JPH08239380A - １−オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体、その製造及びその治療上の応用 - Google Patents
１−オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体、その製造及びその治療上の応用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 血栓症の治療に有用な化合物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）
［式中、Ｒ1は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル基、Ｒ3は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）
アルキル基又は−（ＣＨ2）nＯＣＨ３など（ｎは１，２
又は３である）、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ5
は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、Ａは場合
によりハロゲン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１
つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル基などを
示す〕で表される１−オキソ−２−（フェニルスルホニ
ルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体又は該化合物を含
有する医薬を血栓症患者に投与する。
Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル基、Ｒ3は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）
アルキル基又は−（ＣＨ2）nＯＣＨ３など（ｎは１，２
又は３である）、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ5
は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、Ａは場合
によりハロゲン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１
つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル基などを
示す〕で表される１−オキソ−２−（フェニルスルホニ
ルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体又は該化合物を含
有する医薬を血栓症患者に投与する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１−オキソ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導
体、その製造及びその治療上の応用に関する。
（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導
体、その製造及びその治療上の応用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、１−
オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピ
ペリジン誘導体、その製造及びその治療上の応用であ
る。
オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピ
ペリジン誘導体、その製造及びその治療上の応用であ
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式
（I）：
（I）：
【化１７】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基の
いずれかを表し、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、Ｒ3は
直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基又は−
（ＣＨ2）nＯＣＨ3基（式中、ｎは１、２又は３であ
る）、又は−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）mＣＨ3基（式中、ｍ
は１、２又は３である）を表し、Ｒ4は水素原子又はハ
ロゲン原子のいずれかを表し、Ｒ5は直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ａは場合によりハロゲ
ン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及
びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以
上の置換基で置換されたフェニル基、又は場合により上
記のごとく置換されているピリジル、チエニル、及びフ
リル基から選択される複素環、又はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）
アルキル基のいずれかを表す］に対応する。
いずれかを表し、Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを表し、Ｒ3は
直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基又は−
（ＣＨ2）nＯＣＨ3基（式中、ｎは１、２又は３であ
る）、又は−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）mＣＨ3基（式中、ｍ
は１、２又は３である）を表し、Ｒ4は水素原子又はハ
ロゲン原子のいずれかを表し、Ｒ5は直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ａは場合によりハロゲ
ン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及
びトリフルオロメチル基から選択される１つ又はそれ以
上の置換基で置換されたフェニル基、又は場合により上
記のごとく置換されているピリジル、チエニル、及びフ
リル基から選択される複素環、又はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）
アルキル基のいずれかを表す］に対応する。
【０００４】本発明の好ましい化合物は、Ｒ3が直鎖又
は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基を表し、Ａが場合に
よりハロゲン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１
つ又はそれ以上の置換基で置換されたピリジル、チエニ
ル、及びフリル基から選択される複素環を表す化合物で
ある。
は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基を表し、Ａが場合に
よりハロゲン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１
つ又はそれ以上の置換基で置換されたピリジル、チエニ
ル、及びフリル基から選択される複素環を表す化合物で
ある。
【０００５】本発明の化合物は３つの非対称中心を有す
る。ピペリジル基の好ましい立体配置は［２Ｒ，４Ｒ］
である。中心のアミノ酸部分：
る。ピペリジル基の好ましい立体配置は［２Ｒ，４Ｒ］
である。中心のアミノ酸部分：
【化１８】 の立体配置は［Ｓ］である。
【０００６】化合物は遊離塩基の形、又は薬学的に許容
し得る酸との付加塩の形で存在し得る。これらの塩の形
は全て本発明の一部を形成する。
し得る酸との付加塩の形で存在し得る。これらの塩の形
は全て本発明の一部を形成する。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下の反応式において、−ＣＰｈ
3基はトリメチルフェニル基を表す。本発明によれば、
式（I）の化合物は反応式１に従って合成し得る。Ａ及
びＲ4が前記と同意義である式（II）のスルホン酸は、
Ｒ3が前記と同意義である式（III）の酸クロリドと、ジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、ピリジンの
ような塩基の存在下で反応させた後、過剰のトリエチル
アミンを加えてトリエチルアミンの塩の形の式（IV）の
化合物を得る。次に式（IV）の化合物はトリフルオロ酢
酸無水物と反応させて式（V）の化合物を得、この化合
物から式（VI）の化合物を五塩化リンの作用により、ジ
クロロメタンのような溶媒中で製造し、最後に式（VI）
の化合物を式（VII）のアミンの塩酸塩［式中、Ｒ1は水
素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ2は直鎖
又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ5は直
鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］と、ジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下で反応させた後、イミダゾ
リル環を脱保護し、トリフルオロアセチル残基を酢酸／
エタノール又は酢酸／テトラヒドロフラン／水混合物中
で還流して除去し、式（I）の化合物［式中、Ｒ2は直鎖
又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基］を得る。
3基はトリメチルフェニル基を表す。本発明によれば、
式（I）の化合物は反応式１に従って合成し得る。Ａ及
びＲ4が前記と同意義である式（II）のスルホン酸は、
Ｒ3が前記と同意義である式（III）の酸クロリドと、ジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、ピリジンの
ような塩基の存在下で反応させた後、過剰のトリエチル
アミンを加えてトリエチルアミンの塩の形の式（IV）の
化合物を得る。次に式（IV）の化合物はトリフルオロ酢
酸無水物と反応させて式（V）の化合物を得、この化合
物から式（VI）の化合物を五塩化リンの作用により、ジ
クロロメタンのような溶媒中で製造し、最後に式（VI）
の化合物を式（VII）のアミンの塩酸塩［式中、Ｒ1は水
素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ2は直鎖
又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ5は直
鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］と、ジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下で反応させた後、イミダゾ
リル環を脱保護し、トリフルオロアセチル残基を酢酸／
エタノール又は酢酸／テトラヒドロフラン／水混合物中
で還流して除去し、式（I）の化合物［式中、Ｒ2は直鎖
又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基］を得る。
【化１９】
【化２０】
【０００８】Ｒ2が水素原子を表す式（I）の化合物を得
ることが所望であれば、式（I）に対応する化合物［式
中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を
表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化する。
ることが所望であれば、式（I）に対応する化合物［式
中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を
表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化する。
【０００９】反応式２に示した製造工程の変法では式
（Iａ）の化合物［式中、Ｒ'3は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基を表す］を製造するため、式（II）
の化合物とトリエチルアミンとを反応させてトリエチル
アミン塩を形成し、これを式（IIIａ）の酸クロリド又
は式（IIIｂ）の無水物と反応させて式（Vａ）のトリエ
チルアミン塩の形の対称的なイミドを得、この塩を五塩
化リンで処理して式（VIａ）の化合物を得る。これをジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下で式（VII）のアミンの塩
酸塩と反応させた後、イミダゾリル環を脱保護して−Ｃ
ＯＲ'3残基の１つを酢酸／エタノール、酢酸／水、又は
酢酸／テトラヒドロフラン／水混合物中で還流して除去
して式（Iａ）の化合物［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］を得る。
（Iａ）の化合物［式中、Ｒ'3は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1
−Ｃ7）アルキル基を表す］を製造するため、式（II）
の化合物とトリエチルアミンとを反応させてトリエチル
アミン塩を形成し、これを式（IIIａ）の酸クロリド又
は式（IIIｂ）の無水物と反応させて式（Vａ）のトリエ
チルアミン塩の形の対称的なイミドを得、この塩を五塩
化リンで処理して式（VIａ）の化合物を得る。これをジ
クロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下で式（VII）のアミンの塩
酸塩と反応させた後、イミダゾリル環を脱保護して−Ｃ
ＯＲ'3残基の１つを酢酸／エタノール、酢酸／水、又は
酢酸／テトラヒドロフラン／水混合物中で還流して除去
して式（Iａ）の化合物［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］を得る。
【化２１】
【化２２】
【００１０】Ｒ2が水素原子を表す式（Iａ）の化合物を
得ることが所望であれば、式（Iａ）の対応する化合物
［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化す
る。
得ることが所望であれば、式（Iａ）の対応する化合物
［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化す
る。
【００１１】反応式３に示した工程もまた、使用するこ
とができる。Ｒ4がハロゲン原子を示す式（IIｂ）の化
合物をトリエチルアミンで処理し、得られた塩をＲ3'が
前記と同意義である式（IIIａ）の酸クロリドと反応さ
せて式（IVｂ）の化合物を得、この化合物から式（VI
ｂ）の化合物を、五塩化リンの作用によりジクロロメタ
ンのような溶媒中で得る。次いで、式（VIｂ）の化合物
と式（VII）のアミンの塩酸塩［式中、Ｒ1は水素原子又
は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ2は直鎖又は分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ5は水素原子又
は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す］とをジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で
反応させた後、−ＣＯＲ'3残基を非プロトン性溶媒中ア
ンモニアで処理することにより除去し、式（VIII）の化
合物を得る。これを式（IX）の化合物［式中、Ａは前記
と同意義であり、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］
とジクロロメタンのような溶媒中、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存
在下で反応させて式（X）の化合物を形成する。これを
例えば酢酸／水混合物のような酸性媒体中で還流温度に
加熱し、式（Iａ）の化合物［式中、Ｒ4はハロゲン原子
を表す］を得る。Ｒ4が水素原子である式（Iａ）の化合
