[go: up one dir, main page]

JPH08134026A - アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物 - Google Patents

アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物

Info

Publication number
JPH08134026A
JPH08134026A JP6290479A JP29047994A JPH08134026A JP H08134026 A JPH08134026 A JP H08134026A JP 6290479 A JP6290479 A JP 6290479A JP 29047994 A JP29047994 A JP 29047994A JP H08134026 A JPH08134026 A JP H08134026A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
dha
epa
salt according
ethanolamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6290479A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3801225B2 (ja
Inventor
Tiberio Bruzzese
ブルジーズ ティベリオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prospa NV
Original Assignee
Prospa NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prospa NV filed Critical Prospa NV
Publication of JPH08134026A publication Critical patent/JPH08134026A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3801225B2 publication Critical patent/JP3801225B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/90—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は抗血栓作用および血栓溶解作用を有
するオメガ−３高度不飽和酸のアミノアルコールとの塩
およびこれを含有する医薬組成物を提供する。 【構成】 以下の一般式（Ｉ）： Ｒ−ＣＯＯ- Ｒ’Ｒ"2Ｎ+ −（ＣＨ2)n −ＯＨ （Ｉ） 〔式中、ＲはＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸のアル
ケニル基、Ｒ’は水素原子またはＣ1 −Ｃ2 アルキル
基、Ｒ”は前記定義のＲ’であるかまたは（ＣＨ2)n −
ＯＨヒドロキシアルキル基（ただしｎは２または３）で
ある。〕を有するＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸の
アミノアルコールとの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はオメガ−３高度不飽和脂
肪酸の塩およびこれを含有する医薬処方物に関する。特
に、本発明は、以下の一般式（Ｉ）： Ｒ−ＣＯＯ- Ｒ’Ｒ"2Ｎ+ −（ＣＨ2)n −ＯＨ （Ｉ） 〔式中、ＲはＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸のアル
ケニル基、Ｒ’は水素原子またはＣ1 −Ｃ2 アルキル
基、Ｒ”は前記定義のＲ’であるかまたは（ＣＨ2)n −
ＯＨヒドロキシアルキル基（ただしｎは２または３）で
ある。〕を有するＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸の
アミノアルコールとの塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】長鎖高度不飽和脂肪酸、特にオメガ−３
高度不飽和酸は、種々の疾患、特に心循環系に関連する
疾患（血小板の抗凝集作用、血栓溶解作用、抗アテロー
ム作用など）（A. Leaf and P. C. Weber, New England
J. Medicine, 318, 549, 1988参照）、炎症性疾患（S.
M. Prescott, J. Biol. Chem., 259, 7615, 1984 参
照)およびある種の癌状態（H.O.Bang et al., Acta Me
d. Scand., 220, 69, 1976）の予防および治療において
非常に重要であることが判明している。高トリグリセラ
イド血症および高コレステロール血症、乾癬、免疫病、
学習および記憶障害、中枢神経および末梢神経系疾患等
