indolyl or (C₁-C_Four) -Alkyl or benzyl N-substituted indolyl with an unsubstituted imidazolyl or halogen atom Substituted imidazolyl; unsubstituted pyridyl or halogen-substituted pyridyl ; Or biphenyl. -R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- ( C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-ben Zoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -A Rukiren, ω- (C₁-C_Four) -Alkylthio- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkyl Lubonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-carboxy- (C₂-C_Four) -Archi Ren, ω- (C₁-C_Four) -Alkoxycarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-formyloxy- (C₂ -C_Four) -Alkylene, ω-R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- R₉R_TenNCO- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₁CONR₁₂− (C₂-C_Four ) -Alkylene, ω-R₁₃OCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₉ R_TenNCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₄SO₂NR₁₂− (C₂− C_Four) -Alkylene or ω-cyano- (C₁-C₃) -Alkylene; -R₈Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R₉And R_TenAre each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl; R₁ ₀ Is also (C₃-C₇) Cycloalkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl , Phenyl or benzyl; or else R₉And R_TenHako Together with the nitrogen atom to which they are attached, azetidine, pyrrolidine, piperidi , Morpholine, thiomorpholine, perhydroazetidine and piperazine. A heterocycle selected, which is unsubstituted or at the 4-position (C₁-C_Four) -Alkyl To form what is substituted by -R₁₁Is hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl, vinyl, phenyl, benzyl, pyri Jill or (C₃-C₇) -Cycloal Killed, unsubstituted or substituted by one or more methyl Is; -R₁₂Is hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl; -R₁₃Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R₁₄Is (C₁-C₇) -Alkyl; free amino or 1 or 2 (C₁ -C₇) -Amino substituted with alkyl; or unsubstituted phenyl, or halogen Atom, (C₁-C₇) -Alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C₁− C₇) -Alkoxy, carboxyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl, ( C₁-C₇) -Alkoxycarbonyloxy, cyano, nitro and free amino groups. Rui 1 or 2 (C₁-C₇) -Alkyl selected from amino substituted With a substituent (the substituents are the same or different). Is a substituted phenyl; -T is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Alkoxy methyl Group, (C₁-C_Five) -Alkylene group, vinylene, oxygen atom or -NR₇-Group (however Then R₇Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl. ) Is; -Z is an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic or heteroaromatic Is a group; -Am is i- Am of the following formula₁Is the base, However, J₁Is i₁-Group of the formula Where R₂Is unsubstituted phenyl or a halogen atom, hydroxyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyl and Substituents selected from methylenedioxy (the substituents being the same or different ing. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; pyridyl; thienyl; pyri Midyl; or imidazolyl, which is unsubstituted or (C₁-C_Four) − Alkyl substituted; i₂-Or the following groups Where R₂Is as defined above; i₃-Or the following groups here -R₂Is as defined above; -X is zero or one. -X₁Is hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl, formyl, (C₁-C₇) − Alkylcarbonyl, cyano,-(CH₂)_q-OH group, (C₁-C₇) -Alkyl -O- (CH₂)_q-Group, R_FifteenCOO- (CH₂)_q-Group, (C₁-C₇) -Alkyl -NHCOO- (CH₂)_q-Group, -NR₁₆R₁₇Group, -CH₂-NR₁₈R₁₉Group,- CH₂-CH₂NR₁₈R₁₉Group,-(CH₂)_q-NR₃COR_FourGroup,-(CH₂)_q-N -R₃COOR₂₀Group,-(CH₂)_q-NR₃SO₂R_{twenty one}Group,-(CH₂)_q-NR₃C ONR_{twenty two}R_{twenty three}Group, carboxyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl, -CO NR_{twenty two}R_{twenty three}Group, carboxymethyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonylmethyl , -CH₂-CONR_{twenty two}R_{twenty three}Group, mercapto or (C₁-C_Four) -By alkylthio is there; -Alternatively, X₁Is the carbon atom to which it is attached and the pipette Form additional bonds with adjacent carbon atoms of lysine; -Q is zero, 1 or 2; -R₃Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -R_FourIs hydrogen; (C₁-C₇) -Alkyl; (C₃-C₇) -Cycloal Killed, unsubstituted or substituted with one or more methyls; D Is pyridyl; vinyl; or benzyl; -Or R₃And R_FourTogether- (CH₂)_t-Based on; -T is 3 or 4. -R_FifteenIs hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl; (C₃-C₇) -Cycloal Killed, unsubstituted or substituted with one or more methyls; phenyl Or is pyridyl; -R₁₆And R₁₇Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R₁₇Is also (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl; benzyl or phenyl Can be Le; or else R₁₆And R₁₇Is the nitrogen to which they are attached Together with the atom, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thio A heterocycle selected from morpholine, perhydroazetidine and piperazine Is unsubstituted or 4- (C₁-C_Four) -Alkyl substituted To form. -R₁₈And R₁₉Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R₁₉Is also (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl or benzyl; -R₂₀Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R_{twenty one}Is (C₁-C₇) -Alkyl; free amino or 1 or 2 Of (C₁-C₇) -Set with alkyl Substituted amino; or unsubstituted phenyl or halogen atom, (C₁-C₇) − Alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C₁-C₇) -Alkoxy, mosquito Luboxil, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl, (C₁-C₇) -Alkyl Rubonyloxy, cyano, nitro and free amino or 1 or 2 (C₁ -C₇) -Substituted group selected from amino substituted with alkyl (wherein the substituent is the same as above). Same E or different. ) Is a mono- or polysubstituted phenyl ; And -R_{twenty two}And R_{twenty three}Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R_{twenty three}Is also (C₃-C₇) -Cycloalkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkyl Methyl, hydroxyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, benzyl or phenyl Possible; -Otherwise, R_{twenty two}And R_{twenty three}Is the same as the nitrogen atom to which they are bound. Azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholy And perhydroazetidine and piperazine, which are unsubstituted or at the 4-position (C₁-C_Four) -Forms a heterocycle selected from those substituted by alkyl To make; i_Four-Or the following groups here, -R₂Is as defined above; -X₂Is an oxygen atom; a sulfur atom; sulfinyl; sulfonyl;₃− Group; the following group (however, Alk is (C₁-C_Four) -Alkyl. ) The following groups Is; -R₃Is as defined above; -P is 1, 2 or 3; -R_FiveAnd R₆Are each independently hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl R as the other_FiveAnd R₆Together with the nitrogen atom they are attached to Form a heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine; ii− or Am of the following formula₂Base, However, J₂Is ii₁The following groups, or ii₂-Or the following groups ii₃-Or the following groups ii_Four-Or the following groups ii_Five-Or the following groups here, -R₂Is as defined above; -R is 2 or 3; -R_{twenty four}Is (C₁-C_Four) -Alkyl; iii− or Am of the following formula₃Base However, X₃, X_FourAnd X_FiveTogether with the nitrogen atom they are attached to An azabicyclic or azatricyclic ring system containing 5 to 9 carbon atoms, which is unsubstituted To be substituted or substituted with phenyl or benzyl; iv− or Am of the following formula_FiveBase, However, J₃Is the basis of here, -X₆Is an oxygen atom, a sulfur atom or -NR₂₇Group (however, NR₂₇Group is hydrogen Or (C₁-C₃) -Alkyl. ) -R_{twenty five}Is hydrogen; (C₁-C₆) -Alkyl; (C₃-C₆) -Alkenyl (However, vinyl carbon atom does not bond to nitrogen atom.); 2-hydroxyethyl; (C₃-C₇) -Cycloalkyl; unsubstituted phenyl or halogen atom, trif Luoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, nitro, Substituents selected from amino and hydroxyl (said substituents being the same or different ing. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; 1 or as a heteroatom Is a 6-membered heteroaryl containing 2 nitrogen atoms, said heteroaryl being Is unsubstituted or a halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, nitro, amino And a substituent selected from hydroxyl (the substituents being the same or different . ) Is mono- or poly-substituted; -R₂₆Is hydrogen; unsubstituted phenyl or halogen atom, trifluoromethyl Le; (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, nitro, amino and Substituents selected from hydroxyl, said substituents being the same or different. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; unsubstituted (C₁-C₆) -Alkyl Or by hydroxyl and / or by 1, 2 or 3 fluorine atoms Replaced (C₁-C₆) -Alkyl; (C₃-C₆) -Cycloalkyl; (C₁-C_Five ) -Alkoxy (X₆Only when is an oxygen atom. ); (C₃-C₆) -Cycloa Rukiru (X₆Only when is an oxygen atom. ); (C₃-C₆) -Cycloalkoxy ; (X₆Only when is an oxygen atom. ); -NR containing 0 to 7 carbon atoms₂₈R₂ ₉ Group; further, R₂₆At the same time X₆Is an oxygen atom, and R_{twenty five}Is unsubstituted phenyl Or a halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl and (C₁-C_Four) -Substituents selected from alkoxy (the said substituents being the same or different) ing. ) Is mono- or polysubstituted with phenyl, it is unsubstituted (C₁ -C_Four) -Other than alkyl; pyridyl; pyrimidyl; or unsubstituted imidazole Or or (C₁-C_Four) -Alkyl substituted imida Zolyl; -Or else, R_{twenty five}And R₂₆Together form a divalent hydrocarbon radical L And the substituent X₆Forming a 1-position bonded to a carbon atom having The divalent hydrocarbon group L is trimethylene, cis-propenylene, tetramethylene, silane. Sub-butenylene, cis-but-3-enylene, cis, cis-butadienylene, pen N-methylene and cis-pentenylene, wherein the divalent hydrocarbon group L is unsubstituted. Or substituted with 1 or 2 methyls; -R₂₈And R₂₉Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or (C₃ -C₆) -Cycloalkyl; or, alternatively, R₂₈And R₂₉Are these Together with the nitrogen atom to which is bonded pyrrolidine, piperidine, morpholine, A thiomorpholine (or its S-oxide) and a piperazine A telocycle which is unsubstituted or substituted in the 4-position by methyl or ethyl. Form what is Or N-oxide derivative formed by a piperidine nitrogen atom represented by Δ body; v− or Am of the following formula₆Base However, -X₇Is (C₁-C₈) -Alkyl or (C₃− C₈) -Cycloalkyl, wherein the alkyl and cycloalkyl groups are unsubstituted Or a halogen atom, (C₃-C₆) -Cycloalkyl; cyano; nitro Hydroxyl; (C₁-C_Four) -Alkoxy; formyl; (C₁-C_Four) -Archi Lecarbonyloxy; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; Oxo Non-substituted imino or (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₆) -Cycloalky Le, formyl, (C₁-C_Four) -By alkylcarbonyl or arylcarbonyl Imino with a nitrogen atom substituted; unsubstituted hydroxyimino or (C₁-C_Four) -A Hydroxyimino in which the oxygen atom is substituted with rualkyl or phenyl; 0 to 7 -NR containing carbon atoms₃₀R₃₁; -NR₃₂R₃₃Group; -C (= NR₃₄) NR₃₅R₃₆NR,₃₅R₃₆Group 0 to 7 carbon Containing an atom; and -CON (OR₃₇) R₃₈And the substituents are the same Or different; -R₃₀And R₃₁Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or ( C₃-C₆) -Cycloalkyl; or alternatively, R₃₀And R₃₁Are these Together with the nitrogen atom to which is bonded, pyrrolidine, piperidine, morpholine , Thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine Heterocycles which are unsubstituted or substituted at the 4-position with methyl or ethyl. Form what is being exchanged R; -R₃₂Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -R₃₃Is formyl; (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl; Aryl Rubonyl; heteroarylcarbonyl; or -C (= X₈) -NR₃₅R₃₆Group Here, -NR₃₅R₃₆The group contains 0 to 7 carbon atoms. ) Is; -X₈Is an oxygen atom, a sulfur atom, -NR₃₄Group or -CHR₃₉Is the basis ; -R₃₄Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; and others And then R₃₄And R₃₆Together form an ethylene or trimethylene group; -R₃₅And R₃₆Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or (C₃ -C₆) -Cycloalkyl; and in addition, R₃₅And R₃₆Are these Together with the nitrogen atom to which is bonded, pyrrolidine, piperidine, morpholine , Thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine Heterocycles which are unsubstituted or substituted at the 4-position with methyl or ethyl. In addition to this; and in addition to this, R₃₅Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl, R₃₆And R₃₄Together with the ethylene group or trimethylene Form a phenyl group; -R₃₇And R₃₈Is (C₁-C₃) -Al Is a kill; -R₃₉Is cyano, nitro or -SO₂R₄₀Is a group; -R₄₀Is (C₁-C_Four) -Alkyl or phenyl; Furthermore, X₇Is a cyclic group, or X₇Is a cyclic group, Alternatively, in the case of containing a cyclic group, the cyclic group further has one or more (C₁-C₃) − Alkyl may be substituted on a carbon atom; further, X₇The substituent of is an aryl group or When containing a heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is Furthermore, a halogen atom, (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, shea And a substituent selected from trifluoromethyl and nitro (the substituents being the same Yes or no. ) May be mono- or polysubstituted. vi- or Am of the following formula₇Base However, -X₉And X_TenIs each hydrogen; and, alternatively, X₉Is hydrogen R_TenIs hydroxyl. ; -X₁₁Is aryl or heteroaryl, unsubstituted or Aryl, arylcarbonyl, Substituted with heteroaryl or heteroarylcarbonyl, The aryl or heteroaryl group further includes an aromatic or heteroaromatic moiety. And a carbon atom is a halogen atom; cyano; trifluoromethyl; nitro; hydro Xyl; (C₁-C_Five) -Alkoxy; formyloxy; (C₁-C_Four) -Alkyl Carbonyloxy; -NR containing 0 to 7 carbon atoms₃₀R₃₁Group, -NR₃₂R₃₃ Group; -C (= R₃₄) NR₃₅R₃₆A group and is -NR₃₅R₃₆Carbon source with groups 0 to 7 Containing offspring; -COOR₄₁Group; CONR₄₂R₄₃A group and is -NR₄₂R₄₃Base Containing 0 to 7 carbon atoms; mercapto; -S (O)_sR₄₄; (C₁− C_Five) -Alkyl; formyl; and (C₁-C_Four) -Selected from alkylcarbonyl May be mono- or poly-substituted by the substituents, said substituents being the same? , Or different. However, X₉And X_TenWhen each is hydrogen, X₁₁Is free Other than substituted phenyl, halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Al Kill and (C₁-C_Four) -Mono- or multi-positioned with a substituent selected from alkoxy Other than substituted phenyl, said substituents being the same or different; pyridi Group other than aryl, pyrimidyl, or an imidazolyl group, which is unsubstituted or (C₁ -C_Four) -Provided that it is not substituted with alkyl; -In addition to this, X_TenIs hydrogen and X₉And X₁₁Is a divalent radical (dirad ical) X₁₂And together with the piperidine carbon atom to which they are attached, X₁₁ Is a divalent group X at the ortho position₁₂(This is X₉Combine with. ) Substituted phenyl Form the group spiro ring. The phenyl is unsubstituted or a halogen source. Child, (C₁-C₃) -Alkyl, (C₁-C₃) -Alkoxy, hydroxyl, (C₁ -C₃) -Alkylthio, (C₁-C₃) -Alkylsulfinyl and (C₁-C₃ ) -Alkylsulfonyl substituted with a substituent; divalent group X₁₂Is meth Len, carbonyl or sulfonyl; X₉Is an oxygen atom or -NR₄₅-Group (however Then R₄₅Is hydrogen or (C₁-C₃) -Alkyl; -R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅And R₃₆Is Am₆Against first As defined; -R₄₁Is hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl, aryl, heteroaryl , Arylmethyl or heteroarylmethyl; -R₄₂And R₄₃Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or ( C₃-C₆) -Cycloalkyl; and in addition, R₄₂And R₄₃Are these Together with the nitrogen atom to which is bonded pyrrolidine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine, which are unsubstituted Or substituted at the 4-position with methyl or ethyl It is a thing; -S is 0, 1 or 2; -R₄₄Is (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₆) -Cycloalkyl, Aryl or heteroaryl; Further X₁₁Or X₁₁When the substituent of contains a cyclic group, the cyclic group is further May be substituted with one or more methyls; further X₁₁Or X₁₁Form part of a substituent of When the heteroaryl group contains a nitrogen atom as a hetero atom, the nitrogen atom is , And (C₁-C_Five) -Alkyl may be substituted; further X₁₁Or X₁₁Substituent of Is (C₁-C_Five) -Alkyl, (C₁-C_Five) -Alkoxy, formyl or (C₁ -C_Four) -Alkylcarbonyl group is contained, the above (C₁-C_Five) -Alkyl , (C₁-C_Five) -Alkoxy, formyl or (C₁-C_Four) -Alkylcarbo The nyl group is further hydroxyl, (C₁-C₃) -Alkoxy or one or more halo It may be replaced by a gen atom. However, carbon atom bonded to nitrogen atom or oxygen atom Is subject to no substitution by hydroxyl or alkoxy groups, and C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl group. The first carbon atom is chlorine, bromine or There is a condition that it is not replaced by an iodine atom; vii- Am of the following formula₈Base However, J_FourIs vii₁-The following groups here, -X₁₃Is an unsubstituted phenyl or halogen atom, (C₁-C₆) -A Lucoxy, (C₁-C₆) -Substitution selected from alkyl and trifluoromethyl A phenyl substituted mono- to tri-substituted with a group (said substituents being the same or different). Unsubstituted benzyl or halogen atom, (C₁-C₆) -Alkoxy, (C₁ -C₆) -Substituents selected from alkyl and trifluoromethyl (the aforementioned substituents Are the same or different. ) Mono- to tri-substituted benzyl; unsubstituted naphth Chill or halogen atom, (C₁-C₆) -Alkoxy, (C₁-C₆) -Al A substituent selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl (the substituents being the same or different; Has become. ) Mono- to tri-substituted naphthyl; unsubstituted pyridyl or Halogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl and (C₁-C₆) -Selected from alkoxy Substituted or substituted by two or more substituents (said substituents are the same or different). Substituted pyridyl; or thienyl Is; -X₁₄Is -CONHR₄₆Is a group; -R₄₆The base is Or -CH₂CH₂N (CH₃)₂Group; vii₉-Or the following groups vii₃-Or the following groups vii_Four-Or the following groups Here, in these groups, -R₄₇Is hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl or benzyl; -R₄₈Is hydrogen, a halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C₆) − Alkyl and (C₁-C₆) -A group of 1 to 3 selected from alkoxy, The substituents are the same or different; viii- or Am constituting a spiro group selected from the following:₉Base a) 1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-ii) Le) b) 1-benzyloxycarbonyl spiro (indoline-3,4'-piperid- 1'-yl) c) Spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) d) 1-Acetylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) e) 1-propionylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) f) 1-formylspiro (indoline-3,4'-poperide -1'-yl) g) 1-tert-butylcarbonylspiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） h) 1-methylaminocarbonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） i) 1-ethoxycarbonylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'- Ill) j) 1-ethanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-poperido-1'-ii) Le) k) 1-isopropanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） 1) 1'-methyl-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Liginino-1 ') Iodide m) 1- (2-aminoacetyl) spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） n) 1-methylspiro (indole-2-one-3,4'-piperid-1'-i Le) o) 2-methylspiro (isoindol-1-one-3,4'-piperid-1 ' -Ill) p) Spiro (2-oxotetrahydroquinoline-4,4'-piperid-1'-i Le) q) 1-methylspiro (2-oxotetrahydroquinoline-4,4'-piperide -1'-yl) r) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- Ill) s) 5-Fluorospiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperide -1'-yl) t) Spiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperid-1'-yl ) u) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- 1-oxide v) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- Yl) 1,1-dioxide w) 5-fluoro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) x) 1-methanesulfonyl-5-methoxyspiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) y) 1-methanesulfonyl-5-methylspiro (indoline-3,4'-piperi Do-1'-il) z) 5-chloro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperi Do-1'-il) aa) 7-fluoro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) ab) 