物を得ることが所望であれば、次に、式（Iａ）の対応
する化合物［式中、Ｒ4はハロゲン原子である］を水素
化分解する。
とができる。Ｒ4がハロゲン原子を示す式（IIｂ）の化
合物をトリエチルアミンで処理し、得られた塩をＲ3'が
前記と同意義である式（IIIａ）の酸クロリドと反応さ
せて式（IVｂ）の化合物を得、この化合物から式（VI
ｂ）の化合物を、五塩化リンの作用によりジクロロメタ
ンのような溶媒中で得る。次いで、式（VIｂ）の化合物
と式（VII）のアミンの塩酸塩［式中、Ｒ1は水素原子又
は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ2は直鎖又は分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ5は水素原子又
は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す］とをジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で
反応させた後、−ＣＯＲ'3残基を非プロトン性溶媒中ア
ンモニアで処理することにより除去し、式（VIII）の化
合物を得る。これを式（IX）の化合物［式中、Ａは前記
と同意義であり、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］
とジクロロメタンのような溶媒中、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存
在下で反応させて式（X）の化合物を形成する。これを
例えば酢酸／水混合物のような酸性媒体中で還流温度に
加熱し、式（Iａ）の化合物［式中、Ｒ4はハロゲン原子
を表す］を得る。Ｒ4が水素原子である式（Iａ）の化合
物を得ることが所望であれば、次に、式（Iａ）の対応
する化合物［式中、Ｒ4はハロゲン原子である］を水素
化分解する。
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【００１２】Ｒ2が水素原子を表す式（Iａ）の化合物を
得ることが所望であれば、式（Iａ）の対応する化合物
［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化す
る。
得ることが所望であれば、式（Iａ）の対応する化合物
［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基を表す］を当業者に公知の標準的な条件下でけん化す
る。
【００１３】Ｒ3が−（ＣＨ2）nＯＣＨ3基［式中、ｎは
１、２又は３である］又は−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）mＣＨ
3基［式中、ｍは１、２又は３である］を表す式（I）の
化合物についてもまた、式（IIｂ）の化合物から、反応
式１において式（V）の化合物について記載した方法と
類似の方法によって混合イミドを製造することが可能で
あり、次に式（VII）のアミンと、この混合イミドを反
応させて反応式３の工程を続ける。
１、２又は３である］又は−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）mＣＨ
3基［式中、ｍは１、２又は３である］を表す式（I）の
化合物についてもまた、式（IIｂ）の化合物から、反応
式１において式（V）の化合物について記載した方法と
類似の方法によって混合イミドを製造することが可能で
あり、次に式（VII）のアミンと、この混合イミドを反
応させて反応式３の工程を続ける。
【００１４】式（XI）：
【化２６】 ［式中、Ｒ8は水素原子又はトリフルオロアセチル基を
表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基（式中、Ｒ3は前記と同意義で
ある）を表し、Ｒ7はヒドロキシル基を表すか、又はＲ8
はトリフルオロアセチル基を表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基を
表し、Ｒ7は塩素原子を表すか、又はＲ8及びＲ9はそれ
ぞれ−ＣＯＲ'3基（式中、Ｒ'3は前記と同意義である）
を表し、Ｒ7は塩素原子又はヒドロキシル基を表し、Ｚ
はヨウ素原子又は場合によりハロゲン原子及び直鎖もし
くは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びトリフルオロメチル
基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され
たフェニル基、又は場合により上記のごとく置換されて
いるピリジル、チエニル、及びフリル基から選択される
複素環、又はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基のいずれか
を表し、Ｒ4は前記と同意義である］の中間体化合物は
新規なものであり、また本発明の一部分でもある。
表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基（式中、Ｒ3は前記と同意義で
ある）を表し、Ｒ7はヒドロキシル基を表すか、又はＲ8
はトリフルオロアセチル基を表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基を
表し、Ｒ7は塩素原子を表すか、又はＲ8及びＲ9はそれ
ぞれ−ＣＯＲ'3基（式中、Ｒ'3は前記と同意義である）
を表し、Ｒ7は塩素原子又はヒドロキシル基を表し、Ｚ
はヨウ素原子又は場合によりハロゲン原子及び直鎖もし
くは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びトリフルオロメチル
基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換され
たフェニル基、又は場合により上記のごとく置換されて
いるピリジル、チエニル、及びフリル基から選択される
複素環、又はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基のいずれか
を表し、Ｒ4は前記と同意義である］の中間体化合物は
新規なものであり、また本発明の一部分でもある。
【００１５】出発物質は商業的に入手可能なものか、又
は文献に記載のものか、又は文献に記載の方法もしくは
当業者に公知の方法に従って製造し得るものである。
は文献に記載のものか、又は文献に記載の方法もしくは
当業者に公知の方法に従って製造し得るものである。
【００１６】式（II）の化合物及びその製造はフランス
特許出願第ＦＲ ９４／１４１２９号に記載されてい
る。式（VII）の化合物は欧州特許出願第ＥＰ ０,６４
３,０４７号に記載されている。
特許出願第ＦＲ ９４／１４１２９号に記載されてい
る。式（VII）の化合物は欧州特許出願第ＥＰ ０,６４
３,０４７号に記載されている。
【００１７】以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物
の製造を示している。微量分析及びＩＲ及びＭＮＲスペ
クトルにより、得られた化合物の構造を確認する。実施
例中の化合物の番号は後段に示す表の番号を指してい
る。この表は本発明の幾つかの化合物の化学構造及び物
理学的性質を示している。
の製造を示している。微量分析及びＩＲ及びＭＮＲスペ
クトルにより、得られた化合物の構造を確認する。実施
例中の化合物の番号は後段に示す表の番号を指してい
る。この表は本発明の幾つかの化合物の化学構造及び物
理学的性質を示している。
【００１８】
【実施例】実施例１ （化合物番号８） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［［２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）ア
ミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニ
ル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 １.１． ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ジクロロメタン ７ｍl中の２−アミノ［１,１’−ビフ
ェニル］−３−スルホン酸 １.７４ｇ（７ｍｍｏｌ）及
びピリジン １.６ｍl（１９.５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒
素雰囲気下、０℃でジクロロメタン ３ｍl中の３−メト
キシプロピオニルクロリド １.３ｇ（１０.５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴加する。反応媒体を０℃で２時間撹拌
し、過剰のメタノール及びトリエチルアミンを加えた
後、この混合物を減圧下で濃縮する。残留物をメタノー
ル／ジクロロメタン／トリエチルアミン（２／９８／
０.００１）混合物で溶出するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製する。粘稠な油の生成物 ２.３ｇ
を得、これ以上精製することなく次の工程に用いる。 収率１００％。
−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［［２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）ア
ミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニ
ル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 １.１． ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ジクロロメタン ７ｍl中の２−アミノ［１,１’−ビフ
ェニル］−３−スルホン酸 １.７４ｇ（７ｍｍｏｌ）及
びピリジン １.６ｍl（１９.５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒
素雰囲気下、０℃でジクロロメタン ３ｍl中の３−メト
キシプロピオニルクロリド １.３ｇ（１０.５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴加する。反応媒体を０℃で２時間撹拌
し、過剰のメタノール及びトリエチルアミンを加えた
後、この混合物を減圧下で濃縮する。残留物をメタノー
ル／ジクロロメタン／トリエチルアミン（２／９８／
０.００１）混合物で溶出するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製する。粘稠な油の生成物 ２.３ｇ
を得、これ以上精製することなく次の工程に用いる。 収率１００％。
【００１９】１.２． ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）（トリフ
ルオロアセチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−
３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ２.３ｇ（７ｍｍｏｌ）及びトリ
フルオロ酢酸無水物 ９.８ｍl（７０ｍｍｏｌ）の混合
物を３時間還流温度に加熱し、次に反応媒体を減圧下で
濃縮する。粘稠な油の生成物 ３.８ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に用いる。 収率１００％。
ルオロアセチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−
３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ２.３ｇ（７ｍｍｏｌ）及びトリ
フルオロ酢酸無水物 ９.８ｍl（７０ｍｍｏｌ）の混合
物を３時間還流温度に加熱し、次に反応媒体を減圧下で
濃縮する。粘稠な油の生成物 ３.８ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に用いる。 収率１００％。
【００２０】１.３． ２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）（トリフ
ルオロアセチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−
３−スルホニルクロリド ジクロロメタン １４ｍl中の２−［（３−メトキシ−１
−オキソプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ３.８ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液に
五塩化リン １.７５ｇ（８.４ｍｍｏｌ）を加え、この
混合物を３時間還流温度に加熱した後、減圧下で濃縮す
る。得られた残留物をジクロロメタンで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粘稠な
油の生成物 １.３ｇを得、これ以上精製することなく次
の工程に用いる。 収率４０％。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3），２００Ｍｈz，δ，（ｐｐｍ）：
８.４−８.２（ｍ，１Ｈ）；７.８−７.６（ｍ，２
Ｈ）；７.５−７.３（ｍ，３Ｈ）；７.３−７.２（ｍ，
２Ｈ）；３.８−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.３（ｓ，３
Ｈ）；３.０−２.７（ｍ，２Ｈ）
ルオロアセチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−
３−スルホニルクロリド ジクロロメタン １４ｍl中の２−［（３−メトキシ−１
−オキソプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジ
エチルエタンアミン塩 ３.８ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液に
五塩化リン １.７５ｇ（８.４ｍｍｏｌ）を加え、この
混合物を３時間還流温度に加熱した後、減圧下で濃縮す
る。得られた残留物をジクロロメタンで溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粘稠な
油の生成物 １.３ｇを得、これ以上精製することなく次
の工程に用いる。 収率４０％。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3），２００Ｍｈz，δ，（ｐｐｍ）：
８.４−８.２（ｍ，１Ｈ）；７.８−７.６（ｍ，２
Ｈ）；７.５−７.３（ｍ，３Ｈ）；７.３−７.２（ｍ，
２Ｈ）；３.８−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.３（ｓ，３
Ｈ）；３.０−２.７（ｍ，２Ｈ）
【００２１】１.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［［２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）ア
ミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニ
ル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 ジクロロメタン １５ｍl中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ）,２α,４β］］−１−［−２−アミノ−１−オキ
ソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ペンチル］−４−エチルピペリジン
−２−カルボキシレート 塩酸塩 １.５ｇ（２.４ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン ０.８ｍl（５.８ｍｍｏｌ）
の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でジクロロメタン ３
ｍl中に溶解した２−［（３−メトキシ−２−プロパノ
イル）（トリフルオロアセチル）］アミノ［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホニルクロリド １.３ｇ（２.