の治療において著しい有効性が示されている。これらの
活性は、生化学的レベルで、シクロオキシゲナーゼおよ
びリポキシゲナーゼ酵素（プロスタグランジン、プロス
タサイクリン、トロンボキサンおよびロイコトリエン）
の効果を通して、問題となる酸と、アラキドン酸および
これ由来の代謝物との競合により刺激されることが多
い。別の場合においては、効果は単に種々の器官および
細胞域（血漿、血小板およびＲＢＣ膜、神経系など）で
飽和酸または若干の不飽和を有する酸に置き換わって、
高度不飽和酸が蓄積することによるものである。
【０００３】前記高度不飽和酸のうち、４，７，１０，
１３，１６，１９−シス−ドコサヘキサエン酸（以下、
ＤＨＡと称する）および５，８，１１，１４，１７−シ
ス−エイコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと称する）は
非常に重要である。これらの酸は、海藻類ならびに種々
の微生物においても見られるが、とりわけ魚油中に存在
し、魚油は現在、市販されている、これらの高度不飽和
物質源である。魚油は、トリグリセリドの形態で、飽和
および不飽和度の低い酸との混合物中にＤＨＡおよびＥ
ＰＡを含有することが知られており、この形態が、現在
のところ食用または治療的用途で商業的に入手できる形
態である（例えば、MaxepaR , Seven Seas Health Care
Ltd., Hull, England; R. I. Sterling et al., J. Im
munol.,139, 4186, 1987 参照) 。これらのグリセリド
中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量は２成分の合計で表わす
と約３０％である。
【０００４】ＤＨＡおよびＥＰＡの他の食用または治療
用調製物（W. S. Harris, J. LipidRes., 30, 785, 198
9）はトリグリセリドのエタノールとのエステル交換、
およびこれに続く異なる技術による濃縮によりえられ、
したがってＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエ
ステルの濃縮混合物として用いられる。調剤上の観点か
ら、前記長鎖高度不飽和脂肪酸ならびに、一般的にいっ
て、エチルエステルを含むそれらのすべての誘導体はす
べて非常に水に不溶性の油であり、ソフトゼラチンカプ
セルの投与形態に調製されることが多く、医薬上適した
処方物のいくつかは調製出来ない。
【０００５】トリグリセリドおよびエステルを水性相中
に混合するための有機溶媒の使用は、毒性学的観点から
推奨できないし、いずれにしても、その結果油性層が分
離するので水中に調製物を希釈することはできない。特
に、アルカリおよびアルカリ土類金属塩は強塩基性溶液
になるので、許容性が低く、また濃度に関連するｐＨも
欠点があり、不必要な金属イオンが出来る。Ｃ20〜Ｃ22
オメガ−３高度不飽和酸、たとえばＤＨＡおよびＥＰ
Ａ、およびそれらの混合物のアミノアルコールとの下記
一般式（Ｉ）を有する塩を用いることにより、調剤技術
ならびに生物学的および薬理学的レベルでの予期せぬ大
きな利点が得られることが判明した。 一般式（Ｉ）： Ｒ−ＣＯＯ- Ｒ’Ｒ"2Ｎ+ −（ＣＨ2)n −ＯＨ （Ｉ） 〔式中、ＲはＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸のアル
ケニル基、Ｒ’は水素原子またはＣ1 −Ｃ2 アルキル
基、Ｒ”は前記定義のＲ’であるかまたは（ＣＨ2)n −
ＯＨヒドロキシアルキル基（ただしｎは２または３）で
ある。〕
【０００６】この様な化合物は粘稠な油または低融点で
結晶しにくい水溶性の高い固体として存在することが多
い。本発明の対象となる塩の代表例は、食物とともに摂
取され、したがって、完全に薬理学的許容性がある生理
学的塩基である の塩である。
【０００７】本発明の塩は、例えば、水性媒体中前記高
度不飽和酸を前記アミノアルコールの少なくとも１つと
接触させ、最後に、低温低圧での蒸発乾固または凍結乾
燥などの通常の技術により所望の塩を回収することによ
り調製される。本発明の塩は、前記酸の濃縮アルコール
性溶液を等モル量の前記アミノアルコールと接触させ、
続いて溶液を蒸発乾固するかまたは適当な溶媒、例えば
石油エーテルで希釈して沈澱させることにより調製す
る。
【０００８】酸のナトリウム塩および例えば塩基の塩酸
塩間の二重交換反応はそれほど容易ではない。他の塩形
成は、冷却しながら直接接触させて、２つの液体油性成
分が、反応の進行にともない徐々に濃厚になり、迅速に
所望の塩を形成するようにする。調剤技術の観点から、
得られた水溶性のために、公知のトリグリセリド、エチ
ルエステルおよびその遊離酸（全て非常に水に難溶）を
用いた場合では不可能であった、数種の医薬処方物の調
製が可能になる。特に、水性媒体中単相処方物、例えば
経口用途用の液体形態、飲用バイアル、シロップなど、
他の方法によっては得ることが不可能であったものが容