1-acetyl-5-fluorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） ac) 1-acetyl-5-chlorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ' -Ill) ad) 1-acetyl-5-methylspiro (indoline-3,4'-piperid-1 ' -Ill) ae) 1-acetyl-6-fluorospiro (indoline-3, 4'-piperid-1'-yl af) 1-acetyl-4-fluorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） However, Am is Am₃When it is a group, R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂ -C_Four) Alkylene or ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- ( C₂-C_Four) It cannot be alkylene. Salts of the compounds of formula (I) can be formed. These salts include picric acid , Oxalic acid or optically active acids such as mandelic acid or camphorsulfuric acid A mineral acid which allows the proper separation or crystallization of a compound of formula (I) such as phosphonic acid. Or salt with organic acid, and hydrochloride, bromate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate Elementary salt, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, naphtha Len-2-sulfonate, glycolate, gluconate, citrate, isethio Pharmaceuticals such as phosphates, benzenesulfonates or para-toluenesulfonates Including salts with mineral acids or organic acids which form an acceptable salt. Am is Am₁Or Am_FiveA quaternary ammonium of the compound of formula (I) Can form a salt. Therefore, the Am group is Am of the following formula_FourDepending on the group However, -J₁Is as defined above for (I); -Q is (C₁-C₆) -Alkyl or benzyl, wherein the substituent is Axial or Equatorial; Or Am of the following formula_TenBy radical However, -J₃Is as defined above for (I); -Q is as defined above; expressed. In particular, the Z group is an unsubstituted phenyl group or may contain one or more substituents. It is a phenyl group. When Z is a phenyl group, the phenyl group may be mono-substituted or especially the 2,4-position. May be disubstituted with, but is also in the 2,3-, 4,5-, 3,4- or 3,5-position, for example. But it can be disubstituted. The phenyl group is also trisubstituted, especially at the 2,4,6-position. However, for example, 2,3,4-position, 2,3,5-position, 2,4,5-position or 3,4 position , 5-, may be tri-substituted, for example, tetra-substituted at the 2,3,4,5-position, or penta-substituted. Can be done. The Z group can also be 1- or 2-naphthyl; or 1-, 2-, 3-, 4-, 5- , 6- or 7-indenyl having one or more bonds hydrogenated Such a bicyclic aromatic group, said group being unsubstituted, alkyl, or phenyl. Nyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxyl, oxo, alkylcarbonyl Luamino, alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy young Is a trifluoromethyl group (provided that the alkyl and alkoxy groups are C₁-C_FourIs. Optionally) containing one or more substituents such as The Z group may also be pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imida. Zolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothi Enyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, Benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazinyl, benzodi Oxynyl, isoxazolyl, benzopyranyl, thiazolyl, thienyl, free , Pyranyl, chromenil, isobenzofuranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyra Dinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indoridinyl, phthalazinyl, quinazo Linyl, acridinyl, isothiazolyl, isochromanyl, chromanyl or cal Can be a boxyaryl group in which one or more double bonds can be hydrogenated, The group is unsubstituted or alkyl, phenyl, cyano, hydroxy group Rukiru, hydroxyl, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl Or a thioalkyl group (wherein the alkyl and alkoxy groups are C₁-C_FourIs. ) Like 1 or more The above substituents may optionally be included. In particular, the invention relates to compounds of formula (I) below. -Z is Z ', and ・ Unsubstituted phenyl or halogen atom; trifluoromethyl; cyano; Hydroxyl; nitro; unsubstituted amino or (C₁-C_Four) -Alkyl monosubstituted Or disubstituted amino; benzylamino; carboxyl; (C₁-C_Ten) -Alkyl; (C₃-C₈) -Cycloalkyl, which is unsubstituted or methyl. Mono- or poly-substituted; (C₁-C_Ten) -Alkoxy; (C₃-C₈) -Cycloalkoxy, unsubstituted or mono- or polysubstituted with methyl Selected; mercapto; (C₁-C_Ten) -Alkylthio; formyloxy; (C₁ -C₆) -Alkylcarbonyloxy; formylamino; (C₁-C₆) -Archi Lecarbonylamino; Benzoylamino; (C₁-C_Four) -Alkoxycarbonyl ; (C₃-C₇) -Cycloalkoxycarbonyl; unsubstituted carbamoyl or ( C₁-C_Four) -Alkyl mono- or di-substituted carbamoyl; unsubstituted urea Id or 3-position is (C₁-C_Four) -Alkyl or (C₃-C₇) -Cycloal Killed mono- or di-substituted ureido; and (pyrrolidin-1-yl) carb A substituent selected from rubonylamino (the substituents being the same or different; There is. ) Mono- or polysubstituted with phenyl; ・ Unsubstituted naphthyl, halogen, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, hydroxyl or (C₁-C_Four) -Alkoxy monosubstituted or Polysubstituted naphthyl; or -Pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl, benzothienyl or It is imidazolyl. Advantageously, the present invention provides a compound of formula (I) below and, where appropriate, a mineral acid or To their salts with organic acids or, where appropriate, their quaternary ammonium salts. Related. -Am is i-Am of the following formula₁Base, However, J₁Is the following groups; i₁-The following groups Where R₂Is an unsubstituted phenyl group, or a halogen atom, hydroxyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl and trifluoromethyl By a substituent selected from the said substituents which may be the same or different. A mono- or polysubstituted phenyl group; pyridyl; thienyl; pyrimidyl; Is imidazolyl, unsubstituted or C₁-C_Four-Substituted with alkyl Was taken; i₂-Or the following groups Where R₂Is as defined above; i₃-Or the following groups However, -R₂Is as defined above; -X is zero or one; -X₁Is hydrogen; hydroxyl; (C₁-C_Four) -Alkoxy; (C₁-C₆ ) -Alkylcarbonyloxy; Benzoyloxy; Carboxyl; (C₁-C_Four ) -Alkoxycarbonyl; amino; -NR₃COR_FourGroup; cyano; -CH₂NH₂ Group; -CH₂NR₃COR_FourGroup; -CH₂OH group; -CH₂-O-Alk group (however, Alk is C₁-C_Four-Alkyl); or -CH₂-O-COR_FifteenIs; Or else, X₁Is the carbon atom to which it is attached, and Form an additional bond with the carbon atom next to the group. ; -R₃Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -R_FourIs (C₁-C₇) -Alkyl; (C₃-C₇) -Cycloalkyl Present or unsubstituted or substituted with one or more methyls; phenyl; Is pili Is Jill; -R_FifteenIs R_FourIs; i_Four-Or the following groups, However, -R₂Is as defined above; -X₂Is an oxygen atom; a sulfur atom; sulfinyl; sulfonyl;₃− Group; the following group (however, Alk is (C₁-C_Four) -Alkyl. ) Or the following groups Is. -R₃Is as defined above; -P is 1, 2 or 3; -R_FiveAnd R₆Are each independently hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl R; -Or else, R_FiveAnd R₆Together with the nitrogen atom they are attached to To form a heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine. To make; ii− or Am of the following formula₂Base However, J₂Is the following groups; ii₁-The following groups ii₂-Or the following groups Where R₂The groups are as defined above; Is; iii− or Am of the following formula₃Base However, X₃, X_FourAnd X_FiveTogether and the nitrogen to which they are attached An atom and unsubstituted or phenyl or benzyl containing 5 to 9 carbon atoms Form a substituted azabicyclic or azatricyclic system; -M is 2; -Ar is unsubstituted phenyl, or a halogen atom, hydroxyl, (C₁ -C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl and trifluoromethyl Monosubstitution with selected substituents (said substituents being the same or different). Or polysubstituted phenyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; or unsubstituted India Lil or (C₁-C_Four) -Indo N-substituted with alkyl or benzyl Is Lill; -R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene Ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene; ω-benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene; ω-hydroxy- (C₂− C_Four) -Alkylene; ω- (C₁-C_Four) -Alkylthio- (C₂-C_Four) -Archi Len; ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene; ω -Carbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene; or ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy Carbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene; -T is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Arukoki Simethylene group (C₁-C_Five) -Alkylene group, vinylene, oxygen atom, -NR₇-Group Is; -R₇Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -Z is -Unsubstituted phenyl or halogen atom; trifluoromethyl; sia No; hydroxy; nitro; unsubstituted amino or C₁-C_Four-Alkyl monosubstituted Or disubstituted amino; benzylamino; carboxyl; (C₁-C_Ten) − Alkyl; unsubstituted (C₃-C₈) -Cycloalkyl or methyl monosubstituted Is polysubstituted (C₃-C₈) -Cycloalkyl; (C₁− C_Ten) -Alkoxy; unsubstituted (C₃-C₈) -With cycloalkoxy or methyl Monosubstituted or polysubstituted (C₃-C₈) -Cycloalkoxy; mercapto; ( C₁-C_Ten) -Alkylthio; (C₁-C₆) -Alkylcarbonyloxy; (C₁ -C_Ten) -Alkylcarbonylamino; Benzoylamino; (C₁-C_Four) -Al Coxycarbonyl; (C₃-C₇) -Cycloalkoxycarbonyl; unsubstituted carba Moyle or (C₁-C_Four) -Alkyl mono- or di-substituted carbamo Yl; unsubstituted ureido, or at the 3-position (C₁-C_Four) -Alkyl or (C₃ -C₇) -Ureido mono- or di-substituted with cycloalkyl; Substituents selected from lysine-1-yl) carbonylamino (the aforementioned substituents being the same Or different. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; -Unsubstituted naphthyl, or halogen, trifluoromethyl, (C₁− C_Four) -Alkyl, hydroxyl or (C₁-C_Four) -Alkoxy monosubstituted Or polysubstituted naphthyl; -Pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl, benzothienyl or Imidazolyl Is; However, Am is Am₃When it is a group, R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Arukoki See (C₂-C_Four) -Alkylene or ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl Oki See (C₂-C_Four) -Alkylene is not possible. Advantageously, Am is Am₁Is a quaternary ammonium salt of a compound of formula (i) Can be formed. Therefore, the Am group has the following formula: Am_FourIt is represented by a group. However, -J₁Is as defined above for (I); -Q is (C₁-C₆) -Alkyl or benzyl, wherein the substituent is an axia In Le or Equatorial position; A compound of formula (I) according to the invention is characterized in that Am is Am in the compound of formula (I)_Four Or Am_TenIf is racemic, optically pure isomer, axial position Alternatively, it contains an isomer at the equatorial position. What is used, preferably chloride, bromide, iodide, ha Hydrogensul-fate, methane sulfonate, parato Ruene sulfonate, acetate and benzene sulfonate ions. A pharmaceutically acceptable anion such as chloride, methanesulfonate or Is preferably benzene sulfonate. In this description, alkyl or alkoxy groups are either linear or branched. ing. Halogen atom is understood to mean chlorine, bromine, fluorine or iodine atom. To be done. In this description, Am is Am₆Or Am₇Aryl is a phenyl group , Or C₉-C_TenAn ortho-fused bicyclic carbocyclic group of It is understood that when at least one ring is aromatic, heteroaryl is 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms ( The hetero atom is selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and the hetero ring Are linked by ring carbon atoms. ), Or above 1 to 4 8- to 10-membered ortho-fused bicycles containing heteroatoms as defined It is understood to mean a heteroaromatic ring. In the substituent of Z group = phenyl, (C₁-C_Ten) -Alkyl is, for example, methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl , Tert-butyl, pentyl or n-pentyl, hexyl or n-hexyl Le, heptyl or n-heptyl, octyl or n-octyl, nonyl Or n-nonyl, or decyl or n-decyl, and optionally Substituted with methyl (C₃-C₈) -Cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl , Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl, cyclo It is understood to mean loheptyl or cyclooctyl, and (C₁-C_Ten) -Al Footjob Si is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-but Xy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyl Xy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy And optionally substituted with methyl (C₃-C₈) -Cycloalkoxy is, for example, Clopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, 1-, 2- or 3-methyi Lecyclopentoxy, cyclohexyloxy, 1-, 2-, 3- or 4-methyloxy Solution to mean chlorhexyloxy, cycloheptyloxy or cyclooctyloxy And (C₁-C_Ten) -Alkylthio is, for example, methylthio, ethylthio, n- Propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butyl Ruthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octyl It is understood to be tylthio, nonylthio or decylthio, (C₁-C₆) -Alkyl Carbonyloxy is, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valine. It is understood to mean relyloxy, caproyloxy or heptanoyloxy, (C₁ -C₆) -Alkylcarbonylamino is, for example, acetylamino, propionyl. Amino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, caproirua It is understood to mean mino or heptanoylamino, (C₁-C_Four) -Alkoxyca Rubonyl is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxy. Carbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxy It is understood to mean carbonyl or tert-butoxycarbonyl, (C₃ -C₇) -Cycloalkoxycarbonyl is, for example, cyclopropoxycarbonyl. , Cyclobutoxycarbonyl, cyclopentoxycarbonyl, cyclohexyloxy It is understood to mean cycarbonyl or cycloheptyloxycarbonyl. Advantageously, Z is unsubstituted phenyl or a halogen atom, more preferably chlorine, Fluorine or iodine atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, hi Droxil or (C₁-C_Four) -Alkoxy mono- or polysubstituted phenyls Unsubstituted naphthyl, halogen, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -A Ruquil, hydroxyl or (C₁-C_Four) -Alkoxy mono- or poly-substituted Substituted naphthyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; or a It is midazolyl. The substituent Ar is preferably 2 chlorine atoms or 2 fluorine atoms, in particular 3 It is preferably a phenyl group substituted at the-and 4-positions. Am is Am_Five, Then X₆Is preferably an oxygen or sulfur atom, R_{twenty five}Is Hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkyl, preferably cyclo Chlorohexyl, or 2-alkene-1-yl containing 3 or 4 carbon atoms , Preferably allyl and R₂₆Is hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C_Four ) -Alkylamino, preferably methylamino, or phenyl groups. Or , R25 is other than hydrogen, R₂₆Is di- (C₁-C₆) -Alkylamino , Preferably dimethylamino, or otherwise , R25 and R26 together are 1,3-propylene, 1,4-butyl It becomes a len or cis, cis-1,4-butadienylene group. Therefore, Am is A m_FiveAnd a compound of formula (I), wherein X is as defined above, as well as these compounds Salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, are advantageous products. A compound of this subclass of formula (I) -Am is Am_FiveBase, ・ X₆Is oxygen and R₂₆Is (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyi R or phenyl, R_{twenty five}Is (C₁-C₆) -Alkyl, especially ethyl; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}Is allyl or cyclohexyl, R₂₆Is methyl; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}Is ethyl and R₂₆Is methylamino Is dimethylamino; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}And R₂₆Together, 1,3-prop Form a len, 1,4-butylene or cis, cis-1,4-butadienyl group; ・ Or X₆Is sulfur and R_{twenty five}And R₂₆Together, 1,4-butyre That form a hydrogen radical; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-diflu Orophenyl; -Z = Z '; -R₈, M and T are as defined above for (I). Compounds and their salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, preferable. Am is Am₆If it is a group, X₇Is preferably hydroxyl, oxo, hydroxy Shimino, (C₁-C_Four) -Alkoxyimino, (C₁-C_Four) -Alkanoyl Oki Si, (C₁-C_Four) -Alkanoylamino or (C₁-C_Four) -By an alkoxy group Substituted alkyl, or an oxo group and a hydroxyl group or (C₁ -C_Four) -Alkyl group which is simultaneously substituted with an alkoxy group. Therefore, Am Am₆And X₇Is hydroxyl, oxo, hydroxyimino, (C₁-C_Four) − Alkoxyimino, (C₁-C_Four) -Alkanoyloxy, (C₁-C_Four) -Arco Xyamino, (C₁-C_Four) -Alkyl substituted by alkoxy, or oxy So group and hydroxyl or (C₁-C_Four) -Alkoxy group simultaneously substituted Compounds of formula (I) which are alkyl groups, and salts and solvates thereof, especially Pharmaceutically acceptable are the preferred products. A compound of this subclass of formula (I) -Am is Am₆And X₇Is 1-hydroxypropyl, 1-hydroxye Chill, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybut-2-yl, 4-hydroxy Hept-4-yl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyiminopropyl (syn or anti) , 1-methoxyiminopropyl (syn or anti), 2-acetoxyethyl , 2-acetamidoethyl, carboxyl or ethoxycarbonyl; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -Z = Z '; -R₈, M and T are as defined above for (I). Compounds and their salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, preferable. Am is Am₇If it is a group, X_TenIs advantageously hydroxyl and X₁₁Is Phenyl (X₉Is hydrogen. ). Or else, X_TenAnd X₉Is water Elementary and X₁₁Is pyridyl substituted with halogen, especially chlorine or fluorine, Is cyano, trifluoromethyl, hydroxyl, (C₁-C_Five) -Alkoxy, Especially methoxy or ethoxy, (C₁-C_Five) -Alkanoyloxy, especially acetone Toxy, amino, methylamino, diethylamino, acetamide, imidazoline -2-yl, carboxyl, methoxycarbonyl, benzyl Luoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, N, N-dimethylcarboxyl Lubamoyl, pyrrolidinocarbonyl, N-methylcarbamoyl, methylthio, Tylsulfinyl, (C₁-C_Five) -Alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, Butyl, isopropyl, 2-methylpropyl or tert-butyl, and (C₁ -C_Five) -Alkanoyl, especially selected from formyl, acetyl or propionyl Substituted with a group represented by pyridyl; indenyl; naphthyl; furyl; pyrrolyl 1,3,4-oxadiazol-2-yl; imidazol-2-yl or A benz [d] isoxazol-3-yl group, which is unsubstituted or substituted Substituted by one of the above-mentioned substituents for a dill group; or pyridyl A phenyl group substituted by one of the substituents indicated above for a halogen And a hydroxyl group, (C₁-C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl and Excludes trifluoromethyl group. Or else, X_TenIs hydrogen and X₉Over And X₁₁Is isobenzofuran-1 (3H) -ylidene or 3-oxo-isoben It forms the zofuran-1 (3H) -ylidene group. Therefore, Am is Am₇And X₉, X_TenAnd X₁₁A compound of formula (I) as defined above as well as these Salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, are advantageous products. Compounds of this subclass of formula (I) are -Am is Am₇A group, X_TenIs hydroxyl, X₉Is hydrogen and X₁₁Is phenyl, or X_TenOver And X₉Is hydrogen and X₁₁Is 2-methylthiophenyl, 2-methylsulfinyl Ruphenyl, 4- (N-methylcarbamoyl) phenyl, 2-fluoropyridyl , 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl and 4-ethoxycarb Selected from a bonylimidazol-2-yl group, or otherwise X_TenIs hydrogen and X₉And X₁₁Together with isobenzofuran-1 (3 H) -ylidene or 3-oxoisobenzofuran-1 (3H) -ylidene group To form; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -Z = Z '; -R₈, M and T are as defined above for (I). Compounds and their salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, preferable. Another group of preferred compounds of the invention are Ar, R₁, T, Z and m are ( As defined above for I), where Am is Am₈A compound of formula (I) which is a group It consists of things. Particularly preferred compounds are compounds of formula (I) -Am is Am₈Is a group; -R₁Is 2-hydroxyethyl group; 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈, M, T and Z ′ are as defined above for (I). Compounds and their salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, preferable. Another group of preferred compounds of the invention are Ar, R₁, T and m are determined first As just defined, Z = Z ', Am is Am₉A compound of formula (I) which is a group Consists of. Particularly preferred compounds are compounds of formula (I) -Am is Am₉Is a group; -R₁Is 2-hydroxyethyl group; 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈, M and T are as defined above for (I). Compounds and their salts and solvates, especially those which are pharmaceutically acceptable, preferable. One group of preferred compounds of the invention is Ar, R₁, T and m are determined first As defined, Z = Z ′, and Am is Am in the formula below.