８９ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒体をこの温度で６時
間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル
５０ｍlに溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍl、次い
で５％炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナ
トリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。得られた残留物を酢酸 ５０ｍl及びエ
タノール ５０ｍlを含む混合物中、９０℃で２時間加熱
した後、減圧下で濃縮する。この残留物をメタノール／
ジクロロメタン（５／９５）混合物で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基の形
の生成物 １.２ｇを得る。 収率７５％。 塩酸塩は塩基１.２ｇ（１.８ｍｍｏｌ）を０.１Ｎ 塩酸
中のイソプロパノール３６ｍlに溶解し、減圧下で蒸発
させることにより製造する。 融点＝７４℃。 ［α］20 D＝＋６０°（ｃ＝０.２；メタノール）。
−１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
［［［２−［（３−メトキシ−１−オキソプロピル）ア
ミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニ
ル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 ジクロロメタン １５ｍl中のエチル［２Ｒ−［１
（Ｓ）,２α,４β］］−１−［−２−アミノ−１−オキ
ソ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ペンチル］−４−エチルピペリジン
−２−カルボキシレート 塩酸塩 １.５ｇ（２.４ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン ０.８ｍl（５.８ｍｍｏｌ）
の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でジクロロメタン ３
ｍl中に溶解した２−［（３−メトキシ−２−プロパノ
イル）（トリフルオロアセチル）］アミノ［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホニルクロリド １.３ｇ（２.
８９ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒体をこの温度で６時
間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル
５０ｍlに溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍl、次い
で５％炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナ
トリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。得られた残留物を酢酸 ５０ｍl及びエ
タノール ５０ｍlを含む混合物中、９０℃で２時間加熱
した後、減圧下で濃縮する。この残留物をメタノール／
ジクロロメタン（５／９５）混合物で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基の形
の生成物 １.２ｇを得る。 収率７５％。 塩酸塩は塩基１.２ｇ（１.８ｍｍｏｌ）を０.１Ｎ 塩酸
中のイソプロパノール３６ｍlに溶解し、減圧下で蒸発
させることにより製造する。 融点＝７４℃。 ［α］20 D＝＋６０°（ｃ＝０.２；メタノール）。
【００２２】実施例２（化合物番号１５） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３'−メチル−２−［（１−オキソ
プロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペ
リジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ２.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３'−メ
チル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ
−ジエチルエタンアミン塩 ２−アミノ−３'−メチル［１,１’−ビフェニル］−３
−スルホン酸 ２.１ｇ（８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１０ｍl中に溶解し、トリエチルアミン １.３４ｍl
（９.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固す
る。 次いで得られた塩をプロピオン酸無水物 １５.５
ｍl中に溶解し、この混合物を８時間１００℃に加熱
し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン／エタノー
ル／トリエチルアミン（９８／２／０.００１）混合物
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。粘稠な油の生成物 ３.６ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に用いる。 収率９５％。
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３'−メチル−２−［（１−オキソ
プロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペ
リジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ２.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３'−メ
チル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ
−ジエチルエタンアミン塩 ２−アミノ−３'−メチル［１,１’−ビフェニル］−３
−スルホン酸 ２.１ｇ（８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１０ｍl中に溶解し、トリエチルアミン １.３４ｍl
（９.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固す
る。 次いで得られた塩をプロピオン酸無水物 １５.５
ｍl中に溶解し、この混合物を８時間１００℃に加熱
し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン／エタノー
ル／トリエチルアミン（９８／２／０.００１）混合物
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。粘稠な油の生成物 ３.６ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に用いる。 収率９５％。
【００２３】２.２． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３'−メ
チル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリ
ド ジクロロメタン ８ｍl中の２−［ビス（１−オキソプロ
ピル）アミノ］−３'−メチル［１,１’−ビフェニル］
−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
３.６ｇ（７.６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で五塩化リン
１.６ｇ（７.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に
戻す。次いで、この混合物を４時間還流温度に加熱した
後、室温に戻す。エーテルを加え、混合物を濾過し、濾
液を濃縮して残留物をエーテル／ペンタン（１／１）混
合物で溶出するフロリシル（登録商標）カラム上で精製
する。生成物はエーテル／ペンタン混合物から再結晶す
る。生成物 １.７ｇが白っぽい結晶の形で得られる。 収率＝５８％ 融点＝９１℃
チル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリ
ド ジクロロメタン ８ｍl中の２−［ビス（１−オキソプロ
ピル）アミノ］−３'−メチル［１,１’−ビフェニル］
−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩
３.６ｇ（７.６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で五塩化リン
１.６ｇ（７.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に
戻す。次いで、この混合物を４時間還流温度に加熱した
後、室温に戻す。エーテルを加え、混合物を濾過し、濾
液を濃縮して残留物をエーテル／ペンタン（１／１）混
合物で溶出するフロリシル（登録商標）カラム上で精製
する。生成物はエーテル／ペンタン混合物から再結晶す
る。生成物 １.７ｇが白っぽい結晶の形で得られる。 収率＝５８％ 融点＝９１℃
【００２４】２.３． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−
３'メチル［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホ
ニル］アミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オ
キソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキ
シレート ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３'メチ
ル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
７８７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ８ｍl中に
溶解し、０℃でエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート塩酸塩 １.３ｇ（２ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン ０.９ｍlを加える。反応混合物を
室温まで温め、蒸発させ、残留物を酢酸エチル １００
ｍl中に溶解する。この溶液を１Ｎ 塩酸溶液 ５０ｍl、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナト
リウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発乾固する。生成物 １.６ｇを得、
これ以上精製することなく次の工程に用いる。 収率＝８４％。
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−
３'メチル［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホ
ニル］アミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オ
キソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキ
シレート ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３'メチ
ル［１,１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド
７８７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ８ｍl中に
溶解し、０℃でエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート塩酸塩 １.３ｇ（２ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン ０.９ｍlを加える。反応混合物を
室温まで温め、蒸発させ、残留物を酢酸エチル １００
ｍl中に溶解する。この溶液を１Ｎ 塩酸溶液 ５０ｍl、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナト
リウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発乾固する。生成物 １.６ｇを得、
これ以上精製することなく次の工程に用いる。 収率＝８４％。
【００２５】２.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３'−メチル−２−［（１−オキソ
プロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペ
リジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−
３'メチル［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホ
ニル］アミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オ
キソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキ
シレート １.６ｇ（１.７ｍｍｏｌ）を酢酸 ８５ｍl及
び水 １７ｍl中に溶解し、この溶液を還流温度に６時間
加熱する。蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル １００ｍl
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ２０ｍl、飽和
塩化ナトリウム溶液 １０ｍlで順次に洗浄した後、蒸発
乾固する。残留物をジクロロメタン／エタノール（９５
／５）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。塩基の形の生成物 １ｇを得
る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノールの溶液
中で製造し、再び減圧下で濃縮する。この残留物をアセ
トニトリル／水（１／１）混合物で溶出するＲＰ１８カ
ラム上で精製する。凍結乾燥の後、生成物 ８９３ｍｇ
を得る。 収率＝６７％ 融点＝１４０℃ ［α］20 D＝＋１１５°（ｃ＝０.２；メタノール）
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３'−メチル−２−［（１−オキソ
プロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］ピペ
リジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−
３'メチル［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホ
ニル］アミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オ
キソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキ
シレート １.６ｇ（１.７ｍｍｏｌ）を酢酸 ８５ｍl及
び水 １７ｍl中に溶解し、この溶液を還流温度に６時間
加熱する。蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル １００ｍl
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ２０ｍl、飽和
塩化ナトリウム溶液 １０ｍlで順次に洗浄した後、蒸発
乾固する。残留物をジクロロメタン／エタノール（９５
／５）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。塩基の形の生成物 １ｇを得
る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノールの溶液
中で製造し、再び減圧下で濃縮する。この残留物をアセ
トニトリル／水（１／１）混合物で溶出するＲＰ１８カ
ラム上で精製する。凍結乾燥の後、生成物 ８９３ｍｇ
を得る。 収率＝６７％ 融点＝１４０℃ ［α］20 D＝＋１１５°（ｃ＝０.２；メタノール）
【００２６】実施例３（化合物番号３） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 ３.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］［１,１’
−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド 生成物は実施例２の方法に従って、２−アミノ［１,
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸及びプロピオン酸
無水物を出発物質として生産する。 融点＝１１３.８℃