易に得られる。
【０００９】問題の水溶性塩の使用は、同じ理由から、
その場で溶解した後経口投与により使用する顆粒剤（各
用量毎の薬袋中の場合も）の調製に適している：該化合
物を実際種々の固体、水溶性賦形剤（例えばショ糖）中
に配合するかまたはシクロデキストリン中に封入してか
ら顆粒化して浮遊形態などにして含ましめ、水中に溶解
した後用いるが、上清に油性相が分離することはない。
水溶性塩はまた、ローションなどの局所用途用処方物、
並びに非経口経路用の注射可能な調製物としても適当な
注意を払って用いることができる。さらに、後者の場
合、ＤＨＡおよびＥＰＡのアミノアルコールとの塩形成
により、ｐＨが中性の水溶液が得られ、これは薬物の局
所および全身的許容性の観点から特に都合がよい。流動
性の、水に不溶の油であり、しばしばソフトゼラチンカ
プセルの投与形態に調製される市販のトリグリセリドお
よびエチルエステルと同様に明らかに、問題のＤＨＡお
よびＥＰＡ塩は処方される。
【００１０】本発明のアミノアルコール塩は実際にソフ
トゼラチンカプセルの調製技術において用いられる、ト
リアセチン、種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ２
００〜６００＋ＰＥＧ４０００）、ＴｗｅｅｎまたはＴ
ｗｅｅｎ／エタノール混合物、プロピレングリコールな
どの通常の希釈剤の少量で容易に希釈および溶解でき
る。これらの場合すべてにおいて、得られる混合物を次
に通常の油性物質同様に扱い、ソフトカプセル中に処方
することができる。調剤技術による向上した処方物の特
性に関する前記記載事項と別に、前記ＤＨＡおよびＥＰ
Ａなどの高度不飽和酸のアミノアルコールとの塩によ
り、トリグリセリド、エチルエステルおよびナトリウム
塩の形態で用いた場合の同じ化合物と比べて生物学的、
生化学的および薬理学的な重要な利点が得られる。
【００１１】驚くべきことに、比較製品と比べて、これ
らは経口経路により良く吸収され、その結果、例えば等
モル用量の対応するエチルエステルよりも高いプラズマ
レベルが得られる。例えば、エステルよりも高い高度不
飽和酸塩の吸収率は、エステルが胃および腸レベルで局
所的マイクロエマルジョンを形成した後だけ水性相に分
散可能である油滴として存在するのに対して、水溶性塩
は、分子形態で分散可能であり、非解離平衡形態で素早
く吸収可能であることに起因する。高いプラズマレベル
およびその結果として器官の他の部分での拡散により、
脳、神経系、網膜および他の沈着および蓄積部位中にお
いて高度不飽和酸の濃度が高くなる。
【００１２】特に重要なことは、赤血球および血小板の
膜中にそれぞれ重要な血流学的（血液中の粘度の減少、
赤血球変形能の増大など）および抗凝集性を付与する高
度不飽和酸ＤＨＡおよびＥＰＡが多くなることである。
エタノールアミンおよびコリンなどの特定のアミノアル
コールとの塩形成により、新規塩に他の好ましい性質が
賦与される：これらの物質はホスファチジルエタノール
アミンおよびホスファチジルコリンの形態で実際に例え
ば赤血球および血小板などの膜リン脂質の基本的構成成
分であり、酸および塩基の両方が吸収され、それによ
り、相乗的に前記の２種の対応するリン脂質を増加させ
ることが見い出された。更に、エタノールアミンは、内
因性メチル化システムにより、メチル化してコリンにす
ることができ、これにより、前記リン脂質の両方に含ま
れる。
【００１３】ホスファチジルセリンおよびホスファチジ
ルイノシトールは、本発明の塩の投与により著しい影響
を受けない。アシル鎖の不飽和度に関して、赤血球膜の
リン脂質が赤血球の変形能および血液の粘性を決定する
ことを考慮して、以下に記載する問題の塩の赤血球リン
脂質組成物への影響を確かめる実験を行なった。８人の
健康な被験者を選択し、４群に分け、３週間一日量のＤ
ＨＡ１．０ｇをエチルエステル（１．１ｇ）、ナトリウ
ム塩（１．１ｇ）、コリン塩（１．３ｇ）およびエタノ
ールアミン（１．２ｇ）の形態で経口投与する。処置の
前後に、静脈血のサンプルを集め、クエン酸ナトリウム
を添加し、赤血球を単離し、０℃で食塩溶液（０．１５
Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、食塩溶液中
に再び懸濁する。赤血球懸濁液のサンプル１ｍｌを５ｍ
ｌのメタノールで１０分間処理し、次に２ｍｇ／１００
ｍｌの酸化防止剤（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−メチルフェノール（ＢＨＴ））を含有するクロロホル
ム５ｍｌで処理する。３回の抽出に由来する有機溶媒を
蒸発乾固させ、赤血球リン脂質により形成される残さを
Turner J.D.and Rouser G.Anal. Biochem. (Part 1-Ery
throcyte lipids), 38, 423, 1970に従って二次元クロ
マトグラフィーにかけて、異なる種類のリン脂質を分離
する（シリカゲル６０Ｈ（９０ｇ、Merk) ＋Fluorisil