₁A group of formula (I) Composed of compounds. Where R₂, X and X₁Is as defined above. Particularly preferred compounds are compounds of formula (I) -M is 2; -Am is the following group; However, X₁And x are as defined above; -R₁Is 2-hydroxyethyl group; 2-acetoxyethyl group, 2-methoxyethyl group Cyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω- R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group (provided that R₈Is earlier than (I) As defined. ) Is; -T is a bond; -Z is phenyl; and -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-diflu Orophenyl; Compound. Another group of particularly preferred compounds are compounds of formula (I) -M is 2; -Am is a group of the following formula -X is zero or one; -T is methylene; -Z is 3-isopropoxyphenyl; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ;as well as -R₁Is a compound as defined above for formula (I). Particularly preferred quaternary ammonium salts according to the invention are compounds of formula (I) At the same time -M is 2; -Am is Am_FourAnd J₁But * The following groups * Or the following groups What is; -Q is as defined above and in axial position; -T is methylene; -Z is a 3-isopropoxyphenyl group; Ar is as defined above for formula (I); as well as Is on; Compound. Another group of preferred compounds of the invention are Ar, R₁, T, Z and m first As defined, Am is Am₃The group consists of a compound of formula (I). Is Preferably, it is an azabicyclic or azatricyclic residue selected from: is there. (A) 1-azoniabicyclo [2.2.0] hexane (B) 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane (C) 1-azoniabicyclo [2.2.1] heptane (D) 1-azoniabicyclo [2.2.2] octane (quinuclidine) (E) 1-azoniabicyclo [3.2.1] octane (F) 1-azoniabicyclo [3.2.2] nonane (G) 1-azoniabicyclo [3.3.1] nonane (H) Hexahydro-1H-pyrrolidinium-4 (I) Octahydroindolizinium-4 (J) Octahydro-2H-quinolidinium-5 (K) 1-azoniatricyclo [3.3.1.1.^3.7] Deccan (L) 4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2. ] Octane (4- Phenylquinuclidine). Particularly preferred compounds are compounds of formula (I), at the same time -M is 2; An acceptable anion. -T is methylene; -Z is a 3-isopropoxyphenyl group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl Is; -R₁Is as defined for the compound of formula (I) Is a compound According to another of its features, the process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention and their salts Related. The method features the following steps. 1) a compound of the formula However, Ar and m are as defined above for formula (I), and R '₁ Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-hydroxy See (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkylthio- (C₂-C_Four ) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl- (C₂-C_Four) -Al Xylene, ω-carboxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Al Coxycarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₉R_TenNCO- (C₂-C_Four ) -Alkylene or ω-cyano- (C₁-C₃) -Alkylene and R '₁Is ω -Hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, the hydroxyl group is protected E is hydrogen or, for example, tetrahydropyran-2-yl, benzo Ill or (C₁-C_Four) -O-protecting groups such as alkylcarbonyl. -T is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Alkoxy methyl Group, (C₁-C_Five) -Compounds of formula (I) which are alkylene or vinylene groups Purpose of preparing Then, treat with a functional derivative of the following formula, HOCO-T'-Z (III) Where Z is as previously defined for the compound of formula (I) and T'is , A direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Alkoxymethylene group, (C₁-C_Five) -Alkylene group or vinylene group. -Or for the purpose of preparing a compound of formula (I) wherein T is oxygen, Do you want to deal with Homemate? ClCOOZ (IV) However, Z is as defined above. -Or T is -NR₇-Group (where R₇Is hydrogen. ) Is of the formula (I) For the purpose of preparing a compound, treatment with an isocyanate of the formula O = C = N-Z (V) However, Z is as defined above. -Or T is -NR₇-Group (where R₇Is (C₁-C_Four) Alkyl. )formula For the purpose of preparing compounds of formula (I), treatment with carbamoyl chloride of the formula: However, Z is as defined above, and R '₇Is (C₁-C_Four) -Alkyl Is. The compound of formula is obtained. 2) R '₁R is optional₁To obtain the compound of formula However, E, m, Ar, T, and Z are as defined above, and R ″ is ω − (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- Benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-benzyloxy- (C₂− C_Four) -Alkylene, ω-formyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₈ NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₁CONR₁₂− (C₂-C_Four) − Alkylene, ω-R₁₃OCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₉R_Ten NCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene or ω-R₁₄SO₂NR₁₂− (C₂-C_Four ) -Alkylene. Or R ', if appropriate₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene group The hydroxyl group is protected. 3) In this way, the compound obtained in step 1) or step 2) , Then hydrolyzed to give the alcohol of the formula: 4) treating the alcohol (VIII) with a compound of the formula Y-SO₂-Cl (XXII) However, Y is a methyl, phenyl, tosyl or trifluoromethyl group. The compound of formula is obtained. 5) Compound (IX) -Reacts with cyclic secondary amines of the formula However, J ’₁Is * The following groups Where R₂Is as defined for (I). * Or the following groups Where R₂Is as defined for (I). * Or the following groups Where R₉And X are as defined for (I), and X '₁Is (I X defined for₁Or X₁Is a precursor of. X ’₁Is hydro When containing xyl or amino, these groups are protected. It is understood that it can be done. * Or the following groups Where R₂And X are as defined for (I). -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J₂Is as defined above for (I). -Or with a cyclic tertiary amine of the formula However, X₃, X_FourAnd X_FiveIs as defined above for (I). -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J₃Is as defined above for (I). -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, X₇Is as defined above for (I). -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, X₉, X_TenAnd X₁₁Is as defined above for (I). -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J_FourIs as defined above for (I). -Or reacts with a compound of the formula: Am₉-H (XXVII) However, Am₉Is a spiro group as defined above for (I). 6) Set (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) When a secondary amine of formula (X) or a compound of formula (XXVII) is used, the hydroxyl group Or deprotection of amino group, or X '₁X₁After any conversion to The product obtained is converted to its salt with a mineral acid or an organic acid, or to its quaternary acid. Or convert it to ammonium salt, -Or, if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting compound of formula (I) Optionally converting the nitrogen atom represented by Δ in the compound to its N-oxide derivative, -Or if a tertiary amine of formula (XII) is used, a hydroxyl group or After deprotection of the amino group, the product obtained is isolated or obtained, if appropriate. Quaternary salt The phonate anion is optionally combined with another anion, such as a pharmaceutically acceptable anion. Exchange. One modification of this method is that Am is Am ', that is Am₁, Am₂, Am_Five, A m₆, Am₇, Am₈Or Am₉If it is, 1 ') a compound of the formula However, Ar, R₁And m are as defined above and Am 'is hydroxy. If they contain a group or amino, these may be protected and / or R₁Is ω -Hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkenyl group, the hydroxyl group is Can be protected. Treated with one of the compounds (III), (IV), (V) or (VI) as defined above. 2 ') After deprotection of the hydroxyl or amino groups, if appropriate, obtain The resulting product is converted to its salt with a mineral acid or an organic acid, or Convert to primary ammonium salt. In another variation of this method, Am is Am₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈ Or Am₉If it is, 1 ") Oxidation of a compound of formula (VIII) as defined above gives a compound of the formula: However, m, Ar, R₁, T and Z are defined above for compounds of formula (I) That's right. 2 ") compound of formula (XXVIII), sodium cyanoborohydride Is in the presence of hydrogen and a catalyst, eg, a reducing agent such as palladium-charcoal, above formula (X ), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) It 3 ") if appropriate, hydrogen or amino deprotection, or X '.₁X₁Change to After the conversion, the product obtained is converted into a salt thereof with a mineral acid or an organic acid, or Or quaternary ammonium salt of -Or if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting formula (I Optionally converting the nitrogen atom represented by Δ in the compound of 1) to its N-oxide derivative . In another variant of this method, 1 "") converting a compound of formula (VIII) to a compound of formula However, m, Ar, R₁, T and Z are as defined above for formula (I). And W is a halogen atom, preferably Is an iodine or bromine atom. 2 ″ ′) the compound of formula (XXIX) is replaced by formula (X), (XI), (XII), (XXIII), ( Reacts with compounds of (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII). 3 ″ ′)-Formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) ) Secondary amines, or compounds of formula (XXVII), if appropriate, After deprotection of the hydroxyl or amino groups, or X '₁X₁Any conversion to Afterwards, the product obtained is treated with mineral or organic acids to their salts or with these salts. Optionally converted to a primary ammonium salt, -Or if a compound of formula (XXIII) is used, the compound of formula (I) obtained Converting the nitrogen atom represented by Δ into its N-oxide derivative, -Or, if a tertiary amine of formula (XII) is used, if appropriate After deprotection of the sil or amino group, the resulting product is isolated or The sulfonate anion of the quaternary salt with other anions, for example pharmaceutically acceptable Exchange with anions. The compounds of the formula below are new, It forms part of the invention. However, R '₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂ -C_Four) -Alkylene is provided. The compounds of the formula below are new, It forms part of the invention. Where R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂− C_Four) -Alkylene or ω-alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Archi There is a condition that it is other than Ren. The compounds of the formula below are new, It forms part of the invention. Where R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂− C_Four) -Alkylene or ω- (C₁-C_Four) Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four ) -Alkylene is provided. The compounds of the formula below are new and form part of the invention. The compounds of the formula below are new and form part of the invention. The compounds of the formula below are new and form part of the invention. A formula in which Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ( The compounds of II), (VIII), (IX), (XIII), (XXVIII) and (XXIX) are particularly preferred. Good. In any one of the steps of the method of producing a compound of formula (I), In particular, a compound of formula (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) What is the molecule in question if the intermediate of formula (XXVIII) or (XXIX) is used. Like amine, hydroxyl, thiol, carboxyl groups present in one of them There may be a need and / or desire to protect reactive or sensitive functional groups. This protection Mamoru in J.F.W.McOmie's Organic Chemistry published in 1973 by Plenum Press. What is disclosed in Protective Groups in Organic Chemistry and John An organic combination of T.W.Greene and P.G.M.Wutts published in 1991 by Wiley and Sons. Also disclosed in Protective Groups in Organic Synthesis It can be effectively carried out using conventional protecting groups such as Protecting groups are those skilled in the art Continued to use methods known to and that do not affect the rest of the molecule in question. Can be detached in the step of. Therefore, R₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene and / or Is R₁O- used to obtain compounds of formula (I) in which is hydroxyl The protecting group may be, for example, tet Substitutes well known to those skilled in the art such as lahydropyran-2-yl, acetyl or benzoyl. It is a conventional O-protecting group. X₁N-protecting group used to obtain a compound of formula (I) wherein Is, for example, trityl, methoxytrityl, tert-butoxycarbonyl or benzyl. Conventional N-protecting groups well known to those skilled in the art such as luoxycarbonyl. In particular, if the O-protecting group used is acetyl or benzyl, then The compound of formula (I)₁Is ω-acetoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene and And / or X1 is an end product containing acetoxy, or R₁Is ω-benzoyl Xy- (C₂-C_Four) -Alkylene and / or X₁Contains benzoyloxy Corresponds to the final product. Suitable O-protecting groups and / or N-protecting groups are of the fully or partially deprotected formula The choice is made according to whether one wishes to obtain a compound of (I). In step 1) or step 1 '), the functional induction of the acid (III) used. The conductor may be the acid itself, eg 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium Appropriately activated with oxafluorophosphate (BOP) or otherwise One of the functional derivatives that reacts with amines, such as anhydrides, mixed anhydrides, acid chlorides Or an active ester such as paraphenyl ester. When a chloroformate of formula (IV) is used, the reaction is In a solvent such as this, at a temperature between 0 ° C. and room temperature, It is carried out in the presence of a base such as triethylamine. If an isocyanate of formula (V) is used, the reaction is either dichloromethane or Is performed overnight at room temperature in an inert solvent such as benzene. When using the carbamoyl chloride of formula (VI), the reaction is toluene, 1 In a solvent such as 1,2-dichloroethane at temperatures between 80 and 110 ° C. It is carried out in the presence of a base such as ruamine. If the starting material used is a compound of formula (II) in which E is an O-protecting group, The method of the present invention is represented and shown in Scheme 1 below. The reaction of compound (II ′) with reagent (III), (IV), (V) or (VI) is as described above. To be done. In step 2), the compound thus obtained is, if appropriate, R ′₁Base R ”₁To prepare a compound of formula (VII'bis) by converting to Processed or, if appropriate, R '₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) − If it is alkylene, it protects the hydroxyl. Therefore, R '₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, If appropriate, the O-acylation reaction is carried out by methods known to those skilled in the art to give R ″₁But ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene Kuha ω-benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene of the formula (VII'bis) Obtain the compound. R ”₁Is ω-formyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene of formula (VII'bis) Compound of R '₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Compound which is an alkylene Is produced by reacting with formic acid in acetic anhydride. R ”₁Is ω-benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene of formula (VII'bis ) Is R ′₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Compounds that are alkylene Prepared by reacting the product with a benzyl halide by conventional methods . R ”₁Is ω-R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene of formula (VII'bis) Compound of R '₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Compound which is an alkylene With the formula R₈It is prepared by reacting with an isocyanate of -N = C = O. R ”₁Is ω-R₁₁CONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₁₂Is hydrogen Or (C₁-C₇) -Alkyl and R₁₁Are hydrogen, or each ( C₁-C₇) -Alkyl, vinyl, phenyl, benzyl, pyridyl or (C₃ -C₇) -Cycloalkyl, which is optionally substituted. ) Is a formula (VII For the preparation of the'bis) compound, formic acid or its formula (R₁₁ CO)₂A suitable anhydride of or a formula R₁₁The appropriate acid chloride of COCl was added to triethyl R ″ in the presence of amine₁Is ω-HNR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene Reacts with some intermediates of formula (VII'bis). Similarly, R "₁Is ω-R₁₃OCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (V II'bis) has the formula R₁₃By reacting OCOCl with the chloroformate Is manufactured. R ”₁Is ω-R₉R_TenNCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₉Is It is hydrogen. ) Is a compound of formula R_TenN = C = O isocyanate Manufactured by reacting with a sheet. R ”₁Is ω-R₉R_TenNCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₉Is (C₁-C₇) -Alkyl. ) Is a compound of formula R₉R_TenN It is prepared by reacting COCl with carbamoyl chloride. R ”₁Is ω-R₁₄SO₂NR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (VII'bis) Is a compound of formula R₁₄SO₂By reacting with the sulfonyl chloride of Cl Manufactured. R ”₁Is ω-HNR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (however, R₁₂Is hydrogen. ) Is an intermediate of (VII'bis), J. Med. Chem., 1989,32, According to the method disclosed in 391-396, R '₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -A It is prepared from a compound of formula (VII ') which is rubylene. R ”₁Is ω-HNR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₁₂Is hydrogen . The intermediate of (VII'bis) is also a nitrile using methods known to those skilled in the art. R ′ is reduced by reduction of the group₁Is ω-cyano- (C₁-C₃) -Alkylene of formula (V It is produced from the compound of II '). R ”₁Is ω-HNR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene (VII'bis) intermediate Can be prepared according to different steps of the method shown in Scheme 2. It Deprotect the resulting intermediate (VII ') or (VII'bis) by acid or base hydrolysis Protect and obtain Compound (VIII). R₁Is ω− Hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, the hydroxyl being protected It is understood that the protecting group is retained under these operating conditions. In the next step, the sulfonate (IX) is prepared and the formula (X), (XI), (XXII I), (XXIV), (XXV) or (XXVI) cyclic secondary amine, formula (XII) cyclic tertiary amine It is replaced by an amine or a compound of formula (XXVII). Compound according to the invention The compound (I) is finally deprotected with a hydroxyl group or an amino group, if appropriate. Protection, or after any conversion of X'1 to X1. In one variation of this method, compound (XIII) is converted into compounds (III), (IV), ( When reacted with one of V) or (VI), the product obtained corresponds to the final product. Or may have one or more protecting groups. In the latter case, if appropriate, an O-protecting group And / or the N-protecting group is hydrolyzed in the usual way. Another variation of step 1 ") of this method is to oxidize an alcohol of formula (VIII) To give an aldehyde of formula (XXVIII). R1 is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) − When alkylene and / or T is hydroxymethylene, the hydro Kisir is understood to be protected. The oxidation reaction is Oxalyl chloride, dimethyl sulpho By using xide and triethylamine or by J. Chem. Research (S), 1994, 274-275 by the method disclosed in hexamethylenetetramine / odor Element complex or Tetrahedron Let- ters, 1979,Five, 399-402 by pyridinin in dichloromethane It is carried out using mudichromate. Then, in step 2 ″), the formulas (X), (XI), (XXIII), (XXIV), A compound of formula (XXV), (XXVI) or (XXVII) in the presence of an acid such as acetic acid VIII) reacts with the aldehyde to form an intermediate imine in situ. Sodium cyanoborohydride or hydrogen and palladium-charcoal Origin The compounds of formula (I) according to the invention are finally, if