JPH08231390A - カルニチン類を含む医薬組成物 - Google Patents
カルニチン類を含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 サイクロスポリンＡ、タクロリムス、デオキ
シスペルグアリンなどの免疫反応抑制剤によって生じる
腎毒症や血管毒症を軽減させる。 【解決手段】 Ｌ−カルニチン、アルカノイルＬ−カル
ニチンまたは医薬的に許容し得るそれらの塩を免疫反応
抑制剤と使用する。
シスペルグアリンなどの免疫反応抑制剤によって生じる
腎毒症や血管毒症を軽減させる。 【解決手段】 Ｌ−カルニチン、アルカノイルＬ−カル
ニチンまたは医薬的に許容し得るそれらの塩を免疫反応
抑制剤と使用する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は腎毒性および血管毒
性を軽減した免疫反応抑制剤を提供する。
性を軽減した免疫反応抑制剤を提供する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明はサイクロスポ
リンＡなどの免疫反応抑制剤を使用したときに生じる腎
毒症や血管毒症などを軽減するための技術を提供する。
リンＡなどの免疫反応抑制剤を使用したときに生じる腎
毒症や血管毒症などを軽減するための技術を提供する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は腎毒性および血
管毒性を有するサイクロスポリン−Ａおよびその他の免
疫反応抑制剤を投与することによって得られる毒作用を
軽減させるためのＬ−カルニチンおよびそのアルカノイ
ル誘導体に関する。
管毒性を有するサイクロスポリン−Ａおよびその他の免
疫反応抑制剤を投与することによって得られる毒作用を
軽減させるためのＬ−カルニチンおよびそのアルカノイ
ル誘導体に関する。
【０００４】より特徴的には本発明はＬ−カルニチンま
たはアルカノイルＬ−カルニチンまたはその薬理学的に
許容し得る塩の協同使用に関し、ここに前記化合物の協
同使用とは、限定的ではないが同時投与、即ち活性成分
としてのＬ−カルニチン、アシルＬ−カルニチンまたは
それらの薬理学的に許容しうる塩と免疫反応抑制剤との
同時補給、または場合により適当な賦形剤に加えて前述
の活性成分の混合物を含む組合わせ製剤の投与を意味し
ている。
たはアルカノイルＬ−カルニチンまたはその薬理学的に
許容し得る塩の協同使用に関し、ここに前記化合物の協
同使用とは、限定的ではないが同時投与、即ち活性成分
としてのＬ−カルニチン、アシルＬ−カルニチンまたは
それらの薬理学的に許容しうる塩と免疫反応抑制剤との
同時補給、または場合により適当な賦形剤に加えて前述
の活性成分の混合物を含む組合わせ製剤の投与を意味し
ている。
【０００５】アルカノイルＬ−カルニチン(アルカノイ
ル基は炭素数２〜６、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリルおよびイソバレリル)が好ましい。
プロピオニルＬ−カルニチンが特に好ましい。Ｌ−カル
ニチンおよび前述のカルニチン誘導体の薬理学的に許容
し得る塩を使用してもよい。
ル基は炭素数２〜６、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリルおよびイソバレリル)が好ましい。
プロピオニルＬ−カルニチンが特に好ましい。Ｌ−カル
ニチンおよび前述のカルニチン誘導体の薬理学的に許容
し得る塩を使用してもよい。
【０００６】Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カ
ルニチンの薬理学的に許容し得る塩は分子内塩に加え
て、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン
にそれぞれ酸を加えることによって調製され、望ましく
ない毒性または副作用を生じない全ての薬理学的に許容
し得る塩を含む。薬理学的に許容し得る酸付加塩の形成
法は薬理学分野においてよく知られている。
ルニチンの薬理学的に許容し得る塩は分子内塩に加え
て、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン
にそれぞれ酸を加えることによって調製され、望ましく
ない毒性または副作用を生じない全ての薬理学的に許容
し得る塩を含む。薬理学的に許容し得る酸付加塩の形成
法は薬理学分野においてよく知られている。
【０００７】適当な塩の例は、限定的ではないが、塩化
物、臭化物、オロテ−ト、酸アスパルテート、酸シトレ
ート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラ
クテート、マレエート、酸マレエート、酸オキザレー
ト、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タート
レート、および酸タートレートがある。
物、臭化物、オロテ−ト、酸アスパルテート、酸シトレ
ート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラ
クテート、マレエート、酸マレエート、酸オキザレー
