JPH08505377A - 照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 リルゾールまたはその製薬学的に許容できる塩の放射線回復特性を持つ薬剤調製への用途。

Description

【発明の詳細な説明】 照射後の回復を促進するためのリルゾールの応用 本発明はリルゾール（6-トリフルオローメトキシ-2-アミノベンゾチアゾール ）またはその化合物の製薬学的に許容できる塩の新規治療用途に関する。 リルゾールは精神分裂病の治療（欧州特許出願公開第305,276号明細書）、睡 眠疾患およびうつ病の治療（欧州特許出願公開第305,277号明細書）、脳血管性 疾患の治療ならびに麻酔薬に有用な抗痙攣性、抗不安性および催眠性医薬生成物 （欧州特許出願公開第50,551号明細書）である。 驚くべきことにはこの化合物が照射後の回復を促進するためにも有用となりう ることが判明した。 照射後の回復は特に癌治療でのＸ−線治療、および核爆発のような危険な照射 源の周辺地域にいる人々に対して有用である。 この生成物の活性は全身をガンマ線照射に供した若いラットの嗅悩で実証され た。 照射はガンマ線源コバルト-60により行なわれる。 使用した動物は体重が28-33gである15日齢のオスSprague-Dawley種ラットであ り、この全身を均一に照射するために（一回の投与量が1.5および2.5Gy、その投 与速度は0.2Gy／分）、180°に回転している曝気プレキシグラス（Plexiglass） 拘束箱におく。照射から屠殺までの生存時間は6時間である。すべての動物を１ ％パラホルムアルデヒド、１％グルタルアルデヒドおよび0.05％塩化カルシウム （0.4Mリン酸緩衝液、pH 7.3中）から成る固定流体を大動脈中に灌流することに より固定する。凝固 を避けるために、0.04mlのヘパリンを空洞に注入し、そして赤色細胞管を清澄化 するために0.3mlの１％硝酸ナトリウムを注入する。 動物の腹腔に3％ペントバルビトンナトリウムを注入して麻酔をかける。動物 を次に仰向けにし、手術台に固定する。胸郭を開き、そして２つのクランプで開 いたままにする。心臓をこのようにしてむき出し、左心室の先端を切断し、そし て灌流カニューレを大動脈弓の開始部上に導入し、そしてクランプで止める。右 心房を切断し、そして灌流を行う。灌流液体の導入は重力により行う。灌流後動 物の頭部を切断し、そして脳を摘出し、固定液に浸漬し、4℃で一晩保存する。 灌流翌日、歯状回の前区を双眼拡大鏡下で切断する。集めた切片を洗浄液に５ 分間浸漬する。次にこれらをアルコール濃度を増加させた浴中で脱水し、その後 アラルダイト中に入れる。1-マイクロメートルの半−薄切片を、ガラスナイフ付 きのレイチャート（Reichert）超ミクロトームを使用して調製する。これらを１ ％ホウ酸緩衝液で調製した1％トルイジンブルー溶液（濾過済）で加熱状態で染 色し、そして次にオルトプラン（Orthoplan）顕微鏡で観察する。 比較実験は各ラットについて３つの非−連続的切片（それぞれ10マイクロメー トルで分離）および全部で1000個の細胞（顆粒およびやや顆粒状態）の凝集を計 数して行う。核濃縮細胞の数を数え、そして次にこの領域で生存している細胞数 を数える。これによりこの領域中の細胞数に対する生存細胞の割合を算出するこ とができる（生存百分率＝100×生存細胞／生存細胞＋核濃縮細胞）。 被検生成物を照射20分後に1、2、4および8mg/kgの用量で腹腔中に投与する（ 核濃縮の開始に）。 得られた結果を次の表に記録し、これによれば試験生成物での治療後には生成 物を受容しなかった照射対照よりもニューロンの退化が少ないことを示す。 試験１ 試験２ 製薬学的に受容できる塩として、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩のよ うな無機酸との付加塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、蓚酸塩、 安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩 、酢酸テオフィリン、サリチル酸塩、フェノールフタリネートまたはメチレンビ ス（β−ヒドロキシナフトラート）のような有機酸との付加塩、あるいはこれら 誘導体の置換誘導体を特に掲げることができる。 医薬生成物は遊離の、または製薬学的に許容できる酸との付加塩の状態の少な くともリルゾールから成り、純粋か、あるいは不活性または生理的に活性であっ てよい任意の他の製薬学的に適合性のある生成物と混合された組成物の状態であ る。本発明の医薬品は経口的または非経口的 に使用できる。 経口投与のための固体組成物として、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル、 カシュ剤）または粒末を使用できる。これらの組成物において、本発明の有効成 分は１つ以上の不活性希釈剤（例えば澱粉、セルロース、シュクロース、ラクト ースまたはシリカノような）とアルゴン流下で混合される。