【発明の詳細な説明】新規なエポキシド含有化合物 発明の技術分野
本発明は有害な、前炎症性刺激に対する細胞反応を調節するように細胞及び生
化学レベルで薬物として作用するエポキシド含有治療用化合物の種類に関する。
さらに詳しくは、本発明の化合物はコア部分に結合した側鎖に少なくとも１個の
エポキシド基を有する。発明の背景
ペントキシフィリン（１−（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサン
チン）（ＰＴＸと略記）は血流量を増大させるために広範囲に医学的に用いられ
ているキサンチン誘導体である。ＰＴＸは米国特許第３，４２２，３０７号及び
第３，７３７，４３３号に開示される。ＰＴＸの代謝産物はデイヴィス(Davis)
等のＡｐｐｌｉｅｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８：３
２７，１９８４に要約されている。ＰＴＸの代謝産物は１−（５−ヒドロキシヘ
キシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＭＩと略記）である。ＭＩも脳血流量
を増大させると米国特許第４，５１５，７９５号及び第４，５７６，９４７号に
開示されている。さらに、米国特許第４，８３３，１４６号及び第５，０３９，
６６６号は脳血流量を高めるためのキサンチンの第３級アルコール類似体の使用
を開示する。
さらに、米国特許第４，６３６，５０７号は、化学走性の刺激剤に反応して多
形核白血球における化学走性を刺激するＰＴＸ及びＭＩの能力を開示する。ＰＴ
Ｘと、関連する第３級アルコール置換キサンチンとはある種のサイトカイン(cyt
okine)の活性を阻害し、化学走性に影響を与える（米国特許第４，９６５，２７
１号及び第５，０９６，９０６号）。ＰＴＸ及びＧＭ−ＣＳＦの投与は同種異系
(allogeneic)骨髄移植を受ける患者の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レベルを低下させ
る（ビアンコ(Bianco)等，Ｂｌｏｏｄ，７６：増刊１（５２２Ａ），１９９０）
。ＴＮＦの分析可能なレベルの低下は骨髄移植に関連する併発症の減少を伴った
。しかし、正常な志願者では、ＴＮＦレベルはＰＴＸ受容者において高かった。
それ故、ＴＮＦの高いレベルがこのような併発症の主要な原因ではない。
したがって、当該技術分野では、ヒト又は動物に投与するための安全でかつ効
果的であり、種々な炎症性又は有害な剌激にも拘わらず細胞ホメオスタシスを維
持する、効果的な治療用化合物を発見する必要がある。本発明はこのような化合
物の研究に由来する。発明の概要
本明細書に述べる化合物を用いて、種々な剌激に応じて非常に多様な標的細胞
のホメオスタシスを維持することができることが判明した。さらに、本発明の化
合物及び組成物は通常の経路の治療投与に適し、有効な適量(dosage)が供給され
ることを可能にする。
本発明は、外部の又は現場での(in situ)第１刺激(primary stimulus)に対す
る細胞反応を調節するために有用な、コア部分に結合したエポキシド含有アルキ
ル側鎖、並びに有効量でのこのような化合物の特定の投与形式に関する。
本発明の化合物は下記式：
［式中、ｎは約４から約１６までの整数であり、ｊは約０から約１２までの整数
である］を含む、コア部分に結合したエポキシド置換アルキル側鎖（Ｒ）を含み
、その分割された鏡像異性体及び／又はジアステレオマー、塩、溶媒和物、水和
物及びこれらの混合物を含む。コア部分は非環式、炭素環式又は複素環式部分で
あることができる。本発明は本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む外部の又は現場での
第１刺激に対する免疫反応又は細胞反応を調節する方法を含む。特に、細胞又は
生化学レベルで、本発明の化合物は細胞内のシグナルを増幅する特定のリン脂質
に基づく経路を阻害することが判明している。この経路は有害な又は炎症性刺激
に応じて活性化される傾向がある。
本発明の化合物は特に、Ｉ型 ＩＬ−１受容体を介して仲介されるシグナル伝
達を阻害し、それ故、ＩＬ−１アンタゴニストと考えられる。ジナレロ(Dinarel
lo)とウォルフ(Wolff)，“疾患におけるインターロイキン−１の役割”，Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２８，１０６（１９９３年１月１４日）は、“疾患の重
要な迅速かつ直接の決定因子・・・例えば、敗血症性ショックでは、ＩＬ−１は
直接血管に作用して、血小板活性化因子と酸化窒素との迅速な産生によって血管
拡張を誘導するが、自己免疫疾患では、ＩＬ−１は他の細胞を剌激して、サイト
カイン又は酵素を産生させることによって作用し、次にサイトカイン又は酵素が
標的細胞に作用する。”として、ＩＬ−１の役割を述べている。この論文は前述
の疾患の多くを含めた、ＩＬ−１によって仲介される疾患群を述べている。図面の簡単な説明
図１は３種の本発明の化合物Ｎｏ．１６０５、１８０８及び１９０６の混合リ
ンパ球反応を示す。混合リンパ球反応は二元(two-way)混合リンパ球反応で測定
される同種異系刺激(allogeneic stimulation)に対するＰＢＭＣ（末梢血液単核
細胞）の増殖反応を示す。試験した本発明の化合物の各々はこの免疫調節活性の
分析方法において効果的（及びこのグラフには示さなかったがＰＴＸよりも強力
）であった。
図２は胸腺細胞の増殖を阻害するための１８０８、１９０６の３種類の用量レ
ベル及び無薬物対照の比較を示す。胸腺細胞は正常な雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスから
入手し、コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）及び／又はインターロイキン−１α（
ＩＬ−１α）によって刺激した。Ｃｏｎ Ａ及び／又はＩＬ−１αによって活性
化する２時間前に薬物を細胞培養に加えた。図２に示すように、両方の薬物は胸
腺細胞の増殖を用量依存式に(in dose-dependent fashion)阻害した。
図３はＢ細胞増殖の阻害に関して１６０５と１８０８との比較を示す。ラモス
(Ramos)Ｃ細胞腫瘍ラインを抗−ｍｕ(anti-mu)抗体又はホルボールミリスチン酸
（ＰＭＡ，５ｎＭ）によって増殖を刺激する前に１時間にわたって２５０μＭの
１８０８又は１６０５によって処理した。１日後に、トリチウム化チミジンによ
って増殖を測定した。このモデルにおいて１６０５と１８０８の両方は増殖を阻
害した。
図４はヒト間質細胞のＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）誘導増殖に対する１６
０５、１８０８及び１９０６の比較を示す。ヒト間質細胞を無血清培地中で２４
時間飢餓させ、次に５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激した。薬物は
ＰＤＧＦ剌激の１時間前に種々な指定濃度で加えた。ＰＤＧＦ刺激の時点におい
てトリチウム化チミジンを２４時間にわたって加えて、細胞増殖を測定した。バ
ックグラウンドカウントは対照レベルの約５％であった。３種類の薬物の全ては
ＰＤＧＦ誘導刺激を用量依存式に阻害した。
図５は活性化したヒト臍血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）へのＵ９３７細胞の付着
を阻害する１６０５、１８０８及び１９０６の効果を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は２
０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦによって１２時間活性化した。ＴＮＦの添加の１時間前に
薬物を各培養物（対照以外）に加えた。蛍光染料ＢＣＥＣＦを予備負荷させたＵ
９３７細胞を各培養ウェルに加えて、洗浄した。蛍光プレートリーダー(fluores
cence plate reader)で細胞付着量(cell-adhesion)を測定した、これは３種類の
薬物の全てによって生じた細胞付着量の低下を用量依存式に示した。
図６はヒト臍血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＣＡＭの細胞表面発現を
阻害する，１６０５、１８０８及び１９０６の効果を示す。ＨＵＶＥＣ細胞を２
０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−αによって２０時間剌激してから、ＶＣＡＭを認識する
モノクローナル抗体を用い、次にフィコエリトリンに結合したヤギ抗マウス抗体
を用いて免疫蛍光染色した。フローサイトメトリーを用いて、細胞を抗体結合に
関して分析した。図６はフローサイトメトリーによって分析した、１０，０００
細胞の平均の相対蛍光強度の分析を示す。平均蛍光レベルは３種の薬物の全てに
よって対照レベル（ＴＮＦ処理，薬物なし）から減少した。発明の詳細な説明
本発明は、第２メッセンジャー経路系の特定の相によって細胞挙動を制御する
ことができる画定された種類(defined genus)の本発明の化合物に関する（バー
ステン(Bursten)等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２０７３２，１９９１
）。第２メッセンジャーは脂質又はリン脂質であり、下記略号を用いる：
ＰＥ ホスファチジルエタノールアミン
ＬＰＥ リゾホスホエタノールアミン
ＰＡ ホスファチジン酸
ＬＰＡ リゾホスファチジン酸
ＤＡＧ ジアシルグリセロール
ＬＰＬＤ リゾホスホリパーゼーＤ
ＬＰＡＡＴ リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ
ＰＡＰＨ ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ
ＰＬＡ２ ホスホリパーゼＡ−２
ＰＬＤ ホスホリパーゼＤ
ＰＡＡ ホスホアラキドン酸
ＰＣ ホスファチジルコリン
“再モデル化”ＰＡ、環状経路＝指示されたｓｎ−１及びｓｎ−２位置におい
てＬ−飽和，２−リノレオイル又は１，２−ジレオリル／１，２−ｓｎ−ジリノ
レオイルによって置換されたＰＡＡ，ＬＰＡ，ＰＡ及びＤＡＧ中間体。
“古典ＰＩ経路”＝１−ステアロイル，２−アラキドノイル脂肪アシル側鎖に
よって置換されたＰＩ，ＤＡＧ，ＰＡ中間体。
“ＰＬＤ生成ＰＡ”＝例えば、１，２−ｓｎ−ジオレオイルー，１−アルキル
，２−リノレオイル−及び１−アルキル，２−ドコサヘキサンオイル側鎖によっ
て置換されたＰＥ，ＰＣ，ＬＰＡ，ＰＡ及びＤＡＧ中間体。
リゾホスファチジン酸トランスフェラーゼ（ＬＰＡＡＴ）はアシルＣｏＡから
のアシル基の組込みによってリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）からホスファチジ
ン酸（ＰＡ）を合成する。ＰＡホスホヒドロラーゼ（ＰＡＰＨ）によるホスフェ
ート部分の加水分解はＤＡＧの形成を生じる。これらの態様(aspect)の経路は細
胞表面上の受容体において作用する第１剌激（例えば、インターロイキン−１又
はＴＮＦのようなサイトカイン）による刺激時に直ちに（１分間以内）活性化さ
れるように見える。即座に検出可能な効果はＰＡ及びＤＡＧのレベルの上昇であ
る。本発明の化合物の投与はこの上昇を後退させる。
本発明の化合物は１，２−二不飽和及び１−アルキル，２−不飽和亜種(subsp
ecies)を有する中間体に対して基質特異性を示すＰＡＰＨ酵素のＬＰＡＡＴの亜
種の阻害剤を含む。このような阻害剤の１つの代表的な例（本発明の化合物の範
囲内ではないが）はＰＴＸである。ＰＴＸは、ＰＩを含まず、むしろ、主として
１，２−二不飽和及び１−アルキル，２−不飽和亜種から成るＰＡに由来する特
異的活性化経路においてＰＡＰＨをブロックする。このことは、例えば、ＴＮＦ
によって刺激されたヒト糸球体間質細胞が、ＰＩからＤＡＧを産生し、ＰＴＸの
不存在下及び存在下においてＰＩを再生することの実証によって判明した。後者
の系には、ＰＡ又はＤＡＧがＰＩ以外の供給源に由来することを示唆する証拠は
存在しない。本発明の化合物が、ｓｎ−２−位置にアラキドネート以外の不飽和
脂肪酸を有する基質に関係するＰＡＰＨとＬＰＡＡＴのサブセットに影響を与え
、ＰＩ経路に関与する、これらの酵素の日常(houskeeping)形に影響を与えない
ことを強調すべきである。本発明の化合物
本発明の化合物は下記式：
［式中、ｎは約４から約６までの整数であり、ｊは約０から約１２までの整数で
ある］を含む、コア部分に結合したエポキシド置換アルキル側鎖（Ｒ）を含み、
その分割された鏡像異性体及び／又はジアステレオマー、塩、溶媒和物、水和物
及びこれらの混合物を含む。ｎは好ましくは約４から約１２まで、より好ましく
は約４から約１０までの整数である。ｊは好ましくは約０から約３までの整数で
ある。アルキル基はヒドロキシル、ハロ若しくはジメチルアミノ基によって置換
されること及び／又は酸素原子、Ｈ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって中断
されることもできる。
コア部分は非環式、炭素環式又は複素環式部分であることができる。非環式部
分は例えばアミノ酸（１又は２個）、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ
キシド基、スルホネート基、ホスフェート基、アミド、アミン、ケトン、単純イ
オン官能基、末端水素またはハロゲン原子である。典型的なコア部分のアミノ酸
は下記アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス
テイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロ
イシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニ
ン、トリプトファン、チロシン及びバリンの１個以上を含むことができる。コア
部分は好ましくは上記例示的リストから選択される２個のアミノ酸を含むジペプ
チドである。例示的なハロゲン原子は、限定する訳ではなく、臭素、塩素、フッ
素及びヨウ素である。
例示的な炭素環式又は複素環式部分は置換形又は非置換形のいずれでもよく、
好ましくは、限定する訳ではなく、置換形又は非置換形のフタルイミド、ホモフ
タルイミド、キナゾリジンジオン、キナゾリン、キサンチン、グルタルイミド、
ピペリジン、ピペリドン、γ−バレロラクタム、シクロヘキサン、シクロヘキセ
ン、ベンゼン、ウラシル、チミン、ウラシル融合ナフタレン、オルトーフェノー
ル、イミダゾールアミド、ピロールアミド、ベンズアミド、テトラヒドロフタル
イミド又はスクシンイミドを含むことができる。好ましい複素環式コア部分は少
なくとも１個の環窒素原子を含み、Ｒ側鎖は環窒素に結合する。例えば、複素環
式部分はキサンチン、フタルイミド、チミン、アルキル置換（Ｃ1−Ｃ6）チミン
、ウラシル、アルキル置換（Ｃ1−Ｃ6）ウラシル、グルタルイミド、２，５，４
’−トリハロベンゾフェノン、１，４−トリハロメチルベンズアミド（好ましく
は、ハロゲン基はクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロから選択される）及びレ
ゾルシノールであることができる。より好ましくは、複素環式コア部分は１，７
−メチルキサンチン、８−アミノ−３−メチルキサンチン、７−メチルハイポキ
サンチン、ジメチルジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、メチルピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、５−及び６−置換ウラシル、６−アミノウラシ
ル、２，４−ジオキソヘキサヒドロー１，３，５−トリアジン、メチルバルビツ
ル酸、イソカルボスチリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２−
ヒドロキシピリジン、３，３−ジメチルフルタルイミド、１，３−ジヒドロキシ
ナフタレン、１，３−シクロペンタンジオン、２−ピロールアミド、３−ピロー
ルアミド、１−ピロールアミド、及び置換ベンズアミドである。キサンチンコア
部分を有する、本発明の好ましい化合物は、限定する訳ではなく、キサンチン核
の位置１において置換した単エポキシド置換アルキル側鎖（Ｒ）を有する化合物
を含む。
本発明の化合物は鏡像異性体若しくはジアステレオマーの混合物として又は分
割形若しくは部分的分割形で提供されることができる。光学異性体の分割には標
準方法が用いられる。エポキシド含有化合物の異なる鏡像異性体の変異体(enant
iomeric variant)（例えば、立体異性体及びキラル形）が、ＰＡＰＨ及びＬＰＡ
ＡＴを阻害するそれらの特異的(differential)能力に基づいて、異なる薬物活性
を有することが考えられる。対応する鏡像異性体及び／又はジアステレオマーを
実質的に含まない光学異性体は少なくとも約８５％の該当(relevant)光学異性体
を含み、好ましくは約９０％の該当光学異性体、特に少なくとも約９９％以上の
該当光学異性体を含むが、最も好ましい場合には、他の光学形の量が検出不能で
ある。
本発明はさらに、１種又は複数種の本発明の化合物と薬剤学的に受容されるキ
ャリヤー又は賦形剤とを含む薬剤組成物を包含する。本発明の化合物又は本発明
の薬剤組成物によって処置すべき細胞は生体外培養において、又は体外処置にお
いて、又はその細胞を処置すべき対象者に本発明の化合物又は本発明の薬剤組成
物を投与することによって本発明の化合物と接触させることができる。
本発明の具体的な化合物の例は、表１に示す下記化合物のラセミ混合物と、Ｒ
及びＳ鏡像異性体（対応して、Ｒ及びＳとして略記）との両方を含む：
本発明の化合物と薬剤組成物の用途
本発明の化合物は、第１刺激の数秒以内に招来される第２シグナル発生経路に
対するこれらの第１刺激の影響を和らげることによって、第１剌激が接触する細
胞中のホメオスタシスを維持する機構を提供する。
上記生体外効果は、本発明の化合物又はその薬剤学的に受容される塩、水和物
若しくは溶媒和物の少なくとも１種の有効量と、少なくとも１種の薬剤学的に受
容される賦形剤又はキャリヤーとを含む本発明の薬剤組成物をもたらす。本発明
の化合物は特に、例えばＩＬ−１タイプＩ受容体によって仲介される細胞シグナ
ル伝達(cellular signaling)を阻害し、ＩＬ−１アンタゴニストであるので、本
発明の薬剤組成物は、（１）グラム陽性又は陰性菌によって誘発される内毒素性
ショック及び敗血症の防御及び治療；（２）例えば癌のような腫瘍細胞の増殖の
阻害、治療又は予防；（３）サイトリダクティブ(cytoreductive)療法（例えば
、化学療法又は放射線療法）によって阻害される造血機能の剌激；（４）例えば
インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）
、多発性硬化症、アルツハイマー病、糸球体腎炎、グレーブス病及びアテローム
硬化症のような自己免疫疾患の治療又は予防；（５）衰退過程(apoptotic proce
ss)プロセスの後退による毛髪成長の刺激による男性型禿頭病の治療又は予防；
（６）サイトリダクティブ療法によって惹起される抜け毛の予防；（７）外傷に
よって惹起されるＡＲＤＳ（急性呼吸困難症候群）の症状の予防；（８）喘息、
炎症性腸疾患、急性及び骨髄性白血病、移植組織の拒絶反応、乾せん、骨粗しょ
う症、歯周病、自己免疫性甲状腺炎、アルコール性肝炎、子宮感染症に続発する
早産及び睡眠障害さえもの治療又は予防；（９）ＧＶＨＤ（対宿主性移植片病）
における予防的な相乗作用性の免疫抑制、に有用である。
過剰な又は無調節のＴＮＦ（腫瘍壊死因子）産生は、リウマチ様関節炎、リウ
マチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及びその他の関節炎症状；敗血症、
敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、中毒性ショック
症候群、成人の呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性症候群、珪肺症、
肺サルコイドーシス、骨吸収病、リパーフュージョン(reperfusion)損傷、対宿
主性移植片反応、同種移植片の拒絶症、発熱、インフルエンザのような感染症に
よる筋肉痛、感染症、ＡＩＤＳ又は悪性疾患に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、他の
ウイルス感染症（例えば、ＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス
群(herpes family)）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸
炎、又は発熱(pyresis)を含めた、幾つかの疾患の仲介又は悪化に関係する。本
発明の化合物又はその薬剤学的に受容される塩は、（１）細胞内のシグナルを増
幅する、特異的なリン脂質に基づくメッセンジャー経路によって及び（２）例え
ばＴＮＦ又はＩＬ−１のようなメッセンジャー炎症性サイトカインの過剰な又は
無調整の産生によって悪化又はシグナリング(signaled)される、ヒト又は他の哺
乳動物の疾患状態の予防又は治療の処置用の薬剤の製造に使用可能である。ＴＮ
Ｔメッセンジャーシグナリングに関しては、過剰な又は無調整の単球／マクロフ
ァージＴＮＦ産生が疾患を悪化させるか又は誘発する幾つかの疾患状態が存在す
る。これらには、例えば、アルツハイマー病、内毒素中毒又は中毒性ショック症
候群（トラセイ(Tracey)等，Ｎａｔｕｒｅ３３０：６６２，１９８７及びヒンシ
ャウ(Hinshaw)等，Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ３０：２７９，１９９０）；悪液質（
デズベ(Dezube)等，Ｌａｎｃｅｔ３５５：６６２，１９９０）、及び成人の呼吸
困難症候群（ミラー(Miller)等，Ｌａｎｃｅｔ２（８６６５）：７１２，１９８
９）のような、神経変性疾患がある。本発明の化合物は、例えばウイルス感染症
（ヘルペス又はウイルス性結膜炎）、乾せん、真菌類又は酵母感染症（例えば、
白せん(ringworm)、水虫、膣炎、ふけのある状態）又は他の皮膚生理学的な増殖
過多障害のような、過剰なＴＮＦ又はＩＬ−１によって仲介又は悪化される局所
的疾患状態の治療又は予防に局所的に使用可能である。高いＴＮＦレベルは急性
マラリア発作（グラウ(Grau)等、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２０：１５８５，
１９８９）、例えば珪肺症及びアスベストーシスのような慢性肺炎症性疾患（ピ
ギート(Piguet)等，Ｎａｔｕｒｅ３４４：２４５，１９９０及びビソネッテ(Bis
sonnette)等，Ｉｎｆ１ａｍｍａｔｉｏｎ１３：３２９，１９９０）、及びリパ
ーフュージョン損傷（ヴェッダー(Vedder)等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２６４３，１９９０）に観察されている。それ故、本発明
の化合物は造血機能の刺激、敗血症性ショックの予防と治療、急性及び慢性の炎
症性疾患の治療、自己免疫疾患の治療又は予防、真菌類及び酵母感染症の治療、
ヘア成長の剌激（局所塗布の場合、ヌードマウスでの生体内試験結果で実証）に
用いられることが好ましい。
本発明の化合物は薬物の有害な副作用を抑制するための補助薬として有用であ
る。これらの副作用は、例えば、（１）インターロイキン−２（ＩＬ−２）；（
２）シクロスポリンＡとＦＫ５０６；及び（３）アムホテリシンＢの副作用を含
む。本発明の化合物は、シクロスポリン又はＦＫ５０６と同様に、抗原誘導Ｔ細
胞活性化をも阻害するが、シクロスポリン又はＦＫ５０６とは異なり、（１）Ｎ
ＫとＬＡＫ細胞の発生を防止せず；（２）Ｔ細胞からのＩＬ−２放出を抑制せず
；又は（３）ＩＬ−８放出を抑制しない。
メタロプロテアーゼは例えば腎臓の糸球体疾患、関節炎における関節破壊、及
び気腫における肺破壊のような組織損傷を仲介し、および腫瘍の転移に関係する
。メタロプロテアーゼの３例は、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＰＤＧＦとｂＦＧＦによ
って誘導される９２ｋＤのタイプＶゼラチナーゼ(gelatinase)と、通常構成要素
であり、ＴＮＦ又はＩＬ−１によって誘導される７２ｋＤのタイプＩＶコラゲナ
ーゼと、ＴＮＦとＩＬ−１とによって誘導されるストロメリシン／ＰＵＭＰ−１
とを含む。本発明の化合物は９２ｋＤのタイプＶゼラチナーゼを誘導可能なメタ
ロプロテアーゼのＴＮＦ又はＩＬ−１誘導を阻害することができる。さらに、本
発明の化合物は１００Ｕ／ｍｌのＩＬ−１によって誘導されるＰＵＭＰ−１活性