ト、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タート
レート、および酸タートレートがある。
【０００８】Ｌ−カルニチンおよびそれらの誘導体、特
にプロピオニルＬ−カルニチンの前述の新規保護活性
は、サイクロスポリンＡおよびその他の腎毒および血管
毒を有する免疫反応抑制剤、例えばタクロリムス、ラパ
ミシン、アスコミシン、デオキシスペルグアリン、およ
びそれらの誘導体または類似物などに対して発揮される
ことが分かった。
にプロピオニルＬ−カルニチンの前述の新規保護活性
は、サイクロスポリンＡおよびその他の腎毒および血管
毒を有する免疫反応抑制剤、例えばタクロリムス、ラパ
ミシン、アスコミシン、デオキシスペルグアリン、およ
びそれらの誘導体または類似物などに対して発揮される
ことが分かった。
【０００９】Ｌ−カルニチンおよびそれらの誘導体は種
々の医薬組成物として、単独でまたはそれらの投与およ
び吸収を促進する賦形剤、アジュバンドなどと組合わせ
て投与してもよい。代わりにＬ−カルニチンまたはその
誘導体は免疫反応抑制剤と調合してもよい。
々の医薬組成物として、単独でまたはそれらの投与およ
び吸収を促進する賦形剤、アジュバンドなどと組合わせ
て投与してもよい。代わりにＬ−カルニチンまたはその
誘導体は免疫反応抑制剤と調合してもよい。
【００１０】得られた医薬組成物(タブレット、カプセ
ル、顆粒、バイアル、注入ボトルなど)は経口または非
経口的に投与してもよい。
ル、顆粒、バイアル、注入ボトルなど)は経口または非
経口的に投与してもよい。
【００１１】有機塩、グルコース、無機ホスフェート、
アミノ酸、ビタミンなどを助剤として、経口または非経
口的に投与し得る本発明組成物に加えてもよい。
アミノ酸、ビタミンなどを助剤として、経口または非経
口的に投与し得る本発明組成物に加えてもよい。
【００１２】Ｌ−カルニチンの治療用への使用は既に知
られている。例えば、Ｌ−カルニチンは心臓血管分野で
急性および慢性の心筋虚血、狭心症、心性の不整脈およ
び心不全の治療に使用されてきた。腎臓病の分野では、
Ｌ−カルニチンは筋無力症や筋肉痙攣の襲撃に対処する
ため、通常の血液透析にかけられる慢性の尿毒症患者に
投与されてきた。
られている。例えば、Ｌ−カルニチンは心臓血管分野で
急性および慢性の心筋虚血、狭心症、心性の不整脈およ
び心不全の治療に使用されてきた。腎臓病の分野では、
Ｌ−カルニチンは筋無力症や筋肉痙攣の襲撃に対処する
ため、通常の血液透析にかけられる慢性の尿毒症患者に
投与されてきた。
【００１３】別の治療用用途は総合的な非経口的養分補
給に際してＨＤＬ／ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比を正常値に復元
することにある。
給に際してＨＤＬ／ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比を正常値に復元
することにある。
【００１４】また、アセチルＬ−カルニチンの治療用用
途としては虚血および心筋性不整脈、動脈の機能的抹消
血管疾病、例えばレイナウド病、および先端チアノーゼ
の治療および例えば老人性、早老性痴呆およびアルツハ
イマー病に見られる異常大脳代謝に侵された人の治療に
ついて知られている。
途としては虚血および心筋性不整脈、動脈の機能的抹消
血管疾病、例えばレイナウド病、および先端チアノーゼ
の治療および例えば老人性、早老性痴呆およびアルツハ
イマー病に見られる異常大脳代謝に侵された人の治療に
ついて知られている。
【００１５】またプロピオニルＬ−カルニチンはそれ自
体心臓血管の異常および抹消血管疾病の治療に供される
ことも知られている。
体心臓血管の異常および抹消血管疾病の治療に供される
ことも知られている。
【００１６】しかしながら、カルニチンおよびその誘導
体の従来知られていた治療用途と本発明の主題を為すそ
れとの間には相関性は存在しない。
体の従来知られていた治療用途と本発明の主題を為すそ
れとの間には相関性は存在しない。
【００１７】高血圧と動脈疾患とはしばしばサイクロス
ポリンＡの投与に付随して生ずる現象であり、肝レベル
では腎機能の悪化の形をとる(クリントマルン・ジー・
ビー・ジー、イワツク・ジー、スタツェル・テイー・ア
ール・ランチェット２、４７０, １９８１(Ｋlintmaln
Ｇ.Ｂ.Ｇ.,Ｉwatsuk Ｇ.,Ｓtazel Ｔ.Ｒ.,Ｌancet 2,4
70,1981))。
ポリンＡの投与に付随して生ずる現象であり、肝レベル
では腎機能の悪化の形をとる(クリントマルン・ジー・
ビー・ジー、イワツク・ジー、スタツェル・テイー・ア
ール・ランチェット２、４７０, １９８１(Ｋlintmaln
Ｇ.Ｂ.Ｇ.,Ｉwatsuk Ｇ.,Ｓtazel Ｔ.Ｒ.,Ｌancet 2,4
70,1981))。
【００１８】サイクロスポリンＡにより生じる腎毒は実
際管萎縮と糸球虚血を伴う一般的な動脈疾患をもたらす
(ジャクソン・エヌ・エム, ハンス・エイチ・デー,
ジェイ・ファルム・エキスプ・セル, ２４２,７４９,
１９８７(Ｊackson Ｎ.Ｍ.,Ｈumes Ｈ.Ｄ.,Ｊ.Ｐharm.