（７．２ｇ、BDH Chemicals)プレートを用いる；溶媒
系：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア：水
（９０：５４：５．５：５．５）およびクロロホルム：
メタノール：アセトン：酢酸：水（６０：２０：８０：
２０：１０）。種々のクラスを標準的リン脂質（Sigma
Chemical) に対して同定する。全リン脂質のサンプルお
よび単離された種々の展開スポットを１．５ｍｌの三フ
ッ化ホウ素／メタノールで１時間、６５℃、窒素雰囲気
下で処理して、リン脂質中に含まれる酸のメチルエステ
ルを調製し、ガスクロマトグラフィーにかける。このた
めに、イオン化炎検出器およびＨＰ１カラム（長さ：２
５ｍ、内径：０．３１ｍｍ）を備えたHewlet-Packard
５８９０ガスクロマトグラフを用い、キャリアガスとし
て、ヘリウムを用い、注入口温度は３２０℃、検出器温
度は３４０℃にする。チャンバー温度を１７０℃で１
分、次に４℃／分で２５０℃まで昇温し、この温度で１
５分間維持するようプログラムする。このように、少量
を基準条件（処置前）と比較するだけで、ホスファチジ
ルセリンおよびホスファチジルイノシトールのＤＨＡ含
量が異なることが判明し、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルエタノールアミンおよび全リン脂質に関する
実験値を表１に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】前記データから、コリンおよびエタノール
アミンによるＤＨＡの塩形成によりＤＨＡの生体内利用
効率ならびに赤血球膜のリン脂質中へ（血漿、血小板、
神経系などの他の器官の部位へも）の包含が増加するこ
とがわかる。特に、前記塩基による塩形成は、主に対応
するリン脂質、例えばホスファチジルコリンおよびホス
ファチジルエタノールアミンを増加させる。問題の塩
の、吸収性および種々のリン脂質系への包含力というこ
れらの好ましい特徴によっても、薬理活性に関する驚異
的な結果が得られる。たとえばin vitroおよび ex vivo
で、公知の実験モデルにより示される血小板凝集阻害に
関して予期せぬ強い作用が見られる。しかし、この作用
が薬物の可能な治療効果を十分に示していないことを考
慮して、本発明者らは、例えばハムスターの細静脈系に
おいて公知の凝集剤（アデノシン二燐酸；ＡＤＰ）によ
り起こる血栓の生長速度に関する影響（in vivo 抗血栓
作用）を測定することにより、新規塩のin vivo効果を
測定した。
【００１６】異なるin vivo 実験モデルによっても、血
栓形成および分解に関する影響を電気刺激により起こる
血管損傷によりハムスターにおいて評価した（血栓溶解
作用）。典型的な実験において、Mesocricetus auratus
種のオスハムスター（体重９５〜１１５ｇ）を実験開始
前１週間実験室内で馴化させ、半慢性的に連続して１０
日間経口経路により薬剤で処置した。より詳細には、動
物を４群に分ける。Ｉ群はビヒクルのみを与え、ＩＩ群
はＤＮＡエチルエステル１００ｍｇ／ｋｇ（ＤＨＡ９２
ｍｇ／ｋｇに相当）、ＩＩＩ群およびＩＶ群はそれぞれ
エタノールアミン塩の形態（５９．３ｍｇ／ｋｇ）およ
びコリン塩の形態（６５．７ｍｇ／ｋｇ）のＤＨＡ５０
ｍｇ／ｋｇを与えた。最終投与の１時間後、動物をペン
トバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）
で麻酔し、綿棒で頬袋を反転させ、上層および下部無血
管結合組織を眼科用鋏で切り取って、下部血管層を露出
させ、これを次に食塩溶液に漬け、Leitz Dialux顕微鏡
で調べた（倍率×２５０）。
【００１７】抗血栓症活性の評価のために、血管壁を通
してマイクロピペットからのＡＤＰのイオン導入法によ
り起こる微小循環中の血栓（白塊）生長速度を測定す
る。直径１〜２ミクロンのマイクロピペットに１０-2Ｍ
ＡＤＰ溶液を満たし、動物の口内の銀／塩化銀基準電
極につなぎ、直径１６〜４０ミクロンの細静脈に適用す
る。負の電位をマイクロピペットに附加することによ
り、ＡＤＰ（２×１０-14モル／秒）を注入して、白塊
（血小板血栓）を細静脈壁からゆっくり形成させる。血
栓の生長速度を白塊が３０％、５０％、および９０％形
成するのに要した時間により測定する（１００％は血管
が完全に閉塞することを意味する）。電流を切ると白塊
は急速に堆積し、再び電流をかけるまで、新しい白塊は
形成されない。血栓生長速度の抑制は、対照群の測定値
と処置した動物の測定値を比較することにより計算した
（表２）。
【００１８】血栓溶解活性の評価のために、マイクロピ
ペットに１．０Ｍの塩化カリウムを満たし、直径４０〜
６０ミクロンの細動脈に適用し、動物の口内の基準電極
につなぐ。負電位をＧｒａｓｓ Ｓ４８刺激装置を用い
て５秒間加え、２０〜３０マイクロアンペアの電流を起
こす。別の１０-2Ｍ ＡＤＰ溶液を満たしたマイクロピ
ペットを電気的損傷部位に適用し、負電位を３秒間かけ
