JPH08506361A

JPH08506361A - ３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法

Info

Publication number: JPH08506361A
Application number: JP7515398A
Authority: JP
Inventors: ハインリッヒシュナイダー
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1993-12-02
Filing date: 1994-12-01
Publication date: 1996-07-09
Anticipated expiration: 2019-04-05
Also published as: CA2155214A1; US5686618A; WO1995015314A1; JP3516454B2; DE59409324D1; EP0682655B1; DE4442808A1; PT682655E; ES2147601T3; EP0682655A1; GR3034079T3; CA2155214C; ATE192437T1; DK0682655T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン又は-4-アリールピリジンを商業規模で製造する新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン又は-4-アリールピリジンの製造方法本発明は、工業規模で使用できる3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリール-ピリジン、特に、3-アミノ-2-クロロ-4-C_1-3-アルキルピリジン又は、具体的には、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの製造方法に関する。上記アルキルピリジンは、5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド-[3,2-b：2',3'-e]ジアゼピンの合成用の重要な出発化合物であり、特に、HIV感染に有効なネビラピン（Nevirapin）について言及されるべきである。従来技術には、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの様々な可能な合成方法があり、例えば、2-クロロ-3-ニトロ-4-メチル-ピリジンの接触水素化による方法がある。しかしながら、工業規模において塩素での3-アミノ-4-メチルピリジンの塩素化は可能でないので、3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンは多量に入手することはできない。本発明により、２段階合成が提案され、好ましくは、第１段階の生成物を単離することのないものであり、ここで使用される出発化合物は、対応する2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキル又は4-アリールピリジン、好ましくは2,6-ジクロロ-3 -アミノ-4-メチルピリジジンである。或いは、一般式IIIのピリジン誘導体を、一般式IIの3-アミノ-ピリジンから再び出発して製造してもよい。以下の合成スキームは、合成の過程を説明するものである：一般式Ｉのピリジン誘導体｛式中、RはC_1-8-アルキル基、好ましくはC_1-4- アルキル基、最も好ましくはメチル基であるか、Rは所望により置換されていてもよいC_3-6-シクロアルキル基を表すか又はRは以下の式で表される基、を示し、 R¹は、水素、C_1-4-アルキル（所望によりハロゲン又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C_1-4-アルコキシ、C_1-4-アルコキシ-C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルスルホニル、ハロゲン、C_1-4-ヒドロキシアルキル-スルホニル、COOC_1-4-アルキル、COOC_1-4-アルキルフェニル、シクロプロピル、SH、S-C_1-4-アルキルを示し、 kは１、２又は３、好ましくは１を示す。｝を一般式II（式中、Rは上記定義のとおりである。）の誘導体を得る触媒脱ハロゲン化（catalytic dehalogenation）、それに続く２位の選択的塩素化を介する２段階合成で転化し、一般式III（式中、Rは上記定義のとおりである）のピリジン誘導体にする。使用したアルキル基（他の基の成分のものを含む）は、特に規定しない限りは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec．-ブチル及びtert．-ブチルであってもよい。一般的にシクロアルキルは、飽和環状のC_3-6-炭化水素基を示し、それらは所望により１つ又は幾つかのハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよく、それらは同じでも異なっていてもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。例えば、フェニル基は、一つ以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（それらは同じでも異なっていてもよい。）。アリール基は、所望により置換されたフェニル又はナフチル基であってもよい。また、置換フェニル基は、例えば、一つ以上の以下の置換基を有していてもよい：C_1-6-アルキル、C_1-6-アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、C_3-6-シクロアルキル、シアノ、NO₂、COH、COOH、COOC_1- ₄ -アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル。置換フェニルの例としては以下のものがあげられる：3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、2- クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-フルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-エチルフェニル、4-プロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4 -イソブチルフェニル、4-ペンチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、2- プロポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル及び3,4,5- トリメトキシフェニル。一般的に、アルコキシは、酸素原子を介して結合した直鎖又は分枝したC_1-4- 炭化水素基を示す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシが挙げられる。特に述べない限り、明記した炭素原子の数は、アルキル鎖の長さに関する。第一の反応段階において、一般式Ｉのピリジンを接触還元により反応させ、一般式IIの脱ハロゲン化したピリジン誘導体を得る。好ましい還元剤は、明細書及び実施例のリマインダー（remainder）から推論することができる。反応工程の還元反応条件下において、合成を計画する時は、還元傾向のある基 Rは保護されるか又は基Rの（計画的な）転化が考慮されなければならないということを、当業者は知っている。このようにして形成された一般式IIの3-アミノピリジン誘導体（式中、RはＩと同様に定義される）を調製し（work up）且つ従来の方法を使用して単離してもよい。しかしながら、直接的なさらなる反応、つまりHCl/H₂O₂水溶液を使用するピリジンの２−位の塩素化が推薦される。本発明によると、濃度約20重量％以上の塩酸が好適であり、約36重量％の濃度の濃塩酸が好ましい。H₂O₂溶液の濃度は臨界的でないが、約20〜35重量％の濃縮溶液が好ましい。より高い濃度のH₂O₂は、理論的に可能であるが、高濃度のH₂O₂溶液は工業的プロセスにおいて爆発の危険によるリスクを構成することを覚えておかなくてはならない。通常、反応は30 〜50℃で行う。さらなる加工は、異なるpH値で部分抽出により行われる。反応が終了した後、 pHを水酸化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基を使用して−１〜＋１に調製し、反応混合物を好適な溶媒、好ましくはハロ炭化水素で抽出する。好適な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム等である。