Ｅxp.Ｔher.,242,749,1987))。
際管萎縮と糸球虚血を伴う一般的な動脈疾患をもたらす
(ジャクソン・エヌ・エム, ハンス・エイチ・デー,
ジェイ・ファルム・エキスプ・セル, ２４２,７４９,
１９８７(Ｊackson Ｎ.Ｍ.,Ｈumes Ｈ.Ｄ.,Ｊ.Ｐharm.
Ｅxp.Ｔher.,242,749,1987))。
【００１９】したがって、それに伴う肝機能の低下は、
サイクロスポリンＡを高い投与量で投与することに対
し、およびサイクロスポリンＡが投与される多くの治
療、例えば器官の移植、リウマチ様関節炎、乾癬、糖尿
病、メリタスおよび多くの他の免疫学的疾病において要
求される、免疫反応抑制効果を得るために必要な長い期
間に対し非常に限定的な因子となる。
サイクロスポリンＡを高い投与量で投与することに対
し、およびサイクロスポリンＡが投与される多くの治
療、例えば器官の移植、リウマチ様関節炎、乾癬、糖尿
病、メリタスおよび多くの他の免疫学的疾病において要
求される、免疫反応抑制効果を得るために必要な長い期
間に対し非常に限定的な因子となる。
【００２０】治療上の使用を制限する類似の血管毒およ
び腎毒作用はまた、他の免疫反応抑制剤、例えばタクロ
リムス(ＦＫ−５０６としても知られている)、ラパミシ
ン、デオキシスペルグアリン、およびそれら類縁体およ
び誘導体によっても引き起こされる(フング・ワイ・ワ
イ, アレシアニ・エム, アバーエルマンド・ケイ,ト
ランスプラント・プロク, ２３, １０５, １９９１;
マクキャンレイ・ワイ, フング・ワイ・ワイ, スタ
ーゼル・テイー・イー, トランスプラント・プロク,
２３, ３１４３，１９９１; カルネ・アール・ワイ、
コリア・ジェイ、 リム・エス, ランセット ２,２
２７, １９８９; オチアイ・テイー・ジェイ, イソ
ノ・ケイ, トランスプランテイション ５６,１５,１
９８９;スズキ・エス, アン・ニューヨーク, アカデ
ム・サイエンス ６９６, ２６３, １９９３; アメ
ミジア・エイチ, アン・ニューヨーク, アカデム・サ
イエンス ６８５, １９６,１９９３(Ｆung Ｙ.Ｙ.,Ａ
lessiani Ｍ.,Ａba−Ｅlmad Ｋ.,Ｔransplant Ｐroc.,2
3,105,1991；ＭcＣanley Ｙ.,Ｆung Ｙ.Ｙ.,Ｓtarzel
Ｔ.Ｅ.,Ｔransplant Ｐroc.,23,3143,1991；Ｃalne Ｒ.
Ｙ.,Ｃollier Ｊ.,Ｌim Ｓ.,Ｌancet 2,227,1989：Ｏch
iai Ｔ.Ｊ.,Ｉsono Ｋ.,Ｔransplantation56,15,1989；
Ｓuzuki Ｓ.,Ａnn.Ｎ.Ｙ.Ａcad.Ｓci.696,263,1993；Ａ
memija Ｈ.,Ａnn.Ｎ.Ｙ.Ａcad.Ｓci.685,196,1993))。
び腎毒作用はまた、他の免疫反応抑制剤、例えばタクロ
リムス(ＦＫ−５０６としても知られている)、ラパミシ
ン、デオキシスペルグアリン、およびそれら類縁体およ
び誘導体によっても引き起こされる(フング・ワイ・ワ
イ, アレシアニ・エム, アバーエルマンド・ケイ,ト
ランスプラント・プロク, ２３, １０５, １９９１;
マクキャンレイ・ワイ, フング・ワイ・ワイ, スタ
ーゼル・テイー・イー, トランスプラント・プロク,
２３, ３１４３，１９９１; カルネ・アール・ワイ、
コリア・ジェイ、 リム・エス, ランセット ２,２
２７, １９８９; オチアイ・テイー・ジェイ, イソ
ノ・ケイ, トランスプランテイション ５６,１５,１
９８９;スズキ・エス, アン・ニューヨーク, アカデ
ム・サイエンス ６９６, ２６３, １９９３; アメ
ミジア・エイチ, アン・ニューヨーク, アカデム・サ
イエンス ６８５, １９６,１９９３(Ｆung Ｙ.Ｙ.,Ａ
lessiani Ｍ.,Ａba−Ｅlmad Ｋ.,Ｔransplant Ｐroc.,2
3,105,1991；ＭcＣanley Ｙ.,Ｆung Ｙ.Ｙ.,Ｓtarzel
Ｔ.Ｅ.,Ｔransplant Ｐroc.,23,3143,1991；Ｃalne Ｒ.
