JPH08504828A - 置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規の式（Ｉ）： 〔式中、ｎは１〜４の整数であり；Ｒ及びＲ₁は同じまたは異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるが、但し、Ｒが水素であり、Ｒ₁が水素またはハロゲンであり且つｎが１である場合は、Ｒ₂は水素またはメチル以外のものである〕の化合物及びその医薬的に容認可能な塩、並びに式（IA）： 〔式中、Ｒ₃はハロゲンである〕の化合物及びその医薬的に容認可能な塩を提供する。かかる化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）において活性を示し、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙撃剤または催眠剤として治療に使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド誘導体及びそ の製造方法 本発明は、置換（フェニルアルキルアミノベンジル）アミノプロパンアミド誘 導体、それらの治療薬としての使用、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬 組成物に係わる。他のＮ−置換α−アミノカルボキサミド誘導体は、例えば英国 特許第１１４０７４８号明細書に記載されているような薬理学的特性を有するこ とが知られている。この従来技術の文献の化合物は、冠動脈疾患及びアテローム 性動脈硬化症といった疾患の治療及び予防に有効であり、更に、慢性関節リウマ チのごとき炎症状態の治療に有効である。 別の置換アミノ酸誘導体は、欧州特許出願公開第００３８７５８号明細書から 、エンケファリナーゼ（enkephalinase）インヒビター、鎮痛剤及び血圧降下剤 として公知である。 更に別の置換グリシン及びアラニン誘導体が米国特許第４０４９６６３号明細 書に開示されている。この明細書の化合物は経口鎮痛剤としての有用性を有する 。 国際特許出願公開第ＷＯ−９０／１４３３４号明細書は、 中枢神経系に作用するＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導 体を開示している。 本出願人らによる国際特許出願公開第ＷＯ−９０／１４３３４号明細書に記載 の選択されたクラスをなす新規の置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミ ノプロパンアミド誘導体が、特に抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護 剤、抗うつ剤、抗痙攣剤及び／または催眠剤として貴重な生物学的特性を有する ことが見い出された。 従って本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、ｎは１〜４の整数であり； Ｒ及びＲ₁同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオ ロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり； Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるが、 但し、Ｒが水素であり、Ｒ₁が水素またはハロゲンであり且つｎが１である場 合は、Ｒ₂は水素またはメチル以外のものである〕 の新規化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。 ハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であるのが好 ましい。 −（ＣＨ₂）_n−基は分枝状または直線状アルキレン鎖とし得る。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は分枝状でも直鎖状でもよいが、一般にはメトキシ、エ トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ、好 ましくはメトキシまたはエトキシである。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基も分枝状でも直鎖状でもよいが、一般にはメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル またはエチルである。 好ましい本発明の化合物は、上記条件に従い、 ｎが１、２、３または４であり； Ｒが水素であり； Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルであり ；更に、 Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式（Ｉ）の化合物または その医薬的に容認可能な塩である。 好ましい本発明化合物の特定の例を以下に挙げる： ２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド； ２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド； ２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミ ノプロパンアミド； ２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミ ノプロパンアミド； ２−｛４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； 場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混 合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。 本発明は更に、式（IA）： 〔式中、Ｒ₃はハロゲンである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。 式（IA）の化合物は、国際特許出願公開第ＷＯ−９０／１４３３４号明細書に 従う別の選択されたクラスの化合物である。 好ましい式（IA）の化合物の特定の例を以下に挙げる： ２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； 場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異 性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。 式（Ｉ）及び（IA）の化合物並びにそれらの塩を以降は“有効化合物”及び“ 発明化合物”と表記する。 本発明は、式（Ｉ）及び（IA）の化合物の存在し得る全ての光学異性体及びそ れらの混合物、並びにそれらの代謝産物をも含む。 更に本発明は、式（Ｉ）及び（IA）の化合物の医薬的に容認可能な生物前駆体 （bioprecursor）及びプロドラッグ、即ち式（Ｉ）及び（IA）とは異なる式を有 するが、ヒトに投与されたときにそれぞれ式（Ｉ）または（IA）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで直接または間接的に変換される化合物をもその範囲に含む。 