好適な溶媒は、反応体に耐性のあるものであり、例えば、安全性の理由から容易に燃えないものである。有機層を調製した後、いくつかの出発物質を回収する。一般式IIIのピリジンの4-位及び5-位の置換基により、生成物の溶解度は減少する、例えば、3-アミノ-2-クロロ-4-アリールピリジンの場合があげられる。pH7〜14において水層の外にそれらを沈殿させることにより、これらを直接単離してもよい。より溶解性の誘導体、具体的には、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル-ピリジンを以下のように作る：水層を、例えば、水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5〜5に調節する。次に、好適な有機溶媒、例えば塩化メチレンを用いて抽出し、その後、有機層の慣用の調製を行い、所望の3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン、好ましくは3-アミノ -2-クロロ-4-メチルーピリジンを生成する。製造業の一定の薬剤にすでに使用されるような4-アルキル-ピリジンを製造することが好ましい。 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキルピリジン（好ましくはRはメチルである）を、接触還元により3-アミノ-4-アルキルピリジンに転化する。好ましい還元剤は、パラジウム／炭素触媒の存在下における水素である。好ましい溶媒は、メタノール／水である。 3-アミノ-4-アルキルピリジン、好ましくは3-アミノ-4-メチルピリジンを調製し、従来の方法を使用して単離してもよい。しかしながら、直接的なさらなる反応は、本発明によると好ましく、つまり、HCl/H₂O₂水溶液を使用する2-位における次の塩素化である。さらなる加工を、異なるpH値において分別抽出により行う。反応が終わった後、pHを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基の添加により-1〜+1に調節し、反応混合物をハロ炭化水素で抽出する。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等である。有機層を調製した後、塩素化の副生物として形成される2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキルピリジン、好ましくは2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得て、これをさらに出発物質として使用してもよい。水層を、例えば水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5〜5に調節する。次に好適な有機溶媒、例えば塩化メチレンを使用して抽出し、その後、有機層の通常の調製を行い、所望の3-アミノ-2-クロロ-4-アルキルピリジン、好ましくは3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを生成する。本発明による方法を使用すると、工業規模において6-位に置換基のない3-アミノ-2-クロロピリジンを製造することが初めて可能となる。4-位又は4-及び5-位の置換基が自由に選択されてもよいが、それは選択される反応条件にそれらが耐性であることを確実にするように、工程が採られることが条件となる。 4-位又は4-及び5-位が置換された3-アミノ-ピリジンから出発した場合、HCl/H₂ O₂での反応による塩素化は、本発明による方法を使用して、ピリジンの2-位においてほとんど独占的に行われる。その反応条件は、前に記載されたものと同様である。出発化合物は、公知であるか、簡単な類似の方法により製造してもよいかのいずれかである。以下に記載した実施例は、本発明を説明するものである：実施例１第一工程： 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの還元 2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン177kgを、メタノール531リットル及び水170リットル中に溶解し、10％パラジウム/炭素5kgと混合し、70〜90 ℃において水素ガスで還元した。その後、触媒をろ過して除き、事実上乾燥するまで溶媒を蒸発した。第二工程： 3-アミノ-4-メチルピリジンの塩素化第一工程からこのようにして得られた残留物を36％塩酸250リットルの添加により溶解し、その後、35％H₂O₂ 103リットル全量を、35〜45℃で連続的に加えた。反応が終了した後、水酸化ナトリウム溶液を使用して、pHを-1〜+1に調節した。その後、塩化メチレンを使用して、抽出を数回行った。その後、残っている水層を、水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを3.5〜5に調節した。亜硫酸ナトリウム６kgの添加の後、塩化メチレンで抽出を数回行った。合わせた有機層を蒸発させて調製した。 3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンの理論値の86％である122.6kgを得た。さらに、8.6kgの生成物を、母液を調製することにより得た。 3-アミノ-2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンの回収：上記合成の第一の抽出の有機層を以下のように調製した：有機層を45％水酸化ナトリウム溶液6kg及び水80リットルと混合して、抽出し、下部の有機層を分離し、水層を塩化メチレン25リットルで再び混合した。従来のように調製した後、合わせた有機層から、理論値の４％である7.1kgの3-アミノ-2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンを得た。これは反応において再利用できるものである。実施例２ 3-アミノ-2-クロロ-4-n-プロピルピリジン１リットルの攪拌オートクレーブ（stirred autoclave）において、3-アミノ- 2,6-ジクロロ-4-n-プロピルピリジン及び10％パラジウム／炭素5.0ｇをメタノール450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、ガスの上昇が止むまで、50〜70℃ で3バールの水素で水素化した。触媒をろ過し、得られた溶液である3-アミノ-4-n-プロピルピリジン×2 HClを残差にまで蒸発した。36〜37％塩酸219.5ｇをその残差に加え、約３時間以上、3 0％過酸化水素99.5ｇを35〜40℃でそこに滴下して加えた。さらに約1.5時間、 40℃で攪拌を続け、その後45％水酸化ナトリウム溶液97.6ｇを20〜30℃で加え、混合物を塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物から、ジクロロ化合物5〜15％を回収することができる。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナトリウム溶液227.6 gを使用してpH12に調節した。沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。融点：75〜77℃ 収量：98.4ｇ理論値の78.9％に相当する。実施例３ 3-アミノ-2-クロロ-4-フェニルピリジン攪拌オートクレーブ（stirred autoclave）１リットル中、3-アミノ-2,6-ジクロロ-4-フェニルピリジン150.0ｇ及び10％パラジウム／炭素15.0ｇを、メタノール450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、３バールの水素下で50〜70℃で、ガスの上昇が止むまで水素化した。触媒を濾過して除き、得られた溶液の3-アミノ-4-フェニルピリジン×2 HClを残差にまで蒸発した。36〜37％の塩酸188.3ｇをその残差に加えて、約３時間以上、30％過酸化水素85.4ｇをそこに35〜40℃で滴下して加えた。攪拌をさらに1. 5時間、40℃で続け、45％水酸化ナトリウム溶液83.7ｇを20〜30℃で加え、その混合物を、それぞれ塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物から、 5〜15％ジクロロ化合物を回収することができる。水層を水375.0mlで希釈し、45 ％水酸化ナトリウム溶液約139.5ｇを使用してpH７に調節した。沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。融点：98〜99℃ 収量：102.7ｇ理論値の80.0％に相当する。

