JPH08506354A

JPH08506354A - ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体

Info

Publication number: JPH08506354A
Application number: JP7502611A
Authority: JP
Inventors: アーバン，フランク，ジョン
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-04-06
Publication date: 1996-07-09
Anticipated expiration: 2012-10-27
Also published as: DE69434020T2; FI119372B; FI956279A0; EP0706524A1; WO1995000510A1; ES2227524T3; DK0706524T3; PT706524E; FI956279L; JP2667987B2; ATE277041T1; DE69434020D1; CA2166203A1; EP0706524B1; CA2166203C; US5359068A

Abstract

(57)【要約】式（II）：（式中、Ｒ²は、水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹であって、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、還元剤で処理する（但し、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ，Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、還元生成物を酸と共に加熱するものとする）ことを含む、式（Ｉ）：で表わされる化合物の製造方法。式（II）（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であって、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であるか、あるいはＲ²は水素原子であって、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基、又は水素原子である）で表わされる化合物。式（VII）（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物。式（III）で表わされる化合物。式（Ｉ）で表わされる化合物は、精神病性の障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】５−［２−４（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１ −イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体発明の背景本発明は、５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール-２−オンの製造方法及び製造用中間体に関する。５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、精神病性障害の治療に有用である。５−［２−（４−（べンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びその製造方法は、米国特許第４，８３１，０３１号明細書に開示されている。発明の概要本発明は、式で表される化合物の製造方法であって、式（式中、Ｒ²は水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、還元剤で処理する（但し、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、還元生成物を酸と共に加熱するものとする）ことを含む、前記方法を提供する。また、本発明は、（ａ）式（II）（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹である）で表わされる化合物を、水性酸の存在下で加熱することによって、式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物；（ｂ）（ｉ）式（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、塩基の存在下で式で表わされる化合物で処理するか；若しくは（ii）式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物を、酸性エステル化触媒の存在下で炭素数１〜６のアルカノールで処理することによって、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物；又は（ｃ）式で表わされる化合物を、塩基の存在下で式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²は、それぞれ、ＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理することによって、式（II）（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ₁である）で表わされる化合物を製造する方法を提供する。本発明の別の観点においては、式で表わされる化合物を還元剤で処理することによって、式（III）で表わされる化合物を製造する方法を提供する。本発明の別の観点によれば、式で表わされる化合物を、炭素数１〜６のアルカン酸の存在下で式で表わされる化合物で処理することを含む、式（IV）で表わされる化合物の製造方法を提供する。本発明の別の観点は、式で表わされる化合物を、不活性溶媒中で、ｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン及びジメチルホルムアミドジアルキルアセタールからなる群から選んだエナミン形成性化合物で処理することを含む、式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法を提供する。本発明の更に別の観点は、式（式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）を、高めた温度で処理することによって、式（VII）で表わされる化合物を調製する方法を提供する。本発明の別の観点によれば、式で表わされる化合物を、塩基の存在下で式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理することを含む、式（VIII）で表わされる化合物の製造方法を提供する。本発明の別の観点は、式で表わされる化合物を、（ＣＨ₃ＣＯ₂）₃ＮａＢＨ及び酢酸の存在下で式で表わされる化合物で処理することを含む、式（IX）で表わされる化合物の製造方法を提供する。本発明の別の観点によれば、式（Ｖ）で表わされる化合物を、シュウ酸で処理することによって、式（Ｘ）で表わされる化合物を製造する方法を提供する。