JPH08157492A - 抗動脈硬化ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 粥状動脈硬化の進展を抑制し退縮を促進させ
ることによって、粥状動脈硬化を基盤として発病する疾
病を治療する薬剤を提供することを目的とする。 【構成】 化学合成によって、または大腸菌、酵母等の
微生物あるいはＣＨＯ細胞等の動物細胞を宿主として用
いた遺伝子組換え技術によって得られるａｐｏＡ-IのＣ
末端側のペプチドもしくはその類似体、さらに、完全分
子型ａｐｏＡ-Iを適当なプロテアーゼで処理して切り出
されたａｐｏＡ-IのＣ末端側のペプチドもしくはその類
似体を主成分とする粥状動脈硬化を基盤として発病する
疾病を予防または治療する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は粥状動脈硬化に起因する
疾病の治療、予防に有用なペプチド並びに該ペプチドを
含有する抗動脈硬化剤に関する。

【０００２】

【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】今
日、先進国では虚血性心疾患及び虚血性脳疾患等の虚血
性疾患が癌と並んで死因の大きな部分を占めている。虚
血性疾患の大部分は粥状動脈硬化を基盤として発症して
いるので、そのため粥状動脈硬化の治療に有効な薬剤の
開発が望まれている。粥状動脈硬化の発生のメカニズム
はRussel Rossの"Injury to Response"説が今日広く受
け入れられている(Ross R., Nature,362,p.801-(199
3))。即ち、血管の内皮細胞は障害を受けたり、あるい
は高脂血症、ウイルス感染、高血圧などの刺激を受ける
と平滑筋の増殖を促進する種々のgrowth factorを産生
する。その結果、平滑筋が増殖して内膜の肥厚を生ず
る。さらに内皮細胞はモノサイトやＴ細胞の接着因子を
発現させて内皮下へそれらの細胞を呼び入れる。内皮下
へ入ったモノサイトはマクロファージとなり、スカベン
ジャーレセプターを発現して、変性した低密度リポ蛋白
質(Low Density Lipoprotein (以下、ＬＤＬと称するこ
とがある))コレステロールを無制限に取り込み、泡沫細
胞となって粥状動脈硬化の病巣を形成する。粥状動脈硬
化が冠状動脈にできた場合、内腔を狭窄して狭心症を引
き起こし、また粥状動脈硬化巣が破綻すれば血栓を形成
して不安定狭心症や心筋梗塞などの重篤な疾病を招来す
る。脳動脈に粥状動脈硬化が発生した場合には脳梗塞あ
るいは脳内出血を起こす原因となる。また、下肢支配動
脈(腎下部大動脈から大腿動脈)の場合は閉塞性動脈硬化
症を引き起こす。このように粥状動脈硬化は重大な疾病
の原因となっている。

【０００３】血清のコレステロールは主に２種類のリポ
蛋白質によって運搬されている。１つは肝臓で合成され
たコレステロールや食事由来のコレステロールを末梢組
織に運ぶＬＤＬであり、２つ目は末梢組織で余剰となっ
たコレステロールを肝臓に運ぶ高比重リポ蛋白質(High
Density Lipoprotein(以下、ＨＤＬと称することがあ
る))である。肝臓に戻されたコレステロールは胆汁酸と
して排泄される。ＬＤＬによって運ばれるコレステロー
ルをＬＤＬコレステロール、ＨＤＬによって運ばれるコ
レステロールをＨＤＬコレステロールと呼んでいる。粥
状動脈硬化の発生と進展にはＬＤＬコレステロールが密
接に関係しており、一方ＨＤＬコレステロールは粥状動
脈硬化巣に蓄積しているコレステロールを引き抜いて肝
臓へ送る役割をしていることから、抗粥状動脈硬化的に
作用するとされている(Philips M.C. et al. Biochem.
Biophys. Acta, 906:p.223- (1987))。疫学的にも血清
コレステロール量と心疾患の発生率が相関すること(Kan
nel W. B., et al. The Framingham Study. Ann. Inter
n. Med., 74:p.1-, (1971))及びＨＤＬコレステロール
量と心疾患の発生率は逆相関すること(Miller N. E., e
t al. Lancet, 2:p.965-,(1977))が知られている。

