JPH08502981A

JPH08502981A - 高血圧の治療のための方法および（＋）ドキサゾシンの組成物

Info

Publication number: JPH08502981A
Application number: JP6511435A
Authority: JP
Inventors: エム．グレイ，ナンシー
Original assignee: セプラコア，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1993-11-02
Publication date: 1996-04-02
Also published as: WO1994009786A1; CA2147357A1; US5510352A; EP0667776A1; AU5549494A

Abstract

(57)【要約】光学的に純粋なドキサゾシンの（＋）異性体を用いる方法および組成物を開示する。この化合物は、高血圧の治療用の強力な薬剤であるが、ドキサゾシンのラセミ体に伴う悪影響が同時に起こる傾向が避けられる。

Description

【発明の詳細な説明】高血圧の治療のための方法および（＋）ドキサゾシンの組成物発明の背景本発明は、光学的に純粋な（＋）ドキサゾシンを含む物質の新規組成物に関する。これらの組成物は強力で長時間持続する抗高血圧活性を有し、ドキサゾシンのラセミ混合物の投与に伴う起立性低血圧、悪心、嗜眠、倦怠感および眩景などの悪影響は起こらない。また、ヒトの高血圧を治療し、ドキサゾシンの（＋）異性体を前記のヒトに投与することによってドキサゾシンのラセミ混合物に伴う悪影響を回避する方法も開示される。これらの組成物および方法の活性化合物はドキサゾシンの光学異性体であり、 YoungおよびBrogden，Drugs，35，525-541（1988）および米国特許第４，１８８，３９０号明細書に記載されている。化学的には、活性化合物は、以後ドキサゾシンと呼ぶ１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４− ［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）カルボニル］ピペラジンとしても知られている４−アミノ−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリンの（＋）異性体である。本発明の主題である（＋）ドキサゾシンは、１：１ラセミ混合物としてのみ市販されている。すなわち、（＋）ドキサゾシンは、鏡像異性体と呼ばれる光学異性体の混合物としてしか入手できない。ドキサゾシンのラセミ混合物は、メタンスルホン酸塩（メシレート）として投与する目的で市販されているが、塩酸塩についても同様に広汎な薬理学が報告されている。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記載する場合に、ＤおよびＬまたはＲおよびＳといった接頭辞を用いて分子の絶対配置をそのキラル中心について表している。接頭辞ｄおよび１または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を表すのに用いられ、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。絶対的立体化学と鏡像異性体の回転についての名称の間には相関はない。例えば、Ｄ−乳酸は（−）乳酸と同じであり、Ｌ−乳酸は（＋）である。所定の化学構造に対して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに鏡像であることを除けば同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は鏡像異性またはラセミ混合物と呼ばれることがある。ドキサゾシンは、α₁アドレナリンレセプターを遮断する薬剤の群の代表的なものである。α₁レセプターは神経節後交感神経のニューロン線維（postganglio nic sympathetic neuronal fibers）によって剌激され、循環器系など多くの体器官系に配置されており、主として小動脈および静脈キャパシタンス管（venous capacitance vessels）の平滑筋細胞上に見出されている。生理学的神経伝達物質であるノルエピネフリンによってこれらのレセプターを活性化すると、末梢小動脈抵抗が増加し、静脈キャパシタンスが減少する。特異的なα₁拮抗薬は血圧を低下させる作用をし、これがこの拮抗薬の主要な一般に知られている臨床的指標である。歴史的には、フェノキシベンズアミンおよびフェントールアミンのようなα₁ 拮抗薬は、主としてこれの使用に伴い実質的な頻脈が起こるため抗高血圧薬としては特に有用ではない。しかしながら、頻脈作用は、主として初期α拮抗薬の随伴するシナプス前期のα₂レセプター遮断活性によるものであった。α₂レセプターを阻害すると、シナプス前期にアドレナリン作動性ニューロンからのノルエピネフリンの放出が増加する。これによって、主としてβアドレナリン作動性のタイプである心臓の接合後交感神経性アドレナリン受容体が刺激された。新規で更に特異的なα₁レセプター拮抗薬は、従来の化合物よりも頻脈を生じることが少ない。長期間の治療の際には、更に新規なα₁拮抗薬では血管拡張が残存するが、残りの頻脈、レニン放出および心拍出量であって総て反射により伝達されるものは正常に復帰する。また、反射によって伝達される機構の改善に寄与するα₁ レセプターの阻害に対する成分があることもある。 α₁レセプター拮抗薬の使用に関する面倒な循環器系の問題点は、起立性低血圧である。