Ｙ.,Ｃollier Ｊ.,Ｌim Ｓ.,Ｌancet 2,227,1989：Ｏch
iai Ｔ.Ｊ.,Ｉsono Ｋ.,Ｔransplantation56,15,1989；
Ｓuzuki Ｓ.,Ａnn.Ｎ.Ｙ.Ａcad.Ｓci.696,263,1993；Ａ
memija Ｈ.,Ａnn.Ｎ.Ｙ.Ａcad.Ｓci.685,196,1993))。
【００２１】サイクロスポリンＡがポリペプチドであ
り、正確には菌、例えばトイポクラジウム・インフラチ
ウムおよびトリコデルマ・ポリポルム(カハン・ビー・
デーエデイション サイクロスポリン、グルネおよびス
フラトン, オルランド, １９８３; ドレイフス・エ
ム・エイチ, ホフマン・エイチ, リタイ・ヨーロッパ
・ジェイ・エイプル・マイクロバイオール, ３, １２
５, １９７６(ＫahanＢ.Ｄ.Ｅd.Ｃyclosporine.Ｇrunn
e and Ｓfratton,Ｏrlando,1983；ＤreyfussＭ.Ｈ.,Ｈo
ffman Ｈ.,Ｒitai Ｅurop.Ｊ.Ａppl.Ｍicrobiol,3,125,
1976))のサイクロペプチド代謝産物であり、一方、アス
コマイシンがマクロライド系抗生物質である(アロイ・
テイー, ジェイ: アンチバイオト １５, １１０,
１９６２(Ａroi Ｔ.,Ｊ：Ａntibiot.15,110,1962))のと
同様に、タクロリムスおよびラパミシンがストレプトマ
イセス・ツクバエンシス(キモ・テイら,コル, アンチ
バイオト ４０, １２４９, １９８７(Ｋimo Ｔ.et
Ｃoll.,Ｊ.Ａntibiot.40,1249,1987))およびストレプト
ミセス・ハイグロスコピクス(ビジナ・シー・エイ，ク
デルスキー・エイ, スジョール・エヌ，アンテイバイ
オト ２８, ７２１, １９７５(Ｖezina Ｃ.Ａ.,Ｋud
elski Ａ.,Ｓchjol Ｎ.,Ａntibiot.28,721,1975))から
それぞれ単離されたマクロライド系抗生物質であるにも
かかわらず、それらの分子構造は立体配座上の類似性を
有し、そのことによって何故それらが免疫反応抑制応答
の基礎となるサイクロフィリンとカルシニューリンのご
とき類似の細胞内蛋白構造体に結合する全ての能力に関
して類似の作用機構を有しているかを説明することがで
きる。この類似作用機構はまた第２の毒作用、特にこれ
らの薬剤が引き起こす事のできる血管および腎レベルで
の毒作用の発生において観察される類似性をも説明して
いるであろう。
り、正確には菌、例えばトイポクラジウム・インフラチ
ウムおよびトリコデルマ・ポリポルム(カハン・ビー・
デーエデイション サイクロスポリン、グルネおよびス
フラトン, オルランド, １９８３; ドレイフス・エ
ム・エイチ, ホフマン・エイチ, リタイ・ヨーロッパ
・ジェイ・エイプル・マイクロバイオール, ３, １２
５, １９７６(ＫahanＢ.Ｄ.Ｅd.Ｃyclosporine.Ｇrunn
e and Ｓfratton,Ｏrlando,1983；ＤreyfussＭ.Ｈ.,Ｈo
ffman Ｈ.,Ｒitai Ｅurop.Ｊ.Ａppl.Ｍicrobiol,3,125,
1976))のサイクロペプチド代謝産物であり、一方、アス
コマイシンがマクロライド系抗生物質である(アロイ・
テイー, ジェイ: アンチバイオト １５, １１０,
１９６２(Ａroi Ｔ.,Ｊ：Ａntibiot.15,110,1962))のと
同様に、タクロリムスおよびラパミシンがストレプトマ
イセス・ツクバエンシス(キモ・テイら,コル, アンチ
バイオト ４０, １２４９, １９８７(Ｋimo Ｔ.et
Ｃoll.,Ｊ.Ａntibiot.40,1249,1987))およびストレプト
ミセス・ハイグロスコピクス(ビジナ・シー・エイ，ク
デルスキー・エイ, スジョール・エヌ，アンテイバイ
オト ２８, ７２１, １９７５(Ｖezina Ｃ.Ａ.,Ｋud
elski Ａ.,Ｓchjol Ｎ.,Ａntibiot.28,721,1975))から
それぞれ単離されたマクロライド系抗生物質であるにも
かかわらず、それらの分子構造は立体配座上の類似性を
有し、そのことによって何故それらが免疫反応抑制応答
の基礎となるサイクロフィリンとカルシニューリンのご
とき類似の細胞内蛋白構造体に結合する全ての能力に関
して類似の作用機構を有しているかを説明することがで
きる。この類似作用機構はまた第２の毒作用、特にこれ
らの薬剤が引き起こす事のできる血管および腎レベルで
の毒作用の発生において観察される類似性をも説明して
いるであろう。
【００２２】サイクロスポリンおよび他の同様の血管毒
免疫反応抑制剤における腎毒作用の低減は、従ってこれ
らの化合物の治療特性を十分に発現させ、あるいはそれ
らにより長期の治療を可能にして完全な治療効果を達成
するために非常に重要であると思われる。カルニチンと
その上記誘導体、特にプロピオニルＬ−カルニチンはサ
イクロスポリンＡの腎毒作用を、他の同様の血管毒免疫
反応抑制剤、たとえばタクロリムスおよびその類似体の
ごとく、高い投与量と長期間にわたる、よく知られた危
険な毒性副作用、特に腎毒型毒性の発生による投与の停
止を余儀なくされることなく使用することを可能にする
ような方法で減少させることができる。
免疫反応抑制剤における腎毒作用の低減は、従ってこれ
らの化合物の治療特性を十分に発現させ、あるいはそれ
らにより長期の治療を可能にして完全な治療効果を達成
するために非常に重要であると思われる。カルニチンと
その上記誘導体、特にプロピオニルＬ−カルニチンはサ
イクロスポリンＡの腎毒作用を、他の同様の血管毒免疫
反応抑制剤、たとえばタクロリムスおよびその類似体の
ごとく、高い投与量と長期間にわたる、よく知られた危
険な毒性副作用、特に腎毒型毒性の発生による投与の停
止を余儀なくされることなく使用することを可能にする
ような方法で減少させることができる。