appropriate, After deprotection of the xyl or amino group or any conversion of X'1 to X1 Obtainable. In another variation of step 1 "") of this method, the alcohol of formula (VIII) is replaced by " Advanced Organic Chemistry "3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 382-384 Halogenation of formula (XXIX) by the method disclosed by March J. in p. Convert to derivative. In step 2 ""), the compound of formula (XXIX) is added in the presence or absence of a base. Under the present circumstances, the formulas (X), (XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), Reacts with compounds of (XXVI) or (XXVII). If a base is used, this is Liethylamine, N, N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholin Organic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate Selected from alkali metal carbonates or bicarbonates such as The reaction is dichroic Methane, toluene, N, N-dimethylformamide or isopro It is carried out in a solvent such as propanol. The compound (I) according to the present invention is finally , If appropriate deprotection of the hydroxyl or amino groups or X '₁X₁To Obtained after any conversion. The compound of formula (I) obtained is -Am is Am₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈Or Am₉Where is In the case of isolation by conventional techniques in the form of the free base or salt, or -Am is Am₃Of the quaternary salt obtained by isolation or otherwise. The sulfonium anion is optionally replaced with another pharmaceutically acceptable anion. Am is Am₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈Or Am₉Is an expression ( If the compound of I) is obtained in the form of the free base, the acid of choice in an organic solvent The chlorination is effectively carried out by treating Like isopropanol The free base dissolved in alcohol or an ether such as diethyl ether Treated with a solution of the selected acid in the same solvent, the corresponding salt is obtained, which salt is Isolate by surgery. For example, hydrochloride, bromate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate Salt, methanesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, naphthale 2-Sulfonate and benzenesulfonate are prepared in this way. At the end of the reaction, Am is Am₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈Or A m₉A compound of formula (I) which is: Single in the form of rate Can be released. In this case, if necessary, free base may be added to sodium hydroxide or sodium hydroxide. Mineral-based or organic bases such as lyethylamine, or charcoal Acids or alkali metal carbonates such as sodium or potassium bicarbonate Or it can be prepared by neutralizing the salt with bicarbonate. From the reaction between the tertiary amine of formula (XII) and the compound of formula (IX) If on, use saturated sodium chloride or hydrochloric acid in solution Exchange or ion exchange resin, eg To do. In the quaternary ammonium salt formed by the piperidine nitrogen, Am is Am₁Or Am_Five(These are those in which any other amino group present is, for example, tert-butoxy N is protected with a conventional N-protecting group such as rubonyl. ) Is the free base Prepared by reacting a compound of formula (I) with an excess of an alkylating agent of the formula Be done. A-Q However, A is as defined above for (I), and is preferably chlorinated. Or iodide. Q Is as defined above for (I). The reaction mixture is treated with, for example, dichloromethane, chloroform, acetone or aceton. Heat in a solvent such as nitrile at room temperature to reflux for 1 to several hours If necessary, treat with conventional methods, deprotect, and then remove the quaternary ammonium salt A mixture of char and equatorial isomers is obtained. Thus, it may interact with other anions or pharmaceutically acceptable anions, such as chloride. Can be exchanged. The isomers are separated by conventional methods, eg chromatography or recrystallization. It Am is Am_FiveN- formed in the nitrogen represented by Δ of the compound of formula (I) which is a group Oxide derivatives can be reacted with hydrogen peroxide in methanol or dichloromethane. Or peracetic acid or meta in an inert solvent such as tetrahydrofuran The Δ of the compound of formula (I) by conventional methods such as reaction with chloroperbenzoic acid. It is produced by oxidizing the indicated nitrogen atom. Isolation of enantiomers by resolution of racemic mixture (I) Can be. The starting compound of formula (II) was reduced and then obtained from the nitrile of the formula It is manufactured by replacing However, E, Ar and m are as defined above. The reduction of nitriles of formula (XIV) can be accomplished by Effectively carried out by hydrogenation in the presence and isolated after conventional methods, A primary amine of the formula is obtained. R ’₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene groups of formula (II) In order to produce the product, an amine (XV) is added, for example, ethyloxalyl chloride, ethyl Treatment with hemimalonate or ethylhemisuccinate, corresponding N-acetylation The obtained derivative is obtained. The carbonyl group is then replaced with a reducing agent, such as aluminum under hydrogen. Metal hydrides such as lithium, or boron such as borane dimethyl sulfide It is reduced in the usual way as it reacts with a boron hydride. The reduction is Room temperature to 60 ° C in a solvent such as trahydrofuran or toluene Done at temperatures between. The amine of the formula below obtained is isolated in the usual way. (II, R '₁= Ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene) In particular, glycolic acid and amines (XV) in the presence of BOP and triethylamine Of the corresponding N-acylated derivative Used to get. The N-acylated derivative is a compound of R ’₁Gives a compound of formula (II) in which is a 2-hydroxyethyl group. ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene group is R in the final compound of formula (I)₁ If it is a constituent of a group, it is necessary to protect the hydroxyl group. This protection The protecting step is performed on the compound (II) or compound (VII) using an O-protecting group. It can be carried out in the usual manner, such as The O-protecting group is used when deprotecting the E group ( It will not be hydrolyzed in step 3). R ’₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene group To prepare the compound of formula (II), the amine (XV) is treated with BOP and triethyl. In the presence of a base such as an amine, ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy (C₂-C_Four) − Reacts with alkanoic acid and then reduces the carbonyl group of the resulting N-acylated derivative It R ’₁Is ω-alkoxycarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene of the formula (II ), The amine (XV) is prepared, for example, from 3-bromopropion. Such as ethyl acid, ethyl 4-bromobutyrate or ethyl 5-bromovalerate ( C₁-C_Four) -Alkyl ω-halogeno- (C₂-C_Four) -Alkylenecarboxylate React with R ’₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxycarbonyl- (C₂-C_Four) -Arkyle Hydrolysis of a compound of formula (II) which is₁Is ω-Cal Boxy ((C₂-C_Four) A compound of formula (II) which is an alkylene is obtained. R ’₁Is ω-alkylthio- (C₂-C_Four) -Alkylene of formula (II) In order to produce the compound, the amine (XV) is treated with, for example, 2-chloro-1-methylthioethane. Tan-like ω-halogeno- (C₂-C_Four) -Alkylenethio- (C₁-C_Four) -A Reacts with Ruquil. R ’₁Is ω-R₉R_TenNCO- (C₂-C_Four) -Alkylene of formula (II) Things are R '₁Is ω-carboxy- (C₂-C_Four) -Alkylene of the formula (II) The compound of formula NHR was prepared by conventional peptide coupling methods.₉R_TenWith the compound Obtained by reacting. R ’₁Is ω-cyano- (C₁-C₃) -Alkylene of formula (II) To prepare, the compound of formula (XV) is treated with 3-cyclohexane by conventional alkylation methods. Reacts loropropio with tolyl or 4-chlorobutyronitrile. R ’₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene In order to produce a compound of formula (II) which is Depending on the reaction method, for example, ω-halogeno- (C₂ -C_Four) -Alkylenecarbonyl- (C₁-C_Four) -Alkyl. Tolyl of formula (XIV) is either commercially available or a known nitrile of the formula From Le, Ar-CH₂-CN (XVI) Prepared by alkylation with a compound of formula EO- (CH₂)_m-G (XVII) However, E and m are as defined above, and G is a halogen atom such as odor. It is plain. Nitriles of formula (XIV) in which E is a tetrahydropyran-2-yl group are preferred The formula Br- (CH₂)_m-OH alkanol and 3,4-dihydro-2H-pla Synthesized from a tetrahydropyranyloxy derivative obtained by reaction with A compound of formula is obtained. This compound is then combined with an acetonitrile derivative (in the presence of an alkali metal hydride) XVI) to prepare the following intermediates. The starting compound of formula (XIII) is prepared from a nitrile of the formula: However, Am ', Ar and m are as defined above. Reduction, then obtained Prepared by displacement of the amine. The reduction of the nitrile (XVIII) was previously described in the preparation of the compound of formula (II) Done in a way. This gives the primary amine of the formula: R₁= R '₁Of primary amines by groups (as defined above) The substitution is carried out using the same method as previously described for the preparation of the compound of formula (II). It Then, if appropriate, after protecting the secondary amine obtained, R₁The group has the formula (VII -bis) compound was prepared using the same method as described in the above.₁Group (first As defined ). Then R₁Is R ”₁A compound of formula (XIII) , After deprotection of the amine. The nitrile of formula (XVIII) is synthesized by known methods. In this method, Nitrile derivative of Ar-CH₂-CN (XVI) In the presence of sodium amide, in a solvent such as toluene at 30 ° C to 80 ° C. Reacts with chlorinated derivatives of the formula below at temperatures between ° C. Am '-(CH₂)_m-Cl (XX) The chlorinated derivative (XX) is a compound of the following formula with a chlorinating agent such as thionyl chloride. It is prepared by reacting a roxylated derivative. Am '-(CH₂)_m-OH (XXI) This hydroxylated derivative is itself compounded by reaction with ethylene oxide. Prepared from the product Am'-H. Am 'contains hydroxyl or amino In some cases, these groups are understood to be protected. The piperidine of formula (X) is known or EP-A-0428434, EP -A-0474561, EP-A-0515240 and EP-A-559438. Prepared by known methods such as those disclosed in. For example, in the formula (X), J '₁Is a group below, Where R₂Is pyrid-2-yl, x is zero, and X '₁Is hydroxy It is Le. 2-Bromopyridine was added to N-benzyl in the presence of butyllithium in a solvent. Reacts with pyrido-4-one to give N-benzyl-4-hydroxy-4- (pyrid-2 -Yl) producing piperidine. X ’₁Is a compound of formula (X) in which is hydroxy and has a protecting group on the pyridine nitrogen. The product is subjected to Ritter reaction with acetonitrile, and X '₁Is an acetamide (X ). Then X '₁A compound of formula (X) in which is amino can be hydrolyzed in an acid medium. Manufactured by Where appropriate, the amino group is R '.₃= C₁-C_Four-Alkyl It may be substituted with a group. X ’₁Is R_FourCONR₃The compound of the formula (X) which is a group is an acid R_Four It is produced by reaction with a functional derivative of COOH. X ’₁Is -NR₃COOR₂₀The compound of formula (X) which is a group is a chloroformate ClCOOR₂₀Manufactured by reacting with. X ’₁Is -NR₃SO₂R_{twenty one} The compound of formula (X) which is a group is a sulfonyl chloride ClSO₂R_{twenty one}In reaction with Manufactured. X ’₁Is -NR₃CONR_{twenty two}R_{twenty three}Group (however, R_{twenty two}= H. ) The compound of formula (X) is R_{twenty three}It is prepared by reaction with N = C = O. X ’₁Is -NR₃CONR_{twenty two}R_{twenty three}On the basis A compound of formula (X) is a carbamoyl chloride R_{twenty two}R_{twenty three}Anti-N-COCl Manufactured in response. X ’₁Is -NR₃CONR_{twenty two}R_{twenty three}The compound of formula (X) which is a group also has the formula X '.₁But- NR₃COOR₂₀Group (however, R₂₀Is phenyl. A compound of formula (X) Can be obtained using X ’₁が -NHR₃, -NR₃COOR₂₀, -NR₃SO₂R_{twenty one}Or-NR₃COO R_{twenty two}R_{twenty three}To obtain a compound of formula (X)₁Is-(CH₂)_qNHR₃, -(CH₂)_qNR₃COOR₂₀,-(CH₂)_qNR₃SO₂R_{twenty one}Or- (CH₂)_q NR₃COOR_{twenty two}R_{twenty three}(Provided that q is 1 or 2) Production of compound (X) It is self-evident that it can be applied directly to construction. X ’₁Is -NR₁₆R₁₇Group (however, R₁₆And R₁₇Is the nitrogen atom they are bound to Together they form a heterocycle. ) Is a compound of formula (X) Reply (Bull.Soc.Chim.Belges, 1924,33, 467, and Tetrahedron Letters, 1988,29 (52), 6827-6830) is applied or modified. X ’₁Is -CH₂-NR₁₈R₁₉Group (R₁₈And R₁₉Are each hydrogen. ) Is an expression The compound of (X) is X ′₁By reducing a compound of formula (X) in which is cyano Is prepared. This reduction is done by methods well known to those skilled in the art. X ’₁But-CH₂-CH₂-NR₁₈R₁₉Group (R₁₈And R₁₉ Are each hydrogen. ) Is a compound of formula (X) is described in J. Med. Chem., 1989,32391 -396 by applying or modifying the method disclosed in₁Is -CH₂-CH₂ Prepared from a compound of formula (X) which is -OH. X ’₁Is -NR₁₆R₁₇Group (however, R₁₆Is hydrogen and R₁₇Is (C₁-C₇) -A Rukiru, or each (C₃-C₇) -Cycloalkyl or benzyl. ) Is a compound of formula (X)₁Is-(CH₂)_q-NR₃COR_Four(However, q Is zero and R₃Is hydrogen and R_FourIs hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl, or Each (C₃-C₇) -Cycloalkyl or phenyl. ) The base formula ( It can be produced by reducing the compound of X). The reaction is tetrahydro In a solvent such as furan, at the reflux temperature of the solvent such as lithium aluminum hydride It is carried out by a reducing agent. A similar reaction is X '₁Is-(CH₂)_q-NR₃COR_FourGroup (however, q is zero R₃Is (C₁-C_Four) -Alkyl and R_FourIs hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl Or each (C₃-C₇) -Cycloalkyl or phenyl. ) Expression (X ), X ′₁Is -NR₁₆R₁₇Group (however, R₁₆Is (C₁-C_Four) -Archi And R₁₇Is (C₁-C₇) Alkyl, or each (C₃-C₇ ) -Cycloalkylmethyl or benzyl. ) Production of compound of formula (X) Can be used to X ’₁Is -NR₁₆R₁₇Group (however, R₁₆Is (C_Five-C₇) − It is alkyl. Compounds of formula (X) which are) can be prepared in a similar manner. X ’₁Are each -CH₂-NR₁₈R₁₉Or -CH₂CH₂NR₁₈R1₉Group (however Then R₁₈Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl and R₁₉Is (C₁-C₇) − Alkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl or benzyl. )so Certain compounds of formula (X) have the formula X '.₁Is-(CH₂)_q-NR₃COR_FourGroup (however, q is 1 or 2 respectively, R₃Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl, R_FourIs hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkyl or It is phenyl. ) It can be prepared in a similar manner from the compound of formula (X). X ’₁But -CH₂NR₁₈R₁₉Or -CH₂CH₂NR₁₈R₁₉Group (however, R₁₈Is (C5- C7) -alkyl. ) Is a compound of formula (X) prepared in a similar manner. It X ’₁Is-(CH₂)_q-NR₃COR_FourGroup (however, R₃And R_FourTogether- (CH₂)₃-Or- (CH₂)_Four− ) Is a compound of formula (X) Med.Chem., 1985,28Prepared by applying or modifying the method disclosed in It x '₁Is-(CH₂)_qAn -OH group (provided that q is 1 or 2 respectively). The compound of formula (X) is₁Is methoxycarbonyl or methoxy, respectively A compound of formula (X) which is carbonylmethyl is prepared according to Chem. Ber., 1975,108, 3415-348 It is produced by reduction according to the method disclosed in 2. X ’₁Is R_FifteenCOO- (CH₂)_qThe compound of formula (X) which is a group is₁ _Five COCl, X '₁Is-(CH₂)_q− Obtained by reacting with a compound of formula (X) which is an OH group, and reacting with formic acid , X '₁Is R_FifteenCOO- (CH₂)_q-(However, R_Fifteen= H. ) Of formula (X) The compound is obtained. X ’₁Is (C₁-C₇) -Alkyl-NHCOO- (CH₂)_qA group of formula (X ) Is a carbamoyl chloride (C₁-C₇) -Alkyl-NHCOCl X '₁Is-(CH₂)_qBy reacting with a compound of formula (X) which is —OH can get. X ’₁A compound of formula (X) wherein₁A formula (X ) Compound can be produced by hydrolysis by a method known to those skilled in the art. You can X ’₁A compound of formula (X) wherein is carboxymethyl is described in Chem. Ber., 1975,108 , 3475-3482. X ’₁Is (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl or each (C₁-C₇) -A The compound of formula (X) which is lucoxycarbonylmethyl has the formula X '.₁Is carboxyl or From compounds of formula (X), where each is carboxymethyl, in a manner well known to those skilled in the art. Can be used for the esterification reaction. J ’₁A compound of formula (X) in which is Where R₂Is an optionally substituted phenyl group, x is 1, X '₁Is ( C₁-C₇) -Alkoxycarboni It is Le. Protected 4- (C₁-C₇) -Alkoxycarbonylpiperidine is replaced with hydrogenated sodium Such as potassium, potassium tert-butyrate or sodium diisopropylamide Tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide in the presence of various bases Alternatively, in a solvent such as dimethyl sulfoxide, at a temperature between -78 ° C and room temperature. , By reacting with an optionally substituted benzyl halide. Place The desired compound of formula (X) is obtained after the deprotection step. X ’₁Is -CONR_{twenty two}R_{twenty three}Group or each -CH₂CONR_{twenty two}R_{twenty three}The expression that is the base ( The compounds of X) are of the formula wherein X'1 is carboxyl or respectively carboxymethyl A compound of formula (X) can be prepared according to methods of formula HNR_{twenty two}R_{twenty three}Can react with Manufactured by The piperazine of formula (XI) is known or disclosed in EP-A-0474561. Manufactured by a known method such as the above-mentioned method. Amines of formula (XII) are those disclosed in the literature, such as those shown below. . (A ') C.A. Grob et al., Helv. Chim. Acta, 1964, (47), 8, 2145-55 1-Azabicyclo [2.2.0] hexane thus prepared. (B ') L.A. Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965, (87), 1-Azabicyclo [3.1.0] hexane prepared according to 4,749-754. (C ') Gassman et. al., J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5, 1355-6 1-Azabicyclo [2.2.1] heptane thus produced. (D ') 1-azabicyclo [2.2.2] octane, i.e. quinuclidine. (E ') B. Thill et al., J. Org. Chem., 1968, (33), 12, 4376-80 1-azabicyclo [3.2.1] octane prepared by (F ') C.I. Ruggles et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, (110), 17, 5692- 1-Azabicyclo [3.2.2] nonane prepared according to 8. (G ') S. Miyano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 5, 105 1-Azabicyclo [3.3.1] nonane prepared according to 7-63. (H ') P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-4 Hexahydro-1H-4-pyrrolidine prepared according to 2. (I ') J. Chastanet et al., J. Org. Chem., 1985, (50), 16, 2910-14 Octahydro-4-indolizine prepared according to. (J ') P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-4 Octahydro-2H-5-quinolidine prepared according to 2. (K ') Y. Bubnov et al., J. Organomet. Chem., 1991, 412, (1-2), 1-8. Thus prepared 1-azatricyclo [3.3.1.1.