症候性の起立性低血圧は、α₁拮抗薬を最初に多量に投与するときに起こりやすいと考えられ、または投与量を急激に増加させるときに起こることがある。血管拡張のもう一つの結果である軽度の流体滞留は、α₁拮抗薬を単一薬剤として用いるときにも観察されることがある。ドキサゾシンは、プラゾシンに構造的に関連した選択的なα₁アドレナリン作動性レセプター遮断薬である。その経口バイオアベイラビリティーは良好であり、ヒトでの血中半減期は、経口および静脈内投与のいずれの後でも約１０時間である。ドキサゾシンは、カルボニル基に隣接する炭素上に単一のキラル中心を有している。これにより、一対の鏡像異性体を生じ、これは分析的規模（０．５２μｇ）でLeyら［Recent Advances in Chiral Separations，StevenおよびWilson監修、Plenum Press、ニューヨーク（１９９１年）、９７〜１０３頁］によって分割されているが、これらの鏡像異性体の製造規模での分離についての文献での報告はない。ドキサゾシンのラセミ混合物は、現在のところ主として抗高血圧薬として使用されている。更に、ドキサゾシンを投与すると、総コレステロールおよびＬＤＬ濃度が若干減少するという報告もある。 α₁拮抗薬の多くは、幾分類似した悪影響を引き起こす。ラセミドキサゾシンを投与した患者に関して報告された副作用の発生率は、検討によって変動していた。高血圧について治療した患者においてドキサゾシンに関連した総副作用の発生率は０〜７５％の範囲であったが、通常は血圧に同様な減少を生じる投薬量の他の抗高血圧薬で見られたのと同様であった。最も頻繁に報告された副作用は、体位性低血圧、悪心、嗜眠、倦怠感および眩暈であった。従って、ドキサゾシンのラセミ混合物の利点を有し、前記の欠点を持たない化合物を見出すことが特に望ましい。発明の要約光学的に純粋なドキサゾシンの（＋）異性体は、ラセミ混合物の投与に伴う起立性低血圧、悪心、嗜眠、倦怠感および眩暈などの悪影響のない効果的な抗高血圧薬である。本発明は、ヒトに光学的に純粋な（＋）異性体を投与することによるヒトの高血圧を治療する方法であって、ドキサゾシンのラセミ混合物の投与に伴う悪影響がない方法も包含する。発明の詳細な説明本発明は、ヒトの高血圧を治療する方法であって、抗高血圧治療を必要とするヒトに（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であってその（−）異性体を実質的に含まないものを一定量投与し、その一定量が高血圧を改善するのに十分であることを特徴とする方法を包含する。この方法によれば、ドキサゾシンのラセミ混合物に伴う悪影響を引き起こすには不十分な（＋）ドキサゾシンの量を投与することによってラセミ体ドキサゾシンの投与に伴い付随して起こる悪影響の障害が避けられる。本発明は、抗高血圧治療を必要とするヒトの治療用の抗高血圧組成物であって、（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であってその（−）異性体を実質的に含まないものの一定量を含んで成り、その一定量が高血圧を改善するのに十分であるが、ラセミ体ドキサゾシンに伴う悪影響を引き起こすには不十分であることを特徴とする組成物も包含する。ドキサゾシンの利用可能なラセミ混合物（すなわち、２個の鏡像異性体の１：１ラセミ混合物）は抗高血圧活性を有し、高血圧に関連した状態および疾患を治療し且つ症状を軽減するが、このラセミ混合物は期待された効力を示すが、悪影響を引き起こす。実質的に光学的に純粋なまたは光学的に純粋なドキサゾシンの異性体を用いることにより、投与量に関連した効力の定義は一層明確になり、悪影響は減少し、従って治療指数は向上する。それ故、ラセミ体ドキサゾシンよりはドキサゾシンの（＋）異性体を投与することが一層望ましい。「悪影響」という用語は、体位性低血圧、悪心、嗜眠、倦怠感および眩暈などを包含する。ドキサゾシンを用いる場合に報告されている他の副作用としては、頭痛、霞み目、水腫、胸部の不快感、便秘、口の乾燥、性的機能不全、不安または神経質、不眠症、心悸亢進、頻脈、発疹、感覚異常、筋肉痙攣、多汗、結膜炎、下痢、膨満、呼吸困難、白血球減少、鼻炎および頻尿が挙げられる。本明細書で用いられる「その（−）立体異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物がドキサゾシンの（−）異性体に対して（＋）異性体を大きな割合で含むことを意味する。好ましい態様では、本明細書で用いられる「その（−）異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が（＋）ドキサゾシンが少なくとも９０重量％であり、（−）ドキサゾシンが１０重量％以下であることを意味する。更に好ましい態様では、「（−）立体異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が（＋）ドキサゾシンを少なくとも９９重量％と（−）ドキサゾシンを１％以下含むことを意味する。最も好ましい態様では、本明細書で用いられる「（−）立体異性体を実質的に含まない」という用語は、組成物が（＋）ドキサゾシンを９９重量％を上回る量で含むことを意味する。これらの百分率は、組成物のドキサゾシンの総量に対するものである。「実質的に光学的に純粋なドキサゾシンの（＋）異性体」または「実質的に光学的に純粋な（＋）ドキサゾシン」および「光学的に純粋な（＋）ドキサゾシンの異性体」および「光学的に純粋な（＋）ドキサゾシン」という用語も、前記の量によって包含される。ドキサゾシンのラセミ混合物は、米国特許第４，１８８，３９０号明細書に記載の方法によって化学的に合成することができる。ドキサゾシンの個々の鏡像異性体は、鏡像異性体のラセミ混合物を通常の手段を用いて分割することによって得ることができる。