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 ３.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］［１,１’
−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド 生成物は実施例２の方法に従って、２−アミノ［１,
１’−ビフェニル］−３−スルホン酸及びプロピオン酸
無水物を出発物質として生産する。 融点＝１１３.８℃
【００２７】３.２． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］［１,１’
−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド １.８８ｇ
（４.８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２０ｍl中に溶
解し、この混合物を０℃で静置する。エチル［２Ｒ−
［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−アミノ−５−
［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−４−
エチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 ２.９
９ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１.６
ｍlを滴加する。混合物をこの温度で一晩撹拌する。減
圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル１００ｍl中に溶解
し、１Ｎ 塩酸溶液 ５０ｍl、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順
次に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタノール（９８
／２）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物 ２.９ｇを得る。 収率＝６２％。
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］［１,１’
−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド １.８８ｇ
（４.８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ２０ｍl中に溶
解し、この混合物を０℃で静置する。エチル［２Ｒ−
［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−アミノ−５−
［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−４−
エチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 ２.９
９ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１.６
ｍlを滴加する。混合物をこの温度で一晩撹拌する。減
圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル１００ｍl中に溶解
し、１Ｎ 塩酸溶液 ５０ｍl、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 ５０ｍl及び飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順
次に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタノール（９８
／２）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物 ２.９ｇを得る。 収率＝６２％。
【００２８】３.３． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ２.９ｇ（３ｍｍｏｌ）に酢酸 １５０ｍl及び水 ５
０ｍlを加え、この混合物を還流温度に６時間３０分加
熱する。蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／メタノ
ール（９５／５）混合物で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。塩基の形の生成物
１.７ｇを得る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパ
ノールの溶液 １０ｍl中で製造し、混合物を再び減圧下
で濃縮する。この残留物をアセトニトリル／水（１／
１）混合物で溶出するＲＰ１８カラム上で精製する。塩
酸塩の形の生成物 １.３ｇを得る。 収率＝６３％ 融点＝１０４〜１０５℃ ［α］20 D＝＋１０５°（ｃ＝０.２；メタノール）
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−イ
ル］スルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−
カルボキシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］
［１,１’−ビフェニル］−３−イル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ２.９ｇ（３ｍｍｏｌ）に酢酸 １５０ｍl及び水 ５
０ｍlを加え、この混合物を還流温度に６時間３０分加
熱する。蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン／メタノ
ール（９５／５）混合物で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。塩基の形の生成物
１.７ｇを得る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパ
ノールの溶液 １０ｍl中で製造し、混合物を再び減圧下
で濃縮する。この残留物をアセトニトリル／水（１／
１）混合物で溶出するＲＰ１８カラム上で精製する。塩
酸塩の形の生成物 １.３ｇを得る。 収率＝６３％ 融点＝１０４〜１０５℃ ［α］20 D＝＋１０５°（ｃ＝０.２；メタノール）
【００２９】実施例４（化合物番号２９） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 ４.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−５−ブロ
モ−３−ヨードベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチル
エタンアミン塩 塩化プロピオニル １１４ｍl（１.３２ｍｏｌ）中の２
−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ３１.７ｇ（６６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を１６時間還流温度に加熱し、次いでこ
の反応媒体を減圧下で濃縮し、生成物を酢酸エチル １
００ｍlから再結晶する。生成物 ３２.５ｇを白色の結
晶の形で得る。 収率＝８４％ 融点＝１２４〜１２８℃
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 ４.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−５−ブロ
モ−３−ヨードベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチル
エタンアミン塩 塩化プロピオニル １１４ｍl（１.３２ｍｏｌ）中の２
−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ３１.７ｇ（６６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を１６時間還流温度に加熱し、次いでこ
の反応媒体を減圧下で濃縮し、生成物を酢酸エチル １
００ｍlから再結晶する。生成物 ３２.５ｇを白色の結
晶の形で得る。 収率＝８４％ 融点＝１２４〜１２８℃
【００３０】４.２． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−５−ブロ
モ−３−ヨードベンゼンスルホニルクロリド ジクロロメタン中の２−［ビス（１−オキソプロピル）
アミノ］−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩３２.５ｇ（５５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に窒素下、０℃で五塩化リン １６.８ｇ
（８２.４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この混合物を
室温にまで温め、４時間還流温度で加熱する。エーテル
２００ｍlを注ぎ、混合物を濾過して、濾液を濃縮す
る。残留物はエーテル／ヘキサン（２／８）混合物で溶
出するフロリシル（登録商標）カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物をエーテル／ペンタン混合物
から再結晶する。白色の結晶の形の生成物 １２ｇを得
る。 収率＝４３％ 融点＝１２７〜１３２℃
モ−３−ヨードベンゼンスルホニルクロリド ジクロロメタン中の２−［ビス（１−オキソプロピル）
アミノ］−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンスルホン酸
のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩３２.５ｇ（５５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に窒素下、０℃で五塩化リン １６.８ｇ
（８２.４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この混合物を
室温にまで温め、４時間還流温度で加熱する。エーテル
２００ｍlを注ぎ、混合物を濾過して、濾液を濃縮す
る。残留物はエーテル／ヘキサン（２／８）混合物で溶
出するフロリシル（登録商標）カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物をエーテル／ペンタン混合物
から再結晶する。白色の結晶の形の生成物 １２ｇを得
る。 収率＝４３％ 融点＝１２７〜１３２℃
【００３１】４.３． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［５−ブロモ−３−ヨード−２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５
−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−４
−エチルピペリジン−２−カルボキシレート ジクロロメタン中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノー５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート 塩酸塩 １.２８ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に窒素下、０℃で２−［ビス（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンス
ルホニルクロリド １.０２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、次
いでトリエチルアミン ０.６９μｌ（５ｍｍｏｌ）を滴
加する。反応媒体を０℃で６時間撹拌した後、酢酸エチ
ル １００ｍl中に溶解させる。次に０.５Ｎ 塩酸 ５０
ｍlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び
飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄する。最
後に、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮する。粘稠な油の生成物２.１ｇを得、これをテトラ
ヒドロフラン １００ｍl中に溶解させ、０℃にてアンモ
ニアガスで処理する。反応媒体を２時間この温度で撹拌
し、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２）混合物で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製する。粘稠な油の生成物
１.４ｇを得、これ以上精製することなく次の工程に使
用した。 収率＝７０％
［［［５−ブロモ−３−ヨード−２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５
−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−４
−エチルピペリジン−２−カルボキシレート ジクロロメタン中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノー５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート 塩酸塩 １.２８ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に窒素下、０℃で２−［ビス（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−５−ブロモ−３−ヨードベンゼンス
ルホニルクロリド １.０２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、次
いでトリエチルアミン ０.６９μｌ（５ｍｍｏｌ）を滴
加する。反応媒体を０℃で６時間撹拌した後、酢酸エチ
ル １００ｍl中に溶解させる。次に０.５Ｎ 塩酸 ５０
ｍlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl及び
飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄する。最
後に、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮する。粘稠な油の生成物２.１ｇを得、これをテトラ
ヒドロフラン １００ｍl中に溶解させ、０℃にてアンモ
ニアガスで処理する。反応媒体を２時間この温度で撹拌
し、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２）混合物で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製する。粘稠な油の生成物
１.４ｇを得、これ以上精製することなく次の工程に使
用した。 収率＝７０％
【００３２】４.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［５−ブロモ−２−（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ジメチルホルムアミド ２.４ｍl中のエチル［２Ｒ−
［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−［［［５−ブロ
モ−３−ヨード−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチ
ル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペ
リジン−２−カルボキシレート １.２ｇ（１.２ｍｍｏ
ｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン ０.５３ｇ
（１.４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 １４ｍｇ（０.０７ｍ
ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０） ８３ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を含む混
合物をアルゴン下、９５℃で４時間加熱する。反応媒体
を酢酸エチル １００ｍlに溶解させ、５％炭酸水素ナト
リウム溶液 １００ｍlで２回洗浄した後、飽和塩化ナト
リウム溶液 ５０ｍlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２）混合物で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製する。生成物 ０.７２ｇ
を得、これ以上精製することなく次の工程に使用する。 収率＝６３％ 融点＝９０〜９４℃
［［［５−ブロモ−２−（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ジメチルホルムアミド ２.４ｍl中のエチル［２Ｒ−
［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−［［［５−ブロ
モ−３−ヨード−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチ
ル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペ
リジン−２−カルボキシレート １.２ｇ（１.２ｍｍｏ
ｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン ０.５３ｇ
（１.４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 １４ｍｇ（０.０７ｍ
ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０） ８３ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を含む混
合物をアルゴン下、９５℃で４時間加熱する。反応媒体
を酢酸エチル １００ｍlに溶解させ、５％炭酸水素ナト
リウム溶液 １００ｍlで２回洗浄した後、飽和塩化ナト
リウム溶液 ５０ｍlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２）混合物で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製する。生成物 ０.７２ｇ
を得、これ以上精製することなく次の工程に使用する。 収率＝６３％ 融点＝９０〜９４℃
【００３３】４.５． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［５−ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン
−２−カルボキシレート 酢酸 ３５ｍl及び水 １０ｍlを含む混合物中のエチル
［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［５−ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ０.７１ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を１００℃に１時間
加熱する。反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物をメタノ
ール／ジクロロメタン（５／９５）混合物で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粘
稠な油の生成物 ０.４５２ｇを単離し、これ以上精製す
ることなく次の工程に使用する。 収率＝８３％
［［［５−ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン
−２−カルボキシレート 酢酸 ３５ｍl及び水 １０ｍlを含む混合物中のエチル
［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［５−ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミ
ノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］ア
ミノ］−５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペ
ンチル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレー
ト ０.７１ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を１００℃に１時間
加熱する。反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物をメタノ
ール／ジクロロメタン（５／９５）混合物で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粘
稠な油の生成物 ０.４５２ｇを単離し、これ以上精製す
ることなく次の工程に使用する。 収率＝８３％
【００３４】４.６． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 メタノール ８ｍl及び酢酸 ０.２ｍl中の、エチル［２
Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−［［［５−
ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミノ］−３−
ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−５
−［５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１
−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カル
ボキシレート ０.４５ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）、ギ酸ア
ンモニウム ０.３９ｇ（６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０
％パラジウム ５０ｍｇの混合物を還流温度に４時間加
熱する。次いで、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物を
ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。粘稠な油の生成物 ０.３６ｇを得る。 収率＝８１％ 塩酸塩は実施例３に記載の方法に従って製造する。 融点＝７８〜８４℃ ［α］20 D＝＋９１°（ｃ＝０.２；メタノール）
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−ピリド−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 メタノール ８ｍl及び酢酸 ０.２ｍl中の、エチル［２
Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−［［［５−
ブロモ−２−［（１−オキソプロピル）アミノ］−３−
ピリド−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−５
−［５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１
−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−２−カル
ボキシレート ０.４５ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）、ギ酸ア
ンモニウム ０.３９ｇ（６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０
％パラジウム ５０ｍｇの混合物を還流温度に４時間加
熱する。次いで、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物を
ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。粘稠な油の生成物 ０.３６ｇを得る。 収率＝８１％ 塩酸塩は実施例３に記載の方法に従って製造する。 融点＝７８〜８４℃ ［α］20 D＝＋９１°（ｃ＝０.２；メタノール）
【００３５】実施例５（化合物番号２５） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３',５'−ジメチル−２−［（１−
オキソブチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３
−イル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］
ピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ５.１． ２−［（３',５'−ジメチル）−２−（１−オキソブチ
ル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 無水酪酸 ８.３ｍl（５０ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−
３',５'−ジメチル［１,１’−ビフェニル］−３−スル
ホン酸 ２ｇ（７.２ｍｍｏｌ）を８０℃に２時間加熱す
る。反応媒体を室温まで温め、減圧下で濃縮する。残留
物をアセトニトリル／水（２／８）混合物で溶出するＲ
Ｐ１８カラムクロマトグラフィーにより精製する。白色
の固体の形の生成物 １.５ｇを得る。トリエチルアミン
塩は実施例２に記載の方法に従って製造し、これ以上は
精製せずに次の工程に使用する。 収率＝６０％
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３',５'−ジメチル−２−［（１−
オキソブチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３
−イル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］
ピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ５.１． ２−［（３',５'−ジメチル）−２−（１−オキソブチ
ル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 無水酪酸 ８.３ｍl（５０ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−
３',５'−ジメチル［１,１’−ビフェニル］−３−スル
ホン酸 ２ｇ（７.２ｍｍｏｌ）を８０℃に２時間加熱す
る。反応媒体を室温まで温め、減圧下で濃縮する。残留
物をアセトニトリル／水（２／８）混合物で溶出するＲ
Ｐ１８カラムクロマトグラフィーにより精製する。白色
の固体の形の生成物 １.５ｇを得る。トリエチルアミン
塩は実施例２に記載の方法に従って製造し、これ以上は
精製せずに次の工程に使用する。 収率＝６０％
【００３６】５.２． ２−［（３',５'−ジメチル）−２−［（１−オキソブ
チル）（トリフルオロアセチル）アミノ］［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジメチルエタ
ンアミン塩 ２−［（３',５'−ジメチル）−２−（１−オキソブチ
ル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 １.４８ｇ（３.３
ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物 ４.７ｍl（３
３ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に１時間加熱した後、
反応媒体を減圧下で濃縮する。粘稠な油の生成物１.８
ｇを得、これはそれ以上精製せずに次の工程に使用す
る。 収率＝１００％
チル）（トリフルオロアセチル）アミノ］［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホン酸のＮ,Ｎ−ジメチルエタ
ンアミン塩 ２−［（３',５'−ジメチル）−２−（１−オキソブチ
ル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホン
酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 １.４８ｇ（３.３
ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物 ４.７ｍl（３
３ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に１時間加熱した後、
反応媒体を減圧下で濃縮する。粘稠な油の生成物１.８
ｇを得、これはそれ以上精製せずに次の工程に使用す
る。 収率＝１００％
【００３７】５.３． ２−［（３',５'−ジメチル）−２−［（１−オキソブ
チル）（トリフルオロアセチル）アミノ］［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホニルクロリド ジクロロメタン １０ｍl中の２−［（３',５'−ジメチ
ル）−２−［（１−オキソブチル）（トリフルオロアセ
チル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホ
ン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 １.８ｇ（３.３
ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で五塩化リン １.３
７ｇ（６.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流温度
に４時間加熱した後、反応媒体を室温に冷却し、エーテ
ル １００ｍlを注ぎ、混合物を濾過し、次いで減圧下で
濃縮する。得られた残留物をジクロロメタンで溶出する
フロリシル（登録商標）カラムクロマトグラフィーによ
り精製する。粘稠な油の生成物 ０.７８ｇを得、それ以
上精製することなく次の工程に使用する。 収率＝５１％ ＮＭＲ（ＣＤＣl3），２００Ｍｈz，δ，（ｐｐｍ）：
８.３（dd,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz，Ｊ＝０.７Ｈz）；７.８
５−７.７（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.００（ｍ，１
Ｈ）；６.８（ｓ，２Ｈ）；２.５−２.３（ｍ，７
Ｈ）；１.７５−１.５（ｍ，３Ｈ）；０.９（ｔ，３
Ｈ，６Ｈz）
チル）（トリフルオロアセチル）アミノ］［１,１’−
ビフェニル］−３−スルホニルクロリド ジクロロメタン １０ｍl中の２−［（３',５'−ジメチ
ル）−２−［（１−オキソブチル）（トリフルオロアセ
チル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホ
ン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 １.８ｇ（３.３
ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で五塩化リン １.３
７ｇ（６.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流温度
に４時間加熱した後、反応媒体を室温に冷却し、エーテ
ル １００ｍlを注ぎ、混合物を濾過し、次いで減圧下で
濃縮する。得られた残留物をジクロロメタンで溶出する
フロリシル（登録商標）カラムクロマトグラフィーによ
り精製する。粘稠な油の生成物 ０.７８ｇを得、それ以
上精製することなく次の工程に使用する。 収率＝５１％ ＮＭＲ（ＣＤＣl3），２００Ｍｈz，δ，（ｐｐｍ）：
８.３（dd,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz，Ｊ＝０.７Ｈz）；７.８
５−７.７（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.００（ｍ，１
Ｈ）；６.８（ｓ，２Ｈ）；２.５−２.３（ｍ，７
Ｈ）；１.７５−１.５（ｍ，３Ｈ）；０.９（ｔ，３
Ｈ，６Ｈz）
【００３８】５.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３',５'−ジメチル−２−［（１−
オキソブチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３
−イル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］
ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 ジクロロメタン ５ｍl中の２−［（３',５'−ジメチ
ル）−２−［（１−オキソブチル）（トリフルオロアセ
チル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホ
ニルクロリド ０.５５４ｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に
窒素下、０℃でエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート 塩酸塩 ０.８１５ｇ（１.２ｍｍ
ｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン ０.５６ｍl
（４ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒体をこの温度で６時
間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル
１００ｍl中に溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍl、
次いで５％炭酸水素ナトリウム水溶液 ５０ｍl、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。有機相を減圧下で濃縮す
る。 生成物 １ｇを得、それ以上精製することなく次の工程
に使用する。残留物を酢酸 １２ｍl、テトラヒドロフラ
ン ６ｍl及び水 ６ｍlを含む混合物中で２時間還流温度
に加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物を
メタノール／水（５／９５）混合物で溶出するシリカカ
ラム上で精製する。粘稠な油状の塩基の形の生成物 ０.
