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JPH08176176A - 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤

Info

Publication number
JPH08176176A
JPH08176176A JP6322542A JP32254294A JPH08176176A JP H08176176 A JPH08176176 A JP H08176176A JP 6322542 A JP6322542 A JP 6322542A JP 32254294 A JP32254294 A JP 32254294A JP H08176176 A JPH08176176 A JP H08176176A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
platinum
platinum complex
nmr
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6322542A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichi Yokoi
好一 横井
Kinichi Mogi
錦一 茂木
Hidehiko Kamiya
英彦 神谷
Mari Otsuka
真理 大塚
Hiroyuki Mizuno
博之 水野
Susumu Sato
佐藤　　進
Tadayuki Kuraishi
忠幸 倉石
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Priority to JP6322542A priority Critical patent/JPH08176176A/ja
Priority to CA002165895A priority patent/CA2165895A1/en
Priority to KR1019950053446A priority patent/KR960022546A/ko
Priority to EP95120422A priority patent/EP0720986B1/en
Priority to DE69513005T priority patent/DE69513005T2/de
Priority to TW084113830A priority patent/TW302364B/zh
Priority to CN95113167A priority patent/CN1133293A/zh
Priority to US08/578,490 priority patent/US5585511A/en
Publication of JPH08176176A publication Critical patent/JPH08176176A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１）〔式中、Ｘはハロゲン又は硝酸
イオンを示し、Ｒ1及びＲ2 はＨ、ハロゲン、水酸基又
はアルキル基を示すか、あるいは隣接する炭素原子と一
緒になってシクロアルキル基を形成する〕で表される白
金錯体、及びこれを有効成分とする悪性腫瘍治療剤。 【化１】 【効果】 この白金錯体は、優れた抗腫瘍効果と高い安
全性を有し、かつ水溶性が良好であり、種々の悪性腫瘍
に対する治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗腫瘍効果を有
し、かつ安全性の高い新規白金錯体及びこれを含有する
悪性腫瘍治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、悪性腫瘍は死亡原因のトップを占
めるに至っており、種々の抗腫瘍物質が開発されてい
る。このうち抗腫瘍性白金化合物であるシスプラチンは
幅広い抗腫瘍スペクトラムを有し、種々の腫瘍の化学療
法において重要な位置を占めている。しかしながら、シ
スプラチンは腎毒性、血液毒性、消化器毒性、神経毒性
といった副作用が多いという問題があった。そこで毒性
が低く、抗腫瘍効果の高い抗腫瘍剤の開発が進められて
いる。
【０００３】例えば１，２−ジアミノシクロヘキサンに
白金が配位した化合物が優れた抗腫瘍効果を有し、かつ
ある程度安全性も高いことが報告されている（特開平２
−２１２４９７号、特公平３−６６３１８号、特公平４
−７９３５３号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の抗腫瘍物質は、その薬理効果と安全性が必ずしも満足
できるものでなく、また水に対する溶解度が低く注射に
よる投与が制限される等の問題があった。従って本発明
の目的は、抗腫瘍効果に優れ、安全性が高くかつ水溶性
の良好な白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤を
提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表され
る白金錯体が、優れた抗腫瘍効果を有し、安全性も高く
かつ水溶性も良好であることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００６】すなわち本発明は次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｘはハロゲン原子又は硝酸イオン
を示し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、水酸基又はアルキル基を示すか、あるいは
隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形
成する〕で表される白金錯体を提供するものである。
【０００９】また、本発明は上記一般式（１）で表され
る白金錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤を提供する
ものである。
【００１０】本発明の白金錯体は、上記一般式（１）で
表されるものであるが、式中Ｒ1 、Ｒ2 で示されるアル
キル基としては、炭素数１〜９の直鎖又は分枝鎖のアル
キル基が好ましく、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基等が挙げられる。更
に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基である。また、Ｒ1 、Ｒ2 で示されるハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられる。Ｒ1 及びＲ2 が隣接する炭素原子
とともに形成するシクロアルキル基としては３〜７員の
シクロアルキル基、すなわちシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等が挙げられる。（１）式中、Ｘで示され
るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１１】一般式（１）中の１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン部分には、シス−体、トランス−ｌ体、及びト
ランス−ｄ体等の立体異性が存在するが、本発明の白金
錯体はこれら異性体のいずれであっても良くまたこれら
の混合物であっても良い。更に、本発明の白金錯体に
は、水和物などの溶媒和物が含まれる。
【００１２】本発明の白金錯体（１）は、たとえば下記
式に従って製造することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ｘ1 はハロゲン原子を示し、Ｒ1
及びＲ2 は前記と同じ意味を有する〕
【００１５】すなわち白金化合物（２）に硝酸銀を反応
せしめてジアコ錯体（３）とし、これにＲ1Ｒ2ＣＨＣＯ
ＯＨで表されるカルボン酸又はその塩を反応させること
により化合物（１ａ）が得られ、これに塩化カリウムな
どのハロゲン化物を反応せしめれば化合物（１ｂ）が得
られる。この化合物（１ａ）及び（１ｂ）が、目的とす
る本発明白金錯体（１）である。
【００１６】詳細には、次の如くして製造することが好
ましい。まず化合物（２）を水中に懸濁させ、これに硝
酸銀を加え、攪拌しながら通常１時間〜８時間反応させ
れば良い。この時硝酸銀は、化合物（２）に対し１．８
〜２倍モル程度用いることが好ましい。反応温度は０〜
６０℃、特に０〜４０℃とすることが好ましい。反応終
了後、生成したヨウ化銀の沈殿を濾去すればジアコ錯体
（３）の水溶液が得られる。
【００１７】このジアコ錯体の水溶液に、カルボン酸Ｒ
1Ｒ2ＣＨＣＯＯＨ及びアルカリ水溶液を加え反応させる
と、化合物（１ａ）が得られる。この反応において用い
るカルボン酸は、ジアコ錯体に対し１〜５倍モル、特に
１〜２倍モル程度とするのが好ましく、用いるアルカリ
量は、０．４〜１倍モル程度とすることが好ましく、反
応温度は０〜６０℃、特に１０〜４０℃程度で反応時間
は１時間〜１日とすることが好ましい。反応終了後、反
応液をそのままかあるいは濃縮して０℃〜室温で放置す
れば化合物（１ａ）の結晶が得られる。なお、ここで用
いるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等が好ましい。
【００１８】この化合物（１ａ）を水あるいはホルムア
ミドに懸濁させ塩化カリウム、臭化カリウムなどのハロ
ゲン化物を加え攪拌し反応させると、化合物（１ｂ）が
得られる。反応温度は１０〜４０℃が好ましい。
【００１９】かくして得られた本発明白金錯体（１）
は、優れた抗腫瘍作用を有し副作用が弱くかつ水に対す
る溶解性が高いので悪性腫瘍治療剤として有用である。
【００２０】白金錯体（１）を悪性腫瘍治療剤としてヒ
トを含むほ乳類に投与するには、通常医薬用担体と組合
わせて医薬組成物とするのが好ましい。このような医薬
組成物としては静脈注射、筋肉注射、腫瘍注射等の注射
用組成物、経口投与用組成物、直腸投与用組成物等が挙
げられるが注射用組成物が特に好ましい。ここで用いら
れる医薬用担体としては、注射用蒸留水、生理食塩水、
緩衝液等が挙げられる。
【００２１】本発明の悪性腫瘍治療剤の投与量は、患者
の状態、年齢、体重等によって異なるが、注射の場合白
金錯体（１）として１日３mg／m2〜１５０mg／m2を１回
〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００２２】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２３】実施例１（化合物１） ジクロロ（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II）５．７０ｇ（１５ミリモル）を水１５
０mlに懸濁させ、これに硝酸銀５．１０ｇ（３０ミリモ
ル）を加え、室温で５時間攪拌した。反応後、生成した
塩化銀の沈殿を濾過で除き、濾液を得た。この濾液を約
１００mlに濃縮し、酢酸１．８０ｇ（３０ミリモル）を
加え、攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液約１
４mlを加えた。この反応液を室温で３日間放置し、析出
した結晶を濾取し水洗し乾燥し、ニトラト（アセタト）
（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白
金（II）（Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ5Ｐｔ・１／２Ｈ2Ｏ）の結晶
４．３５ｇ（６６．１％）を得た。
【００２４】融点 ２２０〜２２５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．８７；Ｈ，４．１３；Ｎ，
９．５６ 実測値（％）：Ｃ，２１．６７；Ｈ，４．４２；Ｎ，
９．６３195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６４９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．１９（２Ｈ，
ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），
２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），５．８
０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），
６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）．
【００２５】実施例２（化合物２） 実施例１において、ジクロロ（トランス−１−１，２−
ジアミノシクロヘキサン）白金（II）のかわりにジクロ
ロ（トランス−ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）を用い、他は同様にして、ニトラト（ア
セタト）（トランス−ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ5Ｐｔ・１／２Ｈ
2Ｏ）の結晶４．８７ｇを得た。
【００２６】融点 ２２０〜２２５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．８７；Ｈ，４．１３；Ｎ，
９．５６ 実測値（％）：Ｃ，２１．８２；Ｈ，４．０３；Ｎ，
９．７２195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６４９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．１９（２Ｈ，
ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），
２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），５．８
０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），
６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）．