ドキサゾシンは、Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボニル）ピペラジン中間体段階または最終生成物において酒石酸のような光学活性酸を用いて分割することができる。或いは、ベンゾジオキサン−カルボン酸中間体を、ブルシンまたはα−フェネチルアミンのような光学活性塩基を用いて分割することもできる。単なる結晶化およびクロマトグラフィによる分割などの当業者に知られている他の標準的分割法を用いることができる。［例えば、炭素化学の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）、E．L．Eliel、McGr awHill（１９６２年）；分割剤の表（Tables of Resolving Agents）、WilenおよびLochmuller、J．Chromatography，113，283-302（1975）を参照されたい。］また、光学的に純粋な（＋）異性体は、ラセミ混合物から酵素的生物触媒分割によって製造することもできる。例えば、米国特許第５，０５７，４２７号および第５，０７７，２１７号明細書を参照されたい。前記特許明細書の開示内容は参考として本明細書に引用される。疾患の急性または慢性の処理における（＋）ドキサゾシンの予防または治療用の投与量は、治療を行なう状態の重篤さおよび投与経路によって変化する。投与量、および恐らくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および反応によって変化する。一般的には、（＋）ドキサゾシンに対し、本明細書に記載の状態に対する総一日投与量は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり、一回または分割して投与する。一日投与量は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にあって、一回または分割投与するのが好ましく、一日投与量は約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にあって、一回又は分割投与するのが最も好ましい。患者の治療において、治療は低投与量、例えば約０．５ｍｇ〜約１ｍｇから開始し、患者の全体的反応によって約８ｍｇ以上まで増加すべきである。また、小児および６５才以上の患者、および腎臓または肝臓機能障害を有する患者には、最初に低投与量を投与し、個々の反応および血液量に基づいて点滴によって投与するのが望ましい。当業者には明らかなように、症例によってはこれらの範囲外の容量を用いる必要があることもある。また、臨床医または治療に当たっている医師は、個々の患者の反応に関連して治療をどのようにして且つ何時中断し、調整しまたは終了するかを知っていることも特筆される。「高血圧を改善するのに十分であるが悪影響を引き起こすには不十分な量」という用語は、前記投与量および投与頻度計画に包含される。（＋）ドキサゾシンの有効量を患者に投与するには、任意の適当な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、および類似の投与形態を用いることができる。投与型としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどが挙げられる。本発明の薬学組成物は、活性成分としての（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩を含んで成り、薬学上許容可能なキャリヤーおよび場合に因っては他の治療成分を含むこともできる。「薬学上許容可能な塩」または「薬学上許容可能なその塩」という用語は、薬学上許容可能な毒性のない酸および塩基、例えば無機酸および塩基、および有機酸および塩基から製造される塩を表す。本発明の化合物は塩基性であるので、塩は薬学上許容可能な毒性のない酸、例えば無機および有機酸から製造することができる。本発明の化合物に好適な薬学上許容可能な酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシレート）、粘液酸、硝酸、パモン酸（pamoic）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の組成物としては、懸濁液、溶液、エリキシル、エアゾールおよび固形投与形態のような組成物が挙げられる。澱粉、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリヤーを、経口用固形製剤（例えば、散剤、カプセルおよび錠剤）の場合に普通に用いることができ、経口用液体製剤と比較して経口用固形製剤の方が好ましい。最も好ましい経口用固形製剤は錠剤である。投与しやすいため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与の単位形態であり、この場合には固形薬学キャリヤーを用いる。所望ならば、錠剤を標準的な水性または非水性手法によってコーティングすることができる。前記の通常の投与形態の外に、本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号および第４，００８，７１９号明細書に記載されているような制御放出手段および／または放出装置によって投与することもでき、前記特許明細書の開示内容は参照により本明細書中に取り込まれる。経口投与に適する本発明の薬学組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤、またはエアゾールスプレーであって、それぞれ所定量の活性成分を含む不連続単位として、散剤または顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油エマルジョンまたは油中水の液状エマルジョン中の溶液または懸濁液として提供することができる。