【０００４】このことより虚血性疾患の発症を予防する
方法として、まず血清コレステロールを低下させること
が考慮され得るが、それには種々の方法が知られてい
る。例えば、生体内でのコレステロールの合成を阻害す
るＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、胆汁酸の再吸収を
阻害してコレステロールから胆汁酸への転換を亢進させ
るイオン交換樹脂剤、ＬＤＬを生成するＶＬＤＬの合成
を阻害するニコチン酸剤等がある。また、酸化ＬＤＬの
生成を抑制するプロブコール等の薬剤も使われている。
これらの薬剤の組み合わせによりＬＤＬコレステロール
を低下させて退縮が認められたとの報告もあるが(Brown
G., et al. N. Engl. J. Med., 323:p.1289-, (199
0))、これらの薬剤は作用メカニズムとして粥状動脈硬
化巣に直接作用するものではないので、期待し得る効果
としては粥状動脈硬化の進展の抑制である。一方、粥状
動脈硬化は前述したコレステロールの他に糖尿病、高血
圧、喫煙及び肥満等もリスクファクターに挙げられてい
る。粥状動脈硬化の進展の抑制を図るには上述した薬剤
によるコレステロールの管理だけでは不十分である。

【０００５】粥状動脈硬化の最も望ましい治療法は病巣
を退縮させることである。粥状動脈硬化巣はコレステロ
ールを低下させると退縮が起こることが知られている(B
lankenhorn D. H., et al. JAMA, 257:p.3233-,(198
7))。このことからＬＤＬコレステロールを選択的に体
外循環によって取り除くＬＤＬアフェレーシス療法が開
発されている。この療法は冠動脈狭窄や下肢動脈の狭
窄、閉塞を退縮に導く治療法として認められている。し
かしながらＬＤＬコレステロールをほとんど無になるま
で下げてもリバウンド(rebound)が起こって、３週間で
元のレベルに戻ってしまうので、２週間に１回の反復施
行が必要であり、さらに退縮を生じさせるには年単位の
施行期間が必要であるため、患者の負担が極めて大きい
治療法である。

【０００６】粥状動脈硬化の望まれている治療法は薬剤
の投与によって非観血的に病巣の治癒を導くことであ
る。この方法としてＨＤＬの抗粥状動脈硬化作用が注目
されている。Badimonらは高脂食を投与して粥状動脈硬
化を作らせたウサギにＨＤＬを静脈内注射して粥状動脈
硬化巣を退縮させたことを報告している(Badimon J.J.,
et al. J. Clin. Invest., 85:p.1234-,(1990))。ま
た、ＨＤＬを構成する主要なアポ蛋白であるapolipopro
tein A-I(ａｐｏＡ-I)を使って人工ＨＤＬを調製し、抗
動脈硬化剤とする方法が試みられている(特許公報 特開
昭61-152632)。さらに、高脂食を与えて動脈硬化を作ら
せたウサギにａｐｏＡ-Iを静脈内注射して動脈硬化の進
行を抑制する試みが行なわれている(Maciejko J. J., e
t al. Arteriosclerosis, 2:p.407a-,(1982))。

【０００７】これに対して、ＨＤＬの抗粥状動脈硬化作
用については生理学的な面から疑問視する意見が出され
ている。即ち、ＨＤＬコレステロールの低下ないし欠損
する遺伝性疾患の全てが冠状動脈疾患を高率に発症する
わけではないこと(Durrington P. N., Lancet, 342:p.1
315-,(1993))、高ＨＤＬコレステロール血症でも冠状動
脈疾患を認める症例が報告されていること(山下静也ほ
か 動脈硬化 13:p.981-,(1985))、ａｐｏＡ-Iノックア
ウトマウスでも動脈硬化は必ずしも進展するわけではな
いこと(Li H., et al. Arterioscler. Thromb., 13:p.1
814-,(1993))等の知見があるためであり、これらはＨＤ
Ｌ及びａｐｏＡ-I共に粥状動脈硬化の防御に直接関係し
ていないことを示していると考えられるからである。こ
れによれば、ＨＤＬコレステロールは心疾患の疫学上の
単なるマーカーに過ぎないことになる。このようにＨＤ
Ｌの抗粥状動脈硬化作用のメカニズムについては現在の
ところ不明な点が多い。