【００２３】以下に、Ｌ−カルニチンおよびその誘導
体、特にプロピオニルＬ−カルニチンの投与がサイクロ
スポリンＡ、タクロリムスおよび他の類似の免疫反応抑
制剤の毒作用を殆んど零にする点まで減少させるのに適
していることを示す多くの薬理学的試験を示すが、肝臓
において特に著しい。
体、特にプロピオニルＬ−カルニチンの投与がサイクロ
スポリンＡ、タクロリムスおよび他の類似の免疫反応抑
制剤の毒作用を殆んど零にする点まで減少させるのに適
していることを示す多くの薬理学的試験を示すが、肝臓
において特に著しい。
【００２４】試験免疫反応抑制剤によって生じた毒性エンドセリン因子の
阻害試験 実質的な試験結果はサイクロスポリンＡがエンドセリン
およびヒスタミンを含むエンドセリン類からその高血圧
および腎毒作用に応答性の種々の因子を放すことができ
ることを示す(コン・ブイ, スグイラ・エム, イマガ
ミ・テイー, フーバー・アール, キドニー・イント
３７, １４８７, １９９０(Ｋon Ｖ.,Ｓuguira Ｍ.,
Ｉmagami Ｔ.,Ｈoover Ｒ.,Ｋidney Ｉnt.37,1487,199
0))。
阻害試験 実質的な試験結果はサイクロスポリンＡがエンドセリン
およびヒスタミンを含むエンドセリン類からその高血圧
および腎毒作用に応答性の種々の因子を放すことができ
ることを示す(コン・ブイ, スグイラ・エム, イマガ
ミ・テイー, フーバー・アール, キドニー・イント
３７, １４８７, １９９０(Ｋon Ｖ.,Ｓuguira Ｍ.,
Ｉmagami Ｔ.,Ｈoover Ｒ.,Ｋidney Ｉnt.37,1487,199
0))。
【００２５】試験はＬ−カルニチンまたはプロピオニル
Ｌ−カルニチンの投与がサイクロスポリンＡ毒作用に対
して応答し得るこれらの物質の放出を阻害しあるいは吸
収することができることを示している。
Ｌ−カルニチンの投与がサイクロスポリンＡ毒作用に対
して応答し得るこれらの物質の放出を阻害しあるいは吸
収することができることを示している。
【００２６】これらの結果は、サイクロスポリンＡの投
与量を増加し(１, ２, ４, ８mg／l)、腎組織によっ
て放出されたヒスタミンとエンドセリンの量を還流液体
上で評価することにより、灌流したラットの肝臓で行っ
た一群の実験で得た。
与量を増加し(１, ２, ４, ８mg／l)、腎組織によっ
て放出されたヒスタミンとエンドセリンの量を還流液体
上で評価することにより、灌流したラットの肝臓で行っ
た一群の実験で得た。
【００２７】Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチ
ン、およびプロピルＬ−カルニチンを２種の異なった投
与量(２mg／lおよび５mg／l)で、サイクロスポリンＡ投
前に注射し、放出されるヒスタミンとエンドセリン−１
の量を、回収された腎の還流流体上で、蛍光定量法およ
びＲＩＡを用いそれぞれ再測定した。
ン、およびプロピルＬ−カルニチンを２種の異なった投
与量(２mg／lおよび５mg／l)で、サイクロスポリンＡ投
前に注射し、放出されるヒスタミンとエンドセリン−１
の量を、回収された腎の還流流体上で、蛍光定量法およ
びＲＩＡを用いそれぞれ再測定した。
【００２８】サイクロスポリンＡのみによって、および
カルニチンによる予防処置後に放出されるヒスタミンと
エンドセリン−１の量の比から、この予防処置によって
生じるヒスタミンとエンドセリン−１の放出量の減少は
非常に顕著であると思われる。最も著しい減少はプロピ
ルＬ−カルニチンの投与で得られるものである(ヒスタ
ミンとエンドセリンの減少はそれぞれ５９以上および６
８％以上である)。即ちサイクロスポリン腎毒に対して
応答する重要な因子はカルニチン、特にプロピルＬ−カ
ルニチンによって阻害されることを示している。
カルニチンによる予防処置後に放出されるヒスタミンと
エンドセリン−１の量の比から、この予防処置によって
生じるヒスタミンとエンドセリン−１の放出量の減少は
非常に顕著であると思われる。最も著しい減少はプロピ
ルＬ−カルニチンの投与で得られるものである(ヒスタ
ミンとエンドセリンの減少はそれぞれ５９以上および６
８％以上である)。即ちサイクロスポリン腎毒に対して
応答する重要な因子はカルニチン、特にプロピルＬ−カ
ルニチンによって阻害されることを示している。
【００２９】ここに多くの実験例とその結果を示す。サイクロスポリンＡ(２mg／l)で灌流した単離肝臓上で
のヒスタミンとエンドセリン−１の放出に対するカルニ
チンによる保護
のヒスタミンとエンドセリン−１の放出に対するカルニ
チンによる保護
【表１】 (＊)１分間灌流後の値
【００３０】同様の好ましい結果がサイクロスポリンＡ
に代えてタクロリムスを用い、灌流単離肝臓からヒスタ
ミンとエンドセリン−１の評価により得られた。
に代えてタクロリムスを用い、灌流単離肝臓からヒスタ
ミンとエンドセリン−１の評価により得られた。
【００３１】この場合もまたタクロリムスで生じるヒス
タミンとエンドセリン−１両方の放出の阻害作用はそれ
ぞれ４５％以上および６０％以上であった。
タミンとエンドセリン−１両方の放出の阻害作用はそれ
ぞれ４５％以上および６０％以上であった。
【００３２】サイクロスポリンＡ(４００mcg／l)で灌流
した単離したラットの肝臓上でのヒスタミンとエンドセ
リン−１の放出に対するカルニチンによる保護
した単離したラットの肝臓上でのヒスタミンとエンドセ
リン−１の放出に対するカルニチンによる保護
【表２】
【００３３】腎細管酵素での免疫反応抑制剤の毒作用の
阻害試験 サイクロスポリンＡにより、および他の血管毒免疫反応
抑制剤によって生じる腎毒のよく知られた作用の一つ
は、それらが酵素マーカー、例えばアラニンーアミノペ
プチダーゼ(ＡＡＰ)およびＮ−アセチル−グルコサミダ
ーゼ(ＮＡＧ)のアッセイにより評価することのできる腎