を低下させることができる。したがって、本発明の化合物はＩＬ−１又はＴＮＦ
によって誘導されるある一定のメタロプロテアーゼの誘導を防止し、正常な組織
修復に関与する構成的に製産されるプロテアーゼ（例えば、７２ｋＤのタイプＩ
Ｖコラゲナーゼ）に関係しない。
例えば、本発明の化合物は、骨髄移植（ＢＭＴ）を受ける患者に関して、ＢＭ
Ｔが適正同種異系、不適正同種異系又は自己由来のいずれであるかに関係なく、
用いられる。自己由来移植片を移植される患者は、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ
）を発現しないので必ずしも免疫抑制剤を投与される必要がないとしても、本発
明の化合物による治療によって助けられる。しかし、移植が実施される理由とな
った、対象の疾患に関連して用いられる化学療法又は放射線療法の有害な効果は
、患者の細胞に対する負の刺激を構成する。
一般に、ＢＭＴを受ける患者は全て、正常な骨髄回復のために致命的な量を越
える全身照射と共にまたはそのような照射なしに、化学療法剤の投与を必要とす
る。このことは患者を救うために貯蔵された患者骨髄又は提供者骨髄を用いるこ
とに合理的根拠を与える。一般に、化学療法および放射線は、新しい又は貯蔵さ
れた骨髄を注入する前の連続した７〜１０日間患者に投与される。患者に骨髄を
投与する日は移植の０日と表される。患者が化学／放射線(chemo/radiation)を
受けるより前の日々は負数で表される。その後の日々は正数で表される。
ＢＭＴ受容者にマイナスの応答が生ずる時間の中央値(median time)は移植後
の最初の１００日間内である。それ故、統計的には、患者が１００日目まで生存
するならば、これらの患者が生存し続けるチャンスは有意に強化される。本発明
の化合物は患者の生存率を高めることができる。許容可能と考えられる、最初の
１００日間の致死率は“良好な危険性(good risk)”患者で１５〜２０％であり
、“高危険性”患者で３０〜４０％である。これらの致死率は化学／放射線の高
い投与量に直接起因するものである。さらに、ＧＶＨＤが同種異系の骨髄受容者
における死亡率に寄与する。
本発明の化合物の投与が有用である他の適応症には、腫瘍苦痛(tumour burden
)の存在、ホルモン関連障害、神経障害、自己免疫疾患、炎症、再狭窄、高血圧
、好ましくない免疫応答、ウイルス性感染症、腎炎、粘膜炎(mucositis)、及び
種々なアレルギー反応がある。アレルギー反応の予防は急性アレルギー反応の予
防、従って、鼻漏、重篤な膿汁(drainage)、散在性組織浮腫及び全身化そう痒症
の緩和又は予防を含む。慢性アレルギー反応の他の症状は、上記症状の他に、め
まい感、下痢、組織充血及び、局在化白血球浸潤を伴う涙腺腫脹(lacrimal swel
ling)を含む。アレルギー反応はまた、ロイコトリエン放出とその遠位効果(dist
al effect)をも付随し、気道閉塞の発現を含む喘息症状、ＦＥＶＩの減少、生体
能力の変化及び大量の粘液産生を含む。
本発明の化合物の投与に適した、他の対象は例えば化学療法剤又は照射療法の
ような、腫瘍の治療のための、毒性のある薬剤を投与され、並びに例えばＩＬ−
２のような生物学的反応調節剤及び例えばリンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡ
Ｋ）及び腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ細胞）のような腫瘍抑制細胞による治療を受
ける患者；他の方法で治療されたか否かに拘わらず、急性及び慢性の骨髄性白血
病、ヘアリー・セル(hairy cell)白血病、リンパ腫、巨核球白血病等を含めた、
一般に新生物(neoplasia)に罹患した患者；細菌、真菌類、原生動物もしくはウ
イルス感染によって惹起される疾患状態に罹患した患者；例えば心臓手術を受け
た患者のような、例えば再狭窄としての好ましくない平滑筋細胞増殖を示す患者
；自己免疫疾患に罹患し、Ｔ細胞及びＢ細胞の不活化を必要とする患者；及び神
経障害を有する患者を含む。
本発明の化合物はさらに、アセチルコリン及び／又はエピネフリンによるシナ
プトソームの刺激に起因する、関連したＰＡ及びＤＡＧの増大したレベルを減ず
ることができる。このことは、本発明の化合物の効果が例えばドーパミンのよう
な抑制的神経伝達物質の放出を強化することと、このような神経伝達物質の遠位
の“遅い流動(slow current)”効果を調節することの両方であることを示唆する
。
したがって、本発明の薬物は発作閾値(seizure threshold)を高め、例えばス
トリキニーネのような神経毒に対してシナプスを安定化し、例えばＬ−ドーパの
ような抗パーキンソン病薬の効果を強化し、催眠性化合物の効果を強化し、トラ
ンキライザーの投与に起因する運動障害を軽減し、例えば発作(stroke)のような
脳血管イベント後の進行性神経死に付随するニューロン過度燃焼を軽減又は防止
するためにも有用である。さらに、本発明の化合物はノルエピネフリン欠乏うつ
病及び内因性グルココルチコイドの放出に関連したうつ病の治療に有用であり、
デキサメタゾン又はメチルプレドニゾロンの中枢神経系に対する毒性を防止し、
この薬物への嗜癖なしに慢性疼痛を治療することができる。さらに、本発明の化
合物は学習及び注意力の欠陥を有する小児の治療に有用であり、一般に、例えば
アルツハイマー病患者を含めた器質的欠陥を有する対象者における記憶を改良す
る。
投与量値は変化するが、本発明の化合物をこのような治療を必要とするヒト対
象に、患者の体重に依存して、約２００ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、有効な経
口、非経口、又は静脈内の致死下投与量として投与する場合には、治療効果が達
せられる。白血病の治療における特に好ましい投与計画(regimen)は４〜５０ｍ
ｇ／体重ｋｇである。しかし、如何なる特定の対象者に対しても、個人のニーズ
と、本発明の化合物を投与するか又は本発明の化合物の投与を指図する人の専門
的判定とに合わせて、特定の投与計画を調節しなければならないことを理解すべ
きである。実施例１
この実施例はＮ−（５，６−オキシドヘキシル）フタルイミド（１１０３）の
合成を説明する。ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中のカリウムフタルイミド（７
．４ｇ，４０ミリモル）懸濁液に１−ブロモー５−ヘキセン（６．５２ｇ，４０
ミリモル）を加えて、一晩撹拌した。室温において１２時間撹拌した後に、反応
を水３００ｍ１を含む分液ロートに注入し、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍｌ）
によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１０
０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤：１０％アセトン／ヘキサン）によってさらに精製して、Ｎ−（５−ヘキセ
ニル）フタルイミド（１１０１）９．２ｇ（収率１００％）を得た。
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、上述したように製造したＮ−（５−ヘキセ
ニル）フタルイミド（１．１４５ｇ，５ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息
香酸（２．５８ｇ，７．５ミリモル，５０重量％）との溶液を５時間撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン８０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液
（２０ｍ１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水及びブライン溶液
によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー（５０％ヘキサンと酢酸エチルとを溶離剤に使用）によってさらに精製して
、Ｎ−（５，６−オキシドヘキシル）フタルイミド０．９１８ｇ（収率７５％）
を得た。実施例２
この実施例はＮ−（９，８−オキシドノニル）フタルイミド（１１０５）の合
成を説明する。ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中のカリウムフタルイミド（７．
４ｇ，４０ミリモル）懸濁液に１−ブロモー８−ノネン（８．２ｇ，４０ミリモ
ル）を加えて、一晩撹拌した。室温において１２時間撹拌した後に、反応生成物
を水３００ｍｌを含む分液ロートに注入し、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍｌ）
によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１０
０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１
０％アセトン／ヘキサンの溶離剤を使用）によってさらに精製して、Ｎ−（８−
ノネニル）フタルイミド（１１０１）７．６ｇ（収率７０．４％）を得た。
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、上述したように製造したＮ−（８−ノネニ
ル）フタルイミド（１．３５５ｇ，５ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息香
酸（２．５８ｇ，７．５ミリモル，５０重量％）との溶液を５時間撹拌した。反
応混合物をジクロロメタン８０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（
２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水及びブライン溶液に
よって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（５０％ヘキサン／酢酸エチルの溶離剤を使用）によってさらに精製して、Ｎ
−（９，８−オキシドノニル）フタルイミド１．０３ｇ（収率７０％）を得た。実施例３
この実施例はＮ−（１０，１１−オキシドウンデシル）フタルイミド（１１０
９）の合成を説明する。ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中のカリウムフタル
イミド（４．１７ｇ，２２．５ミリモル）の懸濁液に１１−ウンデシルブロミド
（ＭＴＭから入手可能）（５．０ｇ，２１．５ミリモル）を加えて、混合物を６
０℃において１６時間撹拌した。この混合物を水（８０ｍｌ）中に注入し、酢酸
エチル（３ｘ７０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出有機部分を水（３ｘ
１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、ク
リーム色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを使用
）によって精製して、Ｎ−（１０−ウンデセニル）フタルイミド（−１１０７）
（５．５０ｇ，８６％）を白色固体としてを得た。
アセトン／水（重量によって１：１）１００ｍｌ中の、上述したように製造し
たＮ−（１０−ウンデセニル）フタルイミド（４．９７ｇ，１６．６ミリモル）
と、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（８．６２ｍｌ，水中６０重量％、５
０．０ミリモル）と、オスミウム酸カリウム２水和物（５８ｍｇ，０．１６ミリ
モル）との溶液を１６時間撹拌した。水（１００ｍ１）と亜硫酸ナトリウム（１
０ｇ）とを加え、得られる溶液をさらに１時間撹拌した。得られる反応混合物を
ジクロロメタン（３ｘ８０ｍｌ）によって抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（１０，１１−ジヒドロキシウンデシル）フタル
イミド（１１０８）３．９３ｇ（収率７１％）を得た。
Ｎ−（１０，１１−ジヒドロキシウンデシル）フタルイミド（２．３５ｇ，７
．１０ミリモル）をＨＢｒ（酢酸中３０％溶液６．９０ｍｌ，２１．３ミリモル
）と共に３時間撹拌した。次に、混合物を水（５０ｍｌ）、氷（２５ｇ）及びＮ
ａＨＣＯ3（１５ｇ）の溶液に１０分間にわたって加え、さらに３０分間撹拌し
た。得られた反応生成物をジクロロメタン（３ｘ７０ｍｌ）によって抽出し、一
緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（１０−ア
セトキシ−１１−ブロモウンデシル）フタルイミドの残渣を得た。
この粗生成物をもはや精製せずにメタノール（１０ｍｌ）中でナトリウムメト
キシドの溶液（ナトリウム（０．２３ｇ，１０．０ミリモル）とメタノール１０
ｍｌとから製造）によって処理した。６０分間後に、処理済み粗生成物を含む反
応混合物を水（３０ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（１００ｍｌ，２ｘ５０ｍｌ
）によって抽出した。抽出した有機部分を一緒にして、乾燥させ、蒸発させて、
Ｎ−（１０，１１−オキシドウンデシル）フタルイミド（１１０９）２．００ｇ
（収率８９％）を白色固体として得た。実施例４
この実施例はＮ−（１０，１１−オキシドウンデシル）ホモフタルイミド（１
１１４）の合成を説明する。ホモフタル酸（５４．０ｇ；０．３モル）と微粉状
尿素（１９．８２ｇ；０．３３モル）との混合物を、ｐＨペーパーによって実証
されるように、アンモニアがもはや発生しなくなるまで、１７５〜１８５℃に加
熱した。この粗生成物をメタノール（５００ｍｌ）と共に還流させ、ホモフタル
イミドを濾過によって単離した（２９ｇ；６０％）。無水ジメチルスルホキシド
（７５ｍｌ）中のホモフタルイミド（３．２ｇ，２０ミリモル）の溶液に、水素
化ナトリウム（９５％）（５７６ｍｇ，２４ミリモル）を加えた。２０分間撹拌
した後に、１−ブロモウンデク−１０−エン（５．６ｇ，２４ミリモル）を加え
た。室温において１６時間撹拌した後に、反応混合物を水５００ｍｌを含む分液
ロートに注入し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒
にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エー
テル／５％酢酸エチルの溶離剤を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーによってさらに精製して、Ｎ−（１０−ウンデセニル）ホモフタルイ
ミド２．２ｇ（収率３５．５％）を得た。
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のオレフィンＮ−（１０−ウンデセニル）ホモ
フタルイミド（１．４ｇ，４．５ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息香酸（
２．３ｇ，６．７ミリモル）（５０重量％）との溶液を５時間撹拌した。反応混
合物をジクロロメタン８０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライ
ン溶液（５０ｍｌ）によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、７５％ヘキサン／酢酸
エチル溶離剤を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによっ
てさらに精製して、Ｎ−（１０，１１−オキシドウンデシル）ホモフタルイミド
１．３８ｇ（収率９４％）を得た。実施例５
この実施例は１−（５，６−オキシドヘキシル）−３−メチルベンゾイレン尿
素（１２０６）の合成を説明する。金属ナトリウム（０．０７１ｇ，３．１ミリ
モル）をメタノール（３．１ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムメトキシドの１．０
モル溶液を製造した。１−（５−アセトキシ−６−ブロモヘキシル）−３−メチ
ルベンゾイレン尿素（１．１７ｇ，２．９ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）
中に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液に５分間にわたって加えた。１時間撹拌
した後に、水５０ｍｌをこの溶液に加えた。水相をジクロロメタン３ｘ２５ｍｌ
アリコートを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
溶媒を真空下で除去して、白色固体の１−（５，６−オキシドヘキシル）−３−
メチルベンゾイレン尿素０．７７ｇ（収率９７％）を得た。実施例６
この実施例は３−メチルー７−メチルピバロイルー１−（８，９−オキシドノ
ニル）キサンチン（１４０９）の合成を説明する。３−メチルキサンチン（アル
ドリッヒ(Aldrich)，１．００ｇ，６．０ミリモル）、水素化ナトリウム（１４
５ｍｇ，６．０ミリモル）及びジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）の混合物を均
質になるまで（０．５時間）撹拌した。クロロメチルピバレート（８６５ｍｌ，
９０４ｍｇ，６．０ミリモル）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応混合物を
水（７０ｍｌ）中に注入し、次に２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ６０
ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空下で４０ｍｌ量になるまで蒸発させた。この溶液を氷水中で冷却すると、
厚い白色沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３−メ
チル−７−（メチルピバロイル）キサンチン（１４０４）１．４３ｇ（収率９０
％）を得た。
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中の３−メチル−７−（メチルピバリル）
キサンチン（２．１４ｇ，７．６ミリモル）と水素化ナトリウム（１８３ｍｇ，
７．６ミリモル）との混合物を１５分間撹拌し、この期間後に９−ブロモー１−
ノネン（１．５６ｇ，７．６ミリモル）を加えた。室温において２日間撹拌した
後に、反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ
）で抽出した。一緒にした有機部分を、水（２ｘ２０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）とによって洗浄した。溶媒を真空下で除去して、濃厚な油
を得た。この残渣のクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／２０％ヘキサン
）は白色固体の３−メチルー７−メチルピバロイルー１−（８−ノネニル）キサ
ンチン（１４１１）１．４６ｇ（収率４８％）を生ずる。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の３−メチルー７−メチルピ
バロイルー１−（８−ノネニル）キサンチン（９１０ｍｇ，２．３ミリモル）と
、３−クロロ過安息香酸（５０％混合物１．１６ｇ，３．４ミリモル）と、炭酸
水素ナトリウム（８５７ｍｇ，１０ミリモル）との混合物を周囲温度において１
８時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え（１５ｍｌ）、撹拌
を３０分間続けた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）によっ
て抽出した。得られた有機層を一緒にして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０
ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）によって洗
浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカ
及びジクロロメタン／５％エタノール溶離剤を用いる、この残渣のクロマトグラ
フィーは、３−メチルー７−メチルピバロイルー１−（８，９−オキシドノニル
）キサンチン（１４０９）６６０ｍｇ（収率６８％）を生じた。実施例７
この実施例は１−（８，９−オキシドヘキシル）−３−メチル−７−メチルピ
バロイルキサンチン（１４１０）の合成を説明する。３−メチルキサンチン（ア
ルドリッヒ，１．００ｇ，６．０ミリモル）、水素化ナトリウム（１４５ｍｇ，
６．０ミリモル）及びジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）の混合物を均質になる
まで（０．５時間）撹拌した。クロロメチルピバレート（８６５ｍｌ，９０４ｍ
ｇ，６．０ミリモル）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応混合物を水（７０
ｍｌ）中に注入し、次に２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ６０ｍｌ）に
よって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で４０ｍｌ量になるまで蒸発させた。この溶液を氷水中で冷却すると、厚い白色
沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３−メチルー７
−（メチルピバロイル）キサンチン（１４０４）１．４３ｇ（収率９０％）を得
た。
ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中の３−メチルー７−（メチルピバロイル
）キサンチン（１４０４）（１．００ｇ，３．６ミリモル）の撹拌溶液に、水素
化ナトリウム（８６ｍｇ，３．６ミリモル）を加えた。１５分間後に、６−ブロ
モ−１−ヘキセン（５８９ｍｇ，３．６ミリモル）を加え、撹拌を７２時間続け
た。反応混合物を次に水（７０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（２ｘ１００
ｍｌ）と２０％エタノール／ジクロロメタン（１ｘ１００ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、濃厚な油を得た
。この得られた油の、シリカと酢酸エチルとを用いる、クロマトグラフィーは１
−（５−ヘキセニル）−３−メチル−７−（メチルピバロイル）キサンチン（１
４４１）８７０ｍｇ（収率６７％）を生じた。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（５−ヘキセニル）−３−メチルー７−
（メチルピバロイル）キサンチン（４４０ｍｇ，１．２ミリモル）及びｍ−クロ
ロパーオキシ安息香酸（５０重量％ｍ−クロロパーオキシ安息香酸，８２８ｍｇ
，２．４ミリモル）と、水（１０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（８０７ｍｇ，
９．２ミリモル）との混合物を２０時間撹拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（
１．０ｇ，５．３ミリモル）を加えた。３０分間後に、反応混合物をジクロロメ
タン（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（１０ｍｌ）によって洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残
渣の、１０％石油エーテル(pet ether)／酢酸エチル溶離剤を用いる、シリカ上
のクロマトグラフィーは、１−メチルー７−（メチルピバロイル）ー３−（５，
６−オキシドヘキシル）キサンチン（１４１０）１４６ｍｇ（収率３２％）を生
じた。実施例８
この実施例は１−（１１，１０−オキシドウンデカニル）−３−メチルー７−
メチルピバリルキサンチン（１４１２）の合成を説明する。３−メチルキサンチ
ン（アルドリッヒ，１．００ｇ，６．０ミリモル）、水素化ナトリウム（１４５
ｍｇ，６．０ミリモル）及びジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）の混合物を均質
になるまで（０．５時間）撹拌した。クロロメチルピバレート（８６５ｍｌ，９
０４ｍｇ，６．０ミリモル）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応混合物を水
（７０ｍｌ）中に注入し、次に２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ６０ｍ
ｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で４０ｍｌ量になるまで蒸発させた。この溶液を氷水中で冷却すると、厚
い白色沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３−メチ
ルー７−（メチルピバロイル）キサンチン（１４０４）１．４３ｇ（収率９０％
）を得た。
ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の３−メチル−７−ピバロイルキサンチ
ン（０．８４ｇ；３ミリモル）と１１−ブロモウンデクー１０−エン（０．７４
５ｇ；３．２ミリモル）との溶液に、水素化ナトリウム（７６．８ｍｇ，３．２
ミリモル）を加え、一晩撹拌した。室温において１２時間撹拌した後に、この反
応を水３０ｍｌを含む分液ロート中に注入し、ジクロロメタン（５ｘ５０ｍｌ）
によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（３０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。得られた粗生成物を５０％ヘキサン／酢酸エチル溶離剤を用い
る、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１
−（１０−ウンデセニル）−７−メチルピバロイルー３−メチルキサンチン（１
４０３）１．０５ｇ（収率７３．８％）を得た。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（１０−ウンデセニル）−７−メチルピ
バロイルー３−メチルキサンチン（０．６０ｇ，１．３９ミリモル）とｍ−クロ
ロパーオキシ安息香酸（０．３５９ｇ，２ミリモル，５０重量％）との溶液を５
時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水及
び飽和塩化ナトリウム溶液によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、５０％ヘキサン
／酢酸エチル溶離剤を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
によってさらに精製して、１−（１１，１０−オキシドウンデカニル）ー３−メ
チル−７−メチルピバリルキサンチン０．４４３ｇ（収率７２％）を得た。実施例９
この実施例は１−（１１，１０−オキシドウンデカニル）ー３−メチルキサン
チン（１４１３）の合成を説明する。メタノール（３ｍｌ）中のナトリウムメト
キシド（１５．１ｍｇ；０．２８ミリモル）の溶液に、上述したように製造した
１−（１１，１０−オキシドウンデカニル）ー３−メチル−７−メチルピバリル
キサンチン（１４１２）（１０４ｍｇ：０．２３ミリモル）の溶液を加えて、４
時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）によって
反応を停止させ、２０％エタノール／ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）によって
抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。得られた粗生成物を１０％メタノール／酢酸エチル溶離剤を用いる
、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、（１
１，１０−オキシドウンデカニル）−３−メチルキサンチン（１４１３）７５ｍ
ｇ（９６．７％）を得た。実施例１０
この実施例は７−（１１，１０−オキシドウンデシル）ー１，３−ジメチルキ
サンチン（１４２３）の合成を説明する。ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）
中のテオフィリン（３．６ｇ，２０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（９
５％）（０．５７５ｇ，２４ミリモル）を加えた。２０分間撹拌した後に、１−
ブロモウンデクー１０−エン（４．６６ｇ，２０ミリモル）を加え、室温におい
て１２時間撹拌した。この反応混合物を次に水（３００ｍｌ）を含む分液ロート
中に注入し、ジクロロメタン（５ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物
を一緒にして、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とによって洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を５
０％ヘキサン／酢酸エチル溶離剤を用いる、シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーによってさらに精製して、７−（１０−ウンデセニル）−１，３−ジ
メチルキサンチン（１４２０）６．２６ｇ（収率９４％）を得た。
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の７−（１０−ウンデセニル）−１，３−ジ
メチルキサンチン（４．９８ｇ，１５ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息香
酸（７．７０４ｇ；２２．５ミリモル）（５０重量％）との溶液を５時間撹拌し
た。反応混合物をジクロロメタン８０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナトリウム水
溶液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００
ｍｌ）及びブライン溶液（１００ｍｌ）によって連続的に洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、５
０％石油エーテル／酢酸エチル溶離剤を用いて、シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによってさらに精製して、７−（１１，１０−オキシドウンデ
シル）−１，３−ジメチルキサンチン３．１３ｇ（収率６０％）を得た。実施例１１
この実施例は７−（１１，１０−オキシドウンデシル）−１−メチルー２，４
−ジオキソテトラヒドロプテリジン（１４２６）の合成を説明する。１−メチル
−４，５−ジアミノウラシル（１３．６ｇ；５９．４ミリモル）を水（１５０ｍ
ｌ）中に懸濁させ、溶液が強酸性になるまで、濃塩酸を滴加することによってそ
の塩酸塩に転化させた。次にグリオキサン亜硫酸水素ナトリウム（２０．４ｇ；
７１．８ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間還流させた。この反応混合物
を室温に冷却し、沈殿した１−メチル−２，４−ジオキソテトラヒドロプテリジ
ンを濾別し、６．５ｇ（６２％）を得た。ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）
中の１−メチル−２，４−ジオキソテトラヒドロプテリジン（３．５６ｇ，２０
ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（９５％）（０．５７５ｇ，２４ミリモ
ル）を加えた。２０分間撹拌した後に、１−ブロモウンデク−１０−エン（４．
６６ｇ，２０ミリモル）を加え、室温において１２時間撹拌した。この反応混合
物を次に水（３００ｍｌ）を含む分液ロート中に注入し、酢酸エチル（５ｘ１０
０ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を一緒にして、水（１００ｍｌ）とブラ
イン（１００ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。得られた粗生成物を５０％ヘキサン／酢酸エチル溶離剤を用い
る、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、３
−（１０−ウンデセニル）−１−メチル−２，４−ジオキソテトラヒドロプテリ
ジン（１４２１）５ｇ（収率９４％）を得た。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の
３−（１０−ウンデセニル）−１−メチル−２，４−ジオキソテトラヒドロプテ
リジン（３．３ｇ，１０ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息香酸（５．１３
ｇ；１５ミリモル）（５０重量％）との溶液を５時間撹拌した。反応混合物をジ
クロロメタン４０ｍｌで希釈し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及びブライン溶液（
３０ｍｌ）によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、４０％石油エーテル／酢酸エチ
ル溶離剤を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさ
らに精製して、７−（１１，１０−オキシドウンデシル）−１−メチル−２，４
−ジオキソテトラヒドロプテリジン２．６１ｇ（収率７５％）を得た。実施例１２
この実施例は１−メチル−３−（５，６−オキシドヘキシル）キサンチン（１
４３９）の合成を説明する。メタノール（５ｍｌ）中の上述したように製造した
１−メチル−７−（メチルピバロイル）−３−（５，６−オキシドヘキシル）キ
サンチン（１２０ｍｇ，０．３ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシドの１Ｍ
メタノール溶液（０．３３ｍｌ）によって処理した。１５分間撹拌した後に、水
（５ｍｌ）を加え、反応生成物を２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ２５
ｍｌ）によって抽出した。水層を真空下で蒸発させて、固体残渣を得て、これを
次にジクロロメタン（４ｘ２５ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機洗液を
真空下で蒸発させて、固体の黄色残渣を得た。シリカと５０％酢酸エチル／メタ
ノールとを用いる、この残渣のクロマトグラフィーは固体１−メチル−３−（５
，６−オキシドヘキシル）キサンチン５５ｍｇ（収率６９％）を生じる。実施例１３
この実施例は１−（６，７−シスーオキシドノニル）−３，７−ジメチルキサ
ンチン（１５０９）の合成を説明する。０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中
のシス−６−ノネン−１−オール（ＴＣＩ，３．００ｇ，２１．１ミリモル）と
メタンスルホニルクロリド（１．６ｍｌ，２．４ｇ，２１ミリモル）との混合物
をトリエチルアミン（４．４ｍｌ，３．２ｇ，３２ミリモル）によって処理した
。１時間後に、氷浴を溶融させた。周囲温度に達した後に、反応を水（５０ｍｌ
）とジクロロメタン（５０ｍｌ）とを含む分液ロートに注入した。層を分離し、
水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、６−シスーノネン−１−メタン
スルホネート４．１４ｇ，１８．８ミリモル（収率８９％）を黄色油として得た
。 ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中のテオブロミン（３．３６ｇ，１８．
８ミリモル）と水素化ナトリウム（４５１ｍｇ，１８．８ミリモル）とを４０分
間撹拌した後に、メシレート（４．１４ｇ，１８．８ミリモル）を加えた。反応
物を２５℃において３日間撹拌した後に、８０℃において１時間加熱し、冷却し
た。この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ６０
ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和塩水溶液（２ｘ５０ｍｌ）に
よって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した。残渣の、シリ
カと酢酸エチルとを用いる、クロマトグラフィーは、１−（６−シス−ノネニル
）−３，７−ジメチルキサンチン（１５０８）４．５４ｇ（収率７９％）を生じ
る。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上述したように製造した１−（６−シス−ノ
ネニル）−３，７−ジメチルキサンチンの混合物を、水（２０ｍｌ）中の炭酸水
素ナトリウム（２．６２ｇ，３１ミリモル）及び４−クロロパーオキシ安息香酸
（２．０ｇ，又は５０％混合物４．０ｇ）と共に１５時間撹拌した。亜硫酸ナト
リウム（１．８２ｇ，１４．５ミリモル）を加え、この混合物を水（５０ｍｌ）
に加え、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層
を水（４０ｍｌ）と飽和塩水溶液（４０ｍｌ）とによって洗浄した。溶媒を除去
して、黄色油状残渣を得て、次にこれをシリカと酢酸エチルとを用いるクロマト
グラフィーによって単離させて、白色固体の１−（６，７−シスーオキシドノニ
ル）−３，７−ジメチルキサンチン５２０ｍｇ（収率４２％）を得た。実施例１４
この実施例は１−（５，６−オキシドヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５４１）の合成を説明する。ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中のブ
ロモヘキセン（１０．７ｇ，６６ミリモル，アルドリッヒ）と水素化ナトリウム
（１．５８ｇ，６６ミリモル）との混合物に、テオブロミン（１１．９ｇ，６６
ミリモル，シグマ(Sigma)から入手可能）を加え、４３時間撹拌した。この溶液
を水（２００ｍｌ）によって処理し、ジクロロメタン（３ｘ８０ｍｌ）によって
抽出した。一緒にした抽出物を水（３ｘ１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、白色粉末１−（５−ヘキセニ
ル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５３９）１７ｇ（６５ミリモル，収率９
８％）を得た。
水（２０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）中の１−（５−ヘキセニル）−３，７
−ジメチルキサンチン（１．０７ｇ，４．１ミリモル）とＮ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド（１．４４ｇ，１２．３ミリモル）との混合物に、ｔ−ブタノー
ル中の２．５％四酸化オスミウム（６滴）を加えた。４８時間撹拌した後に、こ
の混合物を２０％亜ジチオン酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）によって処理した
。２分間後に、この混合物を２５％エタノール−ジクロロメタン溶液（３ｘ３０
ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空下で溶媒を留去して、１−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−３，７−ジ
メチルキサンチン（１５０２）７５０ｍｇ，２．５３ミリモル（６２％収率）を
白色粉末として得た。
１−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン（１．
０ｇ，３．３８ミリモル）に、３０％臭化水素−酢酸（３．４ｍｌ）を３０秒間
にわたって加え、次に、全ての固体が溶解するまで、２．５時間撹拌した。この
溶液を炭酸水素ナトリウム（１２ｇ）と氷水（５０ｍｌ）との混合物上に注意深
く注入した。二酸化炭素発生が停止した後に、この混合物をジクロロメタン（３
ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空下で溶媒を蒸発させ、１−（５−アセトキシ−６−ブロモヘキシル）
−３，７−ジメチルキサンチン（１．３ｇ，３．２４ミリモル，９６％）をメタ
ノール（５ｍｌ）に溶解した、粘稠な油として得た。メタノール溶液としての１
Ｍナトリウムメトキシド（３．９ｍｌ）を３０秒間にわたって加えた。２０分間
撹拌した後に、溶液を水（２０ｍｌ）によって処理し、ジクロロメタン（３ｘ１
５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空下で溶媒を蒸発させ、１−（５，６−オキシドヘキシル）−３，７−ジメ
チルキサンチン（９００ｇ，３．２４ミリモル，１００％）を白色結晶として得
た。実施例１５
この実施例は１−（８，９−オキシドオクチル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５５３）の合成を説明する。ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の水
素化ナトリウム（５８０ｍｇ，２４．２ミリモル）の懸濁液に、テオブロミン（
３．９６ｇ，２２．０ミリモル）を加えた。３０分間後に、８−ブロモ−１−オ
クテン（３．９６ｇ，２２．０ミリモル）を加え、反応物を２５℃において１６
時間撹拌した。この混合物を次に水（２００ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン
（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機部分をブライン（５０ｍｌ
）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、
濃厚な白色油１−（７−オクテニル）−３，７−メチルキサンチン（１５３５）
６．２２ｇ（収率９７％）を得た、これは放置中に凝固した。
アセトン（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中に１−（７−オクテニル）−３，７
−ジメチルキサンチン（１．００ｇ，４．５ミリモル）と、４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（５３３ｍｇ４．７ミリモル）と、ｔ−ブタノール中の２．５
％四酸化オスミウム（３滴）との溶液を４日間撹拌した。飽和ナトリウムハイド
ロサルファイト水溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間連続的に撹拌した後に、反
応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、２０％エタノール−ジクロロメタン溶液（３
ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。真空下で溶媒を留去して、乳白色残渣を得た。
この残渣をエタノール中で再結晶して、１−（７，８−ジヒドロキシオクチル）
−３，７−ジメチルキサンチン（１５３８）７２６ｍｇ（収率６３％）を白色固
体として得た。
上述のように製造した、１−（７，８−ジヒドロキシオクチル）−３，７−ジ
メチルキサンチン（２．１１ｇ，６ミリモル）の混合物を酢酸中の臭化水素の３
０％溶液（３．５８ｍ１，１８ミリモル）と共に９０分間撹拌した。この混合物
を次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ中４ｇ）とジクロロメタン（３０
ｍｌ）とを含むフラスコに加えた。１０分間激しく撹拌した後に、層を分離させ
、水性部分をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機部分
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、１−（７−アセト
キシ−８−ブロモオクチル）−３，７ジメチルキサンチン（１５１４）２．５１
ｇ（９４％）を黄色油として得た。
メタノール（１０ｍｌ）中の１−（７−アセトキシ−８−ブロモオクチル）−
３，７ジメチルキサンチンの溶液をナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（１．４ｍ
ｌ）によって処理した。３０分間後に、反応を水（２０ｍｌ）に加え、ジクロロ
メタン（２ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機部分を乾燥させて、
乳白色残渣を得て、ジクロロメタン／石油エーテルから再結晶して、１−（８，
９−オキシドオクチル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５５３）１．４２ｇ
（収率７５％）を得た。実施例１６
この実施例は１−（４，５−オキシドヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５５５）の合成を説明する。氷浴中で冷却した、ジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中の４−ヘキセン−１−オール（１．２２ｇ，１２．２ミリモル）とメタン
スルホニルクロリド（１．０４ｍｌ，１３．４ミリモル）との溶液に、トリエチ
ルアミン（２．５５ｍｌ，１８．３ミリモル）を滴加した。５分間後に、冷却浴
を除去し、混合物をさらに４５分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２５ｍｌ）によって処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍｌ
）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒
を真空下で蒸発させて、１−メタンスルホニルオキシ−４−ヘキセンを粘稠な油
として得た。
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中のテオブロミン（２．１６ｇ，１２ミリ
モル）と水素化ナトリウム（２８８ｍｇ，１２ミリ当量）との混合物を３０分間
撹拌した後に、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の１−メタンスルホニルオ
キシ−４−ヘキセンの溶液を加えた。８４時間撹拌した後に、水（７０ｍｌ）を
加え、混合物をエーテル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物
を水（５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、溶
媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２
２ｇ、酢酸エチル溶離剤５００ｍｌを使用）によって精製して、１−（４−ヘキ
セニル）−３，７−ジメチルキサンチン２．１ｇ（６７％）を得た。ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中の１−（４−ヘキセニル）−３，７−ジメチルキサンチンの
溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、次にジクロロメタ
ン（５ｍｌ）中の５０〜６０％の３−クロロパーオキシ安息香酸（８８９ｍｇ，
２．５８ミリモル）の溶液を１分間にわたって加えた。２０分間撹拌した後に、
２０％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を１分間にわたって加えた。こ
の混合物をジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ２０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル１４ｇ
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）によって溶出させ、次に８％メタノールージクロロメタン（６０ｍｌ）によ
って溶出させ、１−（４，５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン
８０ｍｇ（収率２８％）を白色粉末として得た。実施例１７
この実施例は１−（８，９−オキシドノニル）−３，７−ジメチルキサンチン
（１５６０）の合成を説明する。ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中のテオ
ブロミン（１７．６４ｇ，９８ミリモル）と水素化ナトリウム（２．３５ｇ，９
８ミリモル）との混合物を１５分間撹拌した。９−ブロモ−１−ノネン（アルフ
ェブロ(Alfebro)，２０．０ｇ，９８ミリモル）の添加後、撹拌を周囲温度にお
いて３日間続けた。反応混合物を次に水（３００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタ
ン（４ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和塩水溶液（２
ｘ１５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下
で蒸発させて、濃厚な油を得た。最少量のジクロロメタン及びエーテル中のこの
油状物の溶液を冷却した後に、１−（８−ノネニル）−３，７−ジメチルキサン
チン（１５５０）（２４．３４ｇ，７７．５ミリモル，９９％収率）が白色結晶
として形成された。
アセトン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中に１−（８−ノネニル）−３，７−
ジメチルキサンチン（８１０ｍｇ，２．７ミリモル）と、４−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド（３４０ｍｇ，２．９ミリモル）と、ｔ−ブタノール中の２．５
％四酸化オスミウム（３滴）との溶液を２４時間撹拌した。飽和亜ジチオン酸ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌した後に、反応物を２５％エ
タノール−ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機
部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。固体残渣を再
結晶して（エタノール−クロロホルム）、１−（８，９−ジヒドロキシノニル）
−３，７−ジメチルキサンチン（１５６１）４９０ｍｇ（５４％）を得た。
１−（８，９−ジヒドロキシノニル）−３，７−ジメチルキサンチンと酢酸中
３０％臭化水素（０．８ｍｌ，３．９０ミリモル）との混合物を９０分間撹拌し
た。この溶液を水（１０ｍｌ）と、炭酸水素ナトリウム（１．３５ｇ）と、ジク
ロロメタン（１０ｍｌ）との混合物中に注入した。１０分間激しく撹拌した後に
、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。
一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、
１−（８−アセトキシ−９−ブロモノニル）−３，７−ジメチルキサンチン５５
０ｍｇ（９６％）を黄色油として得た。この油をもはや精製せずにメタノール（
５ｍｌ）中に溶解し、次にメタノール中のナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（１
．４ｍｌ）を加えた。３０分間後に、反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注入し、
ジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機部分を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。固体残渣を再結晶して（
ジクロロメタン−石油エーテル）、１−（８，９−オキシドノニル）−３，７−
ジメチルキサンチン（１５６０）３８０ｍｇ（収率９１％）を得た。実施例１８
この実施例は１−（９，１０−オキシドデシル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５６５）の合成を説明する。０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の９
−デセン−１−オール（アルドリッヒ，３．００ｇ，１９．２ミリモル）の溶液
に、メタンスルホニルクロリド（２．２０ｇ，１．５ｍｌ，１９．２ミリモル）
を加え、次にトリエチルアミン（２．９１ｇ，２８．８ミリモル）を加えた。０
℃において１５分間撹拌した後に、反応を室温に温度上昇させた。２時間後に、
反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）に
よって抽出した。一緒にした有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空下で蒸発させて、メシレート４．５２ｇ（１００％）を黄色油状物として得た
。この油状物をもはや精製せずに用いた。
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４６１ｍｇ，１９
．２ミリモル）の懸濁液に、テオブロミン（３．４５ｇ，１９．２ミリモル）を
加えた。１５分間後に、９−デセニルメシレート（２．２５ｇ，１１ミリモル）
を加え、反応を２５℃において１８時間、次に１００℃において４０分間撹拌し
た。次に混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ
）によって抽出した。一緒にした有機部分を飽和塩溶液（６０ｍｌ）によって洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体
残渣を得た。エーテルからの再結晶は１−（９−デセニル）−３，７−ジメチル
キサンチン（１５６３）３．４０ｇ（収率５６％）を生じる。
アセトン（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の１−（９−デセニル）−３，７−
ジメチルキサンチン（３．２ｇ，１０．１ミリモル）と、４−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド（１．４１ｇ，１２ミリモル）と、四酸化オスミウムの２．５％
ｔ−ブタノール溶液（３滴）との溶液を２４時間撹拌した。飽和亜ジチオン酸ナ
トリウム溶液（５ｍｌ）を加え、さらに１５分間撹拌した後に、反応生成物を２
５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にし
た有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体残渣
を得た。残渣のエタノールからの再結晶時に、１−（９，１０−ジヒドロキシデ
シル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５６４）３．３０ｇ（収率９３％）が
得られた。
１−（５，６−ジヒドロキシデシル）−３，７−ジメチルキサンチン（２．１
１ｇ，６ミリモル）と酢酸中３０％臭化水素（３．５８ｍｌ，１８ミリモル）と
の混合物を９０分間撹拌した。次に、この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液
（４０ｍｌ中５ｇ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）とを含むフラスコに加えた
。１０分間激しく撹拌した後に、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（２ｘ
５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を蒸発させて、１−（９−アセトキシ−１０−ブロモデシル）−３，７
−ジメチルキサンチン２．７２ｇ（１００％）を黄色油として得た。この油をも
はや精製せずにメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、次にナトリウムメトキシド
の１Ｍ溶液（６ｍｌ）を加えた。３０分間後に、反応混合物を水（３０ｍｌ）に
加え、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機部分を一緒にし
、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乳白色固体残渣を得た。ジクロロメタンー石
油エーテルからの固体残渣の再結晶は、１−（９，１０−オキシドデシル）−３
，７−ジメチルキサンチン３８０ｍｇ（収率９１％）を生じる。実施例１９
この実施例は３，７−ジメチル−１−（６，７−トランスーオキシドノニル）
キサンチン（１５６９）の合成を説明する。６−シスーノネン−１−オール（Ｔ
ＣＩ，９９０ｍｇ，７．０ミリモル）とチオフェノール（６０ｍｇ）との混合物
をアルゴン下で４時間１０５〜１１０℃に加熱して、６−ノネン−１−オール８
７２ｍｇ（収率８８％）を４：１のトランス：シス異性体比で得た。この混合物
をもはや精製せずに、０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニル
クロリド（６９４ｍｇ，６．１ミリモル）と共に撹拌した。トリエチルアミン（
９２５ｍｇ，９．２ｍｇ）を滴加し、１時間絶えず撹拌した。反応混合物を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に加え、層を分離した。水層をジクロロ
メタン（２ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を５％塩化水素溶
液（１０ｍｌ）、水（１０ｍ１）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ１）に
よって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、メシ
レートを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
メシレート、ナトリウムテオブロミン（１．２１ｇ，６．０ミリモル）の混合
物をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で２４時間撹拌した。この反応混合物
を水（１０ｍｌ）中に注入して、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出
した。一緒にした有機抽出物を水（１５ｍｌ）と飽和塩水溶液（１５ｍｌ）とに
よって洗浄した。溶媒を真空下で留去した後に、残渣をシリカ／酢酸エチルクロ
マトグラフィーによって精製して、１−（６−トランスーノネイル）−３，７−
ジメチルキサンチン（２５１２）８２７ｍｇ（収率６７％）（２０％はシス異性
体によって汚染）を得た。
１−（６−トランスーノネイル）−３，７−ジメチルキサンチン（１１０ｍｇ
，０．４ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（７５ｍｇ，０．４ミリモル）及び
炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ，１．８ミリモル）をジクロロメタン（６ｍｌ
）と水（５ｍｌ）中で室温において５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶
液を加えた（１０ｍｌ）。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）
によって洗浄した。有機層を一緒にし、飽和炭酸水素溶液（１０ｍｌ）、水（１
０ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。溶媒を留去し、残渣をエーテルから再結晶して、１−（６，７−オキシド
ヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン７０ｍｇ（収率５４％）を得た。実施例２０
この実施例は１−（６，７−オキシドヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５８６）の合成を説明する。０℃のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の６
−ヘプテン−１−オール（６．００ｇ，５２．６ミリモル）の溶液に、メタンス
ルホニルクロリド（６．０７ｇ，４．０ｍｌ，５３．０ミリモル）と、次にトリ
エチルアミン（７．７９ｇ，７７．０ミリモル）とを加えた。０℃において１０
分間撹拌した後に、反応物を２５℃に温度上昇させ、２時間撹拌した。次に反応
物を水（１００ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）によって
抽出した。有機部分を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せて、７−メタンスルホニル−１−ヘプテンを黄色油（９．３０ｇ，９３％）と
して得て、これをもはや精製せずに用いた。
ジメチルスルホキシド（９０ｍｌ）中のナトリウムテオブロミン（９．０５ｇ
，５０．０ミリモル）の懸濁液に、７−メタンスルホニル−１−ヘプテン（９．
３０ｇ，４８．２ミリモル）を加えた。反応を６０℃において１６時間撹拌した
。次に混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）に
よって抽出した。有機部分を一緒にし、乾燥させ、蒸発させて、橙色固体を得た
。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−（６−
ヘプテニル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５３４）６．５０ｇ（収率４７
％）を白色固体として得た。
アセトン／水１：２（１２０ｍｌ）中の１−４（６−ヘプテニル）−３，７−
ジメチルキサンチン（６．００ｇ，２１．７ミリモル）と、４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（６．８２ｇ，５８．０ミリモル）と、オスミウム酸カリウム
２水和物（７０ｍｇ，０．１９ミリモル）との溶液を１６時間撹拌した。水（１
００ｍｌ）と亜硫酸ナトリウム（５ｇ）とを加え、反応混合物を１時間、撹拌し
た。この反応混合物を２５％エタノール／ジクロロメタン（３ｘ１２０ｍｌ）に
よって抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、クリーム色
固体を得た。この固体を熱メタノール／酢酸エチル１：１から再結晶すると、１
−（６，７−ジヒドロキシヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５８５
）６．４５ｇ（９６％収率）が白色固体として得られた。
１−（６，７−ジヒドロキシヘプチル）−テオブロミン（４．００ｇ，１２．
９ミリモル）を臭化水素（酢酸中３０％溶液１２．５３ｇ，３８．７ミリモル）
と共に２時間撹拌した。次にこの混合物を水（５０ｍｌ）、氷（５０ｇ）及び炭
酸水素ナトリウム（３０ｇ）に１０分間にわたって加え、３０分間撹拌した。反
応混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−（６−アセトキ
シ−７−ブロモヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチンの残渣（４．９０ｇ，
収率９１％）を得た。
この粗生成物をもはや精製せずにメタノール（１０ｍｌ）中に入れ、ナトリウ
ムメトキシドの溶液（ナトリウム（０．２８５ｇ，１２．４ミリモル）とメタノ
ール２０ｍｌとから製造）によって処理した。６０分間後に、反応を水（５０ｍ
ｌ）に加え、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機部分を一
緒にし、乾燥させて、乳白色固体を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの
再結晶は１−（６，７−オキシドヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン３．
３０ｍｇ（収率９６％）を生じた。実施例２１
この実施例は１−（３−（Ｒ）−メチル−７−メチル−６，７−オキシドオク
チル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５８８Ｒ）の合成を説明する。水素化
ナトリウム（９５％）（６３１ｍｇ，２５ミリモル）をジメチルスルホキシド（
７５ｍｌ）中のテオブロミン（４．１４ｇ，２３ミリモル）の溶液に加えた。２
０分間撹拌した後に、（Ｒ）（−）シトロネリルブロミド（５．０ｇ，２２．８
ミリモル）を加えた。室温において１６時間撹拌した後に、反応物を水５００ｍ
ｌを含む分液ロートに加え、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）とによ
って洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた
粗生成物を溶離剤として３０％石油エーテル／酢酸エチルを用いて、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−（３−（Ｒ
）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン（
５９６Ｒ）５．９ｇ（収率８１．５％）を黄色油として得た。ジクロメタン（７
ｍｌ）中の１−（３−（Ｒ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）−３，
７−ジメチルキサンチン（３１８ｍｇ，１ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安
息香酸（０．５２ｇ；１．５ミリモル）（５０重量％）との溶液を５時間撹拌し
た。この反応混合物をジクロロメタン４０ｍｌによって希釈し、２０％亜硫酸ナ
トリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水及
びブライン溶液によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶離剤として５％石油エーテ
ル／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
ってさらに精製して、１−（３−（Ｒ）−メチル−７−メチル−６，７−オキシ
ドオクチル）−３，７−ジメチルキサンチン０．２５３ｇ（収率７６％）を得た
。実施例２２
この実施例は１−（３−（Ｓ）−メチル−７−メチル−６，７−オキシドオク
チル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５８８Ｓ）の合成を説明する。水素化
ナトリウム（９５％）（６３１ｍｇ，２５ミリモル）をジメチルスルホキシド（
７５ｍｌ）中のテオブロミン（４．１４ｇ，２３ミリモル）の溶液に加えた。２
０分間撹拌した後に、（Ｓ）（−）シトロネリルブロミド（５．０ｇ，２２．８
ミリモル）を加えた。室温において１６時間撹拌した後に、反応混合物を水５０
０ｍｌを含む分液ロートに加え、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽
出した。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）と
によって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得ら
れた粗生成物を溶離剤として３０％石油エーテル／酢酸エチルを用いて、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−（３−
（Ｓ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（１５９６Ｓ）５．７ｇ（収率８０％）を黄色油として得た。
ジクロメタン（１５ｍｌ）中の１−（３−（Ｓ）−メチル−７−メチルオクト
−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン（６３６ｍｇ，２ミリモル）とｍ
−クロロパーオキシ安息香酸（１．０４ｇ；３ミリモル）（５０重量％）との溶
液を５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン８０ｍｌによって希釈し
、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
２０ｍｌ）、水及びブライン溶液によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶離剤とし
て５％石油エーテル／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーによってさらに精製して、１−（３−（Ｓ）−メチル−７−メチル
オクト−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン０．５６ｇ（収率８３％）
を得た。実施例２３
この実施例は１−（４，５−オキシペンチル）−３，７−ジメチルキサンチン
の合成を説明する。水素化ナトリウム（９５％）（１．３８ｇ，５５ミリモル）
をジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中のテオブロミン（９．０ｇ，５０ミリ
モル）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、１−ブロモ−４−ペンテン（７
．４５ｇ，５０ミリモル）を加えた。室温において１６時間撹拌した後に、反応
を水 １リットルを含む分液ロートに加え、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍｌ）
によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（１０
０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。得られた粗生成物を溶離剤として２０％石油エーテル／酢酸エチルを用い
て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、
１−（４−ペンテニル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５７５）９．６７ｇ
（収率９２％）を得た。
アセトン（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の１−（４−ペンテニル）−３，７−
ジメチルキサンチン（２．４８ｇ，１０ミリモル）と、４−メチルモルホリンー
Ｎ−オキシド（１．４９ｇ，１２．７ミリモル）と、オスミウム酸カリウム２水
和物（７．３ｍｇ，０．０２ミリモル）との溶液を６時間撹拌した。２０％亜硫
酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を
２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ２５０ｍｌ）によって抽出した。一緒
にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得
られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−（４，５−ジヒドロキシペ
ンチル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５８４）２．５ｇ（収率８８％）を
得た。
１−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−３，７−ジメチルキサンチン（２．
１３ｇ，７．６ミリモル）を臭化水素（４．７４ｍｌ、酢酸中３０％溶液６．１
５ｇ，２２．８ミリモル）と共に９０分間撹拌した。次にこの混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍｌとジクロロメタン５０ｍｌとを含むフラスコに加えた
。１０分間激しく撹拌した後に、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（３ｘ
５０ｍｌ）によって洗浄した。有機部分を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶媒を蒸発させて、１−（４−アセトキシ−５−ブロモペンチル）−３，
７−ジメチルキサンチン３．４ｇ（９６％）を黄色油として得た。この油をもは
や精製せずにメタノール（２５ｍｌ）中に入れ、ナトリウムメトキシドの溶液（
ナトリウム（０．２ｇ，８．７ミリモル）とメタノール２５ｍｌとから製造）に
よって処理した。３０分間後に、溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機部分を一緒にし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させて、乳白色固体を得、酢酸エチル／（１５％）アセトン溶離
剤を用いる、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１
−（４，５−オキシペンチル）−３，７−ジメチルキサンチン１．０ｇ（収率５
０％）を得た。実施例２４
この実施例は１−（１０，１１−オキシドウンデカニル）−３，７−ジメチル
キサンチン（１５９４）の合成を説明する。水素化ナトリウム（９５％）（１．
２６ｇ，５０ミリモル）をジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中のテオブロミ
