JPH08169879A - カルバゾール−３，４−ジオン誘導体並びに神経成長因子産生促進剤および抗白内障剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 神経成長因子産生促進作用および抗白内障作
用を有するカルバゾール−３，４−ジオン誘導体を提供
する。 【構成】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、また
はハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の
アルキル基、または−（ＣＨ₂）_n−Ａ（ｎは１〜４の整
数を表わし、Ａはアリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ
ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯＲ⁶、またはＮＲ⁵
Ｒ⁶を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ³およびＲ
⁴は独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わ
す。）で表わされるカルバゾール−３，４−ジオン誘導
体、並びにその神経成長因子産生促進剤および抗白内障
剤としての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は神経成長因子（以下、Ｎ
ＧＦと表わす）産生促進作用、および抗白内障作用を有
するカルバゾール−３，４−ジオン誘導体およびその用
途に関する。

【０００２】

【従来技術】ＮＧＦは試験管内で神経細胞を分化させて
神経突起の生成を促したり、神経細胞を維持するほか、
動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると、記憶ある
いは学習能力が高まり、また、脳虚血によってニューロ
ンが死滅するのを防ぐ効果が知られている（J. Neurosc
i., 6, 2155 (1986). Brain Res., 293, 305(1985),Sc
ience, 235,214(1986), Proc. Natl. USA, 63, 9231
(1986). Annals ofNeurology, 120 275(1986).）。

【０００３】また、アルツハイマー型老年性痴呆症にお
いて、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核の
コリン作動性ニューロンの多くが死滅し失われることが
多数の症例で確認されているが、この神経細胞の生存や
分化に、ＮＧＦが必須であることが多くの研究者等によ
って明らかにされている（ファルマシア，22, 147(198
6). 老年精神医学，3, 751(1986).）。実際に、ランス
−オルソン等の報告（1991 年アルツハイマー病治療の
シンポジュウム）では、アルツハイマー病で痴呆症状の
出ている患者の脳にネズミから取ったＮＧＦを直接注入
したところ、症状が改善されたことが確認されている。
また、ハンチントン舞踏症患者の脳の線条体では、ＧＡ
ＢＡ作動性神経細胞の脱落とともにコリン作動性神経細
胞の脱落が著しく、ＮＧＦが線条体の内因性コリン作動
性神経細胞にも作用することが知られている（Science,
234, 1341 (1986).）。

【０００４】さらに、ＮＧＦは中枢神経のみならず末梢
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。すなわち、脊髄損傷、末梢神経損
傷、糖尿病性神経障害および筋萎縮性側索硬化症などの
治療に用いることができると考えられている。

【０００５】しかしながら、ＮＧＦは分子量１０，００
０を超える蛋白質でありＮＧＦそのものを治療剤として
用いるには薬理的および薬剤学上の制約が大きい。これ
らの観点から、ＮＧＦの実質的、かつ効果的補充療法と
して、ＮＧＦの特定組織における産生、分泌能を誘発す
る能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。このような作用を有する化合物としては、例えばカ
テコール誘導体（Ｆｕｒｕｋａｗａ．Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２６１，６０３９．特開昭
６３−８３０２０、特開昭６３−１５６７５１、平２−
５３７６７、平２−１０４５６８、平２−１４９５６
１、平３−９９０４６、平３−８３９２１、平３−８６
８５３、平５−３２６４６）、キノン類（平３−８１２
１８、平４−３３００１０）等が知られているが、その
作用は十分なものでなく、より高い活性を有する化合物
が望まれている。