^3.7] Deccan. (L ') T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2. ] Octane , 4-phenylquinuclidine. Piperidines of formula (XXIII) are known or disclosed in WO94 / 10146. It is prepared by a known method such as the method described above. The piperidine of formula (XXIV) is known or is disclosed in EP-A-0625509. Prepared by known methods such as those shown. The piperidine of formula (XXV) is known or is disclosed in EP-A-06308787. Prepared by known methods such as those shown. Piperidines of formula (XXVI) are known or are disclosed in WO 94/26735. Prepared by a known method such as the method described above. Piperidines of formula (XXVII) are known or disclosed in WO 94/29309. It is prepared by a known method such as the method described above. An enantiomer of a compound according to the invention of the formula However, -"*" Indicates the carbon atom bearing this label It shows that it has an absolute configuration of (+) or (-). as well as -Am, m, Ar, R₁, T and Z are defined for the compound of formula (I) It is as follows. And, where appropriate, their salts with mineral or organic acids or their quaternary ammons. The nium salts are new compounds and form part of the present invention. Resolution of racemic mixture (I) can be achieved by enantiomer (I^*) Can be isolated To However, it is preferred to resolve the racemic form of the intermediate amino alcohol of the formula below. Good This compound can provide a salt with an optically active acid. Amino alcohol (XV ") is a compound (XV '): (XV, E = O-protecting group) Alternatively, it is obtained after deprotection by hydrolysis in a basic medium. Next, the enantiomer (XV "^*) To EP-A-0428434 and EP-A- Separation by conventional methods, such as the method disclosed in 0474561. Formula (VIII^*) Of the optically pure compound is shown in Scheme 3 below. There is. Here, "*" means that the carbon atom having this label was determined (+) or ( -) Indicates that it has a configuration. Next, the obtained compound of the following formula Reacts with a compound of formula (XXII) to give an optically pure derivative (IX^*) Get. T is hydroxymethylene or C₁-C_FourA formula which is an alkoxymethylene group ( The compounds of I) have two asymmetric centers. In this case, diastereoisomers and pure The optically pure amino alcohol (II^*, E = H) and optically Pure or racemic acid HO-CO-T "-Ar, where T" is hydroxy Methylene group or C₁-C_FourAn alkoxymethylene group. ) Reacting Can be manufactured by Under the conditions described above to obtain formula (I), the compound (IX^*) And formula (X) Compound, compound of formula (XI), compound of formula (XII), compound of formula (XXIII), formula (XXIV ), A compound of formula (XXV), a compound of formula (XXVI) or a compound of formula (XXVII) In the reaction, deprotection, if appropriate, X '₁X₁Any conversion to and the resulting generation After any conversion of the compound into these salts, the compound (I^*) Can be manufactured. The compound of formula (I) above also contains one or more hydrogen or carbon. These radioisotopes, such as tritium, carbon-14 or iodine-125 Replaced items are included. These labeled compounds serve as receptor ligands It is effective in the study of biological tests (metabolism or pharmacokinetics). The affinity of compounds for tachykinin receptors was determined by In vitro evaluation was carried out by various biochemical tests. 1) [¹²⁵I] BH-SP (labeled with iodine-125 using Bolton-Hunter reagent Substance P) of rat cortex, guinea pig ileum and human lymphoblastoid cells NK₁Binding to. 2) [¹²⁵I] His-NK_AOf rat duodenum or rat bladder NK₂Binding to the receptor. 3) [¹²⁵I] His [MePHe⁷] NK_BRat cerebral cortex, guinea pig NK of the brain cortex and gerbil cerebral cortex₃And expressed in CHO cells Cloned human NK3 receptor (Buell et al., FEBS Letters, 1992,299 , 90-95). The test is X. Emonds-Altetal., (Eur. J. Pharmacol., 1993,250, 403-413) As disclosed in. Potent antagonist of substance P, neurokinin A or neurokinin B The compound of the present invention is^-8M and 10^-TenInhibition guideline (K_i) Accept these Inhibits the latter binding to the body. In particular, the compounds of the invention are notable for their toxicity in their use as pharmaceuticals. It becomes an active ingredient of a pharmaceutical composition. The compound of formula (I) above is present in an amount of 0.0 per kilogram of body weight of the treated animal. Used in daily doses of 1 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg / kg sell. In humans, this dose will affect the age or type of treatment, or Depending on protection or treatment, preferably 0.5 mg to 4000 mg per day , And more preferably 2.5 mg to 1000 mg per day. For their use as medicaments, the compounds of formula (I) are generally administered in a single dose. Is administered at The dosage unit is preferably the active ingredient mixed with a pharmaceutical excipient. It is formulated as a pharmaceutical composition. Therefore, in a further aspect, the present invention comprises a compound of formula (I) as active ingredient Pharmaceutical composition. Oral, sublingual, inhalation, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, topical or rectal administration In the pharmaceutical composition of the present invention for treating the active ingredient, the active ingredient is mixed with a conventional pharmaceutical carrier. It can be administered to animals or humans in the form of loci. Suitable unit dosage forms include oral For tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions Oral routes such as, sublingual and baccal dosage forms, aerosols, implants, skin Includes sub-, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular as well as rectal dosage forms Be done. When preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is silica, gelatin. And starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic Una Pharmaceutical Vehicle Mix with (vehicle). Tablets may be made of sucrose, various polymers or other suitable material. Can be coated with a material, or they will either sustain or delay activity. As well as continuously treated to release a predetermined amount of active ingredient It Gelatin capsules should be diluted with glycol or glycerol ester Agent and active ingredient are mixed, and the resulting mixture is mixed with soft or hard gelatin capsules. It is prepared by filling. Formulations in the form of syrups or elixirs include sweeteners, preferably calories. -Free, methylparaben and propylparaben as preservatives, as well as flavoring agents And an active ingredient together with a suitable colorant. Dispersible powders or granules in water, such as polyvinylpyrrolidone, Mixed with softeners or emollients, or suspensions, and sweeteners or taste correctors Contains active ingredients. For rectal administration, suppositories will be binders that melt at rectal temperature, such as cocoa butter. Or polyethylene glycol is used. For parenteral, intranasal or intraocular administration, isotonic saline solution or sterile injectable Noble solution is used. These include pharmacologically acceptable dispersants and / or Or a humectant such as propylene glycol or butylene glycol It Administration by inhalation is carried out using an aerosol. This is for example sorbita Or trioleate or oleic acid, And trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetraf Included with Luoroethane or other biologically compatible propellant. This is also A system containing the active ingredient in the form of a powder itself or in combination with an excipient Can be used. The active ingredient may also contain, where appropriate, one or more carriers or additives. It can also be formulated as black capsules. In each unit dose, the active ingredient of formula (I) is present in an amount suitable for the scheduled daily dose. Exists. In general, each dosage unit will be divided according to the type of administration, for example tablets, gelatin Chin capsules, cachets, ampoules, syrups, etc. Dosage unit is 0.5 to 1000 mg active ingredient for administration 1 to 4 times daily. Min, preferably 2.5 to 250 mg. In a further aspect, the invention relates to respiratory, digestive, urinary, immune, cardiovascular and respiratory systems. And central nervous system excess tachykinins, especially substance P and all tachykinins Physiologic diseases associated with addictive medical conditions, and physicians for treating pain and migraine It relates to the use of substances of formula (I) in the manufacture of a medicament. Examples include, but are not limited to: · For example, migraine, pain associated with cancer and angina, osteoarthritis and chronic arthritis Acute and chronic pain associated with chronic inflammatory processes such as rheumatism. ・ Occlusive respiratory disease, asthma, allergies, rhinitis, cough, bronchitis, hypersensitivity, Eg against pollen and mites, chronic Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disea se), intestinal inflammation (irritable colon), prostatitis, psychoedema (neurological bladder ), Inflammation such as cystitis, urethritis, nephritis. -Immune system diseases related to suppression or stimulation of immune cell function, such as chronic function Rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, diabetes, lupus. ・ Anxiety, depressive psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Such as Alzheimer's disease, drug addiction, Down's syndrome and Huntington's chorea Neuropsychiatric or neurological types of central nervous system disorders and neurodegenerative disorders Illness. ・ Nausea, irritable colon, gastrointestinal system such as stomach and duodenal ulcer, diarrhea and hypersecretion. Many diseases ・ Vascular shape, edema, thrombosis, angina lung disease and blood related to hypertension, migraine Cardiovascular symptoms such as tube cramps. The present invention also includes methods of treating these afflictions with the doses indicated above. The following abbreviations are used in the Preparations and Examples. EtOH: ethanol MeOH: Methanol Ether: Diethyl ether Isoether: Diisopropyl ether DMSO: Dimethyl sulfoxide DMF: dimethylformamide EtOAc: ethyl acetate DCM: dichloromethane THF: tetrahydrofuran BOP: Benzotriazol-1-yloxytris (dimethyla) Mino) phosphonium hexafluorophosphate NaOH: Sodium hydroxide KOH: potassium hydroxide HCl: hydrochloric acid Silica H: Silica Gel 60H, sold by Merck (DARMSTADT) ing iPr: Isopropyl RT: Room temperature M. P. : Melting point NMR: Nuclear magnetic resonance s: single line bs: Wide single line d: Double battle dt: Double line composed of triple lines sept: Seven lines u: Single line not analyzed Preparation example Preparation example 1 (3-isopropoxyphenyl) acetic acid a) 400 ml of ethyl ethanoate of (3-hydroxyphenyl) acetic acid 55 g of (3-hydroxy Shi) A mixture of acetic acid and a few drops of concentrated sulfuric acid was refluxed overnight. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. Porate, take up the residue in ether and water, then saturated sodium bicarbonate solution. Washed, then the solution was evaporated under reduced pressure. 58 g of the desired product as an oil Got as. This was used as such for the next step. b) Ethyl ester of (3-isopropoxyphenyl) acetic acid 58 g of the compound obtained in the previous step and 88 g of potassium carbonate and 108 g A mixture of 2-iodopropane in 300 ml of DMF at 80-100 ° C for 8 hours. It was The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, the residue taken up in EtOAc and 10% charcoal. Wash with potassium acid solution, dry over magnesium sulfate, and then evaporate the solvent under reduced pressure. I vaporized. Chromatograph the residue on silica, eluting with DCM. It was Obtained 61 g of the desired product as an oil. This is the next step used. c) (3-isopropoxyphenyl) acetic acid 31 g of the compound obtained in the previous step, 20 g of NaOH and 400 ml of E The mixture of tOH was refluxed for 2 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue Is taken up in water, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether and washed with water. , Dried over magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. 27 g The desired product was obtained. MP = 33-35 ° C. Preparation example 2 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-i Luoxy) butylamine a) 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2- (Iloxy) butanenitrile 6.53 g of 60% sodium hydride as a dispersion in oil was added to 2.5 g of 3, Add 4-difluorophenylacetonitrile to 250ml THF solution in portions. The mixture was stirred at RT for 3 hours. It is cooled to -20 ° C and 34.1 g of 70 ml TH of 1-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane The F solution was added dropwise and the mixture was stirred for 18 hours while raising the temperature to RT. Anti The reaction mixture is evaporated down under reduced pressure, the residue is taken up in ether and washed with water, pH 4 buffer. Washed with a buffer solution and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. , Concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica using toluene as the eluent. Chromatography gave 15 g of the desired product. This is the next step Used for. b) 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2- Iloxy) butylamine Tip in 200 ml absolute EtOH and 30 ml concentrated ammonia. The mixture (10% of the amount of starting nitrile) was added at RT and atmospheric pressure. Was evaporated. The residue is taken up in ether, washed with water and dried over sodium sulfate. Dry and evaporate under reduced pressure to give 14 g of the desired product. Leave this as it is Used in Example 5, Step A. Preparation example 3 4-phenyl-4-pivaloylaminopiperidine A) 1-benzyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidine This compound was converted to phenyl by the method disclosed in EP-A-474561. Prepared by reacting lithium with 1-benzylpiperidin-4-one . B) 4-acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidine This compound was treated with acetonite according to the method disclosed in EP-A-474561. Ril was obtained by the Ritter reaction of adding the compound prepared in Step A. C) 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidine dihydrochloride The compound prepared in Step B was hydrolyzed by refluxing with 6N HCl for 3 hours. Disassembled. After evaporating to dryness, the residue was dissolved in methanol and Solution, acetone Crystallized by addition, the crystals were filtered off and dried to give the desired compound. D) 1-Benzyl-4-phenyl-4-pivaloylaminopiperidine 70 g of the compound prepared in the previous step was dissolved in 150 ml of dioxane, 85 ml TEA was added followed by 45 g pivaloyl chloride. 2 o'clock at 60 ° C After stirring for a period of time, the mixture was evaporated down, the residue was taken up in DCM and diluted with dilute sodium hydroxide. Washed with sodium chloride solution and NaCl solution, then MgSO_FourDried and evaporated did. The residue is chromatographed on silica using DCM as the eluent. , 43 g of the desired product are obtained in the form of an oil. E) 4-Phenyl-4-pivaloylaminopiperidine Dissolve 13 g of the compound obtained in the previous step in 200 ml of 95% ethanol. Dissolve, add 1.5 g of 10% Pd / C, then mix this mixture for 24 h at room temperature in air. Hydrogenated under pressure. This was filtered and the filtrate was evaporated to give an oil. this Was crystallized to give 8 g of the desired product. M. p. = 150 ° C. Example 1 N- [4- (4-benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichloro) Phenyl) butyl] -N- (2-hydroxyethyl)-(3-isopropoxyf Phenyl) -acetoa Midohydrochloride hemihydrate A) N- [4- (4-benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichloro) Rophenyl) butyl] glycolamide 13.26 g of BOP was added to 14.3 g of 4- (4-benzylpiperid-1-yl). ) -2- (3,4-Dichlorophenyl) butyramide dihydrochloride (EP-A-42) 8434), 2.52 g glycolic acid and 9 g triethylamido. Solution in 150 mL DCM and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. Reduce this Evaporate under pressure, extract the residue with AcOEt and extract the extract with water and saturated sodium chloride. Wash with thorium solution and remove the solvent by evaporation under reduced pressure to remove 13.5 g. The desired product was obtained. I used this as the next step. B) N- [4- (4-benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichloro) Rophenyl) butyl] -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetoa Mid A solution of 14 g of the compound obtained in the previous step in 100 ml DCM was saturated with hydrochloric acid. The resulting ether solution was added to acidify to pH 1. Then 2.8 g of 3,4-di Hydro-2H-pyra Solution of DCM in 20 ml was added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. This Concentrate to half volume and wash with 10% NaOH solution and water, sodium sulfate After drying, the solvent was evaporated off under reduced pressure. DC residue as eluent Chromatography on silica with M / MeOH mixture (100/2; v / v) And 6 g of the desired product was obtained. This was used as it was for the next step . C) N- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -4- (4 -Benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyla Min A suspension of 1.3 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of THF was heated to 60 ° C. Then, 6 g of a solution of the compound obtained in the previous step in 50 ml of THF was added dropwise. reaction The mixture was refluxed for 3 hours, then after cooling, 1 ml water, then 1 ml 3N NaOH. And 3 ml of water were added for hydrolysis. Filter out the mineral salts The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 4.5 g of the desired product. This this Used as is for the next step. D) N- [4- (4-benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichloro) Rophenyl) butyl] -N- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) e Cyl]-(3-isopropoxyphenyl) acetamide 4.42 g of BOP was converted to 4.5 g of the product obtained in the previous step. Compound, 1 g of triethylamine and 1.94 g of 3-isopropoxyphenyl vinegar The acid was added to a 100 ml DCM mixture. Then stir the resulting mixture at RT for 1 h. And evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in AcOEt, taken up with water and saturated sodium chloride. It was washed with sodium solution, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The rest Using the residue, DCM / MeOH mixture (100: 2.5; v / v) as eluent Chromatography on silica afforded 3.2 g of the desired product. E) N- [4- (4-benzylpiperid-1-yl) -2- (3,4-dichloro) Rophenyl) butyl] -N- (2-hydroxyethyl)-(3-isopropoxy Phenyl) acetamide hydrochloride hemihydrate 3.2 g of a solution of the compound obtained in the previous step in 50 ml of MeOH and saturated with hydrochloric acid. Acidified to pH 1 by adding hydrated ether solution. Allow 1 hour at RT Stir and evaporate under reduced pressure. Take up the residue in water and add 10% NaOH solution. Neutralize, extract with AcOEt, wash the extract with water and saturated saline solution, and remove with sulfuric acid. It was dried over magnesium and evaporated under reduced pressure. DC residue as eluent Chromatography on silica with M / MeOH mixture (100: 3; v / v) - The product obtained is taken up in DCM and an ether solution saturated with hydrochloric acid is added. In addition acidified to pH 1 and evaporated under reduced pressure to give a DCM / pentane mixture. After crystallization from 2.5 g of the desired product was obtained. NMR spectrum at 200 MHz in DMSO 1.3ppm: d; 6H 1.4ppm: u: 7H 2.5 to 3.8ppm: u: 17H 4.6ppm: sept: 1H 4.7 to 5.05ppm: dt: 1H 6.5 to 7.9: u: 12H 10.4ppm: bs: 1H Example 2 N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) -2- (3,4-Dichlorophenyl) butyl] -N- (2-methoxyethyl) benzua Midohydrochloride dihydrate A) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran- 2-yloxy) butyl] methoxyacetamide 8.6 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran- 2-yloxy) butylamine (EP-A -0474561. ) 2.46 g of methoxyacetic acid and 5.5 A 50 ml DCM mixture of g triethylamine was cooled to 0 ° C. and 14.5 g BO P was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. After evaporation under reduced pressure, the residue is Take up in AcOEt, wash with water, dry over sodium sulphate and evaporate the solvent under reduced pressure. Removed by pouring. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) and chromatographed on silica to give 7.5 g of the desired raw material. I got a product. It was used as such in the next step. B) N- (2-methoxyethyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (Tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine A suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of THF was added to the reflux point. Heat and add dropwise 7.5 g of a 40 ml THF solution of the compound obtained in the previous step. . The reaction mixture was stirred under reflux for 3 hours, cooled and then hydrolyzed by adding 1 ml of water. did. The mineral salts were filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Eluate the residue Chromatography of silica using DCM / MeOH mixture (100: 1.5; v / v) for Topography gave 4.1 g of the desired product. This is the next step I used it on the table. C) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran- 2-yloxy) butyl] -N- (2- Methoxyethyl) benzamide 0.745 benzoyl chloride, 2 g of the compound obtained in the previous step And 1.7 g of triethylamine in 50 ml DCM solution and the reaction mixture at RT It was stirred for 1 hour. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt, Wash with water, dry over sodium sulphate and remove the solvent by evaporation under reduced pressure. . The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100: 0.5; v / v to Chromatography of silica H using a gradient of 100: 1; v / v) Trituration gave 2.2 g of the desired product. Used as is in the next step . D) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxybutyl] -N -(2-Methoxyethyl) benzamide 2.2 g of a solution of the compound obtained in the previous step in 50 ml MeOH was saturated with hydrochloric acid. Acidified to pH 1 by adding hydrated ether solution and stirring the mixture at RT for 1 h. I stirred. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt and washed with water. , Dried over sodium sulfate and evaporated to remove the solvent under reduced pressure to give 1.6 g. The desired product was obtained. It was used as such in the next step. E) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxy Butyl] -N- (2-methoxyethyl) benzamide 0.555 g of methanesulfonyl chloride was obtained in the previous step of 1.6 g. Compound and 0.5 g of triethylamine in 50 ml of DCM and added to the mixture. Was stirred at RT for 30 minutes. It was evaporated under reduced pressure and the residue was converted to AcOEt. Taken up, washed with water, dried over sodium sulphate and the solvent evaporated under reduced pressure. Removal gave 1 g of the desired product. It was used as such in the next step. F) N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 -(3,4-Dichlorophenyl) -butyl] -N- (2-methoxyethyl) ben Zuamide hydrochloride dihydrate 1.9 g obtained in the previous step in 20 ml acetonitrile and 20 ml DMF Compound, 1.7 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine paratoluene A mixture of sulfonate and 2.8 g potassium carbonate was refluxed for 5 hours. After cooling The reaction mixture was poured into water and extracted with AcOEt, and the extract was mixed with water and saturated sodium chloride. Washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue Silica with DCM / MeOH mixture (100: 3; v / v) as eluent Chromatograph for H. The product obtained is taken up in DCM and saturated with hydrochloric acid The resulting ether solution was added to acidify to pH 1 and evaporated under reduced pressure to give D 1.4 g of the desired product was obtained after crystallization from a CM / ether mixture. M. p. = 139 to 142 ° C. Example 3 N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) -2- (3,4-Dichlorophenyl) butyl] -N- (2-acetoxyethyl) benz Amide hydrochloride hemihydrate A) Ethyl N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydro Pyran-2-yloxy) butyl] oxamate 19 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (thene in 100 ml of DCM Trahydropyran-2-yloxy) butylamine and 7 g of triethylamine The mixture was cooled to 0 ° C., then 8.2 g ethyl oxalyl chloride was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes while raising the temperature to RT. Evaporated under reduced pressure After that, the residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. I vaporized. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100: 1; Chromatography on silica using v / v), 16 g The desired product was obtained. This was used as such for the next step. B) N- (2-hydroxyethyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4 -Tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine A suspension of 1.7 g of lithium aluminum hydride in 60 ml of THF was heated to 60 ° C. Then 16 g of a 40 ml THF solution of the compound obtained in the previous step was added dropwise. Anti The reaction mixture is stirred under reflux for 4 hours, then after cooling 2 ml water, then 2 ml 3NN. It was hydrolyzed by adding aOH and 6 ml of water. The mineral salts are filtered off and the filtrate is depressurized. Evaporated below. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100 : 5; v / v) and chromatographed on silica H to give 7.5 g of the desired The product was obtained. It was used as such for the next step. C) N- (2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran- 2-yloxy) butyl] -N- (2-hydroxyethyl) benzamide In 250 ml DCM. 5 g of the compound obtained in the previous step, 0.843 g of A mixture of benzoic acid and 1.4 g of triethylamine was cooled to 0 ° C. and 3.7 g of B OP was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour and evaporated under reduced pressure. The rest The residue is taken up in ether and washed with water, pH 4 buffer solution and water, then sodium sulfate. It was dried over thorium and evaporated under reduced pressure. The residue is used as eluent with a DCM / MeOH mixture (100: 1.5; v / v). Chromatography on Silica H gave 1.2 g of the desired product. D) N- (2-acetoxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ) -4-Hydroxybutyl] benzamide 0.255 g of acetyl chloride and 1.2 g of the compound obtained in the previous step and 0.3 g of triethylamine was added to a solution of 30 ml of DCM and the mixture was stirred at RT 3 times. Stir for 0 minutes. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt and taken up with water. Washed, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. 20 ml of residue Take in MeOH, add 0.06 g of pyridinium paratoluene sulfonate, The mixture was stirred overnight at RT and then refluxed for 30 minutes. Evaporate this under reduced pressure. The residue is taken up in AcOEt, washed with water, dried over sodium sulphate and reduced. Evaporate under pressure to give 0.7 g of the desired product. This as it is next Used in steps. E) N- (2-acetoxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ) -4-Methanesulfonyloxybutyl] benzamide 0.206 g of methanesulfonyl chloride was obtained in the previous step of 0.7 g To the compound obtained and 0.180 g of triethylamine in 30 ml of DCM, R for 30 minutes Stir at T. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt, water, Wash with saturated sodium bicarbonate solution and water, dry over sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure. Evaporated to give 0.72 g of the desired product. This is the next step Used for F) N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 -(3,4-Dichlorophenyl) butyl] -N- (2-acetoxyethyl) ben Zamide hydrochloride hemihydrate 0.72 g of the compound obtained in the previous step and 0.76 g in 2 ml DMF A mixture of 4-acetamido-4-phenylpiperidine was heated to 80 ° C for 3 hours. . After cooling, the reaction mixture was poured into water, the purified precipitate was filtered off and washed with water. this The solid is taken up in AcOEt, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. It was porated. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100: 1.5 V / v to 10/5; v / v) silica H chroma with a gradient I went to the topography. The product obtained was taken up in DCM and saturated with hydrochloric acid. Ter acidify to pH 1 and evaporate under reduced pressure to give DCM / ether. 0.4 g of the desired product was obtained after crystallization from the sol. M. p. = 136-138 ° C. Example 4 N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperide -1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -N- (2-hydro Xyethyl) benzamide hydrochloride sesquihydrate 0.2 g of the compound obtained in Example 3 and 0.02 g of lithium hydroxide monohydrate The 10 ml MeOH mixture was stirred at RT for 1 hour. Evaporate this under reduced pressure The residue is taken up in DCM, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. I gave it. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (100: 5; v / v then 100/10; v / v) on silica H It was The product obtained is taken up in DCM and added with a solution of hydrochloric acid saturated ether. Acidified to pH 1 and evaporated under reduced pressure to give 0.07 g of the desired product . M. p. = 177-186 ° C. Example 5 N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) -2- (3,4-Difluorophenyl) butyl] -N- (2-hydroxyethyl) ben Zuamide hydrochloride A) Ethyl N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4- (tetrahydr Ropyran-2-yloxy) butyl] oxamate 14 g of the compound obtained in Preparation 2 and 5.94 g of tris in 100 ml of DCM. The mixture of ethylamine was cooled to 0 ° C. and 6.69 g of ethyl oxalyl chloride was added. I added Do. The mixture was stirred for 30 minutes while raising the temperature to RT, then reduced pressure. Evaporated below. The residue is taken up in ether, washed with water and sodium sulfate. It was dried and evaporated under reduced pressure. The residue was mixed with DCM / MeOH as eluent. Chromatography on silica with compound (100: 1; v / v) gives 16 ． 5 g of backpack product was obtained. I used this as the next step. B) N- (2-hydroxyethyl) -2- (3,4-difluorophenyl)- 4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine 180 g THF of 6.3 g lithium aluminum hydride The suspension is heated to the reflux point and 16.5 g of 100 of the compound obtained in the previous step A ml THF solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at reflux for 18 hours, then cooled. Then hydrolyzed by adding 6 ml of water, then 6 ml of 4N NaOH and 18 ml of water. . I gave it. The residue is taken up in DCM, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated under reduced pressure. It was evaporated and removed. The residue is used as eluent in a DCM / MeOH mixture (95: 5; v / v) chromatographed on silica to give 5.5 g of the desired raw material. I got a product. This was used as such for the next step. C) N- (2-benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluoro Phenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamid Do 3.2 g of the compound obtained in the previous step and 2.56 g in 50 ml of DCM Of triethylamine was cooled to 0 ° C. and 2.73 g of benzoyl chloride 5 was added. 0 ml DCM solution was added dropwise. Stir this mixture for 1 hour while raising the temperature to RT And evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in AcOEt, taken up with water and saturated sodium chloride. It was washed with sodium solution, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The rest The residue is washed with DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) as eluent. Chromatography on lica gave 5 g of the desired product. Leave this as it is Used for next step. D) N- (2-benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluoro) Phenyl) -4-hydroxybutyl] benzamide 0.230 g of pyridinium paratoluene sulfonate in 5 g of the previous step Was added to a 60 ml MeOH solution of the compound obtained in 1. and the mixture was refluxed for 30 minutes. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt, washed with water and washed with sodium sulfate. Dry with thorium and evaporate under reduced pressure to give 4 g of the desired product. this Was used as such in the next step. E) N- (2-benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluoro) Phenyl) -4-methanesulfonyloxybutyl] benzamide A solution of 1.11 g of methanesulfonyl chloride in 40 ml of DCM was added to 40 ml of D 4 g of the compound obtained in the previous step and 1.16 g of triethylamido in CM The mixture of The resulting mixture was stirred at RT for 30 minutes and evaporated under reduced pressure. I started. The residue is taken up in AcOEt, washed with water and saturated sodium chloride solution, Dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure to give 4 g of the desired product. . F) N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 -(3,4-Difluorophenyl) cibutyl] -N- (2-benzoyloxye Chill) benzamide The previous step in 15 ml acetonitrile and 2 ml DMF. 2.2 g of the compound, 1.77 g of 4-acetamido-4-phenyl Mixing Lupiperidine Paratoluene Sulfonate and 2.29 g Potassium Carbonate The material was heated at 80 ° C. for 4 hours. After cooling, pour the reaction mixture into ice water and use AcOEt. Extract, wash the extract with water and saturated sodium chloride solution and evaporate under reduced pressure. I got it. The residue is a DCM / MeOH mixture as eluent (100: 2; v / v) Chromatography on Silica H using to give the desired product. G) N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 -(3,4-Difluorophenyl) cibutyl] -N- (2-hydroxyethyl) Benzamide hydrochloride 0.067 g of NaOH was added to 1 g of 10 ml M of the compound obtained in the previous step It was added to the OH solution and the mixture was stirred for 1 h 30 min at RT. Under reduced pressure Evaporate, take up the residue in DCM and wash with water and saturated sodium chloride solution. , Dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Residue as eluent Chromatograph of silica H with DCM / MeOH mixture (95: 5; v / v). I ran the fee. The residue is taken up in DCM and an ethereal solution saturated with hydrochloric acid is added. Acidify to pH 1 and evaporate under reduced pressure to give 0.52 g of the desired product, Obtained after crystallization from an ethane / ether mixture. M. p. = 184-186 ° C . Example 6 N- [4- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) -2- (3,4-Difluorophenyl) cibutyl] -N- (2-benzoyloxyethyl Le) benzamide hydrochloride 0.7 g of the ether solution saturated with hydrochloric acid was obtained in Example 5, Step F. Solution in DCM until the pH is 1 and the mixture is evaporated under reduced pressure. And after crystallization of 0.24 g of the desired product from a pentane / ether mixture Got to. M. p. = 148-150 ° C. Example 7 N- (2-benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ) -4- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) butyl] ben Zuamide hydrochloride monohydrate A) N- (2-benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophene) Nyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamide 0.172 g of powdered KOH was obtained in 1.3 g of step C of Example 3. The compound was added to a 6 ml DMSO solution at RT and the mixture was stirred for 1 hour. Next , 0.524 g of benzyl bromide was added and the reaction mixture was stirred at RT for 4 h. This It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in DCM, the organic layer is taken up with water and saturated sodium chloride. Wash with solution, dry over sodium sulfate, and remove the solvent by evaporation under reduced pressure. It was The residue is treated with DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) as eluent Chromatography on silica gives 1.55 g of the desired product. This It was used as such for the next step. B) N- (2-benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophene) Nyl) -4-hydroxybutyl] benzamide 0.071 g of pyridinium paratoluene sulfonate, 1.55 g of tip 20 mlM of the compound obtained in the step of It was added to the OH solution and the reaction mixture was refluxed for 8 hours. It is concentrated under reduced pressure and the residue Is taken up in AcOEt, the organic layer is washed with water and saturated sodium chloride solution and washed with sodium sulfate. It was dried with thorium and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue and eluate Chromatography on silica using a DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v). Chromatography gave 0.44 g of the desired product. This is the next step Used for C) N- (2-benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophene Nyl) -4-methanesulfonyloxycibutyl] benzamide 0.44 g of the product obtained in the previous step and 0.141 g of triethyl acetate A 10 ml DCM solution of min was cooled to 0 ° C. and 0.117 g of methanesulfonyl chloride was added. A 5 ml solution of Ride in DCM was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes. Decompress this Concentrate down, take up the residue in AcOEt and extract the organic layer with water and saturated sodium chloride solution. Washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to remove the solvent under reduced pressure. ． 4 g of the desired product was obtained. This was used as such for the next step. D) N- (2-benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophen) Nyl) -4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) budir] ve Nunsamide hydrochloride monohydrate 0.1 in 1.5 ml DMF and 1.5 ml acetonitrile. 55 g 4-hydroxy-4-phenylpiperidine and 0.4 g potassium carbonate The mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. After cooling, pour the reaction mixture into an ice / water mixture. , AcOEt, the organic layer was washed with water and saturated sodium chloride solution, and washed with sodium sulfate. It was dried with thorium and the solvent was evaporated off under reduced pressure. The residue and eluate Chromatography of Silica H with DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) I went to the topography. The product obtained was taken up in DCM and saturated with HCl. Ether solution, acidified to pH 1 and evaporated under reduced pressure to 0.187 g of the desired product was obtained after crystallization from a pentane / ether mixture. M. p. = 94 to 96 ° C. Example 8 N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4-hydroxy-4-phenyl) Phenylpiperid-1-yl) butyl] -N- [2- (phenylaminocarbonyl) (Oxy) ethyl] benzamide hydrochloride monohydrate A) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran- 1-yloxy) butyl] -N- [2- (phenylaminocarbonyloxy) e Chill] benzamide A solution of 0.333 g of phenyl isocyanate in 5 ml of 1,2-dichloroethane Is 1.3 g of 10 ml of the compound obtained in step C of Example 3, 1,2-dichloroethane. To the tan solution was added dropwise and the mixture was heated at 40 ° C. for 18 hours. Concentrate this under reduced pressure. Shrink and the residue is taken up with DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) as eluent. Chromatography of the silica H used gave 1.3 g of the desired product. B) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxybutyl] -N -[2- (Phenylaminocarbonyloxy) ethyl] benzamide An ethereal solution saturated with gaseous HCl was obtained in the previous step of 1.3 g. The compound was added to a 20 ml MeOH solution until the pH was 1. This mixture Concentrate under reduced pressure, take up the residue in AcOEt, wash the organic layer with water and wash with sodium sulfate. And the solvent is evaporated off under reduced pressure to give 1.1 g of the desired product. Got C) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (methanesulfonyloxy) Ci) Butyl] -N- [2- (phenylaminocarbonyloxy) ethyl] benz Amide This compound was added to 1.1 g of the product obtained in the previous step in 10 ml DCM. And a solution of 0.336 g of triethylamine, and 0.28 g in 10 ml DCM. Prepared by the procedure described in Step C of Example 7 from It was This gave 1.08 g of the desired product. D) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4-hydroxy-4-) Phenylpiperid-1-yl) butyl] -N- [2- (phenylaminocarboni Luoxy) ethyl] benzamide hydrochloride monohydrate This compound was added 1.08 in 1.5 ml DMF and 1.5 ml acetonitrile. g of the compound obtained in the previous step, 0.036 g of 4-hydroxy-4-phen Illustrated in Step D of Example 7 from nylpiperidine and 1.03 g of potassium carbonate. Was prepared by the following procedure. This gives 0.372 g of the desired product Obtained after crystallization from a tan / ether mixture. M. p. = 132-134 ° C. Example 9 N- [2-benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluorophenyl) Phenyl) -4- (4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl) bu Chill] benzamide hydrochloride monohydrate Obtained in 2.2 g of Example 5, step E, in 5 ml of DMF and 5 ml of acetonitrile. 1.26 g of the obtained compound of 4-pivaloylamino-4-phenylpiperidine and A mixture of 2.29 g potassium carbonate was heated at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in AcOEt and the organic layer is taken up with water and saturated sodium chloride. It was washed with solution, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue, Silica H with DCM / MeOH mixture (100: 1; v / v) as eluent Chromatography. The product obtained is taken up in DCM and gaseous H 2 Add Cl-saturated ether solution to acidify to pH 1 and evaporate under reduced pressure. And 0.72 g of the desired product was obtained after crystallization from ether. M. p ． = 130 to 134 ° C. Example 10 N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4 -Pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl) butyl] -N- (2- Hydroxyethyl) benzamide hydrochloride monohydrate 9 ml of 0.1 N NaOH solution, in free form, were obtained with 0.57 g of Example 9. The mixture was added to a 5 ml MeOH solution and the mixture was stirred at RT for 1 h30. This It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in DCM, the organic layer is taken up with water and saturated sodium chloride. Wash with solution, dry over sodium sulfate, and remove the solvent by evaporation under reduced pressure. It was The residue is used as eluent with a DCM / MeOH mixture (95: 5; v / v). Silica H was chromatographed. The product obtained is taken up in DCM and Acidified to pH 1 by adding ethereal solution saturated with HCl in the form of a mixture, and concentrated under reduced pressure. Evaporate to give 0.18 g of the desired product as a pentane / isoether mixture. Obtained after crystallization. M. p. = 138-142 ° C