４７５ｇを得る。 収率＝５６％ 塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶液 １４
ｍl中で、この塩基 ０.４７５ｇを溶解することにより
得る。 融点＝１３５℃ ［α］20 D＝＋１１８°（ｃ＝０.２；メタノール）
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−［［［３',５'−ジメチル−２−［（１−
オキソブチル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３
−イル］スルホニル］アミノ］−１−オキソペンチル］
ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩 ジクロロメタン ５ｍl中の２−［（３',５'−ジメチ
ル）−２−［（１−オキソブチル）（トリフルオロアセ
チル）アミノ］［１,１’−ビフェニル］−３−スルホ
ニルクロリド ０.５５４ｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に
窒素下、０℃でエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４
β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジン−
２−カルボキシレート 塩酸塩 ０.８１５ｇ（１.２ｍｍ
ｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン ０.５６ｍl
（４ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒体をこの温度で６時
間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル
１００ｍl中に溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍl、
次いで５％炭酸水素ナトリウム水溶液 ５０ｍl、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。有機相を減圧下で濃縮す
る。 生成物 １ｇを得、それ以上精製することなく次の工程
に使用する。残留物を酢酸 １２ｍl、テトラヒドロフラ
ン ６ｍl及び水 ６ｍlを含む混合物中で２時間還流温度
に加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物を
メタノール／水（５／９５）混合物で溶出するシリカカ
ラム上で精製する。粘稠な油状の塩基の形の生成物 ０.
４７５ｇを得る。 収率＝５６％ 塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶液 １４
ｍl中で、この塩基 ０.４７５ｇを溶解することにより
得る。 融点＝１３５℃ ［α］20 D＝＋１１８°（ｃ＝０.２；メタノール）
【００３９】実施例６（化合物番号３４） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−チエン−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 ６.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエ
ン−２−イルベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエ
タンアミン塩 ２−アミノ−３−チエン−２−イルベンゼンスルホン酸
１.９ｇ（７.８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン １０ｍl
中に溶解し、トリエチルアミン １.３ｍl（９.４ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固する。次に得られた
塩を無水プロピオン酸 １５ｍl中に溶解し、この混合物
を１５０℃で８時間加熱し、蒸発乾固する。残留物をジ
クロロメタン／エタノール／トリエチルアミン（９８／
２／０.００１）混合物で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。酢酸エチルから再結晶し
た後、生成物 ２.７６ｇを得る。 収率＝７９％
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−チエン−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 ６.１． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエ
ン−２−イルベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエ
タンアミン塩 ２−アミノ−３−チエン−２−イルベンゼンスルホン酸
１.９ｇ（７.８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン １０ｍl
中に溶解し、トリエチルアミン １.３ｍl（９.４ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を蒸発乾固する。次に得られた
塩を無水プロピオン酸 １５ｍl中に溶解し、この混合物
を１５０℃で８時間加熱し、蒸発乾固する。残留物をジ
クロロメタン／エタノール／トリエチルアミン（９８／
２／０.００１）混合物で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。酢酸エチルから再結晶し
た後、生成物 ２.７６ｇを得る。 収率＝７９％
【００４０】６.２． ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエ
ン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド ジクロロメタン ６ｍl中の２−［ビス（１−オキソプロ
ピル）アミノ］−３−チエン−２−イルベンゼンスルホ
ン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ２.８ｇ（６.１
ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で五塩化リン １.３ｇ（６.１
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にまで温める。次
いで、この混合物を５時間還流温度に加熱した後、室温
に冷却する。エーテルを加え、混合物を濾過して残留物
をエーテル／ペンタン（１／１）混合物から沈殿させ
る。混合物は濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フロリシ
ル（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物 ２.２ｇを得、これをエーテル／ペンタン混
合物から再結晶する。白色の結晶の形の生成物 １.５ｇ
を得る。 収率＝５５％ 融点＝１１３.６℃
ン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド ジクロロメタン ６ｍl中の２−［ビス（１−オキソプロ
ピル）アミノ］−３−チエン−２−イルベンゼンスルホ
ン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 ２.８ｇ（６.１
ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で五塩化リン １.３ｇ（６.１
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にまで温める。次
いで、この混合物を５時間還流温度に加熱した後、室温
に冷却する。エーテルを加え、混合物を濾過して残留物
をエーテル／ペンタン（１／１）混合物から沈殿させ
る。混合物は濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フロリシ
ル（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物 ２.２ｇを得、これをエーテル／ペンタン混
合物から再結晶する。白色の結晶の形の生成物 １.５ｇ
を得る。 収率＝５５％ 融点＝１１３.６℃
【００４１】６.３． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３
−チエン−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−
５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−
４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエ
ン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド ０.９ｇ（２
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ８ｍlに溶解し、この混合
物を０℃で静置する。エチル［２Ｒ−［［１（Ｓ）,２
α,４β］］−１−［２−アミノー５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート 塩酸塩 １.３ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン ０.９ｍlを滴加
する。混合物をこの温度で一晩撹拌する。減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチル １００ｍlに溶解し、１Ｎ 塩
酸溶液 ５０ｍl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl
及び飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄す
る。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタノール（９８
／２）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物 ２ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に使用した。
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３
−チエン−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−
５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−
４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート ２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３−チエ
ン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド ０.９ｇ（２
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ８ｍlに溶解し、この混合
物を０℃で静置する。エチル［２Ｒ−［［１（Ｓ）,２
α,４β］］−１−［２−アミノー５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート 塩酸塩 １.３ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン ０.９ｍlを滴加
する。混合物をこの温度で一晩撹拌する。減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチル １００ｍlに溶解し、１Ｎ 塩
酸溶液 ５０ｍl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ５０ｍl
及び飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄す
る。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をジクロロメタン／メタノール（９８
／２）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。生成物 ２ｇを得、これ以上精
製することなく次の工程に使用した。
【００４２】６.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−４−エチル
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−チエン−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３
−チエン−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−
５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−
４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート １.９ｇ
（２ｍｍｏｌ）に酢酸 １００ｍl及び水 ２０ｍlを加
え、この混合物を還流温度に６時間加熱する。蒸発乾固
し、残留物を酢酸エチル １００ｍl中に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液 １０ｍl、次に飽和塩化ナトリウ
ム溶液 １０ｍlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン／メタノー
ルのグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。塩基の形の生成物 １.１ｇ
を得る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶
液 １０ｍl中で製造し、再び減圧下で濃縮する。残留物
をアセトニトリル／水（１／１）混合物で溶出するＲＰ
１８カラム上で精製する。凍結乾燥の後、塩酸塩の形の
生成物 ０.９３９ｇを得る。 収率＝６７％ 融点＝１５１℃ ［α］20 D＝＋１０７°（ｃ＝０.２；メタノール）
−１−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−オキソ−２−［［［２−［（１−オキソプ