ン（７．２ｇ，４０ミリモル）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、ウンデ
シルメシレート（７．９５ｇ，３０ミリモル）を加え、室温において１２時間撹
拌した。反応を７０〜８００℃に温度上昇させ、４時間撹拌した。次に、反応混
合物を水 １リットルを含む分液ロートに加え、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍ
ｌ）によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１００ｍｌ）とブライン（
１００ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤：２０％ヘキサン／ジクロロメタン）によってさらに精製して、１−（
１０−ウンデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（２５０１）４．６ｇ（収
率４６．３％）を得た。
アセトン（４５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の１−（１０−ウンデセニル）−３
，７−ジメチルキサンチン（４．３ｇ，１３ミリモル）と、４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（１．９４２ｇ，１６．６ミリモル）と、オスミウム酸カリウ
ム２水和物（９．５ｍｇ，０．０２６ミリモル）との溶液を６時間撹拌した。２
０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応
混合物を２５％エタノール／ジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
し、溶離剤としてメタノール（５％）／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−（１０，１１−ジ
ヒドロキシウンデカニル）−３，７−ジメチルキサンチン（１５９２）３．６ｇ
（収率７６％）を得た。
１−（１０，１１−ジヒドロキシウンデカニル）−３，７−ジメチルキサンチ
ン（３．６ｇ，１０ミリモル）を臭化水素（６．２ｍｌ、酢酸中３０％溶液８．
４ｇ，３１．１ミリモル）と共に９０分間撹拌した。次にこの混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液１００ｍｌとジクロロメタン７５ｍｌとを含むフラスコに加え
た。１０分間激しく撹拌した後に、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（３
ｘ７５ｍｌ）によって洗浄した。有機部分を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、蒸発させて、１−（１０−アセトキシ−１１−ブロモウンデカニル）−
３，７−ジメチルキサンチン（３．６ｇ）を得た。このブロモアセテートをもは
や精製せずにメタノール（２５ｍｌ）中に入れ、ナトリウムメトキシドの溶液（
ナトリウム（０．２８ｇ，１２．２ミリモル）とメタノール２５ｍｌとから製造
）によって処理した。３０分間後に、溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣をジ
クロロメタン（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。有機部分を一緒にし、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、乳白色固体を得、これをジクロ
ロメタン／（３％）メタノール溶離剤を用いる、シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、１−（１０，１１−オキシドウンデカニル）−
３，７−ジメチルキサンチン２．０ｇ（収率５７％）を得た。実施例２５
この実施例は１−（５，６−オキシドヘキシル）グルタルイミド（１６０５Ｍ
）の合成を説明する。水素化ナトリウム（４２５ｍｇ，１７．７ミリモル）をジ
メチルスルホキシド（４０ｍｌ）中のグルタルイミド（２．００ｇ，７．７ミリ
モル）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、６−ブロモ−１−ヘキセン（２
．９０ｇ，１７．７ミリモル）を加える。２０時間撹拌した後に、反応物を水１
００ｍｌを含む分液ロートに注入し、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）によって
抽出した。有機部分を一緒にし、水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とによ
って洗浄し、乾燥させて、１−（５−ヘキセニル）グルタルイミド（１６００）
２．９２ｇ（収率８５％）を無色油状物として得た。
１−（５−ヘキセニル）グルタルイミド（６３０ｍｇ，３．２ミリモル）をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（水１０ｍｌ
中の２．２０ｇ，２６ミリモル）を加え、次にｍ−クロロパーオキシ安息香酸（
５０重量％ＭＣＰＢＡ，２．５ｇ，７．２ミリモル）を加えた。１７時間後に、
メタ亜硫酸水素ナトリウム（１．７ｇ，９．０ミリモル）を加えた。３０分間後
に、反応混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。有機部分
を一緒にし、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液，１０ｍｌ）によって洗浄した。１
０％エタノール／ジクロロメタンを用いる、シリカ上でのクロマトグラフィーに
よる精製によって、１−（５，６−オキシドヘキシル）グルタルイミド（１６０
５）１８０ｍｇ（０．９ミリモル，２７％収率）を得た。実施例２６
この実施例はＮ−（８，９−オキシドノニル）グルタルイミド（１６０６）の
合成を説明する。水素化ナトリウム（１．０２ｇ，４４ミリモル）をジメチルス
ルホキシド（１５０ｍｌ）中のグルタルイミド（５．００ｇ，４４ミリモル）の
溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、６−ブロモ−１−ノネン（９．０２ｇ，
４４ミリモル）を加えた。さらに室温において１６時間撹拌した後に、反応を水
１００ｍｌを含む分液ロートに注入し、ジクロロメタン（３ｘ７０ｍｌ）によっ
て抽出した。有機部分を一緒にし、水（２ｘ４０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）
とによって洗浄し、乾燥させて、１−（８−ノネニル）グルタルイミド（１６０
４）１０．０９ｇ（９７％）を無色油状物として得た。
１−（８−ノネニル）グルタルイミド（２．００ｇ，８ミリモル）をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（水２０ｍｌ中の３
．２０ｇ，３８ミリモル）を加え、次にｍ−クロロパーオキシ安息香酸（５０重
量％ＭＣＰＢＡ，４．５ｇ，１３ミリモル）を加えた。１７時間後に、メタ亜硫
酸水素ナトリウムを、泡立ちが観察されなくなるまで、徐々に加えた。３０分間
撹拌した後に、層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）によって抽
出した。有機層を一緒にし、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液，３０ｍｌ）、水（
２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）によって洗浄した。残渣を、エーテルを用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（８，９−オキシド
ノニル）グルタルイミド７５６ｍｇ（３６％収率）を無色液体を得た。実施例２７
この実施例はＮ−（１１，１０−オキシドウンデシル）グルタルイミド（１６
１１）の合成を説明する。水素化ナトリウム（９５％）（１６８ｍｇ，７ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中のグルタルイミド（５６５．６ｍｇ
，５ミリモル）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、１−ブロモウンデクー
１０−エン（１．１６５ｇ，５ミリモル）を加え、室温において１２時間撹拌し
た。反応混合物を水１００ｍｌを含む分液ロートに注入し、ジクロロメタン（５
ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（５０ｍｌ）とブラ
イン（５０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を用い
るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ
−（１０−ウンデセニル）グルタルイミド（１６１０）０．７７７ｇ（収率５８
．６％）を得た。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−（１０−ウンデセニル）グルタルイミド
（０．６ｇ，２．２４ミリモル）とｍ−クロロパーオキシ安息香酸（１．１６ｇ
；３．３７ミリモル）との溶液を５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメ
タン２０ｍｌによって希釈し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン溶液
（１０ｍｌ）によって連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を８０％石油エーテル／アセトン
溶離剤を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさら
に精製して、Ｎ−（１１，１０−オキシドウンデシル）グルタルイミド０．６ｇ
（９４％収率）を得た。実施例２８
この実施例はＮ−（１０，１１−オキシドウンデシル）−２−ピペリドン（１
６１８）の合成を説明する。水素化カリウム（１．５５ｇ，２５ミリモル，乳鉢
と乳棒で磨砕したペレット）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１．６１ｇ
，５．０ミリモル）との混合物を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で撹拌
した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のｄ−バレロラクタム（２．５ｇ，２
５ミリモル）と１−ブロモ−１０−ウンデセン（ランカスター（Lancaster）,５
.９ｇ，２５ミリモル）を注射器ポンプによって１時間にわたって加えた。さら
に６時間撹拌した後に、水（６０ｍｌ）とジクロロメタン（６０ｍｌ）とを反応
混合物に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）によって
抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍｌ）と飽和塩溶液（５０ｍｌ）とによ
って洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。残渣をシリカと、３０％ヘキ
サン、酢酸エチルとを用いるクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ−
（
１０−ウンデセニル）−２−ピペリドン（１６１６）２．８８ｇ（収率４６％）
を無色油として得た。
水（１０ｍｌ）とアセトン（２０ｍｌ）中のＮ−（１０−ウンデセニル）−２
−ピペリドン（４．００ｇ，１６ミリモル）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シド（５ｍｌ，２９ミリモル）との混合物に、オスミウム酸カリウム２水和物（
１２ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。３日間撹拌した後に、混合物を亜ジチ
オン酸ナトリウム（１００ｍｇ）によって処理した。３０分間後に、ジクロロメ
タン（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とを加え、有機層を分離した。水層をジクロ
ロメタン／１０％メタノール（２ｘ７０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシ
リカと、０〜２０％傾斜での酢酸エチル／メタノールとを用いるクロマトグラフ
ィーによって精製して、Ｎ−（１０，１１−ジヒドロキシウンデシル）−２−ピ
ペリドン（１６１７）４．２１ｇ（９３％）を無色油状物として得た。
Ｎ−（１０，１１−ジヒドロキシウンデシル）−２−ピペリドン（４．２１ｇ
，１４．８ミリモル）に、３０％臭化水素−酢酸（８．７ｍｌ）を加えて、混合
物を１時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム（１５ｇ）と、氷水（１５
０ｍｌ）と、ジクロロメタン（１００ｍｌ）との混合物に、この溶液を細心に注
入した。二酸化炭素発生が停止した後に、有機層を分離し、水層をジクロロメタ
ン（２ｘ８０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（１０−アセトキシ−１１−ブロモ
ウンデシル）−２−ピペリドン（４．９ｇ，８９％収率）を、メタノール（１０
ｍｌ）中に溶解する粘稠な油として得た。メタノール溶液中の１Ｍナトリウムメ
トキシド（１５ｍｌ，１５ミリモル）を全て一度に加えた。１時間撹拌した後に
、溶液を水（５０ｍｌ）で処理した後に、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）によ
って抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下
で蒸発させた。残渣を酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって精製して
、Ｎ−（１０，１１−オキシドウンデシル）−２−ピペリドン２．４０ｇ（収率
６１％）を無色油状物として得た。実施例２９
この実施例はＮ−（９，１０−オキシドデシル）ピペリジン（１６１９）の合
成を説明する。水素化ナトリウム（９５％）（８６４ｍｇ，３６ミリモル）を、
ジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）中のピペリジン（２．５５４ｇ，３０ミリモ
ル）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後に、１−ブロモウンデクー１０−エン
（６．９９ｇ，５ミリモル）を加え、室温において１２時間撹拌した。この反応
混合物を水１００ｍｌを含む分液ロート中に注入し、ジクロロメタン（５ｘ７５
ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（５０ｍｌ）とブライン（
５０ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。得られた粗生成物を５％メタノール／ジクロロメタン溶離剤を用いる、
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ−
（１０−ウンデセニル）ピペリジン（１６１５）（３．１２ｇ，４４％収率）を
得た。
アセトン（６４ｍｌ）と水（１６ｍｌ）中のＮ−（１０−ウンデセニル）ピペ
リジン（３．１ｇ，１３ミリモル）と、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（
１．８４ｇ，１５．７ミリモル）と、オスミウム酸カリウム２水和物（１３ｍｇ
）との溶液を６時間撹拌した。この反応を亜硫酸ナトリウム飽和溶液２５ｍｌの
添加によって反応を停止させた。この反応混合物を酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ
）によって抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１０％メタノール／酢酸エチル溶離剤
を用いる、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製
して、Ｎ−（１１，１０−ジヒドロキシウンデシル）ピペリジン（１６２２）（
２．５ｇ，８３．４％収率）を得た。
Ｎ−（１１，１０−ジヒドロキシウンデシル）ピペリジン（２．０ｇ，７．４
ミリモル）と酢酸中の臭化水素の３０％溶液（４．４５ｍｌ，２２ミリモル）と
の混合物を９０分間撹拌した。この混合物を次に、炭酸水素ナトリウム水溶液（
４０ｍｌ中１５ｇ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）とを含むフラスコに加えた。
１０分間激しく撹拌した後に、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（２ｘ５
０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を蒸発させて、１−（１０−アセトキシ−１１−ブロモウンデシル）ピ
ペリジンを得て、これをもはや精製せずに用いた。ブロモアセテートをメタノー
ル（１０ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムメトキシドの１Ｍ溶液（８ｍｌ）で処理
した。３０分後に、反応混合物を水（３０ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（３ｘ
５０ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（２５ｍｌ）とブライ
ン溶液（２５ｍｌ）とによって洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１０％メタノール／酢酸エチル溶離剤を用
いる、アルミナ（グレードＩＩ）上でのカラムクロマトグラフィーによってさら
に精製して、Ｎ−（９，１０−オキシドデシル）ピペリジン（１．５ｇ，８０．
６％収率）を得た。実施例３０
この実施例は１−メチル−３−（８，９−オキシドノニル）ウラシル（１８０
４）の合成を説明する。水素化ナトリウム（３６５ｍｇ，１６ミリモル）を、ジ
メチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の１−メチルウラシル（２．００ｇ，１６ミ
リモル）の撹拌溶液に加えた。１５分間後に、６−ブロモー１−ノネン（３．２
６ｇ，１６ミリモル）を加え、混合物を３日間撹拌した。次に、この反応を水（
５０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）によって抽出した。一
緒にした有機抽出物を、水（５０ｍｌ）と飽和塩水溶液（３０ｍｌ）とによって
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−メチ
ル−３−（８−ノネニル）ウラシル（１８１７）３．７２ｇ（９４％）を、放置
すると凝固する無色油状物として得た。
アセトン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の１−メチル−３−（８，９−ノネ
ニル）ウラシル（３．７２ｇ，１５ミリモル）と、４−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシド（２．１０ｇ，１８ミリモル）と、オスミウム酸（ＩＶ）カリウム２水
和物（１１ｍｇ，３．０ｘ１０-5ミリモル）との溶液を２日間撹拌した。触媒を
反応停止させるためにナトリウムハイドロサルファイト（１００ｍｇ）を添加し
た後に、この反応混合物をジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。
一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、
油状残渣を得た。エーテル／ジクロロメタンからの残渣の結晶化によって、３−
（８，９−ジヒドロキシノニル）−１−メチルウラシル（１８１８）２．６６ｇ
（収率６３％）を白色結晶として得た。
３−（８，９−ジヒドロキシノニル）ー１−メチルウラシル（２．１５ｇ，７
６ミリモル）と酢酸中の臭化水素の３０％溶液（４．５ｍｌ，２３ミリモル）と
の混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を次に、炭酸水素ナトリウム（８．
４ｇ，０．１モル）と、水（３０ｍｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ）との混
合物に徐々に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）によ
って抽出した。一緒にした有機層を飽和塩水溶液（２０ｍｌ）によって洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、３−（８−アセトキ
シー９−ブロモノニル）ー１−メチルウラシル２．８９ｇ（収率９７％）を濃厚
な淡橙色油として得た。
メタノール（１０ｍｌ）中の３−（８−アセトキシ−９−ブロモノニル）ー１
−メチルウラシル（２．８９ｇ，７．４ミリモル）の溶液に、３時間後に、反応
混合物を水（３０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）によって
抽出した。一緒にした有機層を水（３０ｍｌ）と飽和塩水溶液（３０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をエー
テルから結晶化させて、１−メチルー３−（８，９−オキシドノニル）ウラシル
１．６１（収率８２％）を得た。実施例３１
この実施例は３−（５，６−オキシドヘキシル）−１−メチルウラシル（１８
０８）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（８６ｍｇ，３．６mmol
）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の１−メチルウラシル（５００ｍｇ，
４mmol）の攪拌溶液に添加した。１５分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（６４７
ｍｇ，４mmol）を添加してこの混合液を更に２０時間攪拌した。次いで、この反
応混合液を水（５０ｍＬ）中に注いで２０％エタノール／ジクロロメタン（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣を得、これをシリカ及び酢酸
エチルでクロマトグラフィーにより精製して、５９８ｇ（７２％収率）の３−ヘ
キセニル−１−メチルウラシル（１８００）を得た。
３−（５−ヘキセニル）−１−メチルウラシル（５９８ｍｇ，２．９mmol）、
４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４０８ｍｇ，３．５mmol）及び２．５％
四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（３滴）のアセトン（１５ｍＬ）と水（
５ｍＬ）中の溶液を３日間攪拌した。ヒドロ亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０
ｍＬ）を添加して１５分間攪拌した後、この反応混合液を水（１５ｍＬ）に添加
して２０％エタノール／ジクロロメタン（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、４６１ｍｇ（６６％）
の３−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−１−メチルウラシル（１８１１）を
無色オイルとして得た。
３−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−１−メチルウラシル（３５０ｍｇ，
１．４mmol）と酢酸中の臭化水素の３０％溶液（０．８７ｍＬ，４．３mmol）の
混合液を４５分間攪拌した。次いで、この混合液を炭酸水素ナトリウム（１．６
ｇ）、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合液に添加した。１
５分間激しく攪拌した後、分液して水層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を減圧留去して、
３−（５−アセトキシ−６−ブロモヘキシル）−１−メチルウラシル（５００ｍ
