JPH08245467A

JPH08245467A - ビタミンｄ合成中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH08245467A
Application number: JP5091195A
Authority: JP
Inventors: Han Hatayama; 範畑山; Mugio Nishizawa; 麦夫西沢
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1996-09-24
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: JP3715673B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物に、一般式
（ＩＩ）で表される化合物を作用させることにより、一般式（Ｉ
ＩＩ）具体的には、例えば（式中、Ｒ₉Ｒ₁₀は、同一または異なって、水素原子ま
たは保護基を有していてもよい水酸基を示す。）表され
る化合物を製造する方法。【効果】本発明の製造方法により、２０位の立体配位
が天然型であるような２２−オキサビタミンＤ誘導体お
よびその合成中間体を立体選択的に合成することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤおよびビタ
ミンＤ合成中間体を立体選択的に合成する製造方法に関
する。さらに詳しくは、本発明は、天然型ビタミンＤの
２０位の立体配位と逆の立体配位を有する化合物を合成
するための中間体を立体選択的に合成するための製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、ビタミンＤ誘導体の立体異性体
が、抗腫瘍活性や免疫抑制活性を有することが明らかに
なり、大きな注目を浴びている。例えば式（XII）

【化１２】で表されるＫＨ１０６０は現在免疫抑制剤として開発中
である。

【０００３】上記のＫＨ１０６０の２０位の立体配位は
天然型ビタミンＤの配位とは逆であり、この非天然型立
体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体
の合成方法としては、例えば特表平４ー５０３６６９号
公報に記載されているような、２０位のカルボニル基を
ＬｉＡｌＨ₄やＮａＢＨ₄等で還元した後、アルキル化す
る方法などが開発されている。しかし、この方法には、
得られる化合物の立体選択性が低く、また、アルキル化
の反応性が悪いために側鎖に誘導できる置換基の種類が
限られるという欠点があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、現在ま
での所、２０位の立体配位が天然型ビタミンＤのものと
と逆であるビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立
体選択的に得ることができる合成法として満足できるも
のは未だに開発されるに至っていない。そこで、ビタミ
ンＤおよびビタミンＤ合成中間体の新規な合成法を提供
すべく本発明が開発された。すなわち本発明の目的は、
一般式（Ｉ）に示されるカルボニル基を還元的にアルキ
ル化する新しい合成法を提供することである。さらに詳
しくは、本発明の目的は、天然型のビタミンＤおよびビ
タミンＤ合成中間体の２０位の立体配位とは逆である立
体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体
を立体選択的に合成することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、ビタミンＤの２０位に相当する位置のケトンを還元
的にアルキル化する反応が立体選択的に進行することを
見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

【化１３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素
原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、
またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロ
イド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二
重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護
されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示
す。）で表される化合物に、一般式（II）

【化１４】（式中、Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１
５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜
１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭
素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ
₇は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリ
ール基を示す。）で表される化合物を作用させることに
より、一般式（III）

【化１５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素
原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、
またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロ
イド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二
重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護
されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示
す。Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５の
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５
のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数
２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を
製造する方法に関する。

【０００７】本発明の好ましい態様によれば、上記の反
応は還元条件下で行われ、さらに好ましい態様によれ
ば、上記の反応は酸とヒドロシランの存在下で行われ
る。また、本発明のもう一つの好ましい態様によれば、
上記の一般式（II）の式中のＲ₄は、保護基を有してい
てもよい水酸基で置換された炭素数２〜１５のアルキル
基である。

【０００８】本発明における水酸基の保護基の例として
は、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基などが挙
げられ、好ましくはアシル基、置換シリル基である。ア
シル基の例としてはアセチル基、ベンゾイル基、置換ア
セチル基、置換ベンゾイル基等の他、カーボネート型や
カーバメート型のものも含み、特に好ましいものとして
アセチル基が挙げられる。置換シリル基の例としては、
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基などが挙げられ、特に好ましい
ものとしてｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。

【０００９】一般式（Ｉ）中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の定義に
おいて、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ₁、Ｒ₂が
一緒になって形成する置換基を有していてもよいステロ
イド環における置換基とは、反応に不活性なものであれ
ばよく、特に好ましいものとして、保護基を有していて
もよい水酸基が挙げられる。ステロイド環は、不飽和結
合を有していてもよく、また、ジエンの保護基として導
入される、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオン、マレイン酸ジエチルなどのジエノファ
イルの付加体であってもよい。