式（Ｉ）及び（IA）の化合物の医薬的に容認可能な塩としては、硝酸、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸のごとき無機酸、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息 香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸のごとき有機酸 との酸付加塩が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、 ａ）式（II）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びｎは前記定義の通りである〕 の化合物を、式（III）： 〔式中、Ｒ₂は前記定義の通りである〕 の化合物と反応させるか； ｂ）式（IV）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは前記定義の通りである〕 の化合物またはその反応性誘導体をアンモニアと反応させるか；または ｃ）式（Ｖ）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びｎは前記定義の通りである〕 の化合物を、式（VI）： 〔式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ₂は前記定義の通りである〕 の化合物と反応させ、 所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／また は所望であれば本発明化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／また は所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合 物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得られる 。 上述の方法は全て類似の方法であって、有機化学において公知の方法に従って 実施し得る。 式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、公知の方法に従って実施 され得る還元アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様によれば、該反応 は、窒素雰囲気下に、アルコール、例えば低級アルカノール、特にメタノールの ごとき適当な有機溶剤中またはアセトニトリル中 で、約０℃〜約４０℃の温度で、還元剤、最も適当にはシアノホウ水素化ナトリ ウムの存在下で実施し得る。場合によっては、反応を促進にするためにモレキュ ラーシーブを反応混合液に添加してもよい。 式（IV）の化合物の反応性誘導体は例えばそのアルキルエステルであり得、例 としてはＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル、特にメ チル、エチルまたはプロピルエステルであり得、それらは、未置換でもよいしま たはニトロ基で任意に置換されたフェニル環で置換されていてもよい。 式（IV）の化合物のアルキルエステルを使用することは好ましい。 一般式（IV）の化合物またはその反応性誘導体とアンモニアとの反応は、過剰 量のアンモニアを使用し、必要によっては水またはジメチルホルムアミドのごと き有機溶剤の存在下に実施し得る。反応温度は約２０℃〜約１００℃とし得る。 式（VI）の化合物においてＷは臭素または塩素であるのが好ましい。一般式（ Ｖ）の化合物と一般式（VI）の化合物との反応は、アルコール、例えばエタノー ルのごとき適 当な有機溶剤中またはジメチルホルミアミド中で、約４０℃〜約１４０℃の温度 で、無水炭酸カリウムのごとき適当な酸受容体の存在下に実施し得る。 本発明化合物は、上述したように、公知の方法によって別の本発明化合物に変 換し得る。 本発明化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換、及び異性体混合物の単 一異性体への分離は常法によって実施し得る。 式（II）〜（VI）の化合物は公知の化合物であるか、または、例えば国際特許 出願公開第ＷＯ−９０／１４３３４号明細書もしくは後述の実施例に記載の公知 の方法に従って得られるものである。 式（IA）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の製造 に対して上述した方法ａ）〜ｃ）のいずれかによって得ることができる。 式（IA）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（VII）： 〔式中、Ｒ₃は前記定義の通りである〕 の化合物を、式（VIII）： の化合物と反応させ、所望であれば式（IA）の化合物を式（IA）の別の化合物に 変換し、及び／または所望であれば式（IA）の化合物をその医薬的に容認可能な 塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または 所望であれば式（IA）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することか らなる方法によって得ることが好ましい。 式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、式（II）の化合物と式 （III）の化合物の反応に関連して記載したのと同じ反応条件に従って実施し得 る。 上述の任意追加ステップ及び式（IA）の化合物の塩化も公知の方法に従って実 施し得る。 式（VII）及び（VIII）の化合物は公知であるか、または、公知の方法によっ て得ることができる。本発明化合物及びその中間体生成物中に、上述の反応を実 施する前に保護する必要のある基が存在する場合、有機化学に公知の方 法に従って反応前にそれらを保護し、次いで脱保護することができる。 本発明化合物の製造に記載した方法に従う中間化合物は単一異性体またはそれ らの混合物の形態であり得るが、好ましいのは単一異性体の形態である。薬理学的特性 本発明化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）において活性を示し、例えば抗てんかん 剤として、パーキンソン病治療に、正常老齢化または例えば脳虚血のごとき病的 状態に伴なう変性過程における神経保護剤として治療に使用し得る。また、抗う つ剤、催眠剤及び抗痙攣剤としても使用し得る。 本発明化合物のＣＮＳにおける活性を、例えばマウスにビククリンを静脈注射 することで誘導される痙攣拮抗作用及び致死率（Antiepileptic Drugs,D.M.Wood bury et al.編，第２版，Raven Press，New York，1982）、または最高電気ショ ック発作（ＭＥＳ）の拮抗作用（Woodbury,L.A.及びDavenport V.D.，Arch.Int. Pharmacodyn.Ther.92；97-104，1952）などの薬理学的方法に基づいて評価した 。 本発明化合物及び基準抗痙攣剤の神経毒性をrotorod試験（Dunan及びMiye,J.A m.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46， 208；Kinnard et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther．1957，121,354；Horowitz，Natu re，1963，200，369）によって評価した。 例えば下記の表１は、代表的な本発明化合物に対してそれぞれＭＥＳ試験及び rotorod試験において得られた活性及び神経毒性を、国際特許出願公開第ＷＯ− ９０／１４３３４号明細書から公知の従来化合物２−（４−ベンジル−アミノベ ンジル)アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド（内部コードＦＣＥ２６７４ ９）と比較して示すものである。 