ｇ，１００％収率）を得た。
次工程ではブロモアセテート体を更に精製しないで用いた。メタノール（５ｍ
Ｌ）中の３−（５−アセトキシ−６−ブロモヘキシル）−１−メチルウラシル（
３６０ｍｇ，１．０mmol）の溶液をナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液
（１．３ｍＬ）で処理した。１５分後、この反応溶液を水（１０ｍＬ）中に注い
でジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して溶媒を減圧留去し、１５０ｍｇ（６７％収率）の３−（５，６−オ
キシドヘキシル）−１−メチルウラシルを無色オイルとして得た。実施例３２
この実施例は３−（５，６−オキシドヘキシル）−２−メチルジヒドロウラシ
ル（１８２０）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（２８８ｍｇ，
１２mmol）を２０ｍＬのジメチルスルホキシド中のＮ−メチルヒドロウラシル（
１．５４ｇ，１２mmol）と１−ブロモ−５−ヘキセン（１．６３ｇ，１０mmol）
の溶液に室温で添加して１２時間攪拌した。次いで、この反応混合液の反応を水
（８０ｍＬ）で停止させてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を２０％アセトン／ヘキサン溶離液を用
いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、２．０
ｇ（７９％）の３−（５−ヘキセニル）−１−メチルヒドロウラシル（１８１２
）を得た。
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３−（５−ヘキセニル）−１−メチルヒドロ
ウラシル（１．５ｇ，７．１mmol）とｍ−クロロ過安息香酸（３．６８ｇ，１０
．７mmol）（５０重量％）の溶液を５時間攪拌した。この反応混合液の反応を２
０％亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で停止させてジクロロメタン（３×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ
）で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生
成物を３０％アセトン／ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより更に精製して、１．２７ｇ（７８．８％収率）の３−（５
，６−オキシドヘキシル）−２−メチルジヒドロウラシル（１８２０）を得た。実施例３３
この実施例は３−（10，１１−オキシドウンデカニル）−１−メチルヒドロウ
ラシル（１８２２）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（２８８ｍ
ｇ，１２mmol）を２０ｍＬのジメチルスルホキシド中のＮ−メチルヒドロウラシ
ル（１．５４ｇ，１２mmol）と１−ブロモ−10−ウンデセン（２．３３ｇ，１０
mmol）の溶液に室温で添加して１２時間攪拌した。次いで、この反応混合液の反
応を水（８０ｍＬ）で停止させてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を２０％アセトン／ヘキサン溶離
液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、
２．０４ｇ（６１．８％収率）の３−（10−ウンデセニル）−１−メチルヒドロ
ウラシル（１８１９）を得た。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（10−ウンデセニル）−１−メチルヒドロ
ウラシル（０．２８ｇ，１mmol）とｍ−クロロ過安息香酸（０．５１７ｇ，１．
５mmol）（５０重量％）の溶液を５時間攪拌した。この反応混合液を７５ｍＬの
ジクロロメタンで希釈して、２０％亜硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で連続洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を２０％
アセトン／ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより更に精製して、０．２２ｇ（７４．３％）の３−（1０，１１−オキシ
ドウンデカニル）−１−メチルヒドロウラシルを得た。実施例３４
この実施例は３−（5，６−オキシドヘキシル）−１−メチルチミン（１９０
６）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（３４３ｍｇ，１４mmol）
をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の１−メチルチミン（Sigma，２．００
ｇ，１４mmol）の攪拌溶液に添加した。１５分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（
Lancaster，２．３０ｇ，１４mmol）を添加して６９時間攪拌し続けた。次いで
、この反応混合液を水（１００ｍＬ）中に注いでジクロロメタン（４×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン／エチルエ
ーテル中
で結晶化させて、２．８０ｇ（８８％収率）の３−（５−ヘキセニル）−１−メ
チルチミン（１９０５）を得た。
３−（５−ヘキセニル）−１−メチルチミン（2.００ｇ，９mmol）、４−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（1.１７ｍｇ，１０mmol）及びｔ−ブタノール中の
四酸化オスミウムの2.５％溶液（0.１５ｍＬ）のアセトン（１５ｍＬ）と水（１
０ｍＬ）中の溶液を２０時間攪拌した。ヒドロ亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１
０ｍＬ）を添加して１５分間攪拌した後、この反応混合液を２０％エタノール／
ジクロロメタン（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去して白色固体残渣を得た。この固体をエタノール中で
再結晶して、2.００ｇ（８９％）の３−（5,６−ジヒドロキシヘキシル）−１−
メチルチミン（１９０７）を得た。
３−（5,６−ジヒドロキシヘキシル）−１−メチルチミン（1.６５ｇ，6.４mm
ol）と酢酸中の臭化水素の３０％溶液（3.８ｍＬ，１9.３mmol）の水（５ｍＬ）
及びアセトン（１０ｍＬ）中の混合液を1.５時間攪拌した。次いで、この混合液
を、炭酸水素ナトリウム（6.７ｇ）、水（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０
ｍＬ）を入れたフラスコに添加した。１５分間激しく攪拌した後、分液して水層
をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して2.３０ｇ（１００％）の３−（５−アセトキ
シ−６−ブロモヘキシル）−１−メチルチミンを黄色オイルとして得た。このブ
ロモアセテート体を更に精製しないで次工程に用いた。メタノール（１０ｍＬ）
中の３−（５−アセトキシ−６−ブロモヘキシル）−１−メチルチミン（2.３０
ｇ，6.４mmol）の溶液をナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液（７ｍＬ）
で処理した。１５分間攪拌した後、この溶液を水（６０ｍＬ）中に注いで２０％
エタノール／ジクロロメタン（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、１．３０ｇ（８５％）の３−（5,６
−オキシドヘキシル）−１−メチルチミンを白色固体として得た。実施例３５
この実施例は１−メチル−３−（8,９−オキシドノニル）チミン（１９１０）
の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（３４３ｍｇ，１４mmol）をジ
メチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の１−メチルチミン（2.００ｇ，１４mmol）
の攪拌溶液に添加した。１５分後、９−ブロモ−１−ノネン（2.９３ｇ，１４mm
ol）を添加してこの混合液を２０時間攪拌した。この反応液を４０ｍＬ水中に注
いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（４０
ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して、2.７６ｇ（７３％収率）の１−メチル−３−（８−ノネニル）チミン
（１９１７）を無色オイルとして得、これは放置すると固体化した。
１−メチル−３−（８−ノネニル）チミン（2.６３ｇ，9.９mmol）、４−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（1.３９ｇ，１２mmol）及びオスミウム酸（IV）カ
リウム・２水和物（７ｍｇ，２×１０-5mol）のアセトン（２０ｍＬ）と水（１
０ｍＬ）中の溶液を１８時間攪拌した。ヒドロ亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１
０ｍＬ）を添加して１５分間攪拌した後、この反応混合液をジクロロメタン（５
０ｍＬ）及びジクロロメタン／２０％メタノール（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄してから硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して白色固体残渣を得た。この固体を
エタノール中で再結晶して、2.６８ｇ（９１％収率）の３−（8,９−ジヒドロキ
シノニル）−１−メチルチミン（１９１８）を得た。
３−（8,９−ジヒドロキシノニル）−１−メチルチミン（2.１６ｇ，7.６mmol
）と酢酸中の臭化水素の３０％溶液（4.５ｍＬ，２３mmol）の混合液を１時間攪
拌した。この反応液を、炭酸水素ナトリウム（8.４ｇ，0.１mol）、氷水（３０
ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れたビーカーにゆっくり添加した。
分液して水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を
水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して2.５９ｇ（８５％収率）の３−（８−アセトキシ−９−ブロ
モノニル）−１−メチルチミン（１９０８）を半固体帯橙色オイルとして得た。
メタノール（１５ｍＬ）中の３−（８−アセトキシ−９−ブロモノニル）−１
−メチルチミン（2.０４ｇ，5.１mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシドの１Ｍ
溶液（６ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応液を水（２０ｍＬ）中に注いで
ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）
及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して、その残渣をジクロロメタン−エーテル中で結晶化させて、1.０９
ｇ（７６％収率）の１−メチル−３−（8,９−オキシドノニル）チミンの白色結
晶を得た。実施例３６
この実施例は３−（11,１０−オキシドウンデシル）−１−メチルチミン（１
９３２）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（９５％）（１６８ｍ
ｇ，７mmol）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−メチルチミン（７０
0.５ｍｇ，５mmol）の溶液に添加した。２０分間攪拌した後、１−ブロム−10−
ウンデセン（1.１６５ｇ，５mmol）を添加して室温で１２時間攪拌した。ついで
、この反応混合液を１００ｍＬの水を入れた分液ロートに注ぎ入れてジクロロメ
タン（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、水（５０ｍＬ）及び
飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し
た。得られた粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して1.２２ｇ（８3.７％収率
）の３−（10−ウンデセニル）−１−メチルチミン（１９３１）を得た。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（10−ウンデセニル）−１−メチルチミ
ン（２ｇ，6.８mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸（3.５ｇ，10.２mmol）（５０
重量％）の溶液を５時間攪拌した。この反応混合液を８０ｍＬのジクロロメタン
で希釈して、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で連続洗浄した
。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成
物を７０％ヘキサン／酢酸エチル溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより更に精製して、1.７３ｇ（８２％収率）の３−（11,1０−
オキシドウンデシル）−１−メチルチミン（１９３２）を得た。実施例３７
この実施例は１−（3,４−オキシドブチル）−3,７−ジメチルキサンチン（２
５１３）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（９５％）（1.２６ｇ
，
５０mmol）をジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中のテオブロミン（7.２ｇ，
４０mmol）の溶液に添加した。２０分間攪拌した後、４−ブロモブテン（5．４
ｇ，４０mmol）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応液を１Ｌの水
を入れた分液ロートに注ぎ入れてジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した
。有機抽出液を合わせて、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を２０％石
油エーテル／酢酸エチル溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより更に精製して、6.３ｇ（６7.７％収率）の１−（３−ブテニル）−
3,７−ジメチルキサンチン（２５０３）を白色固体として得た。
１−（３−ブテニル）−3,７−ジメチルキサンチン（5.８ｇ，２4.８mmol）、
４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（3.６３ｇ，３１mmol）及びオスミウム酸
カリウム・２水和物（１8.３ｍｇ，0.０５mmol）のアセトン（４０ｍＬ）と水（
１０ｍＬ）中の溶液を６時間攪拌した。２０％亜硫酸ナトリウムの溶液（２０ｍ
Ｌ）を添加して３０分間攪拌した。この反応混合液を２５％エタノール／ジクロ
ロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物をアセトン溶離液を用いるシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、4.５ｇ（６7.
７％収率）の１−（3,４−ジヒドロキシブチル）−3,７−ジメチルキサンチン（
２５０９）を得た。
１−（3,４−ジヒドロキシブチル）−3,７−ジメチルキサンチン（3.９８ｇ，
１4.９mmol）を臭化水素（9.２ｍＬ，酢酸中３０％溶液１2.０６ｇ，４4.７mmol
）と９０分間攪拌した。次いで、この混合液を２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液と７５ｍＬのジクロロメタンを入れたフラスコに添加した。１０分間激
しく攪拌した後、分液して水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を留去して、１−（３−
アセトキシ−４−ブロモブチル）−3,７−ジメチルキサンチン（5.６ｇ）を得た
。更に精製することなく、このブロモアセテート体をメタノール（５０ｍＬ）中
に転溶してナトリウムメトキシドの溶液（0.１４１ｇ，１2.２mmolのナトリウム
及び２５ｍＬのメタノールから調製した）で処理した。３０分後、殆どの溶媒を
減
圧留去して残渣を２５％エタノール／ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出
した。有機層を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、くすんだ
白色固体を得た。これを酢酸エチル溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、2.２ｇ（５８％収率）の１−（3,４−オキシドブ
チル）−3,７−ジメチルキサンチンを得た。実施例３８
この実施例は１−（11,12−オキシドドデシル）−3,７−ジメチルキサンチン
（２５１８）の合成を説明するものである。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中
のマグネシウム（6.４ｇ，２６５mmol）とヨウ素結晶の懸濁液にテトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）中の臭化１０−ウンデセニル（１2.２５ｇ，５3.０mmol，ＭＴ
Ｍから入手可能）を３０分間かけて添加し、添加終了後この反応液を更に３０分
間攪拌した。この溶液をカニューレから５分間かけてテトラヒドロフラン（４０
ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（1.８０ｇ，６0.０mmol）の懸濁液に添加して
２５℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）を添加してジエ
チルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、溶媒を留去して残渣を得た。これを２ｍｍＨｇで蒸留し
て、6.５３ｇ（６７％収率，b.p.１０５〜１０７℃）の11−ドデセニルアルコー
ルを透明液体として得た。
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の11−ドデセン−１−オール（5.５ｇ，２9.９
mmol）の溶液に℃で塩化メタンスルホニル（3.５５ｇ，2.４０ｍＬ，３1.０mmol
）を添加してからトリエチルアミン（4.３８ｇ，４6.０mmol）を添加した。０℃
で１０分間攪拌した後、この反応液を２５℃まで温まらせて２時間攪拌した。
この反応液を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、分液してジクロロメタン（５０ｍＬ）で
洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去して
12−メタンスルホニル−１−ドデセンを黄色オイルとして得、更に精製すること
なく用いた。
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中のナトリウム・テオブロミン（6.００ｇ
，３0.０mmol）の懸濁液に12−メタンスルホニル−１−ドデセンを添加してこの
反応液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、この混合液を水（１２０ｍＬ）中
に
注いでジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してクリーム状固体を得た。酢酸エチ
ル／ヘキサン１：１から再結晶して、6.９７ｇ（６７％収率）の１−（11−ドデ
セニル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５１６）を白色固体として得た。
１−（11−ドデセニル）−3,７−ジメチルキサンチン（4.７０ｇ，１3.６mmol
）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（4.７９ｇ，４0.７mmol）及びオスミ
ウム酸カリウム・２水和物（５２ｍｇ，0.１４mmol）のアセトン／水１：２（７
５ｍＬ）中の溶液を１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）と亜硫酸ナトリウム（５
ｇ）を添加してこの混合液を１時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン
（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去し
て淡緑色固体を得た。熱酢酸エチルから再結晶して、4.３２ｇ（８４％収率）の
１−（11,１２−ジヒドロキシドデシル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５１
７）を白色固体として得た。
１−（11,１２−ジヒドロキシドデシル）−3,７−ジメチルキサンチン（2.５
０ｇ，6.５８mmol）を臭化水素（酢酸中３０％溶液6.３９ｍＬ，１9.７３mmol）
と２時間攪拌した。次いで、この混合液を水（２５ｍＬ）、氷（３０ｇ）及び水
素化ナトリウムＣＯ3（１５ｇ）に１０分間かけて添加して３０分間攪拌した。
この反応混合液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、3.１８ｇ（９９％収率）の
１−（11−アセトキシ−12−ブロモドデシル）−3,７−ジメチルキサンチンを得
た。更に精製することなく、この粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に転溶し
てナトリウムメトキシドの溶液（0.１６０ｇ，6.９０mmolのナトリウム及び２０
ｍＬのメタノールから調製した）で処理した。６０分後、この反応液を水（３０
ｍＬ）に添加してジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ
て乾燥し、溶媒を留去して、2.２０ｇ（９３％収率）の１−（11,１２−オキシ
ドドデシル）−3,７−ジメチルキサンチンを白色固体として得た。実施例３９
この実施例は１−（9,１０−オキシドオクタデシル）−３，７−ジメチルキサ
ンチン（２５４１）の合成を説明するものである。トリフェニルホスフィン（5.
２
４ｇ，２０mmol）を４００ｍＬのジクロロメタン中のオレイルアルコール（5.３
７ｇ，２０mmol）及び四臭化炭素（6.６３ｇ，２０mmol）の溶液に分割して添加
し室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して残渣をヘキサン（３×２００ｍＬ
）で抽出した。ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにより更に精製して、5.８２ｇ（８８％収率）の１−ブロモ−９−
オクタデセンを得た。
水素化ナトリウム（９５％）（８４ｍｇ，3.５mmol）をジメチルスルホキシド
（１５ｍＬ）のテオブロミン（0.５９５ｇ，3.２mmol）の溶液に添加した。２０
分間攪拌後、１−ブロモ−９−オクタデセン（0.９９５ｇ，３mmol）を添加した
。室温で６時間攪拌した後、この反応混合液を６０℃に３時間温めてから５０ｍ
Ｌの水を入れた分液ロートに注ぎ入れてジクロロメタン（５×４０ｍＬ）で抽出
した。有機抽出液を合わせて、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を３０％ア
セトン／石油エーテル溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより更に精製して、0.４４ｇ（３４％収率）の１−（９−オクタデセニル
）−3,７−ジメチルキサンチン（２５３９）を得た。
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１−（９−オクタデセニル）−3,７−ジメチル
キサンチン（0.１５ｇ，0.３５mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸（0.１５ｇ，0.