【０００８】本発明はＨＤＬの抗動脈硬化作用の機序を
明らかにすべく、特にａｐｏＡ-Iの抗粥状動脈硬化作用
の役割について鋭意検討した結果、驚くべきことにａｐ
ｏＡ-IのＣ末端ペプチドが完全分子型のａｐｏＡ-Iでは
効果がない場合でも著しい抗粥状動脈硬化作用を示し、
さらに、完全分子型のａｐｏＡ-Iでは認められないＨＤ
Ｌコレステロールの上昇も引き起こすことを見出し、該
知見を基に本発明を完成するに至った。従って、本願発
明の目的は、粥状動脈硬化の進展を抑制し退縮を促進さ
せることによって、粥状動脈硬化を基盤として発病する
疾病を治療する薬剤を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は上述の目的を
達成するために、鋭意研究を重ねた結果、下述する知見
を得、該知見に基づいて更なる研究の結果、本願発明の
完成に至ったものである。即ち、本発明者は高脂食を投
与して高脂血症状態を作らせたウサギに遊離の完全分子
型ウサギａｐｏＡ-Iを静脈内に注射した時、接種したａ
ｐｏＡ-Iが血清中で分解を受けることを見出した。そこ
でａｐｏＡ-Iの分解物の抗動脈硬化作用を調べたとこ
ろ、ａｐｏＡ-IのＣ末端領域のペプチドが著しい抗粥状
動脈効果作用を示すことを見出し、これらの知見に基づ
き本願発明を完成した。該ペプチドは化学合成によっ
て、または大腸菌、酵母等の微生物あるいはＣＨＯ細胞
等の動物細胞を宿主として用いた遺伝子組換え技術によ
って得ることができる。さらに、完全分子型ａｐｏＡ-I
を適当なプロテアーゼで処理して、ａｐｏＡ-Iより切り
出された該ペプチドを採取して得ることもできる。ａｐ
ｏＡ-Ｉを構成するアミノ酸のうちアミノ酸番号２２７
番目から２４３番目までの配列に対応する１７個のアミ
ノ酸を含むペプチドまたはその類似体は、いずれも抗粥
状動脈硬化作用を期待しうるが、ヒトに用いる場合に
は、下記のアミノ酸配列で示されるアミノ酸よりなるペ
プチドが特に好ましい。

【００１０】ヒト ペプチドA(Peptide A) ＶＳＦＬ
ＳＡＬＥＥＹＴＫＫＬＮＴＱ ヒト ペプチドB(Peptide B) ＶＳＦＫＳＡＫＥＥＴ
ＴＫＫＬＮＴＱ 式中、記号は次のように定義される。［Ｄ:アスハ゜ラキ゛ン
酸、Ｎ:アスハ゜ラキ゛ン、Ｔ:トレオニン、Ｓ:セリン、Ｅ:ク゛ルタミン酸、
Ｑ:ク゛ルタミン、Ｐ:フ゜ロリン、Ｇ:ク゛リシン、Ａ:アラニン、Ｖ:ハ゛リン、
Ｍ:メチオニン、Ｉ:イソロイシン、Ｌ:ロイシン、Ｙ:チロシン、Ｆ:フェニルアラニ
ン、Ｋ:リシ゛ン、Ｈ:ヒスチシ゛ン、Ｒ:アルキ゛ニン、Ｗ:トリフ゜トファン］

【００１１】薬効を調べるためにウサギ動脈硬化症モデ
ルを作製して検討を行なった。この動物実験ではウサギ
ａｐｏＡ-Iの227番目から243番目のアミノ酸配列に対応
する下記のアミノ酸配列を有するペプチドを用いた。 ウサギ ペプチドC(Peptide C) ＡＳＶＱＮＬＶＤＥＡ
ＴＫＫＬＮＴＱ なお、ヒト、ウサギ、イヌ及びラットのそれぞれのａｐ
ｏＡ-Iのアミノ酸配列を比較すると、Ｃ末端領域の237
番目から243番目までが４種ともに完全に一致してい
る。従って、ａｐｏＡ-IのＣ末端領域の237番目から243
番目に対応するペプチドに抗動脈硬化作用の本態が存在
することが推定される。これらのペプチドを含有する薬
剤は薬学的に有効な担体等と調合されて好適に製剤化さ
れ、静脈注射剤、経口剤、経皮薬及び経粘膜薬として用
いることができる。