る。電流を切った後、血栓の形成および解離に要した時
間（約４０秒）をストップウォッチを用いて記録する。
細動脈損傷部位のＡＤＰ刺激のプロセスを数回繰り返
し、１時間にわたってえられた値の平均を記録し、対照
動物の値と比較する。処置および未処置動物における損
傷部位に付着した血栓の持続性の変化率は、したがって
薬物の血栓溶解活性の指標である（表３）。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】前記データは、ＤＨＡエチルエステルが採
用した実験モデルにおいて抗血栓症剤として中低度に活
性であり、一方ＤＨＡコリンおよびエタノールアミン塩
は高度に活性であることを示すものであり（表１）、Ａ
ＤＰによる血栓生長速度の減少率は、最大３３〜４５％
程度である。反対に、ＤＨＡエチルエステルは、血栓溶
解剤として高度に活性であり、細動脈血栓溶解時間の減
少率は３６．２％である（表２）。しかし、ＤＨＡコリ
ンおよびエタノールアミン塩は少量の投与の後同程度に
分解時間を減少させ（３７〜３８％）、したがってこの
実験においても同じ用量を投与した場合には明らかによ
り活性であると考えられる。
【００２２】前記の全データから、本発明の対象となる
オメガ−３高度不飽和酸のアミノアルコール塩はまちが
いなくその高度不飽和成分に関するかぎり、文献に既に
報告されているあらゆる治療上適用を有する薬物（脂肪
低下、コレステロール低下、抗高血圧、抗炎症、および
抗腫瘍作用；乾癬、網膜の病気、記憶、学習および免疫
学的障害の治療、および種々の中枢および末梢神経系疾
患の治療）として用いることができるが、特に、血小板
凝集阻害剤（抗血栓作用および血栓溶解作用）として、
関連する病気の治療において用いられる。
【００２３】目的の、既に一部記載した種々の医薬処方
物において、本発明の化合物は、個々の活性成分または
それらの混合物、あるいは他の薬物との組合せとして用
いられるが、高度不飽和成分に関して、５０ｍｇ〜１
ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量で
用いられ、１日につき１回以上投与する。投与は局所お
よび非経口経路を含むいかなる経路によっても可能であ
るが、経口経路が最も多い。本発明の塩は、従って、通
常の調剤技術の指示にしたがって、個々にまたは適当な
ビヒクルまたは賦形剤で希釈して、ソフトゼラチンカプ
セル中に配合するか、または種々の物質に吸着させた後
カプセル、顆粒、錠剤またはシロップにするか、または
滴剤および他の液体形体、または局所用途に関してはロ
ーションおよびクリームにしてもよい。
【００２４】以下に化学調製物および種々の処方の例を
挙げて、本発明を更に詳細に記載するが、これはなんら
本発明を限定するものではない。
【００２５】
【実施例１】３２．８ｇの４，７，１０，１３，１６，
１９−シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、純度＞９０
％）を１４０ｍｌの蒸留水中に懸濁し、撹拌しながら室
温に維持する。２４．２ｇの５０％ｗ／ｗコリンヒドロ
キシド水溶液を次に冷却下に添加し、撹拌を１０分間溶
解が完了するまで続ける。溶液を５０ｍｌの石油エーテ
ルで洗浄し、減圧下、低温で蒸発乾固させる。このよう
にして理論的収率に近いＤＨＡコリン塩を得る。生成物
の元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ）および酸および塩基純度
は予想値と一致する。 ＩＲスペクトル：カルボキシレートイオンピーク１５６
０ｃｍ-1および１３９５ｃｍ-1 1 H-NMRスペクトル(DMSO-d6) ：δ5.32 (m, 12H, オレフ
ィン性H)、3.40 (m,2H, CH2N+ ) 、3.10 (s, 9H, (CH3)
3N+ ) 、2.80 (m, 12H, 6-, 9-, 12-, 15-,18-CH2; CH2
-O)、 2.14 (m, 2H, 3-CH2)、2.02 (m 2H, 21-CH2) 、
1.91 (t, 2H,2-CH2) 、 0.90 (t, 3H, 22-CH3)
【００２６】
【実施例２】エタノール性溶液中ＤＨＡ１６．４ｇを、
１２．１ｇの５０％ｗ／ｗコリンヒドロキシドエタノー
ル溶液で撹拌しながら室温で処理し、次に溶液を活性炭
で脱色し、低温および減圧下に蒸発乾固させる。残さを
５０ｍｌの石油エーテル（沸点４０〜７０℃）で洗浄
し、真空乾燥し、理論的収率に近いＤＨＡコリン塩を得
る。生成物の物理化学的および分析的特性は、実施例１
で得られたものに相当する。
【００２７】
【実施例３】ＤＨＡ１６．４ｇを撹拌しながら６．０ｇ
のコリンヒドロキシドで０℃に冷却しながら処理する。
反応混合物は塩形成が進むに連れゆっくり濃厚になり、
１０分後、ＤＨＡコリン塩が析出する。前記実施例で得
られた生成物と同じ性質を示す。
【００２８】
【実施例４】３２．８ｇのＤＨＡ（純度＞９０％）を１
６０ｍｌの蒸留水中に懸濁し、撹拌しながら６．１ｇの