ロピル）アミノ］−３−チエン−２−イルフェニル］ス
ルホニル］アミノ］ペンチル］ピペリジン−２−カルボ
キシレート 塩酸塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−［ビス（１−オキソプロピル）アミノ］−３
−チエン−２−イルフェニル］スルホニル］アミノ］−
５−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］−
４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート １.９ｇ
（２ｍｍｏｌ）に酢酸 １００ｍl及び水 ２０ｍlを加
え、この混合物を還流温度に６時間加熱する。蒸発乾固
し、残留物を酢酸エチル １００ｍl中に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液 １０ｍl、次に飽和塩化ナトリウ
ム溶液 １０ｍlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン／メタノー
ルのグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。塩基の形の生成物 １.１ｇ
を得る。塩酸塩は０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶
液 １０ｍl中で製造し、再び減圧下で濃縮する。残留物
をアセトニトリル／水（１／１）混合物で溶出するＲＰ
１８カラム上で精製する。凍結乾燥の後、塩酸塩の形の
生成物 ０.９３９ｇを得る。 収率＝６７％ 融点＝１５１℃ ［α］20 D＝＋１０７°（ｃ＝０.２；メタノール）
【００４３】実施例７（化合物番号４２） エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−（アセチルアミノ）−３−シクロペンチルフ
ェニル］スルホニル］アミノ］−５−（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソペンチル］
−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸
塩 ７.１． ２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチルベンゼ
ンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 塩化アセチル １００ｍl中に溶解した２−アミノ−３−
シクロペンチルベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチル
エタンアミン塩 ３.４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を還流温度
で４８時間加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。
油状の生成物 ４.３ｇを得、この生成物はそれ以上精製
することなく次の工程に使用する。 収率＝１００％
［［［２−（アセチルアミノ）−３−シクロペンチルフ
ェニル］スルホニル］アミノ］−５−（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソペンチル］
−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸
塩 ７.１． ２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチルベンゼ
ンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン塩 塩化アセチル １００ｍl中に溶解した２−アミノ−３−
シクロペンチルベンゼンスルホン酸のＮ,Ｎ−ジエチル
エタンアミン塩 ３.４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を還流温度
で４８時間加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。
油状の生成物 ４.３ｇを得、この生成物はそれ以上精製
することなく次の工程に使用する。 収率＝１００％
【００４４】７.２． ２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチルベンゼ
ンスルホニルクロリドジクロロメタン １０ｍl中の２−
（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチルベンゼンス
ルホン酸 １.５５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）及び五塩化リン
１.１２ｇ（５.４ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度に２時間
３０分加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。得ら
れた残留物をジクロロメタンで溶出するフロリシル（登
録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製する。粘
稠な油の生成物 ０.６２ｇを得、それ以上精製すること
なく次の工程に使用する。 収率＝５０％
ンスルホニルクロリドジクロロメタン １０ｍl中の２−
（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチルベンゼンス
ルホン酸 １.５５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）及び五塩化リン
１.１２ｇ（５.４ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度に２時間
３０分加熱した後、反応媒体を減圧下で濃縮する。得ら
れた残留物をジクロロメタンで溶出するフロリシル（登
録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製する。粘
稠な油の生成物 ０.６２ｇを得、それ以上精製すること
なく次の工程に使用する。 収率＝５０％
【００４５】７.３． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチル
フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート ジクロロメタン ５ｍl中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,
２α,４β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル
−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］−１オキソフェニル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ０.７７ｇ（１.２ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン ０.３７ｍl（２.６４ｍ
ｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下、０℃でジクロロメタ
ン １ｍlに溶解した２−（ジアセチルアミノ）−３−シ
クロペンチルベンゼンスルホニルクロリド ０.３５ｇ
（１ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応媒体をこの温度で
６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を酢酸
エチル ５０ｍlに溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍ
l、飽和炭酸水素ナトリウム ５０ｍl、及び飽和塩化ナ
トリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。有機相を減圧下で濃縮する。残留物は
それ以上精製することなく次の工程に使用する。
［［［２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチル
フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート ジクロロメタン ５ｍl中のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,
２α,４β］］−１−［２−アミノ−５−［５−メチル
−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］−１オキソフェニル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレート 塩酸塩 ０.７７ｇ（１.２ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン ０.３７ｍl（２.６４ｍ
ｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下、０℃でジクロロメタ
ン １ｍlに溶解した２−（ジアセチルアミノ）−３−シ
クロペンチルベンゼンスルホニルクロリド ０.３５ｇ
（１ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応媒体をこの温度で
６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を酢酸
エチル ５０ｍlに溶解し、０.５Ｎ 塩酸水溶液 ５０ｍ
l、飽和炭酸水素ナトリウム ５０ｍl、及び飽和塩化ナ
トリウム溶液 ５０ｍlで順次に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。有機相を減圧下で濃縮する。残留物は
それ以上精製することなく次の工程に使用する。
【００４６】７.４． エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−（アセチルアミノ）−３−シクロペンチルフ
ェニル］スルホニル］アミノ］−５−（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソペンチル］
−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸
塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチル
フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレートを酢酸 ８ｍl、テトラヒドロ
フラン ４ｍl及び水 ４ｍlを含む混合物中、還流温度に
４８時間加熱し、次いで反応媒体を減圧下で濃縮する。
残留物を０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶液 １８
ｍl中に溶解し、減圧下で再び濃縮する。この残留物を
アセトニトリル／水（６／４）混合物で溶出するＲＰ１
８カラム上で精製する。 塩酸塩の形の生成物 ０.３１ｇを得る。 収率＝５０％ 融点＝１４０℃ ［α］20 D＝＋７４.５°（ｃ＝０.２５；メタノール）
［［［２−（アセチルアミノ）−３−シクロペンチルフ
ェニル］スルホニル］アミノ］−５−（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソペンチル］
−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート 塩酸
塩 エチル［２Ｒ−［１（Ｓ）,２α,４β］］−１−［２−
［［［２−（ジアセチルアミノ）−３−シクロペンチル
フェニル］スルホニル］アミノ］−５−［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペンチル］−４−エチルピペリジ
ン−２−カルボキシレートを酢酸 ８ｍl、テトラヒドロ
フラン ４ｍl及び水 ４ｍlを含む混合物中、還流温度に
４８時間加熱し、次いで反応媒体を減圧下で濃縮する。
残留物を０.１Ｎ 塩酸中のイソプロパノール溶液 １８
ｍl中に溶解し、減圧下で再び濃縮する。この残留物を
アセトニトリル／水（６／４）混合物で溶出するＲＰ１
８カラム上で精製する。 塩酸塩の形の生成物 ０.３１ｇを得る。 収率＝５０％ 融点＝１４０℃ ［α］20 D＝＋７４.５°（ｃ＝０.２５；メタノール）
【００４７】表の凡例 「塩」の欄：「ｃｈｌｏｒ.」は塩酸塩を表す。記載の
ない場合は塩基の形の生成物に該当する。 「［α］20 D」の欄：ことわらない限りｃ＝０.２であ
り、溶媒はメタノールである。
ない場合は塩基の形の生成物に該当する。 「［α］20 D」の欄：ことわらない限りｃ＝０.２であ
り、溶媒はメタノールである。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
【表７】
【００５５】
【表８】
【００５６】
【表９】
【００５７】
【表１０】
【００５８】本発明の化合物は、抗血栓の研究と治療活
性を有する物質としての有用性を示す薬学試験の被験化
合物を成す。１．トロンビンに関する阻害定数（Ｋi）の測定 ｐＨ７.５のトリス緩衝液（トリス ５０ｍＭ、ＮａＣｌ
１００ｍＭ、及びＢＳＡ ０.１％）に溶解した被験化合
物溶液 ２５μｌ（７種類の濃度を試験する）、色原体
基質溶液 ５０μｌ（Ｓ２２３８ クロモジェニックス(C
hromogenix)（登録商標）；２種類の濃度を試験す
る）、最後に３００Ｕ／ｍlトロンビン溶液２５μｌを
９６ウェルのマイクロプレートの各ウェルに入れる。プ
レート読み取り装置を使用し、４−ニトロアニリンの放
出を４０５ｎｍで監視する。Ｋi値はディクソン（Ｄｉ
ｘｏｎ）の方法に従って決定する。本発明の化合物はト
ロンビン阻害剤であり、Ｋiは０.００１から１００μＭ
の間である。
性を有する物質としての有用性を示す薬学試験の被験化
合物を成す。１．トロンビンに関する阻害定数（Ｋi）の測定 ｐＨ７.５のトリス緩衝液（トリス ５０ｍＭ、ＮａＣｌ
１００ｍＭ、及びＢＳＡ ０.１％）に溶解した被験化合
物溶液 ２５μｌ（７種類の濃度を試験する）、色原体
基質溶液 ５０μｌ（Ｓ２２３８ クロモジェニックス(C
hromogenix)（登録商標）；２種類の濃度を試験す
る）、最後に３００Ｕ／ｍlトロンビン溶液２５μｌを
９６ウェルのマイクロプレートの各ウェルに入れる。プ
レート読み取り装置を使用し、４−ニトロアニリンの放
出を４０５ｎｍで監視する。Ｋi値はディクソン（Ｄｉ
ｘｏｎ）の方法に従って決定する。本発明の化合物はト