【００１０】一般式（I）中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の定義にお
いて、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ₂，Ｒ₃が一
緒になって形成する置換基を有していてもよく保護され
ていてもよいビタミンＤ骨格における置換基とは、反応
に不活性なものであればよく、特に好ましいものとし
て、保護基を有していてもよい水酸基が挙げられる。ま
た、ビタミンＤ骨格はＳＯ₂を付加させることなどによ
り保護されていてもよい。

【００１１】本発明において、一般式（I）で表される
化合物の好ましい例としては、例えば、一般式（IV）

【化１６】（式中、Ｒ₈はアシル基または置換シリル基を示す。）
で表される化合物、または、一般式（Ｖ）

【化１７】（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（VI）

【化１８】（式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（VII）

【化１９】（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（VIII）

【化２０】（式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（IX）

【化２１】（式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（Ｘ）

【化２２】（式中、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物、または、一般式（XI）

【化２３】（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表
される化合物が挙げられ、特に、一般式（IV）または一
般式（VIII）で表される化合物が好ましい。

【００１２】一般式（Ｉ）中のＲ₄の定義において、置
換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル
基および置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のア
ルキニル基におけるアルキル基、アルケニル基およびア
ルキニル基は、直鎖でも分岐鎖状でも環状のものでもよ
い。アルキル基の例としては例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デカニル基などが挙げられる。好ましくは、３−
メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペ
ンチル基、３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−エチ
ルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプ
チル基、５−エチルヘプチル基、４−（ｎ−プロピル）
ヘプチル基、２，３ージメチルブチル基、３，４−ジメ
チルペンチル基などが挙げられる。Ｒ₄に置換し得る置
換基としては、反応に不活性なものであれば特に制限は
ないが、保護されていてもよい水酸基などが好ましい。

【００１３】一般式（Ｉ）中のＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇の定義に
おいて、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基を示す。低級アルキル基の例とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基などが挙げられるが、好ましくは、メチル基であ
る。一般式（Ｉ）中のＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇の定義において、
アリール基とはアルキル基などの置換基で置換されてい
てもよい１価の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニ
ル基などが挙げられる。

【００１４】本発明の反応は還元条件下で行われること
が好ましいが、還元条件としては、たとえば酸とヒドロ
シランの存在下、酸とボランの存在下などが挙げられ、
特に酸とヒドロシランの存在下で行われることが好まし
い。ここで用いられる酸としては例えば、トリメチルシ
リルトリフラート、３フッ化ホウ素エーテル錯体、トリ
フルオロ酢酸などが挙げられ、特にトリメチルシリルト
リフラートが好ましい。ここで用いられるヒドロシラン
としては、トリアルキルシラン、ジアルキルシラン、モ
ノアルキルシラン、トリス（トリアルキルシリル）シラ
ンなどが挙げられ、好ましい例としてはトリエチルシラ
ンが挙げられる。

【００１５】本発明の反応において用いられる溶媒は、
使用される化合物、試薬などに応じて適宜選択される
が、例えば、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテ
ル系溶媒などが通常用いられ、好ましい例としては、塩
化メチレン、トルエンが挙げられ、さらに好ましくは、
塩化メチレンが挙げられる。

【００１６】反応温度は、使用される化合物、試薬など
に応じて適宜選択されるが、一般的には約−１００℃か
ら約４０℃の範囲内、好ましくは約−７８℃から約２５
℃の範囲内である。反応時間は、使用される化合物、試
薬などにより異なり、反応の進行状況を薄層クロマトグ
ラフィーなどで追跡することにより適宜決定されるが、
一般的には３０分間から１２時間、好ましくは１時間か
ら７時間程度である。

【００１７】本発明の方法により得られた一般式（II
I）で表される化合物は、通常の方法により２０位の立
体配位が非天然型であるビタミンＤ誘導体へと変換する
ことができる。

【００１８】

【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は実施例によって制限されるものでは
ない。実施例１：化合物１から化合物２の合成

【化２４】

【化２５】

【００１９】化学式１で表されるジオール化合物１
（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍｌ）
溶液にジフェニルジスルフィド（２．０ｇ，９．１６ｍ
ｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．３ｍｌ，
９．１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中で５０℃に
加熱する。４日後、ピリジンを減圧下留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、エーテ
ル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、
化学式２で表されるスルフィド化合物２（１．３８ｇ，
９６％）を無色飴状物として得る。