【０００６】老人性白内障は水晶体膜機能障害、アミノ
酸代謝障害、過酸化脂質生成、糖代謝異常、酸化障害、
紫外線障害、免疫機能低下等が複雑に組み合わされなが
ら進行していくと考えられている。さらに、一般にはア
ミノ酸（例えば、チロシン、トリプトファン）の代謝異
常で生じるキノイド化合物（ベンゾキノン酢酸、アドレ
ノクロム、アドレナリンキノン、キノンイミノ酸等）に
よって水晶体の水溶性蛋白が変成し、不溶化することに
より白内障になるというキノイド学説が有力である。糖
尿病性白内障はグルコースの直接の障害、あるいは糖尿
病による異常代謝物質、そして細胞内に蓄積された糖ア
ルコールのソルビトールが原因であるとも言われてい
る。この場合、糖尿病患者ではアルドース還元酵素が増
加するため、グルコースがソルビトールへと還元され細
胞内にソルビトールが蓄積される。その結果、水晶体の
構成蛋白の凝集がおこり不溶性の蛋白が増加し、水晶体
が混濁してくると言われている。このような作用を阻害
する抗白内障剤としてはピロロキノリンキノン（ＰＱ
Ｑ）（特開昭６３−４１４２１）が報告されているが、
その阻害活性は十分ではなく、さらに高い活性化合物が
望まれている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有用
なＮＧＦ産生促進物質、および優れた抗白内障作用を有
する物質を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、カルバゾ
ール−３，４−ジオン誘導体が優れたＮＧＦ産生促進作
用、および優れた抗白内障作用を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアル
キル基、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、または−（ＣＨ₂）_n−Ａ
（ｎは１〜４の整数を表わし、Ａはアリール基、ヘテロ
アリール基、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯ
Ｒ⁶、またはＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に
水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表
わし、Ｒ³およびＲ⁴は独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆の
アルキル基を表わす。）で表わされるカルバゾール−
３，４−ジオン誘導体を提供するものである。

【００１２】また、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるカルバゾール−３，４−ジオン誘導体を有効成分
とする神経成長因子産生促進剤を提供するものである。

【００１３】さらに、本発明は、上記一般式（１）で表
わされるカルバゾール−３，４−ジオン誘導体を有効成
分とする抗白内障剤をも提供するものである。

【００１４】本発明において、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル
基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
等を挙げることができ、また、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基
としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。またハロゲン
原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を挙げ
ることができる。

【００１５】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基
としては、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、フ
リル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾイル基、
オキサゾイル基、チアジアゾイル基、キノリル基等が挙
げられる。

【００１６】本発明の化合物は以下に示す方法によって
製造することができる。

【００１７】

【化３】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前述と
同じ意味を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子を表わす。）

【００１９】すなわち、上記一般式（ａ）で表わされる
カルバゾール化合物と、塩基の存在下、ハロゲン化合物
（Ｒ²Ｘ）を反応させて得られる一般式（ｂ）で表わさ
れる化合物をニトロ化剤で処理し、ニトロ化体（ｃ）と
し、次いで、還元してアミノ体（ｄ）に変換した後、直
接酸化することにより一般式（１）の化合物が製造でき
る。

【００２０】原料となるカルバゾール化合物は、一部市
販されており、あるいは文献（J. Chem, Soc., 530 (19
45); Phytochem., 773 (1965); J. Chem. Soc., 4831
(1965); Aust. J. Chem., 2053 (1968)）記載の方法に
より製造しうる。

【００２１】上記製造法において、カルバゾール化合物
（ｂ）の合成工程で用いられる塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジシクロヘ
キシルアミン等の有機塩基が好ましい。本工程で用いる
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジイソプロ
ピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル
等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケ
トン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒等のほか、反応に関
与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は約−７
８〜２００℃が好ましい。

【００２２】ニトロ化工程においては、発煙硝酸、硝酸
−硫酸、硝酸銅−無水酢酸等の通常用いられるニトロ化
剤を用いることができる。本工程は無溶媒で行うことが
できるが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等ハロゲン
化炭化水素類、酢酸のような有機酸を用いてもよい。

【００２３】還元工程においては、塩酸の酸性条件下に
よる亜鉛、鉄、スズおよび塩化スズ等による還元、水素
化アルミニウムリチウムによる還元、あるいは白金黒、
パラジウム−炭素等の触媒存在下による接触還元等の方
法を用いることができる。本工程で用いる溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等ハロゲン化炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ン、エチルメチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒等のほか、反応に関与しないあらゆる溶媒が
使用できる。触媒は０．００１〜０．１ｍｏｌ％を用い
るのが経済的な点で好ましい。反応温度は、０℃〜２０
０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である。