細管損傷の原因となると言うことである。
阻害試験 サイクロスポリンＡにより、および他の血管毒免疫反応
抑制剤によって生じる腎毒のよく知られた作用の一つ
は、それらが酵素マーカー、例えばアラニンーアミノペ
プチダーゼ(ＡＡＰ)およびＮ−アセチル−グルコサミダ
ーゼ(ＮＡＧ)のアッセイにより評価することのできる腎
細管損傷の原因となると言うことである。
【００３４】サイクロスポリンＡ(２mg／l)でまたはタ
クロリムスで灌流した単離ラットの肝臓上で行った一連
の実験において、ＡＡＰとＮＡＧの両方の実質的な放出
は、実際に検出可能であり、実質的な細管の損傷を示
す。対比により、カルニチン、特にプロピオニルＬ−カ
ルニチンの予防投与はそれらの毒性の信号の発生を５０
％以上(減少％)減少し、サイクロスポリンＡ灌流の場合
にはプロピオニルＬ−カルニチン投与(５mg／l)の結果
ＡＡＰ放出５０％以上、ＮＡＧ放出５５％以上の減少を
示し、タクロリムス灌流の場合にはそれぞれ５０％およ
び５８％減少した。
クロリムスで灌流した単離ラットの肝臓上で行った一連
の実験において、ＡＡＰとＮＡＧの両方の実質的な放出
は、実際に検出可能であり、実質的な細管の損傷を示
す。対比により、カルニチン、特にプロピオニルＬ−カ
ルニチンの予防投与はそれらの毒性の信号の発生を５０
％以上(減少％)減少し、サイクロスポリンＡ灌流の場合
にはプロピオニルＬ−カルニチン投与(５mg／l)の結果
ＡＡＰ放出５０％以上、ＮＡＧ放出５５％以上の減少を
示し、タクロリムス灌流の場合にはそれぞれ５０％およ
び５８％減少した。
【００３５】タクロリムス(４００mcg／l)により生じた
腎細管損傷に対するカルニチン保護作用の酵素アラニン
ーアミノペプチダーゼ(ＡＡＰ)とＮ−アセチルグルコサ
ミニダ−ゼ(ＮＡＧ)のアッセイによる評価
腎細管損傷に対するカルニチン保護作用の酵素アラニン
ーアミノペプチダーゼ(ＡＡＰ)とＮ−アセチルグルコサ
ミニダ−ゼ(ＮＡＧ)のアッセイによる評価
【表３】
【００３６】サイクロスポリンＡ(２mg／l)により生じ
た腎細管損傷に対するカルニチン保護作用の酵素アラニ
ンーアミノペプチダーゼ(ＡＡＰ)とＮ−アセチルグルコ
サミニダ−ゼ(ＮＡＧ)のアッセイによる評価
た腎細管損傷に対するカルニチン保護作用の酵素アラニ
ンーアミノペプチダーゼ(ＡＡＰ)とＮ−アセチルグルコ
サミニダ−ゼ(ＮＡＧ)のアッセイによる評価
【表４】 ＊灌流５分後の値
【００３７】免疫反応抑制剤によって生じる腎性高血圧
症のカルニチンによる阻害試験 サイクロスポリンＡによって生じる腎性高血圧症は主と
してサイクロスポリンＡにより生じる腎糸球体動脈の血
管狭窄および他の腎毒性作用による。我々の試験におい
て、カルニチン類の投与およびプロピオニルＬ−カルニ
チンの投与はまたこのサイクロスポリンによる毒作用を
顕著に阻害することができる。このカルニチン類の保護
作用の証拠は灌流したラットの腎臓を用い、腎臓の動脈
につないだマノメーターにより血圧を測定することによ
り得られる。これらの試験によってＬ−カルニチン、特
にプロピオニルＬ−カルニチンの予防投与が顕著にサイ
クロスポリン(２mg／l)によって生じる高血圧値を減少
させることを示している。
症のカルニチンによる阻害試験 サイクロスポリンＡによって生じる腎性高血圧症は主と
してサイクロスポリンＡにより生じる腎糸球体動脈の血
管狭窄および他の腎毒性作用による。我々の試験におい
て、カルニチン類の投与およびプロピオニルＬ−カルニ
チンの投与はまたこのサイクロスポリンによる毒作用を
顕著に阻害することができる。このカルニチン類の保護
作用の証拠は灌流したラットの腎臓を用い、腎臓の動脈
につないだマノメーターにより血圧を測定することによ
り得られる。これらの試験によってＬ−カルニチン、特
にプロピオニルＬ−カルニチンの予防投与が顕著にサイ
クロスポリン(２mg／l)によって生じる高血圧値を減少
させることを示している。
【００３８】プロピオニルＬ−カルニチン(２mg／l)の
投与によって生じる減少率は約２０％であり、プロピオ
ニルＬ−カルニチン(５mg／l)では約６０％である。タ
クロリムス４００mcg／lで生じる高血圧においてプロピ
オニルＬ−カルニチンの同じ投与量での減少率はそれぞ
れ２８％および３６％である。
投与によって生じる減少率は約２０％であり、プロピオ
ニルＬ−カルニチン(５mg／l)では約６０％である。タ
クロリムス４００mcg／lで生じる高血圧においてプロピ
オニルＬ−カルニチンの同じ投与量での減少率はそれぞ
れ２８％および３６％である。
【００３９】サイクロスポリンＡ(２mg／l)により生じ
る腎性高血圧症に及ぼすカルニチンの保護作用
る腎性高血圧症に及ぼすカルニチンの保護作用
【表５】
【００４０】タクロリムス(４００mcg／l)により生じる
腎性高血圧症に及ぼすカルニチンの保護作用
腎性高血圧症に及ぼすカルニチンの保護作用
【表６】
【００４１】サイクロスポリンＡで生じる腎毒症に対す
るカルニチンの保護作用の形態測定による評価 ホルマリン中に固定し、ヘマトキシリン−エオシンで汚
染した肝臓の断片に形態測定法を用い、腎糸球体レベル
における毛細血管束のバウマン・カプセルに対する比
(ＣＤ／ＢＤ比)、および内径の基礎膜に対する比(ＩＤ
／ＥＤ比)を光学顕微鏡に取り付けたマイクロメーター
によって測定し、ＣＤ／ＢＤ比における減少とＩＤ／Ｅ
Ｄ比における増加とをインデックスとすることにより、
それから単離したラットの肝臓中のサイクロスポリンＡ
により生じる肝機能の低下をＬ−カルニチン、特にプロ
ピオニルＬ−カルニチンの予防投与によって正常値に戻
し得ることがわかる。
るカルニチンの保護作用の形態測定による評価 ホルマリン中に固定し、ヘマトキシリン−エオシンで汚
染した肝臓の断片に形態測定法を用い、腎糸球体レベル
における毛細血管束のバウマン・カプセルに対する比