本発明の別の観点は、式で表わされる化合物の製造方法であって、（Ｉ）式で表わされる化合物を、（ａ）（１）炭素数１〜６のアルカン酸の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（２）式（IV）で表わされる化合物を、還元剤で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（３）式（III）で表わされる化合物を、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理して、式（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；（４）工程（３）の生成物を、高めた温度で酸で処理して、式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物を形成し；そして（５）工程（４）の生成物を、酸性エステル化触媒の存在下で炭素数１〜６のアルカノールで処理して、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成する工程；あるいは（ｂ）（１）式（Ｖ）で表わされる化合物を弱酸で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（２）式（Ｘ）で表わされる化合物を、（ＣＨ₃ＣＯ₂）₃ＮａＢＨ及び酢酸の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（３）式（IX）で表わされる化合物を、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理して、式（式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；（４）式（VIII）で表わされる化合物を、高めた温度で酸で処理して、式（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；そして（５）式（VII）で表わされる化合物を、塩基の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成する工程；及び（II）式（式中、Ｒ²は水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、還元剤で処理する（但し、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、還元生成物を酸と共に加熱するものとする）工程を含む、前記方法を提供する。式（II）及び式（III）（式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同じ意味である）で表わされる化合物は、新規であり、本発明の更に別の特徴である。発明の詳細な説明本発明方法を反応工程式（１）及び反応工程式（２）に示す。反応工程式１反応工程式１（続き）反応工程式１（続き）反応工程式２反応工程式２（続き）反応工程式（１）で示したように、式（II）で（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹ であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を還元剤で処理し、得られた生成物を酸と加熱して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。一般的に反応は反応不活性溶媒中で行なう。適当な還元剤はナトリウムハイドロサルファイト、水素化触媒存在下での水素、酢酸中での鉄、酢酸中での亜鉛及びＣａＣｌ₂、並びにＰｄ/Ｃ存在下でのＮａＨ₂ＰＯ₂である。好ましい還元剤はナトリウムハイドロサルファイトである。還元段階の温度は約１０℃〜約１００ ℃である。ナトリウムハイドロサルファイトが還元剤である場合には反応温度は約６５℃〜約８０℃が好ましい。酸処理段階での温度は約５０℃〜１１０℃である。この段階で有用な酸は、強い鉱酸、例えば、濃塩酸及び６Ｎ硫酸である。適当な溶媒は、水、及び水混和性溶媒［例えば、炭素数１〜６のアルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジオキサン］、並びにそれらの混合物である。あるいは、式（II）（式中、Ｒ²は水素原子であり、Ｒ¹は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を還元剤と処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物に変換する。還元のための適当な条件は前記のとおりである。式（III）で表される化合物と、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、それぞれ、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂ Ｒ¹である）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることにより、式（II ）（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を調製する。一般的に、約２５℃〜約１００℃の温度で、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、又はＮ−メチルピロリドン中で反応を実施する。適当な塩基には、アルカリ金属の水酸化物、水素化物及び、ヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）炭素数１〜６のアルコキシド、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、及びカリウム−ｔ−ブトキシドである。式（II）（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を酸と加熱することにより、式（II）（Ｒ²及びＲ¹は各々水素原子である）で表される化合物を調製する。この方法で用いる条件及び組成は、前記のとおりである。酸性エステル化触媒の存在下で、式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹は各々水素原子である）で表される化合物を炭素数１〜６のアルカノールで処理することによって、式（II）（Ｒ²は水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を調製する。適当なエステル化触媒には、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸と塩化チオニルである。反応は、一般的に溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素若しくは芳香族炭化水素（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₂、ＣＨＣｌ₃、及びトルエン）で希釈した、又は純粋の炭素数１〜６のアルカノール］中で約２５℃〜約１１０℃の温度で行なう。式（IV）で表される化合物を還元することにより、式（III）で表される化合物を調製する。適当な還元剤には、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及びナトリウムシアノボロハイドライドが含まれる。