【００２７】実施例３（化合物３） 実施例１において酢酸のかわりにグリコール酸２．２８
ｇ（３０ミリモル）を用い、１規定水酸化ナトリウム水
溶液７mlを用い、他は同様にしてニトラト（グリコラ
ト）（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（Ｃ 8Ｈ17Ｎ3Ｏ6Ｐｔ）を得た。
【００２８】融点 ２２５〜２３０℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．５３；Ｈ，３．８４；Ｎ，
９．４１ 実測値（％）：Ｃ，２１．４４；Ｈ，３．７３；Ｎ，
９．３７195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６４５1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．２０（２Ｈ，
ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），
２．６７（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．４
２（１Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．
２１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９４（２Ｈ，ｂｒ
ｍ）．
【００２９】実施例４（化合物４） 実施例３において、ジクロロ（トランス−ｌ−１，２−
ジアミノシクロヘキサン）白金（II）のかわりにジクロ
ロ（トランス−ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）を用い、他は同様にしてニトラト（グリ
コラト）（トランス−ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ6Ｐｔ）の結晶３．
８５ｇ（５７．５％）を得た。
【００３０】融点 ２２５〜２３０℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．５３；Ｈ，３．８４；Ｎ，
９．４１ 実測値（％）：Ｃ，２１．７３；Ｈ，３．８３；Ｎ，
９．４２195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６４５1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．２０（２Ｈ，
ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），
２．６７（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．４
２（１Ｈ，ｂｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．
２１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９４（２Ｈ，ｂｒ
ｍ）．
【００３１】実施例５（化合物５） 実施例１において、酢酸のかわりにプロピオン酸２．２
２ｇ（３０ミリモル）を用い、１規定水酸化ナトリウム
水溶液１３mlを用い、他は同様にしてニトラト（プロピ
オナト）（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II）（Ｃ9Ｈ19Ｎ3Ｏ5Ｐｔ）の結晶４．７
５ｇ（７１．３％）を得た。
【００３２】融点 ２２５〜２３３℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２４．３３；Ｈ，４．３１；Ｎ，
９．４６ 実測値（％）：Ｃ，２４．５４；Ｈ，４．２１；Ｎ，
９．４２195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６５１1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，
ＪH-H＝７．２Ｈｚ），１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５
６（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２５（２
Ｈ，ｑ，ＪH-H＝７．２Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，
ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．１２（１Ｈ，
ｂｒ ｍ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００３３】実施例６（化合物６） 実施例１において、酢酸のかわりシクロプロパンカルボ
ン酸２．５８ｇ（３０ミリモル）を用い、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を１２ml用い、他は同様にしてニトラ
ト（シクロプロパンカルボキシラト）（トランス−ｌ−
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ10Ｈ
19Ｎ3Ｏ5Ｐｔ）の結晶４．９９ｇ（７３．０％）を得
た。
【００３４】融点 ２１８〜２２１℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２６．３２；Ｈ，４．２０；Ｎ，
９．２１ 実測値（％）：Ｃ，２６．０２；Ｈ，４．１５；Ｎ，
９．２８195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６３３1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：０．７７（４Ｈ，
ｍ），１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５３（５Ｈ，ｍ），
２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），５．７
２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），
６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）．
【００３５】実施例７（化合物７） 実施例１において、酢酸のかわりにシクロペンタンカル
ボン酸３．４２ｇ（３０ミリモル）を用い、１規定水酸
化ナトリウム水溶液を１０ml用い、他は同様にして、ニ
トラト（シクロペンタンカルボキシラト）（トランス−
ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ
12Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｐｔ）の結晶４．０１ｇ（５５．３％）を
得た。
【００３６】融点 ２１０〜２１４℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２９．７５；Ｈ，４．７９；Ｎ，