これらの組成物は任意の製薬法によって製造することができるが、総ての方法は、活性成分を１種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーと会合させる段階を含んでいる。一般的には、組成物は、活性成分を液状キャリヤーまたは微粉砕した固形キャリヤーまたは両者と均一且つ緊密に混合した後、必要であれば、生成物を所望な形状に成形することによって製造される。例えば、錠剤は、場合にはよっては１種類以上の付帯成分とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、適当な機械で、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散助剤と混合した散剤または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を圧縮することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤は、活性成分約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを含むのが望ましい。錠剤、カシェ剤またはカプセルは、活性成分の３種の投薬量の一つである、約０．５ｍｇ、約２ｍｇまたは約８ｍｇを含むのが最も好ましい。本発明を、本発明の組成物の製造並びに有用性を詳細に記載している下記の実施例を参照することによって更に定義する。当業者であれば、材料および方法のいずれについての多くの改質を、本発明の目的および興味から離反すること無く行なうことができることは明らかであろう。処理手続き例 α₁−アドレナリン作動性結合分析法雄性ウィスター系ラットから全脳を得る。小脳を除去した後、脳を用いて膜画分を調製した（Greengrass，P．およびBrenner，R.，Eur．J．Pharmacol.，55： 323-326，1979を参照されたい）。膜調製物（１０ｍｇ）を、０．２５ｎＭ［³Ｈ］−プラゾシンおよび各種濃度の試験物質とともに２５℃で３０分間インキュベーションする。膜を濾過し、３回洗浄し、フィルターを計数して、特異的に結合した［³Ｈ］−プラゾシンの量を測定する。非特異的結合は、０．１μＭプラゾシンとインキュベーションすることによって測定する。 α₂−アドレナリン作動性結合分析法脳皮質を雄性ウィスター系ラットから取り出して、膜画分を調製する（Boyaji an，C．L．およびLeslie，F．M.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，241：1092-1098 ，1987を参照されたい）。膜調製物（１０ｍｇ）を０．７ｎＭ［³Ｈ］−ラウボルシン（rauwolscine）および各種濃度の試験物質と共に２５℃で３０分間インキュベーションする。膜を濾過し、３回洗浄し、フィルターを計数して、特異的に結合した［³Ｈ］ラウボルシンの量を測定する。非特異的結合は、０．１μＭヨヒンビンとインキュベーションすることによって測定する。突発性高血圧ラットでの抗高血圧効力雄性の突発性高血圧ラット（３００〜３５０ｇ）を麻酔し、ポリエチレンカテーテルを大腿動脈を通って腹部大動脈および大腿静脈を通って腹部大静脈に移植する。動脈カテーテルをイントラフロー（intraflow）装置によって圧変換器に連結し、カテーテルを３ｍｌ／時で洗浄する。平均動脈圧は、血圧波形から電子的に誘導される。平均動脈圧の平均前処理値は１６０〜２２０ｍｇＨｇの範囲にある。ラセミドキサゾシン、（＋）ドキサゾシンおよび（−）ドキサゾシンの投与量、または溶媒ビヒクルの投与量を静脈カテーテルに注入する。それぞれの薬剤または溶媒に対する平均動脈圧の応答を記録し、試験化合物の相対強度を計算する。イヌにおける起立性低血圧および反射性頻脈イヌの群を適当な投与量のラセミドキサゾシン、（−）ドキサゾシンおよび（＋）ドキサゾシンを用いて試験し、血圧に対する影響（起立性低血圧）および心拍数（反射性頻脈）を観察し、所定の時間間隔で記録する。動脈カテーテルを手術によって移植した覚醒している正常血圧のイヌを用いて、起立性低血圧および心拍数に対する薬剤の効果を検討する。動物は、心電図を記録するための適当な装置に連結した皮膚電極も備えている。内在するカテーテルの先端を大動脈と左頚動脈の間の接合部に配置されている。血圧を圧変換器によって測定し、心拍数を血圧の心臓収縮ピークまたはＥＫＧのＲ−波形から計算する。試験化合物は経口または非経口的に投与し、循環器パラメーターに対する影響を最初は通常の立位の動物で記録する。次に、動物の前足を固定して、後足で立たせて垂直位に吊り上げる。起立性低血圧を引き起こす薬剤は、記録した動脈血圧の突発的な降下を引き起こし、反射性頻脈を伴うこともある。実施例１経口処方カプセル：活性成分である（＋）ドキサゾシンを整粒して、賦形剤と混合する。混合物を適当な大きさの２個から成る硬質ゼラチンカプセルに適当な機械を用いて充填する。他の投与量のものを、充填重量を変え、必要ならばカプセルの大きさを適当なものに変えて調製することができる。実施例２経口処方錠剤：活性成分をラクトースと混合して、均一な混合物を形成させる。少量のトウモロコシ澱粉を水と混合して、トウモロコシ澱粉ペーストを形成させる。次いで、これを均一な混合物と混合して、均一な湿ったマスを形成させ、残りのトウモロコシ澱粉を加え、均一な顆粒が得られるまで混合する。顆粒を、１／４″ステンレス鋼スクリーンを用いて適当な微粉砕装置中で整粒する。