これらの組成物は希 釈剤以外の物質、例えば１つ以上の滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはタル クのような）、着色剤、コート剤（ドラジェー）またはワニスを含んで成るもの でもよい。 経口投与のための液体組成物として、製薬学的に許容できる溶液、懸濁液、乳 剤、シロップおよびエリキシルを使用でき、水、エタノール、グリセロール、植 物油または液体パラフィンをような不活性希釈剤を含む。これらの組成物は希釈 剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、芳香剤または安定化剤を含んで 成ることができる。 非経口投与のための滅菌組成物は好ましくは溶液、水性または非−水性の懸濁 液または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、例えばオレ イン酸エチルのような注入可能な有機エステル、あるいは他の適当な有機溶媒を 使用できる。これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤お よび安定化剤を含むことができる。安定化は数種の方法、例えば無菌濾過、安定 化剤の組成物中への包含、照射または加熱によりで行うことができる。それらは 使用時に滅菌水または他の滅菌水注入用媒質に溶解することができる滅菌固体組 成物の状態に調製することもできる。 用量は求める効果、治療期間および使用する投与経路に依存し、一般 的に成人１日あたりの経口投与量は50から800mgの間であり、一回の有効成分の 用量は25から200mgの範囲である。静脈を介する成人１日あたりの用量は25から6 00mgの間であり、一回の有効成分の投与量は12.5から200mgの範囲である。 一般的に医師は年齢、体重および治療する患者に特別なすべての因子により適 当な用量を決定する。 以下の実施例は本発明の医薬生成物を説明する： 実施例Ａ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成である錠剤を常法により調 製する： −リルゾール 50mg −マンニトール 64mg −微結晶化セルロース 50mg −ポピドン 賦形剤 12mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 16mg −タルク 4mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg −コロイドシリカ、無水 2mg −メチルヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール6000および 二酸化チタン（72:3.5:24.5）混合物、 １個の完成錠剤は245mgとする。 実施例Ｂ 50mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成である硬化ゼラチ ンカプセルを常法により調製する： −リルゾール 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイドシリカ 1mg −カルボキシメチルスターチナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｃ 10mg用量の活性生成物を含有し、そして以下の組成である注入物を常法により 調製する： −リルゾール 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06cm³ −安息香酸ナトリウム 80mg −エタノール、95％ 0.4cm³ −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6cm³ −水 加えて4cm³とする 本発明はまた照射後の回復を促進するために使用することができる医薬品を調 製する方法に関し、それはリルゾールまたは医薬的に許容できるこの化合物の塩 を１つ以上の適合性かつ医薬的に許容できる希釈剤および／または補助剤とを混 合して成る。 本発明は哺乳類、そして特に照射後の回復が必要なヒトの治療法に関 し、それはリルゾールまたはこの化合物の製薬学的に許容できる塩の有効量を投 与することを含んで成る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．照射後の回復を促進するために使用できる医薬品調製への、リルゾールまた はこの化合物の医薬的に許容できる塩の用途。 ２．25から200mgのリルゾールを含んで成る経口経路を介して使用することがで きる医薬品を得るための請求の範囲第１項記載の用途。 ３．12.5から200mgのリルゾールを含んで成る静脈経路を介して使用することが できる医薬品を得るための請求の範囲第１項記載の用途。 ４．リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に許容できる塩を、１つ以上の適合 性かつ製薬学的に許容できる希釈剤および／または補助剤と混合することを特徴 とする、照射後の回復を促進するために使用できる医薬品の調製法。