【００２４】酸化工程においてはニトロソジスルホン酸
カリウム（フレミー塩）等の方法を用いることができ
る。本工程で用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン
等のケトン類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等のほか、反
応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。本工程にお
いて反応温度は約−７８〜２００℃行うのが好ましい。

【００２５】本発明に係る化合物は、ＮＧＦ産生促進剤
として用いる場合、経口または非経口的に投与すること
ができる。その投与剤形としては、例えば、散剤、顆粒
剤、カプセル剤錠剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、注射
剤などを例示することができる。これらは、患者の症
状、年齢、および治療の目的に応じて常用の賦形剤（例
えば、デンプン、乳糖、結晶セルロース、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトール
等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）、コーテング剤（例えば、ヒドロキ
シエチルセルロース）、矯味剤、溶解剤ないし溶解補助
剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレング
リコール、アルコール、脂肪酸エステル類等）、懸濁剤
（例えば、ポリソルベート８０等の界面活性剤）、ｐＨ
調整剤（例えば、有機酸またはその金属塩等）、粘着剤
（例えば、カルボキシビニルポリマー、多糖類等）、乳
化剤（例えば、界面活性剤等）、安定化剤等を用い、通
常の製造法（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する
方法）を用いて製造することができる。さらに、公知の
技術により持続性製剤とすることも可能である。また、
本発明に係る抗白内障剤は点眼剤、眼軟膏等による粘膜
への直接投与、あるいは注射剤、内服剤としての投与
等、任意の投与形態で投与可能である。さらに、本発明
に係る化合物をＮＧＦ産生促進剤あるいは抗白内障剤と
して用いる場合の投与量は、成人を治療する場合で１〜
１０００mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与す
ることが好ましい。この投与量は、患者の年齢、体重お
よび症状によって増減することができる。

【００２６】以下、本発明を参考例、合成例、試験例に
よりさらに詳しく説明する。ただし、本発明はそれらに
限定されるものではない。

【００２７】

【実施例】

実施例１

【００２８】

【化４】

【００２９】市販の３−アミノ−９−エチルカルバゾー
ル（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５
ｍｌ）溶液にニトロソジスルホン酸カリウム（０．９０
ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の１／６Ｍのリン酸二カリウム
（１９ｍｌ）溶液を加えた後、５分間攪拌した。反応液
に食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−
エチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物１）を
０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．５１（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ⁺）．

【００３０】参考例１

【００３１】

【化５】

【００３２】アルゴン雰囲気下、５０％水素化ナトリウ
ム（０．９１ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）溶液にカルバゾール（３．０１ｇ，１８
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を氷
冷下で加え、３０分間攪拌した。この溶液に臭化ベンジ
ル（３．３９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温に戻し、次いで
１６時間加熱還流をした。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、９−ベンジルカルバゾール（４．５４ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．５３（ｓ，２
Ｈ），７．１３〜７．５０（ｍ，１１Ｈ），８．１０
（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）．

【００３３】参考例２

【００３４】

【化６】

【００３５】硝酸銅（１．２１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の
無水酢酸（８ｍｌ）及び酢酸（５ｍｌ）溶液に９−ベン
ジルカルバゾール（１．９３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を氷
冷下で加え、３０分間攪拌し、さらに室温で１０分間攪
拌した。反応液に水（１２０ｍｌ）を加え、析出物をロ
過した。析出物はカラムクロマトグラフィーにより精製
し、９−ベンジル−３−ニトロカルバゾール（１．７０
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．５６（ｓ，２
Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜
７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），
８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【００３６】参考例３