【００１２】

【発明の作用並びに効果】本願発明によってもたらされ
るペプチドの作用は以下の方法で確認した。ペプチドC
をウサギ体重あたり５０μg/kg〜５mg/kg、好ましくは
１mg/kgを投与して、高脂食例えば０.５％コレステロー
ルを添加した飼料等で飼育して大動脈等の動脈に生じる
粥状動脈硬化の発生を抑えること、及びＨＤＬコレステ
ロールが上昇することを指標として確認することができ
た。また、高脂食を与えて飼育して予め粥状動脈硬化を
作らせたウサギにペプチドCを５０μg/kg〜５mg/kg、好
ましくは１mg/kg投与して、大動脈及び冠状動脈を摘出
し、それらにできた粥状動脈硬化の病巣が退縮すること
から確認することができた。さらに、動物の動脈例えば
ウサギの頸動脈をバルーンカテーテルで障害したＰＴＣ
Ａ(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)
後の再狭窄モデルを作製し、次いでペプチドC ５０μg/
kg〜５mg/kg、好ましくは１mg/kgをウサギのＰＴＣＡ後
再狭窄モデルに投与して、バルーンによる障害を受けた
頸部動脈を摘出し、内膜の肥厚を測定することによって
確認し得た。従って、本願発明によってもたらされるペ
プチドを本態とする抗動脈硬化剤並びにＰＴＣＡ後の再
狭窄予防薬によって、完全分子型ａｐｏＡ-I等従来の薬
剤で達成することのできなかった驚くべき効果を期待す
ることができる。

【００１３】以下に実施例により本発明を詳述するが、
本発明は該実施例によって限定されるものではない。

【００１４】

【実施例】実施例 １ (ペプチドの調製 1)請求項１に記載のペプチドを以下に
示す方法で合成した。ペプチドの合成はアフ゜ライト゛ハ゛イオシステ
ムス゛(Applied Biosystems)社製 430A Peptide Synthesiz
erを用い、t-Ｂｏｃアミン酸の対称性無水物で合成を行
なった。次に、アニソール・ジメチルサルファイド・パラ
チオクレゾール中に溶かした合成ペプチドを０〜５℃の
フッ化水素酸の存在下で１時間反応させて脱保護を行な
った。この方法は、S. Sakakibaraによる方法 (Ball. C
hem. Soc. Jpm. 40: p.2164-, (1967))である。この粗
結晶を２Ｎ酢酸に溶解して抽出し、凍結乾燥を行なっ
た。これをアフ゜ライト゛ハ゛イオシステムス゛社製Brownleeカラム(直径
１０mm、長さ２５０mm)を用い、０.１％ Trifluoroacet
ic acid(ＴＦＡ)溶液と０.０９％ＴＦＡを含む７０％ア
セトニトリル(Acetonitrile)溶液でグラジエント(０→
１００％)をかけることによって精製した。この時のペ
プチドA、ペプチドB及びペプチドCのクロマトグラフを
第１図に示す。

【００１５】実施例 ２ (ペプチドの調製 2)ファルマシア社製のCNBr-activated
Sepharose 4Bを用いて、エラスターゼ(Elastase)をリ
ガンドとしたElastase-Sepharose 4Bを作製した。即
ち、１０mgのElastase(シグマ社)を０.５Ｍ ＮａＣｌを
含む０.１Ｍの炭酸水素ナトリウム緩衝液(ｐＨ ８.３)
５０mlに溶解し、CNBr-activated Sepharose gel １０m
lを加えて室温で１時間カッフ゜リンク゛させて作製した。このE
lastase-Sepharose 4B gel １０mlに０.０１Ｍ リン酸
緩衝化生理食塩水(phosphate buffered saline:ＰＢＳ)
(ｐＨ ７.４)でウサギａｐｏＡ-Iを５mg/mlの濃度に溶
解した溶液１００mlを混合し、３７℃で３日間ローテー
ターで攪拌した。３０００rpmで１０分間遠心処理して
ゲルを分離し、この上清をPoly LC社のpoly hydroxyeth
yl aspartamideカラムに通液し、１０mM Triethylamine
Phosphateを含む７０％アセトニトリル緩衝液と１０mM
Triethylamine Phosphateを含む４０％アセトニトリル
緩衝液のグラジエント(５％→１００％)で分離精製を行
なった。ピーク３がペプチドCで、ピーク４がＣ末端側
のペプチドが欠損したdegraded ａｐｏＡ-I(以下、D.ａ
ｐｏＡ-Iと称することがある)である。