【００２０】 [α]_D ²⁴＋７５．３（Ｃ１．３０，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４３，１５８３，１４７９，１
４３９ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．９３（３Ｈ，ｓ），
１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７−
２．０２（１４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．３，８．６，１２．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，
ｂｒｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₉Ｈ₂₈
ＯＳ（Ｍ⁺）：３０４．１８６１；ｆｏｕｎｄ：３０
４．１８６７．

【００２１】実施例２：化合物２から化合物３の合成

【化２６】スルフィド化合物２（３．３６ｇ，１１．０４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に３０％過酸化水素
水（２．５８ｍｌ，２２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温
下４日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和
食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮すると、スルホキシド（３．７７
ｇ）が黄色飴状物として得られる。上記で得られた粗ス
ルホキシド（３．７７ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶
解し、炭酸カルシウム（５．４６ｇ，５４．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、アルゴン気流中加熱還流する。５日後、反
応液を濾過後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１５０ｇ、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式３で
表されるオレフィン化合物３（１．８０ｇ，８４％）を
無色飴状物として得る。

【００２２】 [α]_D ²³＋３４．３（Ｃ０．８６，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６，１６４０，１４４９，１
３７３，１１６３ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８３（３Ｈ，ｓ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．１９−２．０２（１３Ｈ，
ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ⁺），１２５（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₃Ｈ₂₂
Ｏ（Ｍ⁺）：１９４．１６７１；ｆｏｕｎｄ：１９４．
１６６５．

【００２３】実施例３：化合物３から化合物４の合成

【化２７】オレフィン化合物３（１．３０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（２．８ｍｌ，２０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
ピリジン（８１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および無水酢
酸（１．２６ｍｌ，１３．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、
室温下３時間撹拌する。反応液に氷冷下メタノール（１
ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、塩化メチレンで希釈
し、水洗する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル３０ｇ、ヘキサンで溶出）で精製し、化学式
４で表されるアセテート化合物４（１．４５ｇ，９２
％）を無色飴状物として得る。

【００２４】 [α]_D ²²＋２１．５（Ｃ０．９８，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１２４６ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．７９（３Ｈ，ｓ），
１．１５−２．０４（１２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，
ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ⁺），１３３（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₂₄
Ｏ₂（Ｍ⁺）：２３６．１７７６；ｆｏｕｎｄ：２３６．
１７６９．

【００２５】実施例４：化合物４から化合物５の合成

【化２８】アセテート化合物４（１．４５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン（８０ｍｌ）とメタノール（１６ｍｌ）
の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入する。薄
層クロマトグラフィーで原料が消失したら、ジメチルス
ルフィド（２ｍｌ）を加え、反応温度を室温まで上げ、
さらに３０分撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：５の混合溶媒で溶出）で精製
し、化学式５で表されるケトン化合物５（１．２４ｇ，
８５％）を無色飴状物として得る。

【００２６】 [α]_D ²²＋１００．４（Ｃ１．１５，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１７０５，１２４４ｃ
ｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８１（３Ｈ，ｓ），
１．３８−２．４８（１２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，
ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ⁺＋１），１７９（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₄Ｈ₂₃
Ｏ₃（Ｍ⁺＋１）：２３９．１６４７；ｆｏｕｎｄ：２３
９．１６５８．

【００２７】実施例５：化合物５に化合物６を作用させ
ることによる化合物７の合成

【化２９】

【化３０】ケトン化合物５（５１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と化
学式６で表されるシリルエーテル化合物６（４２０ｍ
ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８５ｍｌ）溶
液に、アルゴン気流中−７８℃で撹拌下、トリメチルシ
リルトリフラート（以下ＴＭＳＯＴｆと示す）（０．４
１ｍｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、トリ
エチルシラン（０．４ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）を加
え、徐々に反応温度を室温にする。５．５時間後、反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
４０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、化学式７で表
されるエーテル化合物７（５３８ｍｇ，８３％）を無色
飴状物として得る。