８．６７ 実測値（％）：Ｃ，２９．６５；Ｈ，４．８７；Ｎ，
８．８３195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６５５1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．１９（２Ｈ，
ｍ），１．４６〜１．６７（１２Ｈ，ｍ），２．１２
（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６８（２
Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），５．９４（１
Ｈ，ｂｒ ｍ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９
５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００３７】実施例８（化合物８） 実施例１において、酢酸のかわりにｌ−乳酸２．７０ｇ
（３０ミリモル）を用い１規定水酸化ナトリウム水溶液
を８ml用い、他は同様にしてニトラト（１−ラクタト）
（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白
金（II）（Ｃ9Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｐｔ）の結晶２．７６ｇ（４
０．０％）を得た。
【００３８】融点 ２０３〜２０７℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２３．４８；Ｈ，４．１６；Ｎ，
９．１３ 実測値（％）：Ｃ，２３．４９；Ｈ，４．０１；Ｎ，
８．７０195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１６５８1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，
ＪH-H＝７．２Ｈｚ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５
６（４Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７５（２
Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｑ，ＪH-H＝７．２Ｈ
ｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ
ｍ），６．２１（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００３９】実施例９（化合物９） 実施例１において、酢酸のかわりにクロロ酢酸２．８４
ｇ（３０ミリモル）を用い、１規定水酸化ナトリウム水
溶液を９ml用い、他は同様にしてニトラト（クロロアセ
タト）（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（Ｃ8Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ5Ｐｔ）の結晶３．
８３ｇ（５４．９％）を得た。
【００４０】融点 １７３〜１７８℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２０．６７；Ｈ，３．４７；Ｎ，
９．０４ 実測値（％）：Ｃ，２０．５７；Ｈ，３．５２；Ｎ，
９．１１1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：１．１７（２Ｈ，
ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），
２．５２（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．４
０（１Ｈ ｂｒ ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｍ），
６．４０（２Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００４１】実施例１０（化合物１０） 化合物１ ２．００ｇ（４．５６ミリモル）をホルムア
ミド１２mlに懸濁させ、塩化カリウム８００mgを加え室
温で９０分間攪拌した。反応後、得られた結晶を濾取し
ホルムアミド及びアセトンで順次洗浄し乾燥させ、クロ
ロ（アセタト）（トランス−ｌ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2Ｐｔ）の
結晶１．１２ｇ（６０．８％）を得た。
【００４２】融点 ２３０〜２３５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２３．８０；Ｈ，４．２４；Ｎ，
６．９４ 実測値（％）：Ｃ，２４．１５；Ｈ，４．０５；Ｎ，
６．７０195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−２００９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９８（２Ｈ，
ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２
５（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ ｂｒ ｍ），５．４
７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．０８（２Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００４３】実施例１１（化合物１１） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物２
２．００ｇ（４．５６ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（アセタト）（トランス−ｄｌ−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2
Ｐｔ）の結晶１．２５ｇ（６８．０％）を得た。
【００４４】融点 ２３０〜２３５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２３．８０；Ｈ，４．２４；Ｎ，
６．９４ 実測値（％）：Ｃ，２３．９２；Ｈ，４．１０；Ｎ，
６．７７195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−２００９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９８（２Ｈ，
ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２
５（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），５．４