【００３７】

【化７】

【００３８】９−ベンジル−３−ニトロカルバゾール
（１．６６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．１１
ｇ）を加え、水素雰囲気下で２日間攪拌した。反応液は
ロ過した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、３−アミノ−９−ベンジルカルバゾー
ル（１．３９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４４（ｓ，２
Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２７
（ｍ，７Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，
１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１
Ｈ）．

【００３９】実施例２

【００４０】

【化８】

【００４１】３−アミノ−９−ベンジルカルバゾール
（０．１３６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（０．８８ｇ）とニトロ
ソジスルホン酸カリウム（０．４４０ｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ）水溶液（３８ｍｌ）を加え、１分間攪拌した。反応
液に食塩水（１３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−
ベンジルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物２）を
０．０７０ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４３（ｓ，２
Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３８（ｍ，６
Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３（Ｍ⁺）

【００４２】参考例４

【００４３】

【化９】

【００４４】カルバゾール（３．０１ｇ，１８．０ｍｍ
ｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３．３０ｇ，１９．８ｍｍ
ｏｌ）および５０％水素化ナトリウム（０．９１ｇ，１
９．８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様に反応を行
い、９−エトキシカルボニルメチルカルバゾール（４．
１７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２２（ｔ，３
Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４９（ｍ，２Ｈ），８．
０９〜８．１１（ｍ，２Ｈ）．

【００４５】参考例５

【００４６】

【化１０】

【００４７】硝酸銅（０．５４ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）
と９−エトキシカルボニルメチルカルバゾール（０．９
５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様に反
応を行い、９−エトキシカルボニルメチル−３−ニトロ
カルバゾール（０．７９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２５（ｔ，３
Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），
７．３４〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１
Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【００４８】参考例６

【００４９】

【化１１】

【００５０】９−エトキシカルボニルメチル−３−ニト
ロカルバゾール（４．４７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と１
０％パラジウム−炭素（０．３０ｇ）を用い、参考例３
と同様に反応を行い、３−アミノ−９−エトキシカルボ
ニルメチルカルバゾール（３．０１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２１（ｔ，３
Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），
６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，２
Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．

【００５１】実施例３

【００５２】

【化１２】

【００５３】３−アミノ−９−エトキシカルボニルメチ
ルカルバゾール（０．９０９ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の
アセトン（５１０ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム
（２．９９ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（２．
９９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２５５ｍｌ）を
加え、２分間攪拌した。反応液に食塩水（３００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、９−エトキシカルボニルメチル
カルバゾール−３，４−ジオン（化合物３）を０．３８
５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２９（ｔ，３
Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），
６．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０
（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ⁺）

【００５４】参考例７

【００５５】

【化１３】

【００５６】アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素リチウム
（０．３４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（８０ｍｌ）を氷冷した後、９−エトキシカルボ
ニルメチル−３−ニトロカルバゾール（参考例５の化合
物、３．８７４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時
間、次いで加熱還流にて３０分攪拌した。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、テトラヒドロフランで
抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９−ヒド
ロキシエチル−３−ニトロカルバゾール（２．８９ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ４．４２（ｔ，２
Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），
７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ），
７．９８（ｍ，１Ｈ）．

【００５７】参考例８

【００５８】

【化１４】

【００５９】９−ヒドロキシエチル−３−ニトロカルバ
ゾール（参考例７の化合物：０．６８４，２．６７ｍｍ
ｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５４ｇ）用い、参考例
３と同様に反応を行い、３−アミノ−９−ヒドロキシエ
チルカルバゾール（０．５５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．９９（ｔ，３
Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），
７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３
６〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．

【００６０】実施例４

【００６１】

【化１５】

【００６２】３−アミノ−９−ヒドロキシエチルカルバ
ゾール（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン
（１１３ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（１．３２
ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．６６ｇ，
１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分
間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製し、９−ヒドロキシエチルカルバゾール−
３，４−ジオン（化合物４）を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．７１（ｑ，２
Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（Ｍ⁺）

【００６３】参考例９

【００６４】

【化１６】

【００６５】アルゴン雰囲気下、９−ヒドロキシエチル
−３−ニトロカルバゾール（０．７６８ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に無水酢
酸（０．４５９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．
４７４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（０．０７３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加
え、１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えた後、
テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９−
アセトキシエチル−３−ニトロカルバゾール（０．８５
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．９２（ｓ，３
Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），
７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５
０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６
（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ）．