【００１６】実施例 ３ (粥状動脈硬化の進展の抑制)ニュージーランドホワイト
種の雄性ウサギ(ｎ=１０)にペプチドCを体重１kgあたり
１mgの割合で、２日に１回、計３０回静脈内注射した。
また、遊離のウサギａｐｏＡ-Iを体重１kgあたり５mg、
２日に１回、計３０回静脈内注射した。対照群として生
理食塩水を接種した。接種開始と同時に０.５％コレス
テロールを含む日本農産固型RG-RO飼料を１５０g/日/匹
投与して、６０日間飼育した。また、１５日毎に採血し
て血清総コレステロール量及びＨＤＬコレステロール量
を測定した。飼育６０日目に解剖して胸部腹部大動脈を
摘出した。胸部腹部大動脈は１０％中性ホルマリンで１
晩固定した後、SudanIVにて脂質染色を行なった。Sudan
IVで染色された領域を画像解析装置(エプソン社)を使っ
て面積を測定した。その結果ペプチドC接種群は対照群
よりも有意(p<0.05)に病変面積が小さく、ペプチドCの
接種によって動脈硬化の発生と進展が抑制されることが
判った。一方、遊離の完全分子型ａｐｏＡ-I接種群では
病変面積は対照群と差は観られず、抗粥状動脈硬化作用
は認められなかった(以上表１参照)。さらに、ペプチド
C接種群は対照群に比べて有意(p<0.05)にＨＤＬコレス
テロールの上昇が認められ、血清総コレステロールで
は、対照群よりも有意(p<0.05)に低いことが明らかとな
った。これに対して遊離のａｐｏＡ-IはＨＤＬコレステ
ロール量及び血清総コレステロール量共に対照群との間
に差は認められなかった。

【００１７】

【表１】 ｎ=１０、ｐ＜０.０５(t-test)

【００１８】実施例 ４ (粥状動脈硬化の退縮作用)ニュージーランドホワイト種
の雄性のウサギに０.５％コレステロールを含むRG-RO飼
料を１５０g/日/匹、１０５日間投与した。１０６日目
より正常食に替えて飼育し、１６５日目からペプチド
C、遊離のウサギａｐｏＡ-I、ウサギD.ａｐｏＡ-Iを接
種した。ペプチドCの場合は体重１kgあたり１mg、ａｐ
ｏＡ-Iの場合は体重１kgあたり５mg、D.ａｐｏＡ-Iの場
合は体重１kgあたり１mgの割合で２日に１回、計３０回
耳静脈内注射を行なった。飼育２２５日目に解剖して、
胸部腹部大動脈を摘出し、１０％ホルマリンにて１晩固
定した。この後SudanIVにて粥状動脈硬化巣を染色し、
染色された領域を画像解析装置で面積の測定を行なっ
た。その結果、ペプチドC接種群は胸部腹部大動脈に於
いて対照群よりも有意に病変面積が小さく粥状動脈硬化
の退縮を引き起こしていることがわかった。一方、遊離
のａｐｏＡ-I及びD.ａｐｏＡ-I接種群では対照群と差は
認められなかった(表２参照)。

【００１９】

【表２】 ｎ=１０、ｐ＜０.０５(t-test)

【００２０】実施例 ５ (ＰＴＣＡ後の再狭窄に対する効果)体重２.５〜３.０kg
のニュージーランドホワイト種の雄性ウサギの外頸動脈
より、Baxter社製2Fr.Fogarty Catheterを総頸動脈に向
けて挿入し、４００mmHgの圧力でバルーンを膨らませて
３回擦過することにより血管内皮を剥離してＰＴＣＡ後
の再狭窄動物モデルを作製した。バルーン処置直後から
ペプチドCを体重１kgあたり１mgを毎日耳静脈へ注射し
た。１４日目に総頸動脈を３％グルタルアルデヒド液で
潅流固定した後摘出し、Resorcin-Fuchsin染色した病理
組織標本を作製して内膜の肥厚を測定した。ペプチドC
接種群は対照群よりも内膜の肥厚が少なく、ＰＴＣＡ後
の再狭窄の予防に効果のあることが判明した(表３参
照)。