(ＣＤ／ＢＤ比)、および内径の基礎膜に対する比(ＩＤ
／ＥＤ比)を光学顕微鏡に取り付けたマイクロメーター
によって測定し、ＣＤ／ＢＤ比における減少とＩＤ／Ｅ
Ｄ比における増加とをインデックスとすることにより、
それから単離したラットの肝臓中のサイクロスポリンＡ
により生じる肝機能の低下をＬ−カルニチン、特にプロ
ピオニルＬ−カルニチンの予防投与によって正常値に戻
し得ることがわかる。
【００４２】サイクロスポリンＡによって生じる腎糸球
体と管状体の形態測定上の変化に及ぼすカルニチンの保
護作用
体と管状体の形態測定上の変化に及ぼすカルニチンの保
護作用
【表７】
【００４３】
【発明の効果】Ｌ−カルニチン類を使用することにより
サイクロスポリンＡなどの免疫反応抑制剤によって生じ
る腎毒症や血管毒症が軽減される。
サイクロスポリンＡなどの免疫反応抑制剤によって生じ
る腎毒症や血管毒症が軽減される。
フロントページの続き (72)発明者 ルイージ・モスコーニ イタリア、ローマ、ビア・ポッジョ・モイ アーノ１番
Claims (3)
- 【請求項１】 活性成分としてＬ−カルニチン、アルカ
ノイル基が炭素数２〜６の直鎖または分岐を有するアル
カノイルＬ−カルニチンまたは薬学的に許容し得るそれ
らの塩、免疫反応抑制剤および薬学的に許容し得る賦形
剤を含む、経口的または非経口的に投与し得る医薬組成
物。 - 【請求項２】 アルカノイルＬ−カルニチンがアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、およびイソバ
レリルＬ−カルニチンまたは薬学的に許容し得るそれら
の塩から選ばれ、免疫反応抑制剤がサイクロスポリン
Ａ、タクロリムス、ラパミシンおよびデオキシスペルグ
アリンから選ばれる請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−
カルニチンの薬学的に許容される塩がクロリド、ブロミ
ド、オロテイト、酸アスパルテート、酸シトレート、酸
ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラクテー
ト、マレエート、酸マレエート、酸オキザレート、酸サ
ルフェート、グルコースホスフェート、タートレートお
よび酸タートレートから選ばれる請求項１または２記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95RM000037A IT1277147B1 (it) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| IT95A000037 | 1995-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231390A true JPH08231390A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=11402949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8008347A Pending JPH08231390A (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-22 | カルニチン類を含む医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955424A (ja) |
| EP (1) | EP0722724B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08231390A (ja) |
| KR (1) | KR100443730B1 (ja) |
| AT (1) | ATE177946T1 (ja) |
| CA (1) | CA2167456A1 (ja) |
| DE (1) | DE69508551T2 (ja) |
| DK (1) | DK0722724T3 (ja) |
| ES (1) | ES2130509T3 (ja) |
| GR (1) | GR3030545T3 (ja) |
| IT (1) | IT1277147B1 (ja) |
| TW (1) | TW445145B (ja) |
| ZA (1) | ZA96431B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004510824A (ja) * | 2000-10-12 | 2004-04-08 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | ガンの治療 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA65587C2 (en) * | 1997-10-09 | 2004-04-15 | Baker Norton Pharma | Method for preventing nephrotoxicity induced by cyclosporins or tacrolimus |
| IT1306179B1 (it) | 1999-07-28 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologierenali di tipo tossico e funzionale. |
| IT1316998B1 (it) * | 2000-03-02 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