炭素数１〜６のアルカン酸、例えば、酢酸の存在下で反応を実施する。この方法で用いる適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び１，２−ジクロロエタン、並びに非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯが含まれる。約０℃〜約７５℃の温度で反応を行なうことができる。式（Ｖ）で表される化合物と式で表される化合物とを、炭素数１〜６のアルカン酸、例えば、酢酸の存在下で反応させることによって、式（IV）で表される化合物を調製する。反応は、約２０ ℃〜約１００℃の温度で、溶媒、例えば、酢酸、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＴＨＦ中で、通常行なう。式（VI）で表される化合物を、エナミン形成性化合物それ単独、あるいは不活性溶媒、例えば非プロトン性極性溶媒中のエナミン形成性化合物のいずれかと処理することによって、式（Ｖ）で表される化合物を調製する。エナミン形成性化合物には、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン及びジメチルホルムアミドジアルキルアセタールが含まれる。好ましいエナミン化合物は、ｔ−ブトキシ −ビス（ジメチルアミノ）メタン及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。この反応で用いられる溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＦ及び試薬それ自体が含まれる。好ましい条件は、それぞれ、エナミン形成性化合物がt−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、溶媒はＴＨＦ及びＤＭＦである。また、反応工程式（２）で示したように、式（VII）（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ意味である）で表される化合物と式で表される化合物とを塩基存在下で反応させることにより、式（II）（式中、Ｒ² は水素原子であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物を調製することができる。本発明のこの観点において使用する適当な塩基には、トリアルキルアミン並びにシクロヘテロアリールアミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、及びＮ−メチルモルホリンが含まれる。反応は、約０℃〜約５０℃の温度で不活性溶媒中、例えば、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ、並びにハロゲン化炭化水素、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で通常行なう。約５０℃〜約１１０℃の温度で、式（VIII）（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹ であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表される化合物と、酸とを反応させることにより、式（VII）で表される化合物を調製する。適当な酸には、濃塩酸及び硫酸が含まれる。この反応で使用することができる溶媒には、酸試薬、例えば、濃塩酸又は硫酸が含まれ、これらを炭素数１〜６のアルカン酸で希釈することも可能である。式（IX）で表される化合物と、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、それぞれ、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂ Ｒ¹である）で表される化合物とを、塩基存在下で反応させることによって式（ VIII）で表される化合物を調製することができる。適当な塩基には、アルカリ金属水素化物、水酸化アルカリ金属、並びにヒンダード炭素数１〜６のアルコキシド、例えば、ＫＯＨ、ＮａＨ、及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。反応は、一般的に約２５℃〜約７５℃の温度で溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はＮ−メチルピロリジン中で実施する。（ＣＨ₃ＣＯ₂）₃ＮａＢＨ及び酢酸の存在下で式で示される化合物と、式（Ｘ）で表される化合物とを反応させることによって、式（IX）で表される化合物を調製する。本発明のこの観点において有用な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン及び１，２−ジクロロエタン、並びに非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯが含まれる。式（Ｖ）で表される化合物を、約０℃〜約５０℃の温度で、適切な溶媒、例えば、水、ハロゲン化炭化水素、及びへキサン中で、温和な有機酸若しくは、鉱酸溶液、例えば、酢酸若しくはシュウ酸、又は希釈した（０．５〜１Ｎ）塩酸若しくは、硫酸と反応させることにより、式（Ｘ）で表される化合物を調製する。式（Ｉ）で表わされる化合物の神経弛緩活性は、標準的手法に基づく方法によって証明することができる。或る方法は、皮下注入により、適当な投与量の供試化合物で、成体雄性スプラグー・ダウレー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを前処理する。１時間半経過後、すべてのラットに０．１％アスコルビン酸塩溶液に溶解した塩酸アポモルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注入し、それらの行動を評価する。式（Ｉ）で表わされる化合物の神経弛緩活性により、この化合物は、ヒトにおける精神病性障害を治療するのに有用である。例えば、前記化合物は、精神分裂病型の精神病性障害を治療するのに有用であり、特には、前記化合物は、精神病患者の不安、動揺、過剰攻撃、緊張、及び社会的又は感情的引きごもりのような症状の除去又は改善に有用である。式（Ｉ）で表わされる化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、単独で、又は好ましくは、標準的薬剤学的プラクティスに従って、医薬組成物において薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、ヒトに投与することができる。前記化合物は、経口又は非経口投与することができる。非経口投与には、特には、静脈内及び筋肉内投与が含まれる。加えて、式（Ｉ）で表わされる化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物においては、活性成分の担体に対する重量比は、通常１：６〜２：１、好ましくは１：４〜１：１の範囲にあることができる。しかし、いかなる場合にも、選択する比率は、活性成分の溶解性、考慮する投与量、及び正確な投与経路のような要因に依存する。経口使用する場合、式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、錠剤若しくはカプセルの形状で、又は水性の溶液若しくは懸濁液として投与することができる。