【００２１】

【表３】

【００２２】

【図面の簡単な説明】

【図１】 合成ペプチドの精製に関するもので、化学合
成したペプチドの高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬ
Ｃ)による精製のクロマトグラフを示す図である。Ａのp
eak2がペプチドA、Ｂのpeak1がペプチドB、Ｃのpeak1が
ペプチドCを示す。

【図２】 ａｐｏＡ-Iからの本願発明のペプチドの精製
に関するもので、peak3が分子量2,000のペプチドC、pea
k 4が分子量26,000のD.ａｐｏＡ-Iを示す。

【図３】 ウサギ血清中のＨＤＬコレステロール量(mg/
dl)の経日変化を示す。

【図４】 ウサギ血清中の総コレステロール(mg/dl)の
経日変化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 14/775 8318−4Ｈ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アポリポ蛋白Ａ-Ｉ(以下、ａｐｏＡ-Ｉ
   と称することがある)を構成するアミノ酸のうちアミノ
   酸番号２２７番目から２４３番目までの配列に対応する
   １７個のアミノ酸よりなる抗動脈硬化ペプチドまたはそ
   の類似体および該アミノ酸を含む抗動脈硬化ペプチドま
   たはその類似体。
2. 【請求項２】 式：Ｘ1-Ｘ2-Ｘ3-Ｘ4-Ｘ5-Ｘ6-Ｘ7-Ｘ8-
   Ｅ-Ｘ9-Ｘ10-Ｋ-Ｋ-Ｌ-Ｎ-Ｘ11-Ｑ ［式中、Ｘ1はＡも
   しくはＶまたはそれらの同族体又は類似体、Ｘ2はＳも
   しくはＫまたはそれらの同族体又は類似体、Ｘ3はＶ、
   Ｆ、ＬもしくはＩまたはそれらの同族体又は類似体、Ｘ
   4はＱ、Ｋ、ＬもしくはＭまたはそれらの同族体又は類
   似体、Ｘ5はＮ、ＳもしくはＡまたはそれらの同族体又
   は類似体、Ｘ6はＬ、ＡもしくはＭまたはそれらの同族
   体又は類似体、Ｘ7はＶ、Ｋ、ＩもしくはＬまたはそれ
   らの同族体又は類似体、Ｘ8はＤもしくはＥまたはそれ
   らの同族体又は類似体、Ｘ9はＡ、ＴもしくはＹまたは
   それらの同族体又は類似体、Ｘ10はＴもしくはＫまたは
   それらの同族体又は類似体、Ｘ11はＴもしくはＡまたは
   それらの同族体又は類似体を意味し、各構成要素は、
   Ｄ:アスハ゜ラキ゛ン酸、Ｎ:アスハ゜ラキ゛ン、Ｔ:トレオニン、Ｓ:セリン、Ｅ:ク
   ゛ルタミン酸、Ｑ:ク゛ルタミン、Ｐ:フ゜ロリン、Ｇ:ク゛リシン、Ａ:アラニン、
   Ｖ:ハ゛リン、Ｍ:メチオニン、Ｉ:イソロイシン、Ｌ:ロイシン、Ｙ:チロシン、
   Ｆ:フェニルアラニン、Ｋ:リシ゛ン、Ｈ:ヒスチシ゛ン、Ｒ:アルキ゛ニン、Ｗ:トリフ
   ゜トファンと定義される。］で示されるアミノ酸配列を有す
   る請求項１記載の抗動脈硬化ペプチドまたはその類似
   体。
3. 【請求項３】 式：ＶＳＦＬＳＡＬＥＥＹＴＫＫＬＮＴ
   ＱもしくはＶＳＦＫＳＡＫＥＥＴＴＫＫＬＮＴＱで示さ
   れるアミノ酸配列を有する請求項１もしくは請求項２記
   載の抗動脈硬化ペプチドまたはその類似体。
4. 【請求項４】 請求項１から請求項３に記載のペプチド
   もしくはその類似体を含有する抗動脈硬化剤。
5. 【請求項５】 請求項１から請求項３に記載のペプチド
   もしくはその類似体を含有する経皮的冠動脈形成術(Per
   cutaneous Transluminal Coronary Angioplasty:ＰＴＣ
   Ａ)後の再狭窄予防薬。