４３mmol）（５０重量％）の溶液を５時間攪拌した。この反応混合液を４０ｍＬ
のジクロロメタンで希釈して、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水及び食塩水で連続洗浄した。この有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を３０
％アセトン／ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより更に精製して、0.７３ｇ（４8.４％収率）の１−（9,１０−オキシド
オクタデシル）−3,７−ジメチルキサンチンを得た。実施例４０
この実施例は１−（４−(S)−メチル−7,８−オキシド−８−メチルノニル）
−3,７−ジメチルキサンチン（２５４８Ｓ）の合成を説明するものである。テト
ラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のマグネシウム（2.７４ｇ，１４０mmol）とヨウ
素
結晶の懸濁液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の臭化(S)−シトロネリル（5
．０ｇ，２２．８mmolを３０分間かけて添加し、添加終了後この反応液を更に３
０分間攪拌した。この溶液をカニューレから５分間かけてテトラヒドロフラン（
１５ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（1.８０ｇ，６0.０mmol）の懸濁液に添加
して２５℃で６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を添加してジ
エチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（硫酸
マグネシウム）し溶媒を留去して、3.２５ｇ（８４％収率）の４−(S)−メチル
−８−メチル−７−ノネニルアルコールを透明液体として得た。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−(S)−メチル−８−メチル−７−ノネニ
ルアルコール（3.２５ｇ，１9.１mmol）の溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（
2.２９ｇ，２0.０mmol）を添加してからトリエチルアミン（3.０４ｇ，３0.０mm
ol）を添加した。０℃で１０分間攪拌した後、この反応液を２５℃まで温まらせ
て３時間攪拌した。この反応液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、分液してジクロロメ
タン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、溶媒を留去して１−メタンスルホニル−４−(S)−メチル−８−メチル−７
−ノネンを黄色オイルとして得、更に精製することなく用いた。
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のナトリウム・テオブロミン（4.０５ｇ
，２0.０mmol）の懸濁液に１−メタンスルホニル−４−(S)−メチル−８−メチ
ル−７−ノネンを添加してこの反応液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、こ
の混合液を水（１００ｍＬ）中に注いで酢酸エチル（１００ｍＬ，２×５０ｍＬ
）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去
して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して、1.８３ｇ（３０％収率）の１−（４−(S)−メチル−８−メチル
−７−ノネニル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５３６Ｓ）を白色固体として
得た。
１−（４−(S)−メチル−８−メチル−７−ノネニル）−３，７−ジメチルキ
サンチン（0.６５ｇ，1.９６mmol）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.
６９ｇ，5.８７mmol）及びオスミウム酸カリウム・２水和物（７ｍｇ，0.０２１
mmol）のアセトン／水１：２（１２ｍＬ）中の溶液を１６時間攪拌した。水（１
０ｍＬ）
と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加してこの反応混合液を１時間攪拌した。この
反応混合液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥して溶媒を留去し、0.６７５ｇ（９４％）の１−（４−(S)−メチル−7
,８−ジヒドロキシ−８−メチルノニル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５３
７Ｓ）を無色オイルとして得た。
１−（４−(S)−メチル−7,８−ジヒドロキシ−８−メチルノニル）−3,７−
ジメチルキサンチン（0.３７ｇ，1.００mmol）を臭化水素（酢酸中３０％溶液1.
２５ｍＬ，3.００mmol）と４時間攪拌した。次いで、この混合液を水（１０ｍＬ
）、氷（５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２ｇ）に１０分間かけて添加して３０
分間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出して、
合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、１−（４−
(S)−メチル−７−アセトキシ−８−ブロモ−８−メチルノニル）−3,７−ジメ
チルキサンチンの残渣を得た。
更に精製することなく、この粗製残渣をメタノール（５ｍＬ）中に転溶してナ
トリウムメトキシドの溶液（ナトリウム（0.０２５ｇ，1.０９mmol）及び５ｍＬ
メタノールから調製した）で処理した。４０分後、この反応混合液を水（１０ｍ
Ｌ）に添加してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて
乾燥し溶媒を留去して、0.３２ｇ（９２％）の１−（４−(S)−メチル−7,８−
オキシド−８−メチルノニル）−3,７−ジメチルキサンチンを白色固体として得
た。実施例４１
この実施例は１−（４−(R)−メチル−7,８−オキシド−８−メチルノニル）
−3,７−ジメチルキサンチン（２５４８Ｒ）の合成を説明するものである。テト
ラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のマグネシウム（2.７４ｇ，１４０mmol）とヨウ
素結晶の懸濁液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の臭化(R)−シトロネリル
（5.０ｇ，２2.８mmol）を３０分間かけて添加し、添加終了後この反応液を更に
３０分間攪拌した。この溶液をカニューレから５分間かけてテトラヒドロフラン
（１５ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（1.８０ｇ，６0.０mmol）の懸濁液に添
加して２５℃で６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を添加して
ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（硫
酸マグネシウム）し溶媒を留去して、3.２５ｇ（８４％収率）の４−(R)−メチ
ル−８−メチル−７−ノネニルアルコールを透明液体として得た。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−(R)−メチル−８−メチル−７−ノネニ
ルアルコール（3.２５ｇ，１9.１mmol)の溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（2
.２９ｇ，２0.０mmol）を添加してからトリエチルアミン（3.０４ｇ，３0.０mmo
l）を添加した。０℃で１０分間攪拌した後、この反応液を２５℃まで温まらせ
て３時間攪拌した。この反応液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、分液してジクロロメ
タン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、溶媒を留去して１−メタンスルホニル−４−(R)−メチル−８−メチル−７
−ノネンを黄色オイルとして得、更に精製することなく用いた。
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のナトリウム・テオブロミン（4.０５ｇ
，２0.０mmol）の懸濁液に１−メタンスルホニル−４−(R)−メチル−８−メチ
ル−７−ノネンを添加してこの反応液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、こ
の混合液を水（１００ｍＬ）中に注いで酢酸エチル（１００ｍＬ，２×５０ｍＬ
）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去
して残渣を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、1.７０ｇ（２８％収率）の１−（４−(R)−メチル−
８−メチル−７−ノネニル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５３６Ｒ）を白色
固体として得た。
１−（４−(R)−メチル−８−メチル−７−ノネニル）−3,７−ジメチルキサ
ンチン（0.４８ｇ，1．４４mmol）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.
５１ｇ，4.３８mmol）及びオスミウム酸カリウム・２水和物（５ｍｇ，0.０１５
mmol）のアセトン／水１：２（９ｍＬ）中の溶液を１６時間攪拌した。水（１０
ｍＬ）と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加してこの反応混合液を１時間攪拌した
。この反応混合液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥して溶媒を留去し、0.５１ｇ（９７％収率）の１−（４−(R)−
メチル−7,８−ジヒドロキシ−８−メチルノニル）−3,７−ジメチルキサンチン
（２５３７Ｒ）を無色オイルとして得た。
１−（４−(R)−メチル−7,８−ジヒドロキシ−８−メチルノニル）−3,７−
ジメチルキサンチン（0.２９ｇ，０．８０mmol）を臭化水素（酢酸中３０％溶液
1.００ｍＬ，2.４０mmol）と４時間攪拌した。次いで、この混合液を水（１０ｍ
Ｌ）、氷（５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２ｇ）に１０分間かけて添加して３
０分間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出して
、合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、１−（４
−(R)-メチル−７−アセトキシ−８−ブロモ−８−メチルノニル）−3,７−ジメ
チルキサンチンの残渣を得た。
更に精製することなく、この粗製残渣をメタノール（５ｍＬ）中に転溶してナ
トリウムメトキシドの溶液（ナトリウム（0.０２０ｇ，0.８５mmol）及び５ｍＬ
メタノールから調製した）で処理した。４０分後、この反応液を水（１０ｍＬ）
に添加してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥
し溶媒を留去して、0.２４ｇ（８６％収率）の１−（４−(R)−メチル−7,８−
オキシド−８−メチルノニル）−3,７−ジメチルキサンチン（２５４８Ｒ）を白
色固体として得た。実施例４２
この実施例は１−（3,７−ジメチル−2,3,6,７−ジオキシドオクチル）−3,７
−ジメチルキサンチン（２５５２）の合成を説明するものである。ジメチルスル
ホキシド（５０ｍＬ）中のテオブロミン（2.１６ｇ，１２mmol）の溶液に水素化
ナトリウム（９５％）（0.２８ｇ，１２mmol）を添加した。２０分間攪拌した後
、臭化ゲラニル（2.１７ｇ，１０mmolを添加した。室温で６時間攪拌した後、こ
の反応混合液を６０℃に３時間温めてから、１５０ｍＬの水を入れた分液ロート
に注ぎ入れてジクロロメタン（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ
て、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を３０％アセトン／石油エー
テル溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精
製して、2.１ｇ（６6.５％収率）の１−（ゲラニル）−3,７−ジメチルキサンチ
ン（２５４５）を得た。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（ゲラニル）−3,７−ジメチルキサンチ
ン（0.３１６ｇ，１mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸（1.０３５ｇ，３mmol）（
５０重量％）の溶液を６時間攪拌した。この反応混合液を８０ｍＬのジクロロメ
タンで希釈して、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和水素化ナト
リウムＣＯ3溶液（２０ｍＬ）、水及び食塩水で連続洗浄した。この有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた粗生成物を３０％アセト
ン／ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによ
り更に精製して、0.２５ｇ（７２％収率）の１−（3,７−ジメチル−2,3,6,７−
ジオキシドオクチル）−3,７−ジメチルキサンチンを得た。実施例４３
この実施例は１−（12,１３−オキシドトリデシル）−3,７−ジメチルキサン
チン（２５６２）の合成を説明するものである。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ
）中のマグネシウム（4.１２ｇ，１７２mmol）とヨウ素結晶の懸濁液にテトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）中の臭化１０−ウンデセニル（8.００ｇ，３4.３mmol）
を３０分間かけて添加し、添加終了後この反応液を更に３０分間攪拌した。この
溶液をカニューレから５分間かけてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のエチレ
ンオキシド（2.６５ｇ，６0.０mmol）の溶液に添加して２５℃で１６時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）及びＩＭ塩化水素（２００ｍＬ）を添
加してジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥（硫酸マグネシウム）し溶媒を留去して残渣を得た。これを1.５ｍｍＨｇで
蒸留して、12−トリデセニルアルコールを透明液体として得た（４.１１ｇ，６
１％，b.p.９８〜１０１℃）。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１２−トリデセン−１−オール（2.１１ｇ，
１0.７mmol）及び四臭化炭素（4.３７ｇ，１３．１mmol）の溶液に０℃でトリフ
ェニルホスフィン（3.４５ｇ，１3.１mmol）を５分間かけて分割添加した。２５
℃で1.５時間攪拌した後に溶媒を留去して残渣をヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽
出してあらゆる固形物を濾去した。溶媒を留去して臭化１２−トリデセニルを透
明オイルとして得、更に精製することなく用いた。
ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中のナトリウム・テオブロミン（２.２２
ｇ，１１.０mmol）の懸濁液に臭化１２−トリデセニルを添加してこの反応液を
６０℃
で１６時間攪拌した。次いで、この混合液を水（８０ｍＬ）中に注いでジクロロ
メタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してガム状残渣を得た。
酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して
、1.８９ｇ（５０％収率）の１−（12−トリデセニル）−3,７−ジメチルキサン
チン（２５５５）を白色固体として得た。
１−（12−トリデセニル）−3,７−ジメチルキサンチン（1.３９ｇ，3.８６mm
ol）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（1.３６ｇ，１1.６mmol）及びオス
ミウム酸カリウム・２水和物（１４ｍｇ，0.０４０mmol）のアセトン／水１：２
（２５ｍＬ）中の溶液を１６時間攪拌した。水（２５ｍＬ）と亜硫酸ナトリウム
（２ｇ）を添加してこの反応混合液を１時間攪拌した。この反応混合液をジクロ
ロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を
留去して、1.２５ｇ（８２％収率）の１−（12,１３−ジヒドロキシトリデシル
）−3,７−ジメチルキサンチン（２５５６）を白色固体として得た。
１−（12，13−ジヒドロキシトリデシル）−3,７−ジメチルキサンチン（１．
１５ｇ，2.９２mmol）を臭化水素（酢酸中３０％溶液2.８４ｍＬ，8.７６mmol）
と２時間攪拌した。次いで、この混合液を水（２０ｍＬ）、氷（１５ｇ）及び炭
酸水素ナトリウム（５ｇ）に１０分間かけて添加して３０分間攪拌した。この反
応混合液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、１−（12−アセトキシ−13−ブロ
モトリデシル）−3,７−ジメチルキサンチンの残渣を得た。更に精製することな
く、この粗製残渣をメタノール（５ｍＬ）中に転溶してナトリウムメトキシドの
溶液（0.０６９ｇ，３．００mmolのナトリウム及び５ｍＬのメタノールから調製
した）で処理した。４０分後、この反応混合液を水（１５ｍＬ）に添加してジク
ロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し溶媒を留去し
て、1.００ｇ（９１％収率）の１−（12，13−オキシドトリデシル）−3,７−ジ
メチルキサンチン（２５６２）を白色固体として得た。実施例４４
この実施例は１−（7,８−cis−オキシドデシル）−3,７−ジメチルキサンチ
ン（２５６３）の合成を説明するものである。７−cis−デセナール(JohnsonMat
they Catalog Co.,１0.００g,６.５mmol)を、エタノール（１００ｍＬ）中の水
素化ホウ素ナトリウム（2.４５ｇ，６５mmol）の攪拌懸濁液に０℃で滴下した。
氷浴中の氷が融けた後、攪拌を３時間継続した。塩化アンモニウム溶液（飽和，
６０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）と共に添加してこの混合液をジクロロメタン（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、水（５０ｍＬ）と食塩水（５
０ｍＬ）で洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去して、アルコール
である７−cis−デセン−１−オールを無色オイルとして得た（9.１９ｇ，９１
％収率）。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の７−cis−デセン−１−オール（5.００ｇ
，３2.１mmol）及び塩化メタンスルホニル（2.５ｍＬ，3.７０ｇ，３2.３mmol）
に０℃でトリエチルアミン（6.７ｍＬ，4.９ｇ，４８mmol）を滴下した後、氷浴
中の氷が融けるままにした。室温で３時間攪拌した後、この反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた分液ロ
ートに注ぎ入れた。分液して水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を合わせて、塩化水素溶液（５０ｍＬ，１％）、水（５０ｍＬ）及び食
塩水（４０ｍＬ）で洗浄してから乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去して
、6.９７ｇ（９２％）の７−cis−デセン−１−メタンスルホネートを黄色オイ
ルとして得た。このメシレートを更に精製することなく次工程に用いた。
テオブロミン・１位ナトリウム塩（6.００ｇ，２9.７mmol）と７−cis−デセ
ン−１−メタンスルホネート（6.９７ｇ，２9.７mmol）をジメチルスルホキシド
（６０ｍＬ）中で１５時間攪拌してから８０℃で３時間攪拌して冷却した。この
反応混合液を水（１００ｍＬ）中に注いでジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽
出した。有機層を合わせて、水（６０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して硫
酸ナトリウムを用いて乾燥した。この残渣にエーテルと石油エーテルを添加する
と白色固体が析出し、3.２５ｇ（３２％収率）の１−（７−cis−デセニル）−3
,７−ジメチルキサンチン（２５６０）を得た。
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（７−cis−デセニル）−3,７−ジメチ
ルキサンチン（0.５０ｇ，１.６mmol）を水（２０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウ
ム（1.３０ｇ，１６mmol）の溶液に添加した。４−クロロ過安息香酸（３２６ｍ
ｇ又は５０％混合物６５２ｍｇ，1.９mmol）を添加してこの反応混合液を室温で
２０時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を添加して残存ＭＣＰＢＡ
をつぶした。この反応混合液にジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を
添加した。有機層を分液して水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２
０ｍＬ）で洗浄してから硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去するとオ
イルが得られ、これは放置すると固体化した。この白色固体をエーテルで洗浄し
てから乾燥して、４６０ｍｇ（８６％収率）の１−（7,８−cis−オキシドデシ
ル）−3,７−ジメチルキサンチンを得た。実施例４５
この実施例は１−（13,１４−オキシドテトラデシル）−3,７−ジメチルキサ
ンチン（３５０３）の合成を説明するものである。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグ
ネシウム（1.８６ｇ，７７．２mmol）とヨウ素結晶の懸濁液にＴＨＦ（１４ｍＬ
）中の臭化１０−ウンデセニル（6.００ｇ，２5.８mmol）を４０分間かけて添加
し、添加終了後この反応液を更に３０分間攪拌した。この溶液をカニューレから
５０分間かけてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（0.５０ｇ，2.５８ｍｍｏｌ）
と１−ブロモ−３−クロロプロパン（3.８４ｍｇ，３8.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に
添加して２５℃で６時間攪拌した。硫酸（1.０Ｍ，５０ｍＬ）を添加してジエチ
ルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒を硫酸マグネシウムを用いて乾
燥して溶媒を留去した。残渣を0.２５ｍｍＨｇで蒸留して、3.０６ｇ（５１％収
率，b.p.９８〜１００℃の塩化１３−テトラデセニルを無色液体として得た。
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のナトリウム・テオブロミン（1.８２ｇ
，8.６８mmol）の懸濁液に塩化１３−トリデセニルを添加してその反応液を５０
℃で４８時間攪拌した。次いで、この混合液を水（６０ｍＬ）中に注いで酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、溶媒を留去してクリーム状固体を得た。熱ヘキサンから再結晶して、2.
３
８ｇ（７３％収率）の１−（13−テトラデセニル）−3,７−ジメチルキサンチン
を白色固体として得た。
１−（13−テトラデセニル）−3,７−ジメチルキサンチン（2．００ｇ，5．３
５mmol）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（2.７２ｍＬ，水中６０重量％
，１5.８mmol）及びオスミウム酸カリウム・２水和物（２１ｍｇ，0.０５mmol）
のアセトン／水３：１（８０ｍＬ）中の溶液を１６時間攪拌した。水（１００ｍ
Ｌ）と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加して１時間攪拌した。この反応混合液を
ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム
）して溶媒を留去し、2.１０ｇ（９６％収率）の１−（13,１４−ジヒドロキシ
テトラデシル）−3,７−ジメチルキサンチンを白色固体として得た。
１−（13,14−ジヒドロキシテトラデシル）−3，７−ジメチルキサンチン（0.