筋肉内及び静脈内使用の場合、活性成分の滅菌溶液を調製することができ、その溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化することが好ましい。静脈内使用の場合、溶質の全濃度を制御して、製剤を等張性にすることが好ましい。式（Ｉ）で表わされる神経弛緩剤をヒトに使用して、精神病性障害を治療する場合には、一日の投与量は通常、処方医により決定される。更に、投与量は、個々の患者の年令、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤度に応じて変化する。しかしながら、多くの場合、精神病性障害を治療するための有効量は、単回又は分割の経口又は非経口投与で、一日当たり５〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇの範囲であろう。以下の実施例は、単に、本発明を更に説明するために示すものである。実施例１：２，５−ジクロロ−４−メチル−ニトロベンゼンＨ．Ｄ．Ｄａｋｉｎ及びＪ．Ｂ．Ｃｏｈｅｎ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第７９巻，第１１３０頁，１９０１年）の方法の改良法により調製した。２，５−ジクロロトルエン（１８．７ｇ，０．１１６ｍｏｌ）を濃硫酸（２４ｍｌ）と氷酢酸（１０ｍｌ）の１０℃の混合液に一度に加えた。これを約１０℃で撹拌しながら、７０％硝酸（８．２ｍｌ）と濃硫酸（８．２ｍｌ）との冷混合物を１０分間かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、２時間撹拌した。次に反応混合物を１０℃まで氷浴で再冷却し、氷及び塩化メチレンで冷却した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を水で２回、重炭酸ナトリウム飽和溶液で二回、そしてブラインで1回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をイソプロパノール（３０ｍｌ）から結晶化した。淡黄色固体の収量は、１３．４ｇ、５６％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９１（ｓ，１），７．４２（ｓ，１），２．４３（ｓ，３）。実施例２：２，５−ジクロロ−４−（２−ジメチルアミノエテニル）−ニトロべンゼン２，５−ジクロロ−４−メチル−ニトロベンゼン（５０ｇ，０．２４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中でt−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（６３．３ｇ，０．３６４ｍｏｌ）と共に８時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、撹拌しながらゆっくりとヘキサン（３リットル）中に注いだ。濾過によって暗赤色固体として所望の生成物（収量：３６．９ｇ，５８％）を採取した。融点:１７３〜１７５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０１（ｓ，１），７．３２（ｓ，１），７．０８（ｄ，１），５．２７（ｄ，１），３．００（ｓ，６）。分析：（Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂として）計算値：Ｃ＝４５．９９；Ｈ＝３．８６；Ｎ＝１０．７３。実測値：Ｃ＝４５．９１；Ｈ＝３．７２；Ｎ＝１０．６１。実施例３：２，５−ジクロロ−４−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール-３−イル）−１−ピペラジニル］エテニル）−ニトロベンゼン２，５−ジクロロ−４−（２−ジメチルアミノエテニル）−ニトロベンゼン（１５ｇ，０．０５７ｍｏｌ）と４−（１，２−べンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン（１８．９ｇ，０．０８６ｍｏｌ）とを酢酸（１５０ｍｌ）中で一緒にして、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。スラリーを、へキサン（３００ｍｌ）とイソプロパノール（３００ｍｌ）との混合液に撹拌しながらゆっくりと注いだ。生成物を煉瓦色の赤色固体として濾過により単離し、へキサンで洗浄した。収量は２３．４ｇ，９３％であり、融点は１９４〜１９５℃であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０５（ｓ，１），７．９５−７．８０（ｍ，２），７．５６−７．３５（ｍ，３），７．０１（ｄ，１），５．６０（ｄ，１），３．９５−３．４６（ｍ，８）。分折：（Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₂Ｓとして）計算値：Ｃ＝５２．４１；Ｈ＝３．７０；Ｎ＝１２．８７。実測値:Ｃ＝５２．０５；Ｈ＝３．３６；Ｎ＝１２．５８。実施例４：２，５−ジクロロ−４−（２−［４−（１，２−べンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル）−ニトロベンゼン前記の実施例から得たエナミン（２２．５ｇ，０．０５２ｍｏｌ）を、酢酸（１７．８ｍｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（３４０ｍｌ）中に懸濁し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を固体で少しずつ加えながら、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。続いて、炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、次に酢酸エチル（３００ｍ１）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで短時間抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を有機溶液から単離し、アセトトニトリルから再結晶することにより精製した。収量：１６．１４ｇ，７１％。融点：１５３〜１５７℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９７（ｓ，１），７．９１（ｄ，１），７．８２（ｄ，１），７．５０（ｓ，１），７．４８（ｄｄ，１），７．３７（ｄｄ，１），３．５８（ｍ，４），３．００（ｔ，２），２．７８（ｍ，４），２．７２（ｔ，２）。分析：（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₂Ｓとして）計算値：Ｃ＝５２．１８；Ｈ＝４．１５；Ｎ＝１２．８１。実測値：Ｃ＝５１．９７；Ｈ＝３．９８；Ｎ＝１２．６５。構造を単結晶Ｘ線分析により確認した。実施例５：５−クロロ−４−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル］エチル）−２−（ビス−（メトキシカルボニル）メチル）−ニトロベンゼン２，５−ジクロロ−４−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル］エチル）−ニトロベンゼン（２．