表中： ＥＤ₅₀は被処置動物の５０％有効量を意味し； ＴＤ₅₀は被処置動物の５０％中毒量を意味し； ＴＩは治療指数（ＴＤ₅₀／ＥＤ₅₀）を意味し； ＦＣＥ ２８６２２は２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］ア ミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味し； ＦＣＥ ２８６２３は２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］ア ミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味し； ＦＣＥ ２８６３９は２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］ア ミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味し； ＦＣＥ ２８６４０は２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］ アミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味し； ＦＣＥ ２８７１４は２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］ア ミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味し； ＦＣＥ ２７２３２は２−［４−（３−フルオロベンジル） アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリドを意味する。 上記比較試験結果から、本発明化合物は従来化合物より優れた治療知数が賦与 されていることは明らかである。 患者に有効量の本発明化合物の１つを投与することからなる方法により、患者 は本発明に従って治療される。 従って本発明化合物は、例えばてんかんまたはパーキンソン病のごとき中枢神 経系の疾患を治療するため、または神経保護剤、抗うつ剤、催眠剤もしくは抗痙 攣剤として使用し得る。 かようにして患者の病状は改善され得る。 本発明化合物は種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフ ィルムコーティング錠、液体溶液の形態で経口で；座剤の形態で直腸に；筋肉内 または静脈内注射によって非経口で投与し得る。 種々の臨床症状に対する治療レジメは、通常のごとく投与経路、化合物投与形 態、治療する患者の年齢、体重及び症状を考慮し、病気のタイプに適合させる必 要がある。経口経路は一般にかかる化合物を必要とする全ての病状に使用される が、緊急事態には静脈注射が好ましい。かかる目 的で、本発明化合物は約２０〜約１５００ｍｇ／日の投与量で経口投与し得る。 勿論かかる投与レジメは、最適治療応答を与えるように調整し得る。 医薬的に容認可能な担体または希釈剤と一緒に本発明化合物を含む医薬組成物 の特性は当然ながら所望の投与経路に従う。該組成物は、常用成分を用いて慣用 方法で製剤化し得る。例えば本発明化合物は、水性もしくは油性の溶液もしくは 懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座剤の形態 で投与し得る。 経口投与のためには、本発明化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキス トロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール及びセルロースといった希 釈剤；例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしく はカルシウム、及び／またはポリエチレングルコールといった滑沢剤と共に有効 成分を含む錠剤、丸剤またはゼラチンカプセルであるのが好ましい。またはこれ らは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラ ビアゴム、トラガカントガム、ポリビニルピロリドンのごとき結合剤；澱粉、ア ルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉のごとき崩壊剤；飽和剤 ；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのごとき水 和剤；並びに医薬製剤に使用される一般に無毒性及び薬理的に不活性の物質を含 み得る。前記医薬製剤は、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣またはフィルムコ ーティング法などの公知の方法で製造し得る。 経口投与用の液体分散系はシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シ ロップは担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び ／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールとを含み得る。懸濁液及び エマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコ ールを含み得る。 筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、有効化合物と共に、例えば滅菌水、オリ ーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールといった 医薬的に容認可能な担体と、所望によっては適量の塩酸リドカインとを含み得る 。 静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば滅菌水を含み得、好ましくは 滅菌等張塩水溶液の形態とし得る。 座剤は、有効化合物と共に、カカオバター、ポリエチレングルコール、ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのごとき医薬 的に容認可能な担体を含み得る。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。実施例１ ａ）メチル ４−（３−フルオロベンジル）アミノベンゾエート（１） ４１ｇ（０．２１９mol）のメチル ４−アミノベンゾエート ヒドロクロリ ドを５００mlの乾燥メタノール中に懸濁させ、窒素下に撹拌しながら１０ｇ（０ ．１５９mol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。１０分後、３４．３ ｇ（０．１９９mol）の３−フルオロベンズアルデヒドを一度に添加した。反応 混合物を室温で７時間撹拌し、次いで１６時間放置した。溶液を濾過し、蒸発し 、水中に取り上げ、塩化メチレンで３回抽出した。乾燥及び蒸発後、粗残留物を シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル ４ ／１）し、４−（３−フルオロベンジル)アミノベンゾエート（２７ｇ；５２％ ；融 点１０７〜１１０℃）を得た。 ｂ）メチル ４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベン ジル）］アミノベンゾエート（２） 上記化合物（１）（１６ｇ；０．０６１７mol）をジクロロメタン（３５０ml ）中に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１０．８ｇ；０．０６１７mol） 、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２６．９ｇ；０．１２３mol）及びトリエチ ルアミン（１２．４ml）を用いて室温で３時間処理した。蒸発し、残留物をシリ カゲル（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）上で精製し、無色油状 の化合物（２）を１９ｇ（８６％）得た。 ｃ）４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］ アミノベンジルアルコール（３） Ｎ−ＢＯＣ−アミノエステル（２）（１９ｇ；０．