【００２８】 [α]_D ²²−３．９（Ｃ１．４７，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），
１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０８−
１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．
００−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），３．１７−３．３０（２
Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．６
Ｈｚ），４，９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），
５．８２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，
６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ⁺−Ｍｅ），６９（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₉Ｈ₃₂
Ｏ₃（Ｍ⁺）：３０８．２３５２；ｆｏｕｎｄ：３０８．
２３７０．

【００２９】実施例６：化合物７から化合物８の合成

【化３１】エーテル化合物７（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の
アセトン（３ｍｌ）溶液に、１．６％四酸化オスミウム
−テトラヒドロフラン溶液（０．２５ｍｌ，０．０１６
ｍｍｏｌ）と２．６７Ｍジョーンズ試薬（０．５７ｍ
ｌ，１．５２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌
する。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（９６ｍｇ）と２
−プロパノール（０．２１ｍｌ）を加え、３０分撹拌す
る。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下濃縮する。得られたカルボン酸をエーテルに溶解し、
ジアゾメタン・エーテル溶液を加えエステル化する。反
応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、
化学式８で表されるメチルエステル化合物８（４４ｍ
ｇ，８０％）を無色飴状物として得る。

【００３０】 [α]_D ²⁴−５．１（Ｃ１．４２，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），
１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−
２．２０（１４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．
４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈ
ｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ⁺＋１），１６３（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₉Ｈ₃₃
Ｏ₅（Ｍ⁺＋１）：３４１．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３４
１．２３７３．

【００３１】実施例７：化合物８から化合物９の合成

【化３２】メチルエステル化合物８（８７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン
気流中０℃で０．９Ｍエチルマグネシウムブロマイド−
テトラヒドロフラン溶液（２．８５ｍｌ，２．５６ｍｍ
ｏｌ）を加え、３時間撹拌する。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１
０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶
出）で精製し、化学式９で表されるジオール化合物９
（６０ｍｇ，７５％）を無色飴状物として得る。

【００３２】 [α]_D ²²−５１．４（Ｃ１．１２，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−２．００（２１
Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），
４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ⁺＋１），１６３（１００
％）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₂₀Ｈ₃₉
Ｏ₃（Ｍ⁺＋１）：３２７．２８９９；ｆｏｕｎｄ：３２
７．２８９９．

【００３３】実施例８：化合物９から化合物１０の合成

【化３３】ジオール化合物９（２８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液に、アルゴン気流中、Ｎーメチルモル
フォリン−Ｎ−オキサイド（１６ｍｇ，０．１３５ｍｍ
ｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス（３０ｍｇ）および
テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ｎ
−Ｐｒ₄ＮＲｕ０₄，ＴＰＡＰ）（１．６ｍｇ，０．００
４５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌する。反応
液をセライト濾過後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝
２：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１０で表さ
れるケトン化合物１０（２３ｍｇ，８３％）を無色飴状
物として得る。

【００３４】 [α]_D ²¹−７８．４（Ｃ０．７５，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４８５，１７０９ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．６４（３Ｈ，ｓ），
０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２０−２．３５（２０
Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．
８Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺＋１），１７９（１００
％）；

【００３５】実施例９：化合物３から化合物１１の合成

【化３４】アルコール化合物３（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、氷冷
下２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ，４．１２ｍｍｏ
ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルフォネート（０．４７ｍｌ，２．０５ｍｍｏ
ｌ）を加え、撹拌する。３０分後、反応液を塩化メチレ
ンで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮する。得られた粗シリルエーテル（８６０ｍ
ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（４ｍ
ｌ）の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入す
る。薄層クロマトグラフィーで原料が消失後、ジメチル
スルフィド（１ｍｌ）を加え、反応温度を徐々に室温に
する。１時間後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１９の混合溶媒で溶出）で精製し、化学
式１１で表されるケトン化合物１１（１８３ｍｇ，５７
％）を無色飴状物として得る。

【００３６】 [α]_D ²²＋１０７．６（Ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０２，１２５１ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），
０．９０（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．１
０（３Ｈ，ｓ），０．５０−２．６６（１２Ｈ，ｍ），
４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ⁺）；ＥｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄｆｏｒＣ₁₈Ｈ₃₄
Ｏ₂Ｓｉ（Ｍ⁺）：３１０．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３１
０．２３０３．