【００６６】参考例１０

【００６７】

【化１７】

【００６８】９−アセトキシエチル−３−ニトロカルバ
ゾール（０．８２７ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（０．３２ｇ）用い、参考例３と同様に反応を行
い、３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバゾール
（０．６５ｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．９４（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），
６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２
３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜
７．４４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）．

【００６９】実施例５

【００７０】

【化１８】

【００７１】３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバ
ゾール（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７
５ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム（０．８８ｇ）とニ
トロソジスルホン酸カリウム（０．４４ｇ，１．６５ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分間攪拌し
た。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、９−アセトキシエチルカルバゾール−３，４−ジ
オン（化合物５）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ２．０１（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜
７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ⁺）．

【００７２】参考例１１

【００７３】

【化１９】

【００７４】９−エトキシカルボニルメチル−３−ニト
ロカルバゾール（４．４７ｇ，１５ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（３．
１５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）で溶かした溶
液を加え、室温で４０時間攪拌した。反応液を塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して得た残留物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、９−カルボキシメチル−３
−ニトロカルバゾール（３．３９ｇ）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．３９（ｓ，２
Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），
７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．３６〜８．４０（ｍ，２Ｈ），９．１
０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【００７５】参考例１２

【００７６】

【化２０】

【００７７】９−カルボキシメチル−３−ニトロカルバ
ゾール（２．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（７４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２６
ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．８
９ｍｌ，８．９ｍｍｏｌを加えた後、この溶液を氷冷し
た。次いでジエチルリン酸シアニド（１．４５ｇ，８．
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を
加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル−３−ニトロカルバゾ
ール（１．８８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１６（ｔ，３
Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），
３．４８（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３
１〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），９．
００（ｄ，１Ｈ）．

【００７８】参考例１３

【００７９】

【化２１】

【００８０】９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル
−３−ニトロカルバゾール（２．０ｇ）と１０％Ｐｄ−
Ｃ（０．８８ｇ）用い、参考例３と同様に反応を行い、
３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル
カルバゾール（１．３８ｇ）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ０．９４（ｔ，３
Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），
３．３９（ｑ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．８
７（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．１５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１
Ｈ），７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．９８
（ｍ，１Ｈ）．

【００８１】実施例６

【００８２】

【化２２】

【００８３】３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイルメチルカルバゾール（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（７５ｍｌ）溶液にリン酸二ナトリウム
（０．８８ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．
４４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３６ｍｌ）を加
えた後、３分間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルメチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合
物６）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１７（ｔ，３
Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），８．２
０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）．

【００８４】試験例１. Ｌ−Ｍ細胞に対するNGF生産促
進活性 ２×１０⁴／ｍＬの濃度で０.５％ペプトン含有１９９培
地に懸濁したＬ−Ｍ細胞を９６穴マルチプレートの各穴
に、０.２ｍＬづつ接種し、２〜３日培養した。その
後、これらの細胞を被験化合物を各濃度で含んでいる試
験培地（０.５％ウシ血清アルブミン含有１９９培地）
に培地交換し、さらに２４時間培養した。培養終了後、
Ｌ−Ｍ細胞によって産生された培養上清中に遊離したＮ
ＧＦの量を以下に示す酵素免疫測定法によって測定し
た。