０５２８mol）を、窒素下 で−７０℃に維持した５００mlのエチルエーテル中に撹拌しながら溶解した。こ の溶液に１．２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）溶液（１１０ ml；０．１３２mol）を、温度を−７０℃〜−６０℃に維持しながらゆっくり滴 下した。−７０℃で３０分後、酢酸エチル（３１ml）を滴下し、温度を−２０℃ まで上昇 させ、次いで水（１５ml）を慎重に添加し、得られた混合液を一時間室温に維持 した。濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、蒸発し、油状の化合物（３）（１６．１ｇ；９２％）を得た。 ｄ）４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］ アミノベンズアルデヒド（４） ２５０mlのジクロロメタン中にＤＭＳＯ（８．２ml；０．１１６mol）を含む 混合液に、５０mlのジクロロメタン中の１０．２ml（０.０７２４mol）の無水ト リフルオロ酢酸を窒素下に撹拌しながら−７０℃で添加した。１５分後、１００ mlのジクロロメタン中に４−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フ ルオロベンジル）］アミノベンジルアルコールを含む溶液を１時間以内で滴下し た。−７０℃で３０分後、温度を−２０℃まで上昇させ、６５mlのトリエチルア ミンを撹拌しながら添加した。混合液を室温で１時間放置し、次いでブラインを 添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油性残留物を得 、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル ４／１）によって精製し、白色固体状の化合物（４）（７．５ｇ；４７％；融 点８７〜９０℃） を得た。実施例２ ａ）（Ｓ）−２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオ ロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミド （Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパンアミド ヒドロクロリド（２．７ｇ；０ ．０２１７mol）をメタノール（７０ml）中に窒素下で撹拌しながら溶解し、こ の溶液に、２．７ｇの４Åモレキュラーシーブを添加した。形成された懸濁液を 、シアノホウ水素化ナトリウム（１ｇ；０．０１５７mo1）を用いて室温で１回 処理した。この混合液に６．５ｇ（０．０１９７mol）の４−［Ｎ−ｔ−ブチル オキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノ−ベンズアルデヒド （４）を添加し、室温で３時間反応させた。濾過及び蒸発後、得られた粗油状物 をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／３０ ％ＮＨ₄ＯＨ １９０／１０／１）によって精製し、油状の（Ｓ）−２−［４− （Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル)アミノベン ジル）］アミノプロパンアミド（５ｇ；６４％）を得た。 ｂ）（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプ ロパンアミド ジヒドロクロリド［ＦＣＥ ２７２３２Ａ］ ５ｇ（０．０１２４mol）の２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル）］アミノプロパンアミドをエタ ノール中の３．５ＮＨＣｌ中に溶解し、混合液を室温で３．５時間撹拌した。脱 保護完了後、溶液を蒸発させ、無水エタノール中に取り上げ、蒸発させた。固体 残留物をエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、５０℃／３Ｔ ｏｒｒで３時間乾燥した。白色板状粉の表題化合物３．１ｇ（６７％）を得た（ 融点１７０℃，分解），［α］_D ²⁵＋３．１（Ｃ＝１．２ＤＭＦ）。 同様に、化合物（４）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノプロパンアミドから出 発し、Ｒ鏡像異性体を得ることができる（融点１７０℃，分解），［α］_D ²⁵− ３．０（Ｃ＝１．１ＤＭＦ）。 同様に、対応アルデヒド及び適当なα−アミノアミドから出発し、ＲまたはＳ 鏡像異性体形態の下記の化合物を得ることができる： ２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１３５℃（分解）； ２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１８０℃（分解）； ２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１８０℃（分解）； ２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１９５℃（分解）； ２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１７０℃（分解）； ２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノ プロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１５０℃（分解）； ２−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル アミノプ ロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル アミノプ ロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル アミノ プロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル アミノ プロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド，融点１４５℃（分解）； ２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル アミノプ ロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル]アミノベ ンジル アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド； ２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド ジヒドロクロリド；及び ２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド ジヒドロクロリド。実施例３ それぞれ重量が３００ｍｇであり、１００ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下の ように製造した。組成 （５００錠分） ２−［４−（３−フルオロベンジル） 500ｇ アミノベンジル］アミノプロパンアミド ジヒドロクロリド ラクトース 710ｇ コーンスターチ 237.5ｇ タルク粉末 37.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ ２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミ ノプロパンアミドジヒドロクロリド、メタンスルホネート、ラクトース及び半量 のコーンスターチを混合し、混合物を０．