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（１．８１ｇ，１３７ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−ピロリジン（２４ｍｌ）に溶解させ、窒素流を溶液に１５分間通気して酸素を除去した。粉末の水酸化カリウム（０．７７ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を一度に加えて、混合物を４０℃〜４５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。精製した生成物を、酢酸エチル／へキサン（４：６）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって淡黄色固体として単離した（収率：１．３２ｇ，４５％）。融点：１２８℃〜１３１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１０（ｓ，１），７．９０（ｄ，１），７．８１（ｄ，１），７．４８（ｔａｎｄｓ，２），７．３７（ｔ，１），５．３３（ｓ，１），３．８２（ｓ，６），３．５８（ｍ，４），３．０６（ｔ，２），２．８０−２．７０（ｍ，６）。構造を単結晶Ｘ線分析により確認した。実施例６：５−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル］エチル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル酢酸前記の実施例で得た２−ニトロフェニル−マロネート（４．４ｇ，８３ｍｍｏｌ）を３Ｎ塩酸（９０ｍｌ）中で２０時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過によって単離し、真空下で乾燥した。収率：４ｇ，９５％。融点：２０９℃〜２１２℃（分解）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２１（ｓ，１），８．１５（ｄ，１），８．０（ｄ，１）７．６７（ｓ，１），７．５９（ｔ，１），７．４８（ｔ，１），４．１０（ｂｒｄ，２），４．００（ｓ，２），３．７９−３．２３（ｍ，８）実施例７：５−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル］エチル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル酢酸メチルメタノール（６２ｍｌ）を−１０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。塩化チオニル（１ｍｌ，１３５ｍｍｏｌ）をメタノールにゆっくりと滴下し、前記の反応で得た生成物を固体のまま一度に加えた。冷却装置を除去し、反応物を３時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させて、メタノールを除き、酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて所望のアミノ酸エステルを油状物として得た。収率：３ｇ，９４％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８（ｓ，１），７．９０（ｄ，１），７．８１（ｄ，１），７．４８（ｔ，１），７．３６（ｔ，１），７．３１（ｓ，１），４．００（ｓ，２），３．７２（ｓ，３），３．６３（ｍ，４），３．０９（ｍ，２），２．８９−２．７２（ｍ，６）。実施例８：６−クロロ−５−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル］エチル）−オキシンドールテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）及びエタノール（２４ｍｌ）の混合物中に、前記実施例で得た標記化合物（２．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を溶解した。撹拌溶液に水（１６ｍｌ）を加え、続いて、ナトリウムハイドロサルファイト（２．０３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流加熱した。１０分間経過後、固体が溶解したところで、水と２回目のナトリウムハイドロサルファイト（１．３ｇ，７６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（８．４ｍｌ）を加え、反応混合物を蒸気浴上で１５分間再加熱した。炭酸ナトリウムで反応混合物を塩基性にし、粗生成物を濾過により採取し、テトラヒドロフランから再結晶化した。収率：０．８ｇ，４０％。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．０５（ｄ，２），７．５５（ｔ，１），７．４２（ｔ，１），７．２１（ｓ，１），６．８０（ｓ，１），３．４５（ｓ，２），２．８３（ｍ，２），２．７０（ｍ，４），２．５４（ｍ，６）。この生成物は、先に調製した生成物と同一であった。実施例９：［５−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル］エチル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル］−シアノ酢酸メチルＮ−メチル−ピロリジン（２５ｍｌ）中に、２，５−ジクロロ−４−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル）−ニトロベンゼン（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸メチル（０．４４ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を窒素下で溶解した。粉末の水酸化カリウム（０．２８ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５７℃で４時間加熱した。このとき、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）の示すところによれば、出発材料は反応していた。塩化アンモニウム飽和水溶液及び酢酸エチルの撹拌混合物中に、冷却した反応混合物を注いだ。２Ｎ塩酸で水性層をｐＨ６に調整し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過した。酢酸エチル溶液を２０ｍｌまで濃縮し、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（０．４４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。所望の生成物のトシル酸塩を採取し、真空中で乾燥した。収率は、１．２７ｇ，８２．５％であった。融点：２０４〜２０７℃。分析：（Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₇Ｃｌ₂Ｓとして）計算値：Ｃ＝５３．６１；Ｈ＝４．５０；Ｎ＝１０．４２。実測値：Ｃ＝５３．５２；Ｈ＝４．１５；Ｎ＝１０．