７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００４５】実施例１２（化合物１２） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物３
２．００ｇ（４．４８ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（グリコラト）（トランス−ｌ−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3
Ｐｔ・１／２ＨＣＯＮＨ2 ）の結晶０．９０ｇ（４５．
３％）を得た。
【００４６】融点 ２２０〜２２８℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．７２；Ｈ，３．８７；Ｎ，
６．３３ 実測値（％）：Ｃ，２１．６４；Ｈ，３．８３；Ｎ，
６．３５195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−２００１1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９７（２Ｈ，
ｍ），１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．７
３（２Ｈ，ｄ，ＪH-H＝５．４Ｈｚ），３．８４（１
Ｈ，ｔ，ＪH-H＝５．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ ｂｒ
ｍ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．０１（１
Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００４７】実施例１３（化合物１３） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物４
２．００ｇ（４．４８ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（グリコラト）（トランス−ｄｌ−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ8Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ
3Ｐｔ・１／２ＨＣＯＮＨ2）の結晶０．９５ｇ（４８．
０％）を得た。
【００４８】融点 ２２０〜２２８℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２１．７２；Ｈ，３．８７；Ｎ，
６．３３ 実測値（％）：Ｃ，２１．９０；Ｈ，３．９７；Ｎ，
６．２９195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−２００１1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９７（２Ｈ，
ｍ），１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．７
３（２Ｈ，ｄ，ＪH-H＝５．４Ｈｚ），３．８４（１
Ｈ，ｔ，ＪH-H＝５．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ ｂｒ
ｍ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．０１（１
Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００４９】実施例１４（化合物１４） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物５
２．００ｇ（４．５０ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（プロピオナト）（トランス−ｌ−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ9Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ
2Ｐｔ・ＨＣＯＮＨ2）の結晶１．５３ｇ（７３．５％）
を得た。
【００５０】融点 ２２０〜２２４℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２５．９５；Ｈ，４．７９；Ｎ，
９．０８ 実測値（％）：Ｃ，２５．９１；Ｈ，４．８７；Ｎ，
９．０２195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−２００９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９１（３Ｈ，
ｔ，ＪH-H＝７．２Ｈｚ），０．９６（２Ｈ，ｍ），
１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８
６（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｑ，ＪH-H＝７．２
Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｂｒ
ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．１２（１
Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００５１】実施例１５（化合物１５） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物６
２．００ｇ（４．３９ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（シクロプロパンカルボキシラト）（トランス
−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（Ｃ10Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2Ｐｔ・ＨＣＯＮＨ2）の結晶１．
２８ｇ（６１．４％）を得た。
【００５２】融点 ２２０〜２２５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２７．８２；Ｈ，４．６７；Ｎ，
８．８５ 実測値（％）：Ｃ，２７．７２；Ｈ，４．５２；Ｎ，
８．５０195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１９８９1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．５６（４Ｈ，
ｍ），１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），
１．５０（４Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７
９（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），５．６