エタノールアミンで処理する。溶液を１０分間撹拌し、
次に５０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、減圧下、低温で
蒸発乾固させる。３８．５ｇのＤＨＡエタノールアミン
を得る。生成物の元素分析および酸および塩基純度は予
想値と一致する。 ＩＲスペクトル：カルボキシレートイオンピーク１５５
０ｃｍ-1および１４００ｃｍ-1 1 H-NMRスペクトル(DMSO-d6) ：δ5.32 (m, 12H, オレフ
ィン性H)、3.48 (t,2H, CH2N+ ) 、2.80/2.71 (m, 12H,
6-, 9-, 12-, 15-, 18-CH2; CH2O)、 2.18(m, 2H, 3-C
H2)、2.00(m, 4H, 2-CH2 および21-CH2) 、0.90 (t, 3
H, 22-CH3)
【００２９】
【実施例５】３８．２ｇのＤＨＡを、ゆっくり撹拌しな
がら、６．１ｇのエタノールアミンを滴下し、０℃に冷
却する。油性混合物はゆっくり濃厚になり、対応する塩
が形成される。撹拌下に１０分後、均質反応物は水溶性
で、分析したかぎりでは、実施例４に記載のＤＨＡエタ
ノールアミン塩と同一である。
【００３０】
【実施例６】３０．２ｇの５，８，１１，１４，１７−
シス−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、純度＞９０％）
を実施例１〜３に記載した方法にしたがって１２．１ｇ
のコリンヒドロキシドで処理する。活性炭で処理した
後、理論的収率に近いＥＰＡコリン塩を得る。生成物は
水溶性で、物理化学的および分析的特性は、予想値と一
致する。
【００３１】
【実施例７】３０．２ｇのＥＰＡを実施例４および５に
記載した方法にしたがって６．１ｇのエタノールアミン
で処理する。３６．２ｇのＥＰＡエタノールアミン塩を
得、これは非常に水溶性で、分析ではかなり純度が高
い。
【００３２】
【実施例８】０．１モルのＤＨＡを、前記実施例にした
がってコリンヒドロキシド（０．０５モル）およびエタ
ノールアミン（０．０５モル）で処理する。ＤＨＡのコ
リンおよびエタノールアミンの塩混合物を高収率で得
る。
【００３３】
【実施例９】０．０５モルのＤＨＡおよび０．０５モル
のＥＰＡを、前記実施例にしたがって０．１モルのコリ
ンと反応させる。高収率のＤＨＡおよびＥＰＡのコリン
塩混合物を得る。
【００３４】
【実施例１０】適当な酸および塩基を用いたことを除い
て前記実施例に記載した方法にしたがって操作して、以
下の塩を得る：ＤＨＡ プロパノールアミン塩 ＤＨＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩 ＤＨＡ ジエタノールアミン塩 ＤＨＡ トリエタノールアミン塩 ＥＰＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩 ＥＰＡ ジエタノールアミン塩 ＥＰＡ トリエタノールアミン塩
【００３５】
【実施例１１】 ゼラチンカプセルの処方 ＤＨＡ コリン塩（３９４．２ｇ）ＤＨＡ換算 ３００ ｍｇ トリアセチン １００ ｍｇ ゼラチン １２７ ｍｇ グリセロール ６２ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．５８ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．２９ ｍｇ ビタミンＥ １ ｍｇ
【００３６】
【実施例１２】 ゼラチンカプセルの処方 ＤＨＡ コリン塩（１３１．４ｇ）ＤＨＡ換算 １００ ｍｇ トリアセチン ４０ ｍｇ ゼラチン ６５ ｍｇ グリセロール ３２ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．３ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．１５ ｍｇ ビタミンＥ ０．５ ｍｇ
【００３７】
【実施例１３】 ゼラチンカプセルの処方 ＥＰＡ コリン塩（４０２．３ｍｇ）ＥＰＡ換算 ３００ ｍｇ トリアセチン ９０ ｍｇ ゼラチン １２７ ｍｇ グリセロール ６２ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．５８ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．２９ ｍｇ ビタミンＥ ３．００ ｍｇ
【００３８】
【実施例１４】 ゼラチンカプセルの処方 ＤＨＡエタノールアミン塩（５９２．９ｍｇ）ＤＨＡ換算５００ ｍｇ ポリエチレングリコール３００ ２００ ｍｇ ゼラチン １７０ ｍｇ グリセロール ８３ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム １ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．５ ｍｇ ビタミンＥ １ ｍｇ アスコルビルパルミタート ２．５ ｍｇ