７０。水にトシル酸を溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、紫色固体として遊離塩基を得た。融点：９１〜１００℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２７（ｓ，１），７．９１（ｄ，１），７．８２（ｄ，１），７．７８（ｓ，１），７．４９（ｔ，１），７．３８（ｔ，１），５．６８（ｓ，１），３．８８（ｍ，４），３．１（ｍ，２），２．８（ｍ，６）。１００℃での濃塩酸中の遊離塩基又はトシル酸塩の加水分解により、実施例６の生成物と同一の生成物を得た。実施例１０：２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルアセトアルデヒド塩化メチレン（２００ｍｌ）中に、２，５−ジクロロ−４−（２−ジメチルアミノエテニル）−ニトロベンゼン（１０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を溶解し、水（８０ｍｌ）に溶解したシュウ酸（１４．５ｇ，１１５ｍｍｏｌ）溶液と共に、室温で１８時間撹拌した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶液を蒸発させることにより、標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．７０（ｓ，１），８．０１（ｓ，１），７．４９（ｓ，１），３．９８（ｓ，２）。実施例１１：２，５−ジクロロ−４−（２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル） −１−ピペラジニル］エチル）−ニトロベンゼン実施例１０の標記化合物の塩化メチレン溶液を、窒素下、室温で撹拌した。酢酸（８．８ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、ｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート（８．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド（１６．２ｇ，７７ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウムの過飽和溶液で２回、水及びブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物として標記化合物（１５．６ｇ，９８％粗製収率）を得た。この生成物は、更に精製しなくても、次の反応に使用するのに適していた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｓ，１），７．４８（ｓ，１），３．４３（ｍ，４），２．９７（ｔ，２），２．６２（ｔ，２），２．４９（ｍ，４），１．４３（ｓ，９）。実施例１２：５−クロロ−４−（２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１− ピペラジニル］エチル）−２−（ビス−（メトキシカルボニル）メチル）−ニトロベンゼン水素化ナトリウム（１．３３ｇ，３３ｍｍｏｌ，オイル中６０％）を加えながら、Ｎ−メチルピロリドン（７５ｍｌ）中で２，５−ジクロロ−４−（２−［４ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル）−ニトロベンゼン（５ｇ，１３ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（３．８ｍｌ，３３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で撹拌した。反応混合物を５７℃に７時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させることにより油状物を得、それを酢酸エチル／へキサン、続いて酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させることにより、油状物（２．５ｇ，４８％収率）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（ｓ，１），７．４５（ｓ，１），５．３１（ｓ，１），３．７９（ｓ，６），３．４３（ｍ，４），２．９８（ｔ，２），２．６１（ｔ，２），２．４７（ｍ，４），１．４３（ｓ，９）。実施例１３：５−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル酢酸メチル６Ｎ塩酸中で５−クロロ−４−（2−［4−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１− ピペラジニル］エチル）−２−（ビス−（メトキシカルボニル）メチル）−ニトロベンゼン（２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を５時間還流した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で蒸発させて固体を得、それをイソプロパノール中にスラリー化し、採取した。ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ８．２５（ｓ，１），７．４０（ｓ，１），４．０３（ｓ，２），３．８−３．２５（ピペラジン及びエチル基として４多重線）。メタノール（２０ｍｌ）中にアミノ酸塩酸塩を溶解し、塩化チオニル（１ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、氷浴中で冷却した。溶液を２時間加熱還流し、続いて、冷却し、真空中で蒸発させ、泡状物を得た。粗製生成物をｐＨ１２で酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、暗色の油状物として所望のエステル（１．３４ｇ，６７％収率）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｓ，１），７．２２（ｓ，１），３．９４（ｓ，２），３．７１（ｓ，３），２．９６及び２．８９（ｍ，６），２．５８及び２．４９（ｍ，６）。実施例１４：５−（２−［４−（１，２−べンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル］エチル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル酢酸メチル乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中で、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）と共に、５−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−４− クロロ−２−ニトロフェニル酢酸メチル（１７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３ −（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール（１６３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）［塩化メチレン中のピリジン及び無水トリフルオロメタンスルホニルを用いて２，１−ベンズイソチアゾール−３（ＩＨ）−オンから調製した］を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残さを、クロロホルム中の１０％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、所望の生成物（６０ｍｇ，２５％収率）を得た。この物質は、実施例７の物質と同一であった。