Claims

【特許請求の範囲】１．4-位又は4-及び5-位が置換した3-アミノピリジンを、HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製することを特徴とする、6-位が未置換の3-アミノ-2-クロロピリジン誘導体の製造方法。２．3-アミノ-4-アルキル又は-4-アリールピリジンをHCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製することを特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリール- ピリジンの製造方法。３．3-アミノ-4-メチル-ピリジンを出発化合物として使用する、請求項１記載の方法。４．a）2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-C_1-3-アルキルピリジンを3-アミノ-4-C_1-3-アルキルピリジンに接触還元により転化し、その後 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製することを特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-C_1-3-アルキルピリジンの製造方法。５．3-アミノ-4-メチルピリジンを出発化合物として使用する、請求項４記載の方法。６．接触還元を、溶媒としてのメタノール／水において、パラジウム／炭素触媒の存在下の水素を使用して行う、請求項４又は５記載の方法。７．得られた3-アミノ-4-C_1-3-アルキルピリジンを単離する、請求項４又は５記載の方法。８．調製を分別抽出により行うこと： a）pH-1〜+1において有機層に副生物を移し、 b）その後、水層をpH3.5〜5に調節し、生成物を好適な溶媒での抽出により単離するか、又は容易に溶解しない誘導体の場合において、水層をpH7〜14に調節することにより生成物を直接沈殿させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか1項記載の方法。９．a）4-位又は4-及び5-位が置換した2,6-ジクロロ-3-アミノ-ピリジンを、接触還元により対応する3-アミノピリジンに転化し、その後 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製することを特徴とする、6-位が未置換の3-アミノ-2-クロロピリジン誘導体の製造方法。 10．a）2,6-ジクロロ-3-アミノ-4-アルキル又は4-アリールを、接触還元により3 -アミノ-4-アルキル-又は4-アリールピリジンに転化し、 b）HCl/H₂O₂水溶液と反応させて調製することを特徴とする、3-アミノ-2-クロロ-4-アルキル又は4-アリールーピリジンの製造方法。