微粉砕した顆粒を適当な乾燥用オーブンで乾燥し、再度適当な微粉砕装置を通して微粉砕する。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、精製する混合物を圧縮して、所望な形状、厚み、硬度および崩壊性の錠剤とする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年６月２日【補正内容】請求の範囲１．ヒトの高血圧を治療すると同時にラセミ体ドキサゾシンに関する好ましくない副作用を減少させまたはなくする方法であって、抗高血圧治療を必要とするヒトに、（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であって、その（一）立体異性体を実質的に含まないものの治療上有効量を投与することを含む、方法。２．（＋）ドキサゾシンを、静脈内輸液、経皮投与、または錠剤またはカプセルとして経口投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。３．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の投与量が約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、請求の範囲第２項に記載の方法。４．投与量が約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ／日である、請求の範囲第３項に記載の方法。５．投与量が約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ／日である、請求の範囲第４項に記載の方法。６．（＋）ドキサゾシンの量が、ドキサゾシンの総重量の約９０重量％を上回る、請求の範囲第１項に記載の方法。７．前記（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の量を、薬学上許容可能なキャリヤーと共に投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。８．（＋）ドキサゾシンを、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩から成る群から選択された塩として投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。９．（−）ドキサゾシンを実質的に含まない（＋）ドキサゾシンの、ヒトの高血圧の治療のための医薬を製造し、同時にラセミ体ドキサゾシンに関する好ましくない副作用を減少しまたはなくするための使用。１０．（＋）ドキサゾシンを静脈内輸液、経皮投与、または錠剤またはカプセルとして経口投与する、請求の範囲第９項に記載の使用。１１．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の投与量が約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、請求の範囲第１０項に記載の使用。１２．投与量が約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ／日である、請求の範囲第１１項に記載の使用。１３．投与量が約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ／日である、請求の範囲第１２項に記載の使用。１４．（＋）ドキサゾシンの量が、ドキサゾシンの総重量の約９０重量％を上回る、請求の範囲第９項に記載の使用。１５．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の量を、薬学上許容可能なキャリヤーと共に投与する、請求の範囲第９項に記載の使用。１６．（＋）ドキサゾシンを、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩から成る群から選択される塩として投与する、請求の範囲第９項に記載の使用。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１０月２４日【補正内容】ドキサゾシンは、プラゾシンに構造的に関連した選択的なα₁アドレナリン作動性レセプター遮断薬である。その経ロバイオアベイラビリティーは良好であり、ヒトでの血中半減期は、経口および静脈内投与のいずれの後でも約１０時間である。ドキサゾシンは、カルボニル基に隣接する炭素上に単一のキラル中心を有している。これにより、一対の鏡像異性体を生じ、これは分析的規模でLeyら［Recen t Advances in Chiral Separations，StevenおよびWilson監修、Plenum Press、ニューヨーク（１９９１年）、９７〜１０３頁］によって分割されている。Camp bell（米国特許第４，１８８，３９０号明細書）は２個の鏡像異性体の合成を記載したがそれらの薬理学についてのデーターを提供しなかった。引き続く文献では、Campbell［J．Med．Chem.，30，49-57（1987）］は２種類の鏡像異性体の薬理学について記載し、レセプターとは立体選択的相互作用はないと思われると結論した。ドキサゾシンのラセミ混合物は、現在のところ主として抗高血圧薬として使用されている。更に、ドキサゾシンを投与すると、総コレステロールおよびＬＤＬ濃度が若干減少するという報告もある。 α₁拮抗薬の多くは、幾分類似した悪影響を引き起こす。ラセミドキサゾシンを投与した患者に関して報告された副作用の発生率は、検討によって変動していた。高血圧について治療した患者においてドキサゾシンに関連した総副作用の発生率は０〜７５％の範囲であったが、通常は血圧に同様な減少を生じる投薬量の他の抗高血圧薬で見られたのと同様であった。