Claims

【特許請求の範囲】１．式で表される化合物の製造方法であって、式（式中、Ｒ²は水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹であって、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、還元剤で処理する（但し、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、還元生成物を酸と共に加熱するものとする）ことを含む前記方法。２．ナトリウムハイドロサルファイト、水素化触媒存在下での水素、酢酸中での鉄、酢酸中での亜鉛及びＣａＣｌ₂、並びにＰｄ/Ｃ存在下でＮａＨ₂ＰＯ₂からなる群から、前記還元剤を選択する、請求項１に記載の方法。３．水、水混和性溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選んだ不活性溶媒中で、前記還元を実施する、請求項１に記載の方法。４．前記還元剤がナトリウムハイドロサルファイトであり、前記溶媒がＴＨＦである、請求項１に記載の方法。５．（ａ）式（II）（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹である）で表わされる化合物を、水性酸の存在下で加熱することによつて、式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物；（ｂ）（ｉ）式（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、塩基の存在下で式で表わされる化合物で処理するか;若しくは（ii）式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物を、酸性エステル化触媒の存在下で炭素数１〜６のアルカノールで処理することによって、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物；又は（ｃ）式で表わされる化合物を、塩基の存在下で式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²は、それぞれ、ＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理することによって、式（II）（式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹である）で表わされる化合物を製造する、請求項１に記載の方法。６．式で表わされる化合物を、還元剤で処理することによって、式（III）で表わされる化合物を製造する、請求項５に記載の方法。７．式（式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、高めた温度で酸で処理することによって、式（VII）で表わされる化合物を製造する、請求項５に記載の方法。８．式で表わされる化合物の製造方法であって、（I）式で表わされる化合物を、（ａ）（１）炭素数１〜６のアルカン酸の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（２）式（IV）で表わされる化合物を、還元剤で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（３）式（III）で表わされる化合物を、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理して、式（式中、Ｒ²はＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；（４）工程（３）の生成物を、高めた温度で酸で処理して、式（II）（式中、Ｒ²及びＲ¹が共に水素原子である）で表わされる化合物を形成し；そして（５）工程（４）の生成物を、酸性エステル化触媒の存在下で炭素数１〜６のアルカノールで処理して、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成する工程;あるいは（ｂ）（１）式（Ｖ）で表わされる化合物を弱酸で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（２）式（Ｘ）で表わされる化合物を、（ＣＨ₃ＣＯ₂）₃ＮａＢＨ及び酢酸の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式で表わされる化合物を形成し；（３）式（IX）で表わされる化合物を、式Ｒ²−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物で処理して、式（式中、Ｒ²はＣＯ₂Ｒ¹又はＣＮであり、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；（４）式（VIII）で表わされる化合物を、高めた温度で酸で処理して、式（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成し；そして（５）式（VII）で表わされる化合物を、塩基の存在下で式で表わされる化合物で処理して、式（II）（式中、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を形成する工程；及び（II）式（式中、Ｒ²は水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹であって、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物を、還元剤で処理する（但し、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹であり、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、還元生成物を酸と共に加熱するものとする）工程を含む、前記方法。９．式（式中、Ｒ¹は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²は水素原子、ＣＮ、又はＣＯ₂Ｒ¹である）で表わされる化合物。１０．Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ²がＣＮ又はＣＯ₂Ｒ¹である、請求項９に記載の化合物。１１．Ｒ¹がメチル基である、請求項１０に記載の化合物。１２．Ｒ²が水素原子である、請求項９に記載の化合物。１３．Ｒ¹が水素原子である、請求項１２に記載の化合物。１４．Ｒ¹がＣＨ₃である、請求項１２に記載の化合物。１５．式で表わされる化合物。１６．式（式中、Ｒ¹が炭素数１〜６のアルキル基である）で表わされる化合物。１７．Ｒ¹がメチル基である、請求項１６に記載の化合物。