５mm目のふるいにかけた。コーンスタ ーチ（１８ｇ）を温水（１８０ml）中に懸濁させた。得られたペーストを使用し て粉末を粒状化した。顆粒を乾燥し、１．４mm目のふるい上で微粉砕し、残りの コーンスターチ、タルク及びマグネシウムを添加し、よく混合し、錠剤に加工し た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＡＹ ＡＤＳ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ペバレーロ，パオロ イタリー国、27100・パビア、ピアツツ ア・サン・ピエトロ・イン・シエル・ド ロ・７／アー (72)発明者 ボンシニヨリ，アルベルト イタリー国、20146・ミラン、ビア・デ イ・ベネデツテイーニ、２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 〔式中、ｎは１〜４の整数であり； Ｒ及びＲ₁は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフル オロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり； Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるが、 但し、Ｒが水素であり、Ｒ₁水素またはハロゲンであり且つｎが１である場合 は、Ｒ₂は水素またはメチル以外のものである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 ２．式（Ｉ）において、ｎが１、２、３または４であり；Ｒが水素であり；Ｒ₁ が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；更に 、Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に容 認可能な塩。 ３．化合物： ２−［４−（２−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−メトキシベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド； ２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノベンジル］アミノプロ パンアミド； ２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミ ノプロパンアミド； ２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］アミノベンジル｝アミ ノプロパンアミド； ２−｛４−［４−（３−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−［４−（３−フェニルプロピル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（２−フェニルエチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ブチル］アミノベンジル｝アミノ プロパンアミド； ２−［４−（４−フェニルブチル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； 場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混 合物、或いはこれらの医薬的に容認可能な塩。 ４．式（IA）： 〔式中、Ｒ₃はハロゲンである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 ５．化合物： ２−［４−（４−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（４−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（４−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−クロロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド ； ２−［４−（３−ブロモベンジル）アミノベンジル］アミノプロパンアミド； 場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混 合物、或いはこれらの医薬的に容認可能な塩。 ６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造 方法であって、 ａ）式（II）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びｎは請求項１で定義した通りである〕 の化合物を、式（III）： 〔式中、Ｒ₂は請求項１で定義した通りである〕 の化合物と反応させるか； ｂ）式（IV）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは請求項１で定義した通りである〕 の化合物またはその反応性誘導体をアンモニアと反応させるか；または ｃ）式（Ｖ）： 〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びｎは請求項１で定義した通りである〕 の化合物を、式（VI）： 〔式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ₂は請求項１で定義した通りである〕 の化合物と反応させ、 所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／また は所望であれば本発明の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／ま たは所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明の 化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。 ７．請求項４に記載の式（IA）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造 方法であって、式（VII）： 〔式中、Ｒ₃は請求項４で定義した通りである〕 の化合物を、式（VIII）： の化合物と反応させ、所望であれば式（IA）の化合物を式（IA）の別の化合物に 変換し、及び／または所望であれば式（IA）の化合物をその医薬的に容認可能な 塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または 所望であれば式（IA）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することか らなる方法。 ８．医薬的に容認可能な担体及び／または希釈剤と、有効成分として、請求項１ または４に記載の式（Ｉ）または（IA）の化合物またはその医薬的に容認可能な 塩とを含む医薬組成物。 ９．抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤また は催眠剤として使用するための、請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（IV ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 １０．請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（IA）の化合物の、抗てんかん 剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤または催眠剤として 使用するための医薬組成物の製造における使用。