| ITRM20010293A1 (it) * | 2001-05-29 | 2002-11-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della acetil-l-carnetina per la preparazione di un medicamento per la prevenzione del dolore. |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| CN102038671B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-07-04 | 辽宁思百得医药科技有限公司 | 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 |
| KR101760510B1 (ko) | 2014-12-18 | 2017-07-21 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2016099214A1 (ko) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| IT201900007446A1 (it) * | 2019-05-29 | 2020-11-29 | Giuseppe Castellano | Composizione comprendente citrato e carnitina in grado di attivare la produzione della proteina klotho |
| CN115469026B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-10-20 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 用于检测环孢素a肾毒性相关标志物的检测试剂、试剂盒及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1195852B (it) * | 1986-07-04 | 1988-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina nel trattamento degli effetti tossici indotti dall'inalazione di alotano e di altri anestitici generali alogenati |
| JPH01213258A (ja) * | 1988-02-23 | 1989-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | カルニチンおよびカルニチンアミドの精製法 |
-
1995
- 1995-01-20 IT IT95RM000037A patent/IT1277147B1/it active IP Right Grant
- 1995-12-22 ES ES95120394T patent/ES2130509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 AT AT95120394T patent/ATE177946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 DK DK95120394T patent/DK0722724T3/da active
- 1995-12-22 DE DE69508551T patent/DE69508551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EP EP95120394A patent/EP0722724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-26 TW TW084113879A patent/TW445145B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-03 US US08/580,993 patent/US5955424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-17 CA CA002167456A patent/CA2167456A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-19 ZA ZA96431A patent/ZA96431B/xx unknown
- 1996-01-19 KR KR1019960001086A patent/KR100443730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 JP JP8008347A patent/JPH08231390A/ja active Pending
-
1997
- 1997-09-08 US US08/925,485 patent/US5958941A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-16 GR GR990401622T patent/GR3030545T3/el unknown
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|---|---|---|---|---|
| JP2004510824A (ja) * | 2000-10-12 | 2004-04-08 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | ガンの治療 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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