ロンビン阻害剤であり、Ｋiは０.００１から１００μＭ
の間である。
【００５９】２．ヒトトロンビンによるラット血漿のエ
クスビボ計算 体重１５０〜２００ｇの雄性ＣＤラットを被験化合物又
は媒質を静脈内、経口又は皮下投与で処置する。次にラ
ットをネンブタール(Nembutal)（登録商標）で麻酔（６
０ｍｇ／ｋｇ；０.１ｍｇ／ｋｇ）し、ラット眼窩洞か
ら血液を３.８％クエン酸三ナトリウム（１体積／血液
９体積）上に取り、室温にて３６００Ｇ、１５分間の遠
心分離によって血漿を調製する。次いで血漿 ２００μ
ｌを３７℃にて最終ヒトトロンビン濃度が０.７５ＮＩ
Ｈunits／ｍlであるヒトトロンビン溶液 ２００μｌと
インキュベートし、凝固時間を記録する。抗凝固性効果
を凝固時間を１００％増加させる投与量として表す。本
発明の化合物はラット血漿の凝固を０.０１〜５ｍｇ／
ｋｇの投与量の静脈内投与で阻害する。これら化合物は
また、経口及び皮下投与によっても活性である。
クスビボ計算 体重１５０〜２００ｇの雄性ＣＤラットを被験化合物又
は媒質を静脈内、経口又は皮下投与で処置する。次にラ
ットをネンブタール(Nembutal)（登録商標）で麻酔（６
０ｍｇ／ｋｇ；０.１ｍｇ／ｋｇ）し、ラット眼窩洞か
ら血液を３.８％クエン酸三ナトリウム（１体積／血液
９体積）上に取り、室温にて３６００Ｇ、１５分間の遠
心分離によって血漿を調製する。次いで血漿 ２００μ
ｌを３７℃にて最終ヒトトロンビン濃度が０.７５ＮＩ
Ｈunits／ｍlであるヒトトロンビン溶液 ２００μｌと
インキュベートし、凝固時間を記録する。抗凝固性効果
を凝固時間を１００％増加させる投与量として表す。本
発明の化合物はラット血漿の凝固を０.０１〜５ｍｇ／
ｋｇの投与量の静脈内投与で阻害する。これら化合物は
また、経口及び皮下投与によっても活性である。
【００６０】３．ヒトトロンビンによって誘発されるウ
サギ血小板の凝集 心臓穿刺により、血液を３.８％クエン酸三ナトリウム
（１体積／血液９体積）上に取る。２５０Ｇで１０分間
遠心分離する。得られた血小板に富む血漿（Ｐ3Ｐ）を
取り、血小板数を計数する。ｐＨ９.０の氷冷トリス緩
衝液中に溶解した２ｎｇ／ｍlプロスタサイクリンをＰ3
Ｐに加える。混合物を１１０Ｇで１０分間遠心分離し、
傾斜する。さらに、ｐＨ１２の５０ｍＭ 水酸化ナトリ
ウムに溶解したプロスタサイクリンを最終濃度が２００
ｎｇ／ｍlになるように加える。Ｐ3Ｐを８００Ｇで１０
分間再び遠心分離する。血小板の少ない血漿を除き、ペ
レットを２００ｎｇ／ｍl プロスタサイクリンを含むあ
る体積量のタイロードに懸濁する。この体積はＰ3Ｐの
初めの体積に等くなるようにする。この懸濁液を８００
Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットの懸濁及び遠心分
離を同じ条件下で繰り返す。最終のペレットをプロスタ
サイクリンを含まないタイロード液に懸濁し２時間静置
してプロスタサイクリンをを完全に除去する。これら血
小板の凝集は０.３ＮＩＨｕｎｉｔｓ／ｍlの最終濃度ま
でヒトトロンビンによって誘発される。吸光度の変化を
４チャンネル血小板凝集計を用いて記録する。トロンビ
ンの投与の２分前に被験化合物又はその媒質を血小板懸
濁液に加える（最大体積 ３μｌを加える）。凝集を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50）を求める。
サギ血小板の凝集 心臓穿刺により、血液を３.８％クエン酸三ナトリウム
（１体積／血液９体積）上に取る。２５０Ｇで１０分間
遠心分離する。得られた血小板に富む血漿（Ｐ3Ｐ）を
取り、血小板数を計数する。ｐＨ９.０の氷冷トリス緩
衝液中に溶解した２ｎｇ／ｍlプロスタサイクリンをＰ3
Ｐに加える。混合物を１１０Ｇで１０分間遠心分離し、
傾斜する。さらに、ｐＨ１２の５０ｍＭ 水酸化ナトリ
ウムに溶解したプロスタサイクリンを最終濃度が２００
ｎｇ／ｍlになるように加える。Ｐ3Ｐを８００Ｇで１０
分間再び遠心分離する。血小板の少ない血漿を除き、ペ
レットを２００ｎｇ／ｍl プロスタサイクリンを含むあ
る体積量のタイロードに懸濁する。この体積はＰ3Ｐの
初めの体積に等くなるようにする。この懸濁液を８００
Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットの懸濁及び遠心分
離を同じ条件下で繰り返す。最終のペレットをプロスタ
サイクリンを含まないタイロード液に懸濁し２時間静置
してプロスタサイクリンをを完全に除去する。これら血
小板の凝集は０.３ＮＩＨｕｎｉｔｓ／ｍlの最終濃度ま
でヒトトロンビンによって誘発される。吸光度の変化を
４チャンネル血小板凝集計を用いて記録する。トロンビ
ンの投与の２分前に被験化合物又はその媒質を血小板懸
濁液に加える（最大体積 ３μｌを加える）。凝集を５
０％阻害する濃度（ＩＣ50）を求める。
【００６１】本発明の化合物は、血栓症に関連する全て
の適応症又は血栓合併症が関与し得る全ての適応症にお
いて有用であろう。
の適応症又は血栓合併症が関与し得る全ての適応症にお
いて有用であろう。
【００６２】この目的のために適当な賦形剤と組み合わ
せて、錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、ウエハー
カプセル剤、注射可能か飲用可能な溶液剤又は懸濁剤な
どの経口、非経口又は静脈内投与に適切な全ての剤型に
して使用することできる。これらの製剤は全て、１回又
はそれ以上の投与において、患者１人当たり１日当たり
１〜１,０００ｍｇの投与を可能にする。
せて、錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、ウエハー
カプセル剤、注射可能か飲用可能な溶液剤又は懸濁剤な
どの経口、非経口又は静脈内投与に適切な全ての剤型に
して使用することできる。これらの製剤は全て、１回又
はそれ以上の投与において、患者１人当たり１日当たり
１〜１,０００ｍｇの投与を可能にする。
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基の
いずれかを表し、 Ｒ2は水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル基のいずれかを表し、 Ｒ3は直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基又
は−（ＣＨ2）nＯＣＨ3（ここでｎは１、２又は３であ
る）、又は−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）mＣＨ3（ここでｍは
１、２又は３である）を表し、 Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子のいずれかを表し、 Ｒ5は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
し、 Ａは場合によりハロゲン原子及び直鎖もしくは分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、及びトリフルオロメチル基から選択
される１つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル
基、又は場合により上記のごとく置換されているピリジ
ル、チエニル、及びフリル基から選択される複素環、又
はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基のいずれかを表す］で
表される、遊離塩基の形又は薬学的に許容し得る酸との
付加塩の形の化合物。 - 【請求項２】 Ｒ3は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）ア
ルキル基を表し、Ａは場合によりハロゲン原子及び直鎖
もしくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは
分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びトリフルオロメ
チル基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換
されているピリジル、チエニル、及びフリル基から選択
される複素環を表すことを特徴とする請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】 ピペリジル基の好ましい立体配置が［２
Ｒ、４Ｒ］であることを特徴とする請求項１又は２のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項４】 中心のアミノ酸部分： 【化２】 の立体配置が［Ｓ］であることを特徴とする請求項１か
ら３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 式（II）： 【化３】 ［式中、Ａ及びＲ4は請求項１と同意義である］のスル
ホン酸と式（III）： Ｒ3ＣＯＣl （III） ［式中、Ｒ3は請求項１と同意義である］の酸クロリド
とを反応させ、次いでトリエチルアミンを加えて式（I
V）： 【化４】 のトリエチルアミン塩を得、これをトリフルオロ酢酸無
水物と反応させて式（V）： 【化５】 の化合物を得、これを五塩化リンと反応させて式（V
I）： 【化６】 の化合物を得、これを式（VII）： 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は請求項１と同意義である］
のアミンの塩酸塩と縮合させ、次いで酸性媒体中で処理
して式（I）の化合物［式中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］を得、Ｒ2が水素原子
を表す式（I）の化合物を得ることが所望であれば、こ
れをけん化することを特徴とする請求項１に記載の化合
物の製造方法。 - 【請求項６】 式（Iａ）： 【化８】 ［式中、Ｒ'3は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル
基を表す］の請求項１の化合物の製造方法であって、式
（II）の化合物と式（IIIａ）： Ｒ'3ＣＯＣｌ （IIIａ） の酸クロリド又は式（IIIｂ）： （Ｒ'3ＣＯ）2Ｏ （IIIｂ） の無水物とを反応させて対称のイミドを得、式（V
ａ）： 【化９】 のトリエチルアミン塩を調製し、これを五塩化リンで処
理して式（VIａ）： 【化１０】 の化合物を得、これを式（VII）のアミンの塩酸塩と反
応させ、次いで酸性媒体中で処理して式（Iａ）［式
中、Ｒ2は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を
表す］の化合物を得、Ｒ2が水素原子を表す式（Iａ）の
化合物を得ることが所望であれば、これをけん化するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項７】 式（IIｂ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物をトリエ
チルアミンで処理し、得られた塩を式（IIIａ）： Ｒ'3ＣＯＣｌ （IIIａ） ［式中、Ｒ'3は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ7）アルキル
基を表す］の酸クロリドと反応させて式（IVｂ）： 【化１２】 の化合物を得、この化合物から式（VIｂ）： 【化１３】 の化合物を五塩化リンの作用により製造し、次いで化合
物（VIｂ）と式（VII）のアミンの塩酸塩とを反応させ
た後、塩基性媒体中で処理し式（VIII）： 【化１４】 の化合物を得、これを式（IX）： ＡＳｎ（Ｒ）3 （IX） ［Ａは請求項１と同意義であり、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基である］の化合物と反応させて式（X）： 【化１５】 の化合物を得、これを酸性媒体中、還流温度に加熱して
式（Iａ）［式中、Ｒ4はハロゲン原子を表す］の化合物
を得、Ｒ4が水素原子である式（Iａ）の化合物を得るこ
とが所望であれば、この化合物を水素化分解し、Ｒ2が
水素原子を表す式（Iａ）の化合物を調製することが所
望であればこれをさらにけん化することを特徴とする式
（Iａ）の化合物の製造工程。 - 【請求項８】 請求項１に記載の化合物の合成の中間体
として有用な式（XI）： 【化１６】 ［式中、Ｒ8は水素原子又はトリフルオロアセチル基を
表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基（式中、Ｒ3は前記と同意義で
ある）を表し、Ｒ7はヒドロキシル基を表すか、又はＲ8
はトリフルオロアセチル基を表し、Ｒ9は−ＣＯＲ3基を
表し、Ｒ7は塩素原子を表すか、又はＲ8及びＲ9はそれ
ぞれ−ＣＯＲ'3［式中、Ｒ'3は前記と同意義である］を
表し、Ｒ7は塩素原子又はヒドロキシル基を表し、Ｚは
ヨウ素原子又は場合によりハロゲン原子及び直鎖もしく
は分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖
の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びトリフルオロメチル基
から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換された
フェニル基、又は場合により上記のごとく置換されてい
るピリジル、チエニル、及びフリル基から選択される複
素環、又はシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基を表し、Ｒ４
は請求項１と同意義である］の化合物。 - 【請求項９】 請求項１から４のいずれかに記載の化合
物を含有することを特徴とする医薬生成物。 - 【請求項１０】 薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わ
せて請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含有す
ることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9415549 | 1994-12-23 | ||
| FR9415549A FR2728570B1 (fr) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08239380A true JPH08239380A (ja) | 1996-09-17 |
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