【００３７】実施例１０：化合物１１に化合物１２を作
用させることによる化合物１３の合成

【化３５】

【化３６】ケトン化合物１１（１００ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）
と化学式１２で表されるシリルエーテル化合物１２（１
３０ｍｇ，４８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）
溶液に、アルゴン気流中−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（６２
μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。
続いてトリエチルシラン（５２μｌ，０．３２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、そのままの温度でさらに１時間撹拌する。
反応温度を除々に、−２５℃まで上げ、その温度で４時
間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮す
る。生じた残渣（１７８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍ
ｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸（０．５ｍｌ）を加
え、室温で１５時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮する。その後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１８ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３の混
合溶媒で溶出）で精製し、化学式１３で表されるエーテ
ル化合物１３（８２ｍｇ，６８％）を無色飴状物として
得る。

【００３８】 [α]_D ²²＋６．４（Ｃ０．５４，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．９６（３Ｈ，ｓ），
０．７４−２．２５（１５Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｓ），３．０
４−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ）；
７．３１（５Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ⁺＋１），９１（１００
％）

【００３９】実施例１１：化合物１１に化合物１４を作
用させることによる化合物１５の合成

【化３７】

【化３８】ケトン化合物１１（３１．５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏ
ｌ）と化学式１４で表されるシリルエーテル化合物１４
（６７．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（２ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−３０℃でＴＭＳＯ
Ｔｆ（２６μｌ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。１時
間の撹拌後、トリエチルシラン（１６μｌ，０．１０２
ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌する。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３
の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１５で表されるエ
ーテル化合物１５（１６．５ｍｇ，４４％）を得る。

【００４０】ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７０ｃｍ^-1；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），
０．８４（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．４８−２．２４
（１４Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８
−３．０３（５Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ⁺−７５），１３３（１０
０％）

【００４１】実施例１２：化合物１６から化合物１７の
合成

【化３９】

【化４０】化学式１６で表されるケトン化合物１６（３４ｍｇ，
０．０４７ｍｍｏｌ）とシリルエーテル化合物１２（１
８．６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１
ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−７８℃でＴＭＳＯＴｆ
（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分後−
３０℃に昇温する。なお、ここで出発原料として用いた
ケトン化合物１６は、化学式１８で表されるアルコール
化合物１８

【化４１】をＳｗｅｒｎ酸化した後、４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンを塩化メチレン中室温
で付加させることにより得ることができる。

【００４２】上記の混合物を−３０℃で５０分撹拌後、
トリエチルシラン（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を
加え、さらに２０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮する。生じた残渣（７０ｍｇ）をアセト
ニトリル（１ｍｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸
（０．１ｍｌ）を加えて室温で４０分撹拌する。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル８ｇ、エーテル：ヘキサン
＝５：１で溶出）で精製し、化学式１７で表されるエー
テル化合物１７（２０ｍｇ，５５％）を得る。

【００４３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０３
（６Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．８６（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），０．５
６−２．７１（１８Ｈ，ｍ），２．９７−３．９７（５
Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．２１（５Ｈ，ｓ），７，３０−７．５２
（５Ｈ，ｍ）

【００４４】

【発明の効果】本発明の製造方法により、２０位の立体
配位が非天然型であるような２２−オキサビタミンＤ誘
導体およびその合成中間体を立体選択的に合成すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素
原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、
またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロ
イド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二
重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護
されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示
す。）で表される化合物に、一般式（II）【化２】（式中、Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１
５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜
１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭
素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ
₇は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリ
ール基を示す。）で表される化合物を作用させることに
より、一般式（III）【化３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素
原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、
またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロ
イド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二
重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，
０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護
されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示
す。Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５の
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５
のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数
２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を
製造する方法。
【請求項２】反応が還元条件下で行われることを特徴
とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】反応が酸とヒドロシランの存在下で行わ
れることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】Ｒ₄が保護基を有していてもよい水酸基
で置換された炭素数２〜１５のアルキル基であることを
特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項５】一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般
式（IV）；【化４】（式中、Ｒ₈はアシル基または置換シリル基を示す。）
一般式（Ｖ）；【化５】（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）一般
式（VI）；【化６】（式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）一般
式（VII）；【化７】（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）一般
式（VIII）；【化８】（式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）一般
式（IX）；【化９】（式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）一般
式（Ｘ）；【化１０】（式中、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）およ
び、一般式（XI）；【化１１】（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、同一または異なって、水素原子
または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）から
成る群から選ばれる一般式で表される化合物であること
を特徴とする請求項１記載の製造方法。