８０ｇ，1.９６mmol）をＨＢｒ（酢酸中３０％溶液1.９４ｍＬ，5.８８mmol）と
２時間攪拌した。次いで、この混合液を水（２０ｍＬ）、氷（１５ｇ）及びＮａ
ＨＣＯ3（3.５ｇ）に１０分間かけて添加して３０分間攪拌した。この反応混合
液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、１−（13−アセトキシ−14−ブロモテト
ラデシル）−3,７−ジメチルキサンチンの残渣を得た。
更に精製することなく、この粗製残渣をメタノール（５ｍＬ）中に転溶してナ
トリウムメトキシドの溶液（ナトリウム（0.０６９ｇ，3.００mmol）及び５ｍＬ
メタノールから調製した）で処理した。４０分後、この反応液を水（１５ｍＬ）
に添加してジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥
し溶媒を留去して、0.７１ｇ（９３％収率）の１−（13,14−オキシドテトラデ
シル）−3,７−ジメチルキサンチンを白色固体として得た。実施例４６
この実施例は１−（16,17−オキシドヘプタデシル）−3，７−ジメチルキサン
チン（３５１６）の合成を説明するものである。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のマグネ
シウム（3.１０ｇ，１２９mmol）とヨウ素結晶の懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中
の臭化１０−ウンデセニル（6.００ｇ，２5.８mmol，ＭＴＭから入手可能）を４
０分間かけて添加し、添加終了後この反応液を更に３０分間攪拌した。この溶液
をカニューレから５０分間かけてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（0.５０ｇ，
2.５８mmol）と１−ブロモ−６−クロロヘキサン（6.００ｍＬ，４0.０mmol）の
懸濁液に添加して２５℃で１６時間攪拌した。硫酸（1.０Ｍ，５０ｍＬ）を添加
してジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒を硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、続いて溶媒を留去した。残渣を0.７５ｍｍＨｇで蒸留して、1.
７８ｇ（２５％収率，b.p.１３０〜１３５℃）の塩化１６−ヘプタデセニルを無
色液体として得た。
ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（２：1,３０ｍＬ）中のナトリウ
ム・テオブロミン（2.０２ｇ，１0.０mmol）の懸濁液に塩化１６−ヘプタデセニ
ルを添加してこの反応液を６０℃で１６時間攪拌した。この混合液を水（７５ｍ
Ｌ）中に注いで酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してクリーム状固体を得た。熱ヘキサ
ンから再結晶して、2.３１ｇ（８５％収率）の１−（16−ヘプタデセニル）−3,
７−ジメチルキサンチンを白色固体として得た。
１−（16−ヘプタデセニル）−3，７−ジメチルキサンチン（1.５０ｇ，3.６
０mmol）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（1.８３ｍＬ，水中６０重量％
，１0.６mmol）及びオスミウム酸カリウム・２水和物（１６ｍｇ，0.０４mmol）
のアセトン／水／テトラヒドロフラン（１０：７：５，１１０ｍＬ）中の溶液を
６０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加してこ
の反応混合液を１時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン（２×１００
ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して溶媒を留去し、ク
リーム状固体を得た。熱酢酸エチルから再結晶して、1.３１ｇ（８１％収率）の
１−（16,17−ジヒドロキシヘプタデシル）−3,７−ジメチルキサンチン（３５
１４）を得た。
１−（16,17−ジヒドロキシヘプタデシル）−3,７−ジメチルキサンチン（1.
１０ｇ，2.４４mmol）をＨＢｒ（酢酸中３０％溶液3.５０ｍＬ，１7.１mmol）と
４時間攪拌した。次いで、この混合液を水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（１０
ｇ）に１０分間かけて添加して３０分間攪拌した。この反応混合液をジクロロメ
タン（３×３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥して溶媒を留去し、１−（16−アセトキシ−17−ブロモヘプタデシル）−3,
７−ジメチルキサンチンの残渣を得た。
更に精製することなく、１−（16−アセトキシ−17−ブロモヘプタデシル）−
3,７−ジメチルキサンチンをメタノール（５ｍＬ）中に転溶してナトリウムメト
キシドの溶液（ナトリウム（0.０７４ｇ，３．２０mmol）及び５ｍＬメタノール
から調製した）で処理した。４０分後、この反応混合液を水（１５ｍＬ）に添加
してジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し溶媒
を留去して、1.００ｇ（９５％収率）の１−（16,17−オキシドヘプタデシル）
−3,７−ジメチルキサンチンを白色固体として得た。実施例４７
この実施例はＮ−（5,６−オキシドヘキシルアミド）グルタル酸メチルエステ
ル（１３０１）の合成を説明するものである。水素化ナトリウム（４２５ｍｇ，
１7.７mmol）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中のグルタルイミド（2.００
ｇ，7.７mmol）の溶液に添加した。２０分間攪拌した後、６−ブロモ−１−ヘキ
セン（2.９０ｇ，１7.７mmol）を添加した。２０時間攪拌した後、この反応混合
液を１００ｍＬの水を入れた分液ロートに注ぎ入れてジクロロメタン（４×５０
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）
で洗浄し乾燥して、2.９２ｇ（８５％収率）の１−（５−ヘキセニル）グルタル
イミド（１６００）を無色オイルとして得た。
１−（５−ヘキセニル）グルタルイミド（1.５０ｇ，7.７mmol）、４−メチル
モルホリン−Ｎ−オキシド（1.０８ｇ，9.２mmol）及び四酸化オスミウム(tert
−ブタノール中の2.５重量％溶液３滴）のアセトン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ
）中の溶液を６９時間攪拌した。１０ｍＬのヒドロ亜硫酸ナトリウムの飽和溶液
を添加して更に１５分間攪拌した後、この反応液を２５％エタノール／ジクロロ
メタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）
し、溶媒を留去して半固体オイルを得、これをシリカ及び酢酸エチル溶離液を用
いるクロマトグラフィーにより精製して、1.２９ｇ（７３％収率）のＮ−（5,６
−ジヒドロキシヘキシル）グルタルイミド（１６０３）を無色オイルとして得た
。
１−（5,６−ジヒドロキシヘキシル）グルタルイミド（1.２９ｇ，5.６mmol）
に３０％臭化水素−酢酸溶液（3.４ｍＬ）を添加して、生成した混合液を固体全
部が溶解するまで（４５分間）攪拌した。この溶液を注意して、炭酸水素ナトリ
ウム（6.５ｇ）、氷水（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合液に
注いだ。二酸化炭素発生が止んだ後、有機層を分液し、水層をジクロロメタン（
２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧留去して、1.７３（９２％収率）の１−（５−アセトキシ−６−ブロモヘ
キシル）グルタルイミドを粘稠なオイルとして得、これをメタノール（５ｍＬ）
に溶かした。0.７Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（６ｍＬ）を一度に
添加した。１５分間攪拌した後、この溶液を水（２０ｍＬ）で処理してジクロロ
メタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／２０
％石油エーテル）に付して２５６ｍｇ（１８％収率）のＮ−（5,６−オキシドヘ
キシルアミド）グルタル酸メチルエステルを無色オイルとして得た。実施例４８
この実施例は、毛髪成長剌激剤としての１５４１のヌードマウスにおける効果
を示すものである。ミノキシジルのヒト毛髪成長能力を予測するための商業的モ
デルに用いられる操作と類似の操作で、滅菌アプリケーターを用いてnu／nu（ヌ
ード）マウスの右脇腹に１５４１を毎日２回１６日間塗布した。研究者は顔面マ
スクと滅菌手袋を身に着けて層流フード下でアプリケーターでマウスを取り扱っ
た。
１６日後、頚部脱臼によって１匹のマウスを死なせて肩／脇腹の処理領域及び
背側骨盤（尻部）の未処理領域から生検材料を採取した。試験片は１０％緩衝ホ
ルマリン溶液中に入れた。
この皮膚生検材料の顕微鏡分析により、処理領域における毛嚢にはその表面に
突き出たりもしている毛幹があることが確認された。この真皮内には混合炎症細
胞の軽い蓄積があった。対照的に、未処理皮膚生検材料からの毛嚢は、より小さ
く／より短くかつ皮下組織内に延びることも少なかった。毛幹は殆ど見られなか
った。僅かな混合炎症細胞が未処理領域の真皮にもあった。
処理片には、未処理片よりも多くの正常らしい毛嚢があった。加えて、非常に
多くの毛幹が処理片の毛嚢を突き出ているのが見られた。
処理後６週間で、２匹目のマウスを死なせて先の１６日後のマウスと同じ生検
材料を採取した。
６週間後に採取した皮膚生検材料の顕微鏡検査により体毛の減少が確認された
。これら生検材料には、処理領域において僅かにより多くの表皮肥厚（表皮過増
殖）と、毛幹があまり渦巻いていない僅かによりまっすぐな毛嚢の浅部が見られ
た。処理片では、皮下組織には皮下組織内の深い所に位置する活性な発育相球が
含まれていた。その毛嚢は僅かに拡がっていた。マスト細胞、リンパ球及び僅か
な好中球が散在していた。１片では、皮下組織内に細胞が僅かに増加していた。
これらデータは、１５４１は、局所に適用する場合には、禿又はアロペシア(a
llopecia)を治療又は予防するのに用いることができることを示している。実施例４９
この実施例は、胸腺細胞のＩＬ−２誘発増殖の有効な阻害剤としての１１０５
、１１１４、１４１３、１４３９、１５９４、２５１８、２５４８Ｒ、２５４８
Ｓ、２５６２及び３５０３の効果を示すものである。４〜６週齢マウスから得ら
れた胸腺細胞の単細胞懸濁液を調製した。２００，０００の細胞を平底９６ウェ
ルプレート内の個々のウェル内のＲＰＭＩ−１６４０−１０％ＦＣＳ培地中にプ
レートした。次いで、本発明の化合物を種々の濃度でそれらウェルに添加して細
胞を３７時間で１〜２時間インキュベートした。
この予備インキュベーション後に、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）及びインタ
−ロイキン−２（ＩＬ−２）の混合物を（0.２５μｇ／ｍｌＣｏｎＡ）／（２０
ｎｇ／ｍｌＩＬ−２）の最終濃度でこの実験ウェルに添加した。各プレートに適
当な正及び負のコントロールを配した。各変動値を４重に配した。
これらプレートを加湿ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で４日間インキュベ
ートした。４日目に１μＣｉのトリチウム標識チミジン（3Ｈ−ＴｄＲ）でこれ
らウェルをパルスしてこれらプレートを更に４時間インキュベートした。次いで
、プレートを採取して3Ｈ−ＴｄＲの取り込みを液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。各実験ウェルから得たＣＰＭから、試験した各発明化合物につい
てのＩＣ−５０を決定した。従って、より低いＩＣ−５０記録値は、胸腺細胞の
Ｉ
Ｌ−２誘発増殖のより大きな阻害を示す。表IIは、非常に低い化合物濃度で増殖
を阻害する発明化合物についてのＩＣ−５０値（μＭ）を示している。
これらデータは、示した本発明化合物が自己免疫障害又は炎症性疾患の治療又
は予防に有効な治療剤であることを示している。実施例５０
この実施例は、血小板由来成長因子ＢＢ（ＰＤＧＦ Ｂ）及びＩＬ−１α（そ
れぞれ５０及び１０ｎｇ／ｍｌ）に応答する正常ヒト骨髄間質細胞（ＭＳＣ）増
殖の有効な阻害剤としての１１１４、１４１３、１５６０、１５６５、１５９４
、２５１８、２５４８ＲＮ ２５４８Ｓ及び３５０３の効果を示すものである。
ＰＤＧＦ ＢとＩＬ−１αの両方が存在するときに最大の増殖が起こったことか
ら、次の検査では両方の組み合わせを用いた。
ＭＳＣを対数増殖期に得て維持し、トリプシンで増殖プレートから解放して９
６ウェル組織培養プレート内に線維芽細胞増殖因子（ＦＨＦβ）の存在下で４８
時間プレートした。増殖培地を取り除いて細胞を無血清培地で１回洗浄した。次
いで、これら細胞を無血清培地中で２０〜２４時間インキュベートした。
インキュベーション後、発明化合物をこれら細胞に適当な濃度で添加し、次い
でこれら細胞を再度１時間インキュベートした。ＰＤＧＦ Ｂ及びＩＬ−１αを3
Ｈ−チミジンと一緒にこれら細胞に添加して、これら細胞を再度２４時間イン
キュベートした。
２４時間のインキュベーション後、これら細胞を採取してＤＮＡ内への3Ｈ−
チミジンの取り込み（増殖）を評価した。各採取細胞培養物から、試験した各発
明化合物についてのＩＣ−５０を測定した。従って、より低いＩＣ−５０記録値
は、ＭＳＣ増殖の阻害において本発明化合物のより大きな活性を示す。表IIIは
、非常に低い化合物濃度でＭＳＣ増殖を阻害する発明化合物についてのＩＣ−５
０値（μＭ）を示している。
これらデータは、示した本発明化合物が再狭窄及びアテローム硬化症の治療又
は予防に有用であることを示している。実施例５１
この実施例は、混合リンパ球反応における免疫調節剤としての１６０５、１８
０８及び１９０６の効果を示すものである。図１は、３つの発明化合物、１６０
５（Ｎ−（5,６−オキシドヘキシル）グルタルイミド）、１８０８（Ｎ3−（5,
６−オキシドヘキシル）−Ｎ1−メチルウラシル）、及び１９０６（Ｎ3−（5,６
−オキシドヘキシル）−Ｎ1−メチルチミン）の効果を示すものである。この混
合リンパ球反応は、２方向混合リンパ球反応で測定した同種刺激に対するＰＢＭ
Ｃ（末
梢血単核細胞）の増殖応答を示している。試験した各発明化合物は、この免疫調
節活性検査操作において活性を示した。実施例５２
この実施例は、胸腺細胞増殖を阻害する１８０８及び１９０６及び無薬剤コン
トロールの３種の供与量レベルの比較を示すものである。胸腺細胞は、正常メス
Ｂａｌｂ／Ｃマウスから得て、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ．）及び／又はＩＬ
−１α（インターロイキン−１α）で刺激した。胸腺細胞を解離させて２×１０5
細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートにプレートした。ＣｏｎＡ及び／又
はＩＬ−１αの希釈液をウェルに添加して細胞を３７℃で４日間インキュベート
した。薬剤はＣｏｎＡ及び／又はＩＬ−１αでの活性化の２時間前に細胞培養物
に添加した。４日目にこれら細胞をトリチウム標識チミジンでパルスして更に４
時間インキュベートした。細胞を採取して計数した。図２に示すように、胸腺細
胞増殖を阻害した両薬剤は供与量依存性である。実施例５３
この実施例は、Ｂ細胞増殖の阻害についての１６０５及び１８０８の比較を示
すものである。ラモス(Ramos)Ｃ細胞腫瘍株を、抗ｍｕ抗体又はＰＭＡ（５ｎＭ
）での増殖の刺激の１時間前に２５０μＭの１８０８又は１６０５で処理した。
１日経過後、トリチウム標識チミジンで増殖を測定した。図３に示すように、１
８０８及び１６０５のいずれもこのモデルで増殖を阻害した。実施例５４
この実施例は、ヒト間質細胞のＰＤＧＦ誘発（血小板由来成長因子）増殖に関
する１６０５、１８０８及び１９０６の比較を示すものである。ヒト間質細胞を
無血清培地内で２４時間飢えさせてから５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＢＢで刺激
した。薬剤を示した種々の濃度でＰＤＧＦ刺激の１時間前に添加した。トリチウ
ム標識チミジンをＰＤＧＦ刺激の時に２４時間で添加して、細胞性増殖を測定し
た。バックグランドの計数値は、コントロールレベルの約５％であった。図４に
示すように、３種全ての薬剤は、供与量に応答してＰＤＧＦ誘発刺激を阻害した
。実施例５５
この実施例は、活性化ヒト肺静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）へのＵ９３７細胞の
接着を阻害する１６０５、１８０８及び１９０６の効果の比較を示すものである
。ＨＵＶＥＣ細胞（４０００／ウェル，前もって７２時間接種しておいた）を２
０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦで１２時間活性化させた。薬剤を各培養物（コントロール
を除く）にＴＮＦ添加の１時間前に添加した。蛍光性色素ＢＣＥＣＦを前もって
担持させたＵ９３７細胞を各培養ウェルに添加してＰＢＳで２回洗浄した。蛍光
プレートリーダー上で蛍光を測定することによって細胞接着を測定した。図５に
示すように、３種全ての薬剤は、供与量に依存して細胞接着の減少を起こした。実施例５６
この実施例は、ヒト請静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）内でのＶＣＡＭの細胞表面
発現を阻害する１６０５、１８０８及び１９０６の効果を示すものである。ＨＵ
ＶＥＣ細胞を２０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−αで２０時間刺激してから、ＶＣＡＭを
認識するモノクローナル抗体に続いてフィコエリトリンと結合したヤギ抗マウス
抗体を用いて免疫蛍光測定法用に染色した。これら細胞をフロー・サイトメトリ
を用いて抗体結合につき分析した。図６は、フロー・サイトメトリにより分析し
た１０，０００細胞の平均相対的蛍光強度の分析を示す。これら平均蛍光レベル
は、３種全ての薬剤によりコントロールレベル（ＴＮＦ処理，薬剤なし）から減
少した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＢ 9454−4Ｃ
ＡＢＦ
ＡＣＶ
Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ
２３９ 7602−4Ｃ
413/06 ３０３ 7602−4Ｃ
473/06 9360−4Ｃ
475/02 9360−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ
(72)発明者 クレイン，ジェイ・ピーター
アメリカ合衆国ワシントン州98070，ヴァ
ション，サウス・ウエスト，リッジ・ロー
ド 18822
(72)発明者 ミッチニック，ジョン
アメリカ合衆国ワシントン州98117，ノー
ス・ウエスト，シアトル，サーティファー
スト・アベニュー 7517
(72)発明者 リー，アリステア
アメリカ合衆国ワシントン州98036，ブリ
アー，サウス・ウエスト，ツーハンドレッ
ドツェンティファースト・プレイス 3504
(72)発明者 クマー，アニル
アメリカ合衆国ワシントン州98105，シア
トル，ノース・イースト，フィフティーン
ス・アベニュー 5035，ナンバー 201