【００８５】［ＮＧＦの測定法］ポリスチレン製の９６
穴プレート（住友ベークライト社製ＭＳ−３４９６Ｆ）
に抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マウス顎
下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明者らが
常法に従い作成したもの、［S. Furukawa, I. Kamo, Y.
Furukawa, S. Akazawa, E. Satoyoshi, K. Itoh and
K. Hayashi, J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)］）
の溶液（ｐＨ８.３）を各穴に５０マイクロリットルづ
つ分注し３７℃で４時間放置した。マイクロプレートに
吸着されなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗
浄した。標準ベータＮＧＦ（東洋紡製）溶液あるいは、
上記の実験により得られたＬ−Ｍ細胞の培養上清４０マ
イクロリットルを各穴に分注し、４℃で１８時間放置し
た後、標準溶液あるいは、試料溶液を除去した。さらに
各穴を３回づつ洗浄した。ベータガラクトシダーゼ標識
抗ベータＮＧＦモノクローナル抗体（ベーリンガーマン
ハイム社製）溶液（40ｍＵ／ｍＬ，ｐＨ７．６）を各穴
に５０マイクロリットルづつ分注し、３７℃で４時間放
置した後、酵素標識抗体を除去し、上記と同様にして各
穴を３回づつ洗浄した。４−メチルウンベリフェリル−
ベーターＤ−ガラクトシド（シグマ社製）溶液（２０マ
イクログラム／ｍＬ、ｐＨ７．６）を各穴に１００マイ
クロリットルづつ分注し、室温で１.５時間反応させた
後、０.２Ｎグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（pH10.
3）を各穴に１００マイクロリットルづつ分注して反応
を停止し、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光
強度をプレートリーダーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ
量を算出した。

【００８６】結果は被験化合物無処置細胞の産生するＮ
ＧＦ量に対する倍数（ＮＧＦ産生促進倍率）で表わし
た。結果を表１に示す。

【００８７】

【表１】 表１ ─────────────────────────────── 被験化合物 化合物濃度(μｇ／ｍＬ) ＮＧＦ産生促進倍率 ─────────────────────────────── 4-メチルカテコール 6.3 6.9 -------------------------------------------------------------- 化合物１ 3.1 7.4 化合物２ 5.0 6.0 化合物３ 6.3 11.7 化合物４ 2.5 4.0 化合物５ 6.3 9.6 化合物６ 6.3 9.0 ───────────────────────────────

【００８８】化合物１、３、５および６は陽性対照に用
いた４−メチルカテコールと同じかそれ以下の濃度で、
４−メチルカテコールよりも高いＮＧＦ産生促進活性を
示した。化合物２および４は４−メチルカテコールより
低濃度でＮＧＦ産生促進活性を示した。

【００８９】試験例２. ヒドロコルチゾン誘発鶏胚白
内障抑制活性 鶏卵を温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵し
た。対照群と被験化合物投与群には、コハク酸ヒドロコ
ルチゾン（ＨＣ）０.１２mgを０.２ｍＬの精製水に溶解
した液を、卵の気質部分よりふ卵１５日目に投与した。
被験化合物投与群にはHC投与２時間後に被験化合物を投
与した。ＨＣ投与後４８時間でレンズを取り出し、西郡
らの方法[INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)]による次の判定基準により白内障
の判定を行った。 − ： レンズ体に濁りなし、正常と見分けがつかな
い。 + ：かすかな不透明リング。 ++ ：明白な白濁リング。 +++ ：ピンホールサイズの透明な部分が白濁した核にあ
る。 ++++：核全体が白濁。 結果を表２に示す。

【００９０】

【表２】

【００９１】ＨＣ 0.12mg/卵をふ卵１５日目に投与する
と１７日目にはグレード(++++)の白内障が観察された。
これに対し化合物１は明らかに白内障の改善作用を示し
た。

【００９２】

【発明の効果】本発明に係るカルバゾール−３，４−ジ
オン誘導体は、優れた神経成長因子産生促進作用および
抗白内障作用を有し、神経成長因子産生促進剤および抗
白内障剤として有用である。また、一部のカルバゾール
−３，４−ジオン誘導体は新規化合物である。

【手続補正書】

【提出日】平成７年１０月９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２９】市販の３−アミノ−９−エチルカルバゾー
ル（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５
ｍｌ）溶液にニトロソジスルホン酸カリウム（０．９０
ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の１／６Ｍのリン酸二水素カリ
ウム（１９ｍｌ）溶液を加えた後、５分間攪拌した。反
応液に食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
９−エチルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物１）
を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．５１（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ⁺）．