２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００５３】実施例１６（化合物１６） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物７
２．００ｇ（４．１３ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（シクロペンタンカルボキシラト）（トランス
−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（Ｃ12Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ2Ｐｔ・ＨＣＯＮＨ2）の結晶１．
４１ｇ（６７．７％）を得た。
【００５４】融点 ２２５〜２２８℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，３１．０４；Ｈ，５．２１；Ｎ，
８．３６ 実測値（％）：Ｃ，３１．２２；Ｈ，５．４９；Ｎ，
８．３２1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９７（２Ｈ，
ｍ），１．２４〜１．９０（１２Ｈ，ｍ），２．１３
（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５１（２
Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），５．４７（１
Ｈ，ｂｒ ｍ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）．
【００５５】実施例１７（化合物１７） 実施例１０において、化合物１のかわりに化合物８
２．００ｇ（４．３５ミリモル）を用い、他は同様にし
てクロロ（ｌ−ラクタト）（トランス−ｌ−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン）白金（II）（Ｃ9Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ
3Ｐｔ）の結晶１．２５ｇ（６６．３％）を得た。
【００５６】融点 ２１２〜２１５℃（分解） 元素分析値 計算値（％）：Ｃ，２４．９２；Ｈ，４．４１；Ｎ，
６．４６ 実測値（％）：Ｃ，２４．８３；Ｈ，４．５８；Ｎ，
６．３６195 Ｐｔ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）δ：−１９９７1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４（２Ｈ，
ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５
１（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２
Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．０５（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ
ｍ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．３３（１Ｈ，
ｂｒ ｍ）．
【００５７】試験例１ マウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性試験：マ
ウス白血病細胞Ｌ１２１０ １×１０5個を６週齢の雄
性ＣＤＦ1マウスの腹腔内に投与し、３０日間観察し、
薬物処置群及び無処置群の平均生存日数から、下記の式
により延命率（ＩＬＳ）を求めた。
【００５８】
【数１】ＩＬＳ＝（Ｔ／Ｃ−１）×１００（％） Ｔ＝薬物処置群の平均生存日数 Ｃ＝薬物無処置群の平均生存日数
【００５９】また各サンプルの各用量ごとのＩＬＳ値を
基に一次回帰直線よりＩＬＳ50値（５回投与におけるＩ
ＬＳ値が５０％を示す用量）を、またＬＤ50値（単回腹
腔内投与における５０％致死用量）より治療係数ＴＩ
（ＬＤ50値／ＩＬＳ50値）を算出した。その結果を表１
に示す。なお表中ＩＬＳmaxは設定用量域におけるＩＬ
Ｓの最大値（％）及び、括弧内にその用量（mg／kg）を
示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】試験例２ シスプラチン耐性マウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する
抗腫瘍性試験：マウス白血病細胞Ｌ１２１０のかわりに
シスプラチン耐性マウス白血病Ｌ１２１０細胞（Ｌ１２
１０／ＤＤＰ）を用い、他はマウス白血病細胞に対する
抗腫瘍性試験とまったく同様にして表２の結果を得た。
【００６２】
【表２】
【００６３】表１及び表２の結果より、本発明白金錯体
（１）は優れた抗腫瘍効果を有し、かつ安全性の高い化
合物であることが判明した。また、本発明白金錯体
（１）はいずれも水に対する溶解度が高いものであっ
た。
【００６４】
【発明の効果】本発明白金錯体は、優れた抗腫瘍効果と
高い安全性を有し、かつ水溶性が良好であり、種々の悪
性腫瘍に対する治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水野 博之 千葉県印旛郡富里町日吉台１−24−19 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘはハロゲン原子又は硝酸イオンを示し、Ｒ1
    及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
    水酸基又はアルキル基を示すか、あるいは隣接する炭素
    原子と一緒になってシクロアルキル基を形成する〕で表
    される白金錯体。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の白金錯体を有効成分とす
    る悪性腫瘍治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS59222498A (ja) * 1983-06-01 1984-12-14 Shionogi & Co Ltd 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤
DE3477788D1 (en) * 1983-08-05 1989-05-24 Yoshinori Kidani Cytostatic platinum complexes
JPH0212497A (ja) * 1988-06-30 1990-01-17 Fuji Electric Co Ltd 前払い後払い共用のカードシステム
JPH02212497A (ja) * 1989-02-10 1990-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規白金錯体及びその製法
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