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 295/18 9283−4ＣＣ０７Ｄ 295/18 Ａ 9283−4ＣＺ 453/02 9283−4Ｃ 453/02 455/02 9283−4Ｃ 455/02 471/04 １０２ 9283−4Ｃ 471/04 １０２１１１ 9283−4Ｃ１１１１２１ 9283−4Ｃ１２１ 477/00 9271−4Ｃ 487/04 １３２ 487/04 １３２ 9271−4Ｃ１３３１３３ 9271−4Ｃ 487/08 487/08 9271−4Ｃ 487/04 １３４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バン・ブロック、ディディエフランス国、34570 ミュルビエル・レ・モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・デ・ムーラン 367─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI C07D 295/18 9283-4C C07D 295/18 A 9283-4C Z 453/02 9283-4C 453/02 455/02 9283-4C 455/02 471/04 102 9283-4C 471/04 102 111 9283-4C 111 121 9283-4C 121 477/00 9271-4C 487/04 132 487/04 132 9271-4C 133 133 9271-4C 487 / 08 487/08 9271-4C 487/04 134 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT , AU BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR , LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, MX, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Van Brock, Didier France, 34570 Mulvier-les-Montpellier, Abnue du Champ de Moulins 367

Claims

[Claims] 1. A compound of the following formula and a salt thereof with a mineral acid or an organic acid, or a salt thereof. Grade ammonium salt. However, -M is 2 or 3; -Ar is unsubstituted phenyl, or a halogen atom, hydroxyl, (C₁ -C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyl and methyl Substituents selected from dioxy (the said substituents being the same or different It ) Mono- or poly-substituted by phenyl; unsubstituted thienyl or halo Thienyl substituted by a gen atom; unsubstituted benzothienyl or halogen atom Benzothienyl substituted by; unsubstituted naphthyl or substituted by halogen atoms Naphthyl; unsubstituted indolyl or (C₁-C_Four) -Alkyl or benzyl N-substituted indolyl with an unsubstituted imidazolyl or halogen atom Substituted imidazolyl; unsubstituted pyridyl or halogen-substituted pyridyl ; Or biphenyl. -R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- ( C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-ben Zoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkylthio- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) − Alkylcarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-carboxy- (C₂-C_Four ) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkoxycarbonyl- (C₂-C_Four) -A Rukiren, ω-benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-formylo Xy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Archi Ren, ω-R₉R_TenNCO- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₁CONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₃OCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene , Ω-R₉R_TenNCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₄SO₂NR₁₂ − (C₂-C_Four) -Alkylene or ω-cyano- (C₁-C₃) -Alkylene ; -R₈Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R₉And R_TenAre each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl; R₁ ₀ Is also (C₃-C₇) Cycloalkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl , Phenyl or benzyl; or else R₉And R_TenHako Together with the nitrogen atom to which they are attached, azetidine, pyrrolidine, piperidi , Morpholine, thiomorpholine, perhydroazetidine and piperazine. A heterocycle selected, which is unsubstituted or at the 4-position (C₁-C_Four) -Alkyl Form what is replaced by R; -R₁₁Is hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl, vinyl, phenyl, benzyl, pyri Jill or (C₃-C₇) -Cycloalkyl, unsubstituted or one or more Substituted with methyl; -R₁₂Is hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl; -R₁₃Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R₁₄Is (C₁-C₇) -Alkyl; free amino or 1 or 2 (C₁ -C₇) -Amino substituted with alkyl; or unsubstituted phenyl, or halogen Atom, (C₁-C₇) -Alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C₁− C₇) -Alkoxy, carboxyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl, ( C₁-C₇) -Alkoxycarbonyloxy, cyano, nitro and free amino groups. Rui 1 or 2 (C₁-C₇) -Alkyl selected from amino substituted With a substituent (the substituents are the same or different). Is a substituted phenyl; -T is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Alkoxy methyl Group, (C₁-C_Five) -Alkylene group, vinylene, oxygen atom or -NR₇-Group (however Then R₇Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl. ) Is; -Z is an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic or heteroaromatic Is a group; -Am is i- Am of the following formula₁Is the base, However, J₁Is i₁-Group of the formula Where R₂Is unsubstituted phenyl or a halogen atom, hydroxyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyl and Substituents selected from methylenedioxy (the substituents being the same or different ing. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; pyridyl; thienyl; pyri Midyl; or imidazolyl, which is unsubstituted or (C₁-C_Four) − Alkyl substituted; i₂-Or the following groups Where R₂Is as defined above; i₃-Or the following groups here -R₂Is as defined above; -X is zero or one. -X₁Is hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl, formyl, (C₁-C₇) − Alkylcarbonyl, cyano,-(CH₂)_q-OH group, (C₁-C₇) -Alkyl -O- (CH₂)_q-Group, R_FifteenCOO- (CH₂)_q-Group, (C₁-C₇) -Alkyl -NHCOO- (CH₂)_q-Group, -NR₁₆R₁₇Group, -CH₂-NR₁₈R₁₉Group,- CH₂-CH₂NR₁₈R₁₉Group,-(CH₂)_q-NR₃COR_FourGroup,-(CH₂)_q-N -R₃COOR₂₀Group,-(CH₂)_q-NR₃SO₂R_{twenty one}Group,-(CH₂)_q-NR₃C ONR_{twenty two}R_{twenty three}Group, carboxyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonyl, -CO NR_{twenty two}R_{twenty three}Group, carboxymethyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarbonylmethyl , -CH₂-CONR_{twenty two}R_{twenty three}Group, mercapto or (C₁-C_Four) -By alkylthio is there; -Alternatively, X₁Is the carbon atom to which it is attached and the pipette Form additional bonds with adjacent carbon atoms of lysine; -Q is zero, 1 or 2; -R₃Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -R_FourIs hydrogen; (C₁-C₇) -Alkyl; (C₃-C₇) -Cycloal Killed, unsubstituted or substituted with one or more methyls; Nyl; pyridyl; vinyl; or benzyl; -Or R₃And R_FourTogether- (CH₂)_t-Based on; -T is 3 or 4. -R_FifteenIs hydrogen, (C₁-C₇) -Alkyl; (C₃-C₇) -Cycloal Killed, unsubstituted or substituted with one or more methyls; phenyl Or is pyridyl; -R₁₆And R₁₇Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R₁₇Is also (C₃-C₇) -Cycloalkylmethyl; benzyl or phenyl Can be Le; or else R₁₆And R₁₇Is the nitrogen to which they are attached Together with the atom, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thio A heterocycle selected from morpholine, perhydroazetidine and piperazine Is unsubstituted or 4- (C₁-C_Four) -Alkyl substituted To form. -R₁₈And R₁₉Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R₁₉Is also (C₃-C₇) − Can be cycloalkylmethyl or benzyl; -R₂₀Is (C₁-C₇) -Alkyl or phenyl; -R_{twenty one}Is (C₁-C₇) -Alkyl; free amino or 1 or 2 Of (C₁-C₇) -Alkyl-substituted amino; or unsubstituted phenyl, or Halogen atom, (C₁-C₇) -Alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C₁-C₇) -Alkoxy, carboxyl, (C₁-C₇) -Alkoxycarboni Le, (C₁-C₇) -Alkylcarbonyloxy, cyano, nitro and free amine No or 1 or 2 (C₁-C₇) -Selected from amino substituted with alkyl Monosubstitution with a substituent (the substituents have the same E or different) or Polysubstituted phenyl; and -R_{twenty two}And R_{twenty three}Are each independently hydrogen or (C₁-C₇) -Alkyl ; R_{twenty three}Is also (C₃-C₇) -Cycloalkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkyl Methyl, hydroxyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, benzyl or phenyl Possible; -Otherwise, R_{twenty two}And R_{twenty three}Is the same as the nitrogen atom to which they are bound. Azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholy And perhydroazetidine and piperazine, which are unsubstituted or at the 4-position (C₁-C_Four) -By alkyl Forming a heterocycle selected from being substituted; i_Four-Or the following groups here, -R₂Is as defined above; -X₂Is an oxygen atom; a sulfur atom; sulfinyl; sulfonyl;₃− Group; the following group (however, Alk is (C₁-C_Four) -Alkyl. ) The following groups Is; -R₃Is as defined above; -P is 1, 2 or 3; -R_FiveAnd R₆Are each independently hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl R as the other_FiveAnd R₆Together with the nitrogen atom they are attached to Form a heterocycle selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine; ii− or Am of the following formula₂Base, However, J₂Is ii₁The following groups, or ii₂-Or the following groups ii₃-Or the following groups ii_Four-Or the following groups ii_Five-Or the following groups here, -R₂Is as defined above; -R is 2 or 3; -R_{twenty four}Is (C₁-C_Four) -Alkyl; iii− or Am of the following formula₃Base However, X₃, X_FourAnd X_FiveIs the nitrogen they are bound to Aza bicyclic ring system or azatricyclic system containing from 5 to 9 carbon atoms, together with atoms Ring system, unsubstituted or substituted with phenyl or benzyl Form things; iv− or Am of the following formula_FiveBase, However, J₃Is the basis of here, -X₆Is an oxygen atom, a sulfur atom or -NR₂₇Group (however, NR₂₇Group is hydrogen Or (C₁-C₃) -Alkyl. ) -R_{twenty five}Is hydrogen; (C₁-C₆) -Alkyl; (C₃-C₆) -Alkenyl (However, vinyl carbon atom does not bond to nitrogen atom.); 2-hydroxyethyl; (C₃-C₇) -Cycloalkyl; unsubstituted phenyl or halogen atom, trif Luoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, nitro, Substituents selected from amino and hydroxyl (said substituents being the same or different ing. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; 1 or as a heteroatom Is 2 A 6-membered heteroaryl containing a nitrogen atom of , Unsubstituted or halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -A Rukiru, (C₁-C_Four) -Selected from alkoxy, nitro, amino and hydroxyl With a substituent (the substituents are the same or different) mono- or poly-substituted. Have been replaced; -R₂₆Is hydrogen; unsubstituted phenyl or halogen atom, trifluoromethyl Le; (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, nitro, amino and Substituents selected from hydroxyl, said substituents being the same or different. ) Mono- or poly-substituted with phenyl; unsubstituted (C₁-C₆) -Alkyl Or by hydroxyl and / or by 1, 2 or 3 fluorine atoms Replaced (C₁-C₆) -Alkyl; (C₃-C₆) -Cycloalkyl; (C₁-C_Five ) -Alkoxy (X₆Only when is an oxygen atom. ); (C₃-C₆) -Cycloa Rukiru (X₆Only when is an oxygen atom. ); (C₃-C₆) -Cycloalkoxy ; (X₆Only when is an oxygen atom. ); -NR containing 0 to 7 carbon atoms₂₈R₂ ₉ Group; further, R₂₆At the same time X₆Is an oxygen atom, and R_{twenty five}Is unsubstituted phenyl Or a halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl and (C₁-C_Four) -Substituents selected from alkoxy (the said substituents being the same or different) What ing. ) Is mono- or polysubstituted with phenyl, it is unsubstituted (C₁ -C_Four) -Other than alkyl; pyridyl; pyrimidyl; or unsubstituted imidazole Or or (C₁-C_Four) -Alkyl-substituted imidazolyl; -Or else, R_{twenty five}And R₂₆Together form a divalent hydrocarbon radical L And the substituent X₆Forming a 1-position bonded to a carbon atom having The divalent hydrocarbon group L is trimethylene, cis-propenylene, tetramethylene, silane. Sub-butenylene, cis-but-3-enylene, cis, cis-butadienylene, pen N-methylene and cis-pentenylene, wherein the divalent hydrocarbon group L is unsubstituted. Or substituted with 1 or 2 methyls; -R₂₈And R₂₉Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or (C₃ -C₆) -Cycloalkyl; or, alternatively, R₂₈And R₂₉Are these Together with the nitrogen atom to which is bonded pyrrolidine, piperidine, morpholine, A thiomorpholine (or its S-oxide) and a piperazine A telocycle which is unsubstituted or substituted in the 4-position by methyl or ethyl. Form what is Or N-oxide derivative formed by a piperidine nitrogen atom represented by Δ body; v− or Am of the following formula₆Base However, -X₇Is (C₁-C₈) -Alkyl or (C₃-C₈) -Cycloalky And the alkyl and cycloalkyl groups are unsubstituted or halogenated. Atom, (C₃-C₆) -Cycloalkyl; cyano; nitro; hydroxyl; (C₁ -C_Four) -Alkoxy; formyl; (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl; Oxo; Unsubstituted imino young Is (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₆) -Cycloalkyl, formyl, (C₁ -C_Four) -Alkylcarbonyl or arylcarbonyl replaces the nitrogen atom Imino; unsubstituted hydroxyimino or (C₁-C_Four) -Alkyl or fe Hydroxyimino substituted with an oxygen atom by nyl; containing 0 to 7 carbon atoms -NR₃₀R₃₁; -NR₃₂R₃₃Group; -C (= NR₃₄) NR₃₅R₃₆NR,₃₅ R₃₆Radicals containing 0 to 7 carbon atoms; and -CON (OR₃₇) R₃₈Base And the substituents are the same or different; -R₃₀And R₃₁Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or ( C₃-C₆) -Cycloalkyl; or alternatively, R₃₀And R₃₁Are these Together with the nitrogen atom to which is attached, pyrrolidine, Piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) and piperidine A heterocycle selected from perazine, which is unsubstituted or in the 4-position Form a chill or ethyl substituted; -R₃₂Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; -R₃₃Is formyl; (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyl; Aryl Rubonyl; heteroarylcarbonyl; or -C (= X₈) -NR₃₅R₃₆Group Here, -NR₃₅R₃₆The group contains 0 to 7 carbon atoms. ) Is; -X₈Is an oxygen atom, a sulfur atom, -NR₃₄Group or -CHR₃₉Is the basis ; -R₃₄Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl; and others And then R₃₄And R₃₆Together form an ethylene or trimethylene group; -R₃₅And R₃₆Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or (C₃− C₆) -Cycloalkyl; and in addition, R₃₅And R₃₆These are Together with the attached nitrogen atom, pyrrolidine, piperidine, morpholine, A thiomorpholine (or its S-oxide) and a piperazine A telocycle, unsubstituted or substituted at the 4-position with methyl or ethyl Was done; also Besides this, R₃₅Is hydrogen or (C₁-C_Four) -Alkyl and R₃₆as well as R₃₄Together form an ethylene or trimethylene group; -R₃₇And R₃₈Is (C₁-C₃) -Alkyl; -R₃₉Is cyano, nitro or -SO₂R₄₀Is a group; -R₄₀Is (C₁-C_Four) -Alkyl or phenyl; Furthermore, X₇Is a cyclic group, or X₇Is a cyclic group, Alternatively, in the case of containing a cyclic group, the cyclic group further has one or more (C₁-C₃) − Alkyl may be substituted on a carbon atom; further, X₇The substituent of is an aryl group or When containing a heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is Furthermore, a halogen atom, (C₁-C_Four) -Alkyl, (C₁-C_Four) -Alkoxy, shea And a substituent selected from trifluoromethyl and nitro (the substituents being the same Yes or no. ) May be mono- or polysubstituted. vi- or Am of the following formula₇Base However, -X₉And X_TenIs each hydrogen; and, alternatively, X₉Is hydrogen R_TenIs hydroxyl. ; -X₁₁Is aryl or heteroaryl, unsubstituted or Aryl, arylcarbonyl, heteroaryl or heteroarylcarbo Substituted with nyl, the aryl or heteroaryl group is further Aromatic or heteroaromatic moieties and carbon atoms are halogen atoms; cyano; tri Fluoromethyl; Nitro; Hydroxyl; (C₁-C_Five) -Alkoxy; formyl Oxy; (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy; containing 0 to 7 carbon atoms Yes-NR₃₀R₃₁Group, -NR₃₂R₃₃Group; -C (= R₃₄) NR₃₅R₃₆The base NR₃₅R₃₆Groups containing 0 to 7 carbon atoms; -COOR₄₁Group; CONR₄₂ R₄₃A group and is -NR₄₂R₄₃Radicals containing 0 to 7 carbon atoms; Merca Put; -S (O)_sR₄₄; (C₁-C_Five) -Alkyl; formyl; and (C₁-C_Four ) -Alkylcarbonyl is mono- or polysubstituted by a substituent selected from Where the substituents are the same or different. However, X₉And X_TenEach X is hydrogen₁₁Is other than unsubstituted phenyl, or a halogen atom, Oromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl and (C₁-C_Four) -Selected from alkoxy Other than phenyl mono- or poly-substituted with a substituent represented by Same or different Other than pyridyl, other than pyrimidyl, or imidazolyl groups, not substituted Or (C₁-C_Four) -Other than those substituted with alkyl Ku; -In addition to this, X_TenIs hydrogen and X₉And X₁₁Is a divalent radical (dirad ical) X₁₂And together with the piperidine carbon atom to which they are attached, X₁₁ Is a divalent group X at the ortho position₁₂(This is X₉Combine with. ) Substituted phenyl Form the group spiro ring. The phenyl is unsubstituted or a halogen source. Child, (C₁-C₃) -Alkyl, (C₁-C₃) -Alkoxy, hydroxyl, (C₁ -C₃) -Alkylthio, (C₁-C₃) -Alkylsulfinyl and (C₁-C₃ ) -Alkylsulfonyl substituted with a substituent; divalent group X₁₂Is meth Len, carbonyl or sulfonyl; X₉Is an oxygen atom or -NR₄₅-Group (however Then R₄₅Is hydrogen or (C₁-C₃) -Alkyl; -R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅And R₃₆Is Am₆Against first As defined; -R₄₁Is hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl, aryl, heteroaryl , Arylmethyl or heteroarylmethyl; -R₄₂And R₄₃Are each independently hydrogen, (C₁-C_Five) -Alkyl or ( C₃-C₆) -Cycloalkyl; and in addition, R₄₂And R₄₃Are these But Together with the nitrogen atom to which it is attached, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiazine. Omorpholine (or its S-oxide) and piperazine, which are unsubstituted Or is substituted at the 4-position with methyl or ethyl; -S is 0, 1 or 2; -R₄₄Is (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₆) -Cycloalkyl, Aryl or heteroaryl; Further X₁₁Or X₁₁When the substituent of contains a cyclic group, the cyclic group is further May be substituted with one or more methyls; further X₁₁Or X₁₁Form part of a substituent of When the heteroaryl group contains a nitrogen atom as a hetero atom, the nitrogen atom is , And (C₁-C_Five) -Alkyl may be substituted; further X₁₁Or X₁₁Substituent of Is (C₁-C_Five) -Alkyl, (C₁-C_Five) -Alkoxy, formyl or (C₁ -C_Four) -Alkylcarbonyl group is contained, the above (C₁-C_Five) -Alkyl , (C₁-C_Five) -Alkoxy, formyl or (C₁-C_Four) -Alkylcarbo The nyl group is further hydroxyl, (C₁-C₃) -Alkoxy or one or more halo It may be replaced by a gen atom. However, carbon atom bonded to nitrogen atom or oxygen atom Is subject to no substitution by hydroxyl or alkoxy groups, and C₁-C_Four) -Carbon at the α-position of the alkylcarbonyl group Provided that the elementary atoms are not replaced by chlorine, bromine or iodine atoms; vii- Am of the following formula₈Base However, J_FourIs vii₁-The following groups here, -X₁₃Is an unsubstituted phenyl or halogen atom, (C₁-C₆) -A Lucoxy, (C₁-C₆) -Substitution selected from alkyl and trifluoromethyl A phenyl substituted mono- to tri-substituted with a group (said substituents being the same or different). Unsubstituted benzyl or halogen atom, (C₁-C₆) -Alkoxy, (C₁ -C₆) -Substituents selected from alkyl and trifluoromethyl (the aforementioned substituents Are the same or different. ) Mono- to tri-substituted benzyl; unsubstituted naphth Chill or halogen atom, (C₁-C₆) -Alkoxy, (C₁-C₆) -Al A substituent selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl (the substituents being the same or different; Has become. ) Mono- to tri-substituted naphthyl; unsubstituted pyridyl or Halogen atom, (C₁-C₆) -A Rukiru and (C₁-C₆) -Substituent selected from alkoxy (said substituents being the same Or different. ) Pyridyl mono- or di-substituted with; Is; -X₁₄Is -CONHR₄₆Is a group; -R₄₆The base is Or -CH₂CH₂N (CH₃)₂Group; vii₂-Or the following groups vii₃-Or the following groups vii_Four-Or the following groups Here, in these groups, -R₄₇Is hydrogen, (C₁-C₆) -Alkyl or benzyl; -R₄₈Is hydrogen, a halogen atom, trifluoromethyl, (C₁-C₆) − Alkyl and (C₁-C₆) -A group of 1 to 3 selected from alkoxy, The substituents are the same or different; viii- or Am constituting a spiro group selected from the following:₉Base a) 1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-ii) Le) b) 1-benzyloxycarbonyl spiro (indoline-3,4'-piperid- 1'-yl) c) Spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) d) 1-Acetylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) e) 1-propionylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) f) 1-formylspiro (indoline-3,4'-poperide -1'-yl) g) 1-tert-butylcarbonylspiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） h) 1-methylaminocarbonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） i) 1-ethoxycarbonylspiro (indoline-3,4'-piperid-1'- Ill) j) 1-ethanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-poperido-1'-ii) Le) k) 1-isopropanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） 1) 1'-methyl-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Liginino-1 ') Iodide m) 1- (2-aminoacetyl) spiro (indoline-3,4'-piperid-1) ‘-Il） n) 1-methylspiro (indole-2-one-3,4'-piperid-1'-i Le) o) 2-methylspiro (isoindol-1-one-3,4'-piperid-1 ' -Ill) p) Spiro (2-oxotetrahydroquinoline-4,4'-piperid-1'-i Le) q) 1-methylspiro (2-oxotetrahydroquinoline-4,4'-piperide -1'-yl) r) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- Ill) s) 5-Fluorospiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperide -1'-yl) t) Spiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperid-1'-yl ) u) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- 1-oxide v) Spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperid-1'- Yl) 1,1-dioxide w) 5-fluoro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) x) 1-methanesulfonyl-5-methoxyspiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) y) 1-methanesulfonyl-5-methylspiro (indoline-3,4'-piperi Do-1'-il) z) 5-chloro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-piperi Do-1'-il) aa) 7-fluoro-1-methanesulfonyl spiro (indoline-3,4'-pipet Lido-1'-yl) ab) 1-acetyl-5-fluorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） ac) 1-acetyl-5-chlorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ' -Ill) ad) 1-acetyl-5-methylspiro (indoline-3,4'-piperid-1 ' -Ill) ae) 1-acetyl-6-fluorospiro (indoline-3, 4'-piperid-1'-yl af) 1-acetyl-4-fluorospiro (indoline-3,4'-piperid-1 ‘-Il） However, Am is Am₃When it is a group, R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂ -C_Four) Alkylene or ω- (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- ( C₂-C_Four) It cannot be alkylene. 2. An optically pure compound according to claim 1 of the formula: However, -"*" Means that the carbon atom bearing this label has been determined (+) or (- ) Has an absolute configuration of. as well as -Am, m, Ar, R₁, T and Z are compounds of formula (I) in the first claim. As defined for the thing. And their salts with mineral or organic acids or Are these quaternary ammonium salts. 3. The compound according to claim 1, wherein Am is Am of the following formula:_FourBase, However, -J₁Is as defined for (I) in claim 1; -Q is (C₁-C₆) -Alkyl or benzyl, wherein the substituent is Axial or Equatorial; Or Am of the following formula_TenBase However, -J₃Is as defined for (I) in claim 1; Is a compound. 4. A compound of formula (I) according to any one of claims 1, 2 or 3. It ’s a combination, -Z is Z ', and ・ Unsubstituted phenyl or halogen atom; trifluoromethyl; cyano; Hydroxyl; nitro; unsubstituted amino or (C₁-C_Four) -Alkyl monosubstituted Or disubstituted amino; benzylamino; carboxyl; (C₁-C_Ten) -Alkyl; (C₃-C₈) -Cycloalkyl, which is unsubstituted or methyl. Mono- or poly-substituted; (C₁-C_Ten) -Alkoxy; (C₃− C₈) -Cycloalkoxy, which is unsubstituted or mono- or poly-substituted with methyl. Substituted; mercapto; (C₁-C_Ten) -Alkylthio; formyloxy ; (C₁-C₆) -Alkylcarbonyloxy; formylamino; (C₁-C₆) − Alkylcarbonylamino; Benzoylamino; (C₁-C_Four) -Alkoxycar Bonil; (C₃-C₇) -Cycloalkoxycarbonyl; unsubstituted carbamoyl Kuha (C₁-C_Four) -Carbamoyl mono- or di-substituted with alkyl; Convert ureido or 3-position (C₁-C_Four) -Alkyl or (C₃-C₇) -Siku Ureido mono- or di-substituted with a lower alkyl; and (pyrrolidin-1-yl And a substituent selected from carbonylamino (the substituents may be the same or different) Has become. ) Mono- or polysubstituted with phenyl; ・ Unsubstituted naphthyl, halogen, trifluoromethyl, (C₁-C_Four) -Alkyl, hydroxyl or (C₁-C_Four) -Alkoxy monosubstituted or Polysubstituted naphthyl; or -Pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl, benzothienyl or Is imidazolyl, -Am, m, Ar, R₁And T are defined with respect to (I) of claim 1. A compound that is: 5. A compound according to claim 4 of formula (I), wherein -Am is Am_FiveBase, ・ X₆Is oxygen and R₂₆Is (C₁-C_Four) -Alkyl, trifluoromethyi R or phenyl, R_{twenty five}Is (C₁-C₆) -Alkyl, especially ethyl; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}Is allyl or cyclohexyl, R₂₆Is methyl; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}Is ethyl and R₂₆Is methylamino Is dimethylamino; ・ Or X₆Is oxygen and R_{twenty five}And R₂₆Together, 1,3-prop Form a len, 1,4-butylene or cis, cis-1,4-butadienyl group; ・ Or X₆Is sulfur and R_{twenty five}And R₂₆Together, 1,4-butyre That form a hydrogen radical; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; -R₈Is as defined for (I) in claim 1; -M, T and Z are as defined for (I) in claim 4 Is Compounds and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 6. A compound according to claim 4 of formula (I), wherein -Am is Am₆And X₇Is 1-hydroxypropyl, 1-hydroxye Chill, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybut-2-yl, 4-hydroxy Hept-4-yl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyiminopropyl (shi Or anti), 1-methoxyiminopropyl (syn or anti), 2 -Acetoxyethyl, 2-acetamidoethyl, carboxyl or ethoxycarb What is Bonil; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈Is as defined above for (I) in claim 1 R; -M, T and Z are as defined for (I) in claim 4 Is Compounds and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 7. A compound according to claim 4 within formula (I), wherein -Am is Am₇A group, X_TenIs hydroxyl, X₉Is hydrogen and X₁₁Is phenyl, or X_TenAnd X₉Is hydrogen, X₁₁Is 2-methylthiophenyl, 2-methylsulfinylphenyl, 4- (N -Methylcarbamoyl) phenyl, 2-fluoropyridyl, 5-methyl-1,3 , 4-oxadiazol-2-yl and 4-ethoxycarbonylimidazole- Selected from 2-yl groups or, alternatively, X_TenIs hydrogen , X₉And X₁₁Together with isobenzofuran-1 (3H) -ylidene Forms a 3-oxoisobenzofuran-1 (3H) -ylidene group ; -R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈Is as defined above for (I) in claim 1 R; -M, T and Z are as defined for (I) in claim 4 Is Compounds and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 8. A compound according to claim 4 of formula (I), wherein -Am is Am₈Is a group; -R₁Is 2-hydroxyethyl group; 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈Is as defined above for (I) in claim 1 R; -M, T and Z are as defined for (I) in claim 4 Is Compounds and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 9. A compound according to claim 4 within formula (I), wherein -Am is Am₉Is a group; -R₁Is 2-hydroxyethyl group; 2-acetoxyethyl group, 2-methoxy Ethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or ω -R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene group; -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl ; -R₈Is as defined above for (I) in claim 1 R; -M, T and Z are as defined for (I) in claim 4 Is Compounds and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. 10. The compound of claim 4 within formula (I), wherein Am is Am₁A compound that is a group, Where R₂, X and X₁Is defined for (I) in claim 1 It is as follows. And salts thereof with mineral acids or organic acids or quaternary ammonium salts thereof. 11. What is in the following formula, the first, second, third, fourth or tenth claim The compound according to item 1; However, X₁And x are defined with respect to (I) in claim 1. R is R₁Is 2-hydroxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2-meth Xyethyl group, 2-benzoyloxyethyl group, 2-benzyloxyethyl group or Is ω-R₈NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₈Is the first claim As defined for (I) in Section. ); And Ar is 3,4-dichlorofuran It is phenyl or 3,4-difluorophenyl. And salts of these with mineral acids or organic acids or their salts. Grade ammonium salt. 12. What is in the following formula, the first, second, third, fourth or tenth claim The compound according to item 1; However, x and R₁Is defined for the compound of formula (I) in claim 1 Where Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl It is Le. And salts thereof with mineral acids or organic acids or quaternary ammonium salts thereof. 13. A quaternary ammonium salt of the compound according to claim 12 of the following formula. And Q is in the axial position and Ar is 3,4-dichloro. Phenyl or 3,4-difluorophenyl. 14. The compound according to claim 1, wherein Am is Am₃Group, Am₃Basis (A) 1-azoniabicyclo [2.2.0] hexane (B) 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane (C) 1-azoniabicyclo [2.2.1] heptane (D) 1-azoniabicyclo [2.2.2] octane (E) 1-azoniabicyclo [3.2.1] octane (F) 1-azoniabicyclo [3.2.2] nonane (G) 1-azoniabicyclo [3.3.1] nonane (H) Hexahydro-1H-pyrrolidinium-4 (I) Octahydroindolizinium-4 (J) Octahydro-2H-quinolidinium-5 (K) 1-azoniatricyclo [3.3.1.1.^3.7] Deccan (L) 4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2. ] Octane A compound which is a residue of an azabicyclic system or an azatricyclic system selected from. 15. A compound according to claim 14 having the formula: Is as defined in Section 3 or 3, Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3 , 4-difluorophenyl. ). 16. A compound of formula (I) according to claim 1 and salts thereof are prepared. Method, 1) a compound of the formula However, Ar and m are defined with respect to the compound of formula (I) in claim 1. As I said, R ’₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -A Rukiren, ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -A Luquilthio- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkyl carbononi R- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-carboxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- (C₁-C_Four) -Alkoxycarbonyl- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₉ R_TenNCO- (C₂-C_Four) -Alkylene (provided that R₉And R_TenIs the first claim As defined for (I) in Section. ) Or ω-cyano- (C₁-C₃) − Alkylene, R '₁ Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, the hydroxyl group is It is protected and E is hydrogen or an O-protecting group. -T is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Alkoxy methyl Group, (C₁-C_Five) -Compounds of formula (I) which are alkylene or vinylene groups For the purpose of preparing, is treated with a functional derivative of an acid of the formula: HOCO-T'-Z (III) Where Z is as defined for the compound of formula (I) in claim 1. And T'is a direct bond, a hydroxymethylene group, (C₁-C_Four) -Arukoki Simethylene group, (C₁-C_Five) -Alkylene group or vinylene group. -Or for the purpose of preparing a compound of formula (I) wherein T is oxygen, Do you want to deal with Homemate? CICOOZ (IV) However, Z is as defined above. -Or T is -NR₇-Group (where R₇Is hydrogen. ) Is of the formula (I) For the purpose of preparing a compound, treatment with an isocyanate of the formula O = C = N-Z (V) However, Z is as defined above. -Or T is -NR₇-Group (where R₇Is (C₁-C_Four) Alkyl. )formula For the purpose of preparing compounds of formula (I), treatment with carbamoyl chloride of the formula: However, Z is as defined above, and R '₇Is (C₁-C_Four) -Alkyl Is. The compound of formula is obtained. 2) R '₁R is optional₁To obtain the compound of formula However, E, m, Ar, T, and Z are as defined above, and R ″ is ω − (C₁-C_Four) -Alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω- Benzoyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-benzyloxy- (C₂− C_Four) -Alkylene, ω-formyloxy- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₈ NHCOO- (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₁₁CONR₁₂− (C₂-C_Four) − Alkylene, ω-R₁₃OCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene, ω-R₉R_Ten NCONR₁₂− (C₂-C_Four) -Alkylene or ω-R₁₄SO₂NR₁₂− (C₂-C_Four ) -Alkylene (provided that R₈, R₉, R_Ten, R₁₁, R₁₂, R₁₃And R₁₄Is Claim (1) As defined for. ). Or R ', if appropriate₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) -Alkylene group The hydroxyl group is protected. 3) In this way, the compound obtained in step 1) or step 2) , Then hydrolyzed to give the alcohol of the formula: 4) treating the alcohol (VIII) with a compound of the formula Y-SO₂-Cl (XXII) However, Y is a methyl, phenyl, tosyl or trifluoromethyl group. The compound of formula is obtained. 5) Compound (IX) -Reacts with cyclic secondary amines of the formula However, J ’₁Is * The following groups Where R₂Is defined for (I) in claim 1 Just as I meant it. * Or the following groups * Or the following groups However, X is as defined for (I) in claim 1, and X ’₁Is X defined for (I) in claim 1₁Or X₁ Is a precursor of. X ’₁If contains hydroxyl or amino, this It is understood that these groups can be protected. * Or the following groups However, X is as defined for (I) in claim 1. -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J₂Is as defined for (I) in claim 1. -Or with a cyclic tertiary amine of the formula However, X₃, X_FourAnd X_FiveIs defined as (I) in claim 1. It is Ri. -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J₃Is as defined for (I) in claim 1. -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, X₇Is as defined for (I) in claim 1. -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, X₉, X_TenAnd X₁₁Is defined as (I) in claim 1 It is a cage. -Or with a cyclic secondary amine of the formula However, J_FourIs as defined for (I) in claim 1. -Or reacts with a compound of the formula: Am₉-H (XXVII) However, Am₉Is a spiro as defined for (I) in claim 1. Group. 6) Set (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) When a secondary amine of formula (X) or a compound of formula (XXVII) is used, the hydroxyl group Or deprotection of amino group, or X '₁X₁After any conversion to The product obtained is converted to its salt with a mineral acid or an organic acid, or to its quaternary acid. Or convert it to ammonium salt, -Or, if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting compound of formula (I) Optionally converting the nitrogen atom represented by Δ in the compound to its N-oxide derivative, -Or if a tertiary amine of formula (XII) is used, a hydroxyl group or After deprotection of the amino group, the product obtained is isolated or obtained, if appropriate. Characterized by the optional exchange of the sulfonate anion of the quaternary salt with other anions And how to. 17． A compound of formula (I) as defined in claim 1, wherein Am is Am '. Chi Am₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈Or Am₉Is. ) And these A method for producing a salt of 1 ') a compound of the formula However, Ar, R₁And m are (I) in the first claim. As defined for Am 'contains hydroxyl or amino In case, these may be protected and / or R₁Is ω-hydroxy- (C₂-C_Four) When it is an -alkenyl group, the hydroxyl group may be protected. Compounds (III), (IV), (V) as defined for (I) in claim 16 Or process with one of (VI). 2 ') After deprotection of the hydroxyl or amino groups, if appropriate, obtain The resulting product is converted to its salt with a mineral acid or an organic acid, or Convert to primary ammonium salt A method characterized by the following. 18. The compound of formula (I) according to claim 1, wherein Am is Am.₁, Am₂, Am_Five, Am₆, Am₇, Am₈Or Am₉Is. ) And their salts A way to do 1 ") oxidizes a compound of formula (VIII) as defined in claim 16 To obtain the compound of However, m, Ar, R₁, T and Z are compounds of formula (I) in claim 1 As defined for. 2 ") compound of formula (XXVIII) Presence of reducing agents such as hydrides or catalysts such as hydrogen and palladium-charcoal Below, formulas (X), (XI), (XXIII), (XXIV) defined in claim 16 , (XXV), (XXVI) or (XXVII). 3 ") if appropriate, hydrogen or amino deprotection, or X '.₁X₁Change to After the conversion, the product obtained is converted into a salt thereof with a mineral acid or an organic acid, or Or quaternary ammonium salt of -Or if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting formula (I Optionally converting the nitrogen atom represented by Δ in the compound of 1) to its N-oxide derivative A method characterized by the following. 19. A compound of formula (I) according to claim 1 and salts thereof are prepared. Method, 1 ″ ′) a compound of formula (VIII) as defined in claim 16 Convert to things However, m, Ar, R₁, T and Z are the compounds of formula (I) in the first claim. As defined above, W is a halogen atom. 2 ″ ′) a compound of formula (XXIX) is defined by formula (X), ( XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) Reacts with things. as well as 3 ″ ′)-Formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) ) Secondary amines, or compounds of formula (XXVII), if appropriate, After deprotection of the hydroxyl or amino groups, or X '₁X₁Any conversion to Afterwards, the product obtained is treated with mineral or organic acids to their salts or with these salts. Optionally converted to a primary ammonium salt, -Or if a compound of formula (XXIII) is used, the compound of formula (I) obtained Converting the nitrogen atom represented by Δ into its N-oxide derivative, -Or, if a tertiary amine of formula (XII) is used, if appropriate After deprotection of the sil or amino group, the resulting product is isolated or The sulfonate anion of a selected quaternary salt with another anion A method characterized by the following. 20. A compound of the formula: However, Ar, R '₁, M and E are defined with respect to (II) in claim 16 As I did, R '₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) − The condition is that it is other than alkylene. 21. A compound of the formula: However, m, Ar, R₁, T and Z are defined with respect to (I) in claim 1 As I did, R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -A Rukilen or ω-alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Other than alkylene There is a condition that there is. 22. A compound of the formula: However, m, Ar, R₁, T and Z are defined with respect to (I) in claim 1 Where Y is methyl, phenyl, tolyl or trifluoromethyl Group, but R₁Is ω- (C₁-C_Four) -Alkoxy- (C₂-C_Four) -Alkylene Or ω-alkylcarbonyloxy- (C₂-C_Four) -Except for alkylene There is a condition. 23. A compound of the formula: However, m, Ar and R₁Is defined as (I) in claim 1. And Am 'is as defined in claim 17. 24. A compound of the formula: However, m, Ar, R₁, T and Z are defined with respect to (I) in claim 1 As I did. 25. A compound of the formula: However, m, Ar, R₁, T and Z are defined with respect to (I) in claim 1 And W is a halogen atom. 26. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 15. A pharmaceutical composition in which is present as an active ingredient. 27. A pharmaceutical composition according to claim 26 in the form of a dosage unit. And a pharmaceutical composition in which the active ingredient is mixed with at least one pharmaceutical excipient. 28. A method according to claim 27, containing from 28.0.5 to 1000 mg of active ingredient. Pharmaceutical composition of. 29. A composition according to claim 28 containing from 29.2.5 to 250 mg of active ingredient. Pharmaceutical composition.