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４１】３−アミノ−９−ベンジルカルバゾール
（０．１３６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（０．８８ｇ）とニ
トロソジスルホン酸カリウム（０．４４０ｇ，１．１ｍ
ｍｏｌ）水溶液（３８ｍｌ）を加え、１分間攪拌した。
反応液に食塩水（１３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
９−ベンジルカルバゾール−３，４−ジオン（化合物
２）を０．０７０ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ５．４３（ｓ，２
Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３８（ｍ，６
Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３（Ｍ⁺）

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５３】３−アミノ−９−エトキシカルボニルメチ
ルカルバゾール（０．９０９ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の
アセトン（５１０ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム
（２．９９ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（２．
９９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２５５ｍｌ）を
加え、２分間攪拌した。反応液に食塩水（３００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、９−エトキシカルボニルメチル
カルバゾール−３，４−ジオン（化合物３）を０．３８
５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．２９（ｔ，３
Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），
６．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０
（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ⁺）

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６２】３−アミノ−９−ヒドロキシエチルカルバ
ゾール（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン
（１１３ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（１．３
２ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム（０．６６ｇ，
１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分
間攪拌した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製し、９−ヒドロキシエチルカルバゾール−
３，４−ジオン（化合物４）を０．０６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ３．７１（ｑ，２
Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（Ｍ⁺）

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７１】３−アミノ−９−アセトキシエチルカルバ
ゾール（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７
５ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（０．８８ｇ）
とニトロソジスルホン酸カリウム（０．４４ｇ，１．６
５ｍｍｏｌ）の水溶液（３８ｍｌ）を加え、３分間攪拌
した。反応液に食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、９−アセトキシエチルカルバゾール−３，４−
ジオン（化合物５）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ２．０１（ｓ，３
Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜
７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ⁺）．

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８３】３−アミノ−９−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイルメチルカルバゾール（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（７５ｍｌ）溶液にリン酸二水素ナトリ
ウム（０．８８ｇ）とニトロソジスルホン酸カリウム
（０．４４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３６ｍ
ｌ）を加えた後、３分間攪拌した。反応液に食塩水（１
００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、９−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチルカルバゾール−３，４−ジオン
（化合物６）を０．０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ １．１７（ｔ，３
Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），８．２
０（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）．

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８９】試験例２. ヒドロコルチゾン誘発鶏胚白
内障抑制活性 鶏卵を温度３７℃、湿度約７０％のふ卵器中でふ卵し
た。対照群と被験化合物投与群には、コハク酸ヒドロコ
ルチゾン（ＨＣ）０.１２mgを０.２ｍＬの精製水に溶解
した液を、卵の気室部分よりふ卵１５日目に投与した。
被験化合物投与群にはHC投与２時間後に被験化合物を投
与した。ＨＣ投与後４８時間でレンズを取り出し、西郡
らの方法[INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIE
NCE 25, 1051 (1984)]による次の判定基準により白内障
の判定を行った。 − ： レンズ体に濁りなし、正常と見分けがつかな
い。 + ：かすかな不透明リング。 ++ ：明白な白濁リング。 +++ ：ピンホールサイズの透明な部分が白濁した核にあ
る。 ++++：核全体が白濁。 結果を表２に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 聖 神奈川県大和市中央林間５−16−４

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、また
   はハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆の
   アルキル基、または−（ＣＨ₂）_n−Ａ（ｎは１〜４の整
   数を表わし、Ａはアリール基、ヘテロアリール基、ＣＯ
   ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、ＯＲ⁵、ＯＣＯＲ⁶、またはＮＲ⁵
   Ｒ⁶を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に水素原子またはＣ₁
   〜Ｃ₆のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ³およびＲ
   ⁴は独立に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表わ
   す。）で表わされるカルバゾール−３，４−ジオン誘導
   体。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のカルバゾール−３，４
   −ジオン誘導体を有効成分とする神経成長因子産生促進
   剤。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のカルバゾール−３，４
   −ジオン誘導体を有効成分とする抗白内障剤。