例えば、錠剤は、場合によっては１種類以上の付帯成分とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、適当な機械で、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散助剤と混合した散剤または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を圧縮することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤は、活性成分約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを含むのが望ましい。錠剤、カシェ剤またはカプセルは、活性成分の３種の投薬量の一つである、約０．５ｍｇ、約２ｍｇまたは約８ｍｇを含むのが最も好ましい。本発明を、本発明の組成物の製造並びに有用性を詳細に記載している下記の実施例を参照することによって更に定義する。処理手続き例 α₁−アドレナリン作動性結合分析法雄性ウィスター系ラットから全脳を得る。小脳を除去した後、脳を用いて膜画分を調製した（Greengrass，P．およびBrenner，R.，Eur．J．Pharmacol.，55:3 23-326，1979を参照されたい）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトの高血圧の治療法であって、抗高血圧治療を必要とするヒトに、（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であって、その（−）立体異性体を実質的に含まないものを、該高血圧を改善するのに十分な量で投与することを含む、方法。２．ヒトの高血圧を治療し、ラセミ体ドキサゾシンに関する悪影響を同時に受ける傾向を避ける方法であって、抗高血圧治療を必要とするヒトに、（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であってその（−）立体異性体を実質的に含まないものを、該高血圧を改善するのに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分である量で投与することを含む、方法。３．（＋）ドキサゾシンを、静脈内輸液、経皮投与、または錠剤またはカプセルとして経口投与する、請求の範囲第２項に記載の方法。４．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の投与量が約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、請求の範囲第３項に記載の方法。５．投与量が約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ／日である、請求の範囲第４項に記載の方法。６．投与量が約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ／日である、請求の範囲第５項に記載の方法。７．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の量が、ドキサゾシンの総重量の約９０重量％を上回る、請求の範囲第１項に記載の方法。８．前記（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩の量であって、その（−）立体異性体を実質的に含まないものの量を、薬学上許容可能なキャリヤーと共に投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。９．（＋）ドキサゾシンを、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩から成る群から選択された塩として投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。１０．抗高血圧治療を必要とするヒトを治療するための抗高血圧組成物であって、（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であって、その（−）立体異性体を実質的に含まないものを、前記の高血圧を改善するのに十分な量で含む、抗高血圧組成物。１１．（＋）ドキサゾシンの前記量がラセミ体ドキサゾシンの投与に伴う悪影響を引き起こすのに不十分である、請求の範囲第１０項に記載の抗高血圧組成物。１２．（＋）ドキサゾシンの量が約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１３．（＋）ドキサゾシンの量が約０．５ｍｇ〜約８ｍｇである、請求の範囲第１２項に記載の組成物。１４．（＋）ドキサゾシンが、塩酸塩およびめたスルホン酸塩から成る群から選択された塩として存在する、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１５．前記組成物が経口投与に適している、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１６．非経口投与に適する請求の範囲第１０項に記載の組成物。１７．筋肉内投与に適する請求の範囲第１６項に記載の組成物。１８．経皮投与に適する、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１９．（＋）ドキサゾシンまたは薬学上許容可能なその塩であつて、（−）立体異性体を実質的に含まないものを薬学上許容可能なキャリヤーと共に投与する、請求の範囲第１０項に記載の組成物。