【００３９】
【実施例１５】 ゼラチンカプセルの処方 ＥＰＡ エタノールアミン塩（３６０．６）ＥＰＡ換算 ３００ ｍｇ ポリエチレングリコール ３００ １３０ ｍｇ ゼラチン １２７ ｍｇ グリセロール ６２ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．５８ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．２９ ｍｇ ビタミンＥ １ ｍｇ
【００４０】
【実施例１６】 ゼラチンカプセルの処方 ＤＨＡコリン塩（１９７．１ｍｇ）ＤＨＡ換算 １５０ ｍｇ ＤＨＡエタノールアミン塩（１９７．１ｍｇ）ＤＨＡ換算 １５０ ｍｇ ポリエチレングリコール ３００ １２０ ｍｇ ゼラチン １３０ ｍｇ グリセロール ６４ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．６ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．３ ｍｇ ビタミンＥ １ ｍｇ
【００４１】
【実施例１７】 ゼラチンカプセルの処方 ＤＨＡエタノールアミン塩（１７７．９ｍｇ）ＤＨＡ換算 １５０ ｍｇ ＥＰＡエタノールアミン塩（１８０．３ｍｇ）ＥＰＡ換算 １５０ ｍｇ プロピレングリコール １３０ ｍｇ ゼラチン １３０ ｍｇ グリセロール ６４ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム ０．６ ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０．３ ｍｇ ビタミンＥ ０．３ ｍｇ ＢＨＴ ０．１５ ｍｇ
【００４２】
【実施例１８】 シロップの処方 ＤＨＡ コリン塩（３．９４ｇ）ＤＨＡ換算 ３ ｇ サッカロース ５０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０．０２９ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０２１ ｇ アスコルビン酸ナトリウム ０．１００ ｇ オレンジ香料 ０．２５０ ｇ 精製水 ｑ．ｓ．１００ｍｌ
【００４３】
【実施例１９】 滴剤の処方 ＤＨＡエタノールアミン塩（３５．５８ｇ）ＤＨＡ換算 ３０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０９０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０．０３５ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０２５ ｇ メタ亜硫酸水素ナトリウム ０．３００ ｇ オレンジ香料 ２ ｇ 精製水 ｑ．ｓ．１００ｍｌ
【００４４】
【実施例２０】 ローションの処方 ＤＨＡ コリン塩（１３．１４ｇ） １０ ｇ エタノール ３０ ｇ メタ亜硫酸水素ナトリウム ０．３ ｇ Pouce 香料 ０．６ ｇ 精製水 ｑ．ｓ．１００ｍｌ
【００４５】
【実施例２１】 経口個別用量顆粒剤の処方（即時溶解） ＤＨＡ エタノールアミン塩（1185.8mg）ＤＨＡ換算 １０００ ｍｇ 沈降シリカ ５０ ｍｇ レモン香料 １００ ｍｇ ソルビトール ｑ．ｓ．５ ｇ
【００４６】
【実施例２２】 経口錠剤の処方 ＤＨＡ エタノールアミン塩（２９６．５）ＤＨＡ換算 ２５０ ｍｇ 沈降シリカ ５０ ｍｇ 微結晶性セルロース １００ ｍｇ タルク １０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ ラクトース １３５．５ ｍｇ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： Ｒ−ＣＯＯ- Ｒ’Ｒ"2Ｎ+ −（ＣＨ2)n −ＯＨ （Ｉ） 〔式中、ＲはＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸のアル
    ケニル基、Ｒ’は水素原子またはＣ1 −Ｃ2 アルキル
    基、Ｒ”は前記定義のＲ’であるかまたは（ＣＨ2)n −
    ＯＨヒドロキシアルキル基（ただしｎは２または３）で
    ある。〕を有するＣ20−Ｃ22オメガ−３高度不飽和酸の
    アミノアルコールとの塩。
  2. 【請求項２】 高度不飽和酸が４，７，１０，１３，１
    ６，１９−シス−ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと
    称する）または５，８，１１，１４，１７−シス−エイ
    コサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと称する）またはそれ
    らの混合物である請求項１記載の塩。
  3. 【請求項３】 アミノアルコールがエタノールアミン、
    Ｎ−メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノ
    ールアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアミン
    （以下、コリンと称する）、ジエタノールアミン、トリ
    エタノールアミン、プロパノールアミン、ジプロパノー
    ルアミンまたはそれらの混合物である請求項１記載の
    塩。
  4. 【請求項４】 ＤＨＡ、コリン塩である請求項２および
    ３記載の塩。
  5. 【請求項５】 ＤＨＡ、エタノールアミン塩である請求
    項２および３記載の塩。
  6. 【請求項６】 ＥＰＡ、コリン塩である請求項２および
    ３記載の塩。
  7. 【請求項７】 ＥＰＡ、エタノールアミン塩である請求
    項２および３記載の塩。
  8. 【請求項８】 ＤＨＡ、コリンおよびエタノールアミン
    混合塩である請求項２および３記載の塩。
  9. 【請求項９】 コリンのエタノールアミンに対する割合
    が、分子基準で２：８と８：２の間の範囲である請求項
    ８記載の塩。
  10. 【請求項１０】 ＤＨＡおよびＥＰＡ混合コリン塩であ
    る請求項２および３記載の塩。
  11. 【請求項１１】 ＤＨＡおよびＥＰＡ混合エタノールア
    ミン塩である請求項２および３記載の塩。
  12. 【請求項１２】 ＤＨＡのＥＰＡに対する割合が、分子
    基準で２：８と８：２の間の範囲である請求項１０およ
    び１１記載の塩。
  13. 【請求項１３】 前記高度不飽和酸の少なくとも１つを
    前記アミノアルコールの少なくとも１つと反応させ、所
    望の塩を通常の技術により回収する、請求項１記載の医
    薬上許容される塩の調製法。
  14. 【請求項１４】 活性成分として、治療上有効量の請求
    項１記載の塩の少なくとも１つを含む医薬処方物。
JP29047994A 1994-10-20 1994-10-31 アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物 Expired - Fee Related JP3801225B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9401743A NL9401743A (nl) 1994-10-20 1994-10-20 Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten.
NL94.01743 1994-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08134026A true JPH08134026A (ja) 1996-05-28
JP3801225B2 JP3801225B2 (ja) 2006-07-26

Family

ID=19864808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP29047994A Expired - Fee Related JP3801225B2 (ja) 1994-10-20 1994-10-31 アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5869714A (ja)
EP (1) EP0787119B1 (ja)
JP (1) JP3801225B2 (ja)
AU (1) AU2111095A (ja)
DE (1) DE69512929T2 (ja)
NL (1) NL9401743A (ja)
WO (1) WO1996012696A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005527551A (ja) * 2002-03-28 2005-09-15 アルコン，インコーポレイテッド Ｄｈａおよびローズマリーのコビーズレットおよびそれらの使用方法。
JP2009249379A (ja) * 2008-04-02 2009-10-29 Samsung Engineering Co Ltd 多様な極性／非極性溶媒混和性のイオン性液体及びその製造方法
WO2015046563A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 サントリーホールディングス株式会社 Ｄｈａ及びｅｐａを含む軟カプセル
JP2019516845A (ja) * 2016-05-25 2019-06-20 エボニック テクノケミー ゲーエムベーハー オメガ３脂肪酸塩を含む組成物を製造する方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6153653A (en) * 1997-11-26 2000-11-28 Protarga, Inc. Choline compositions and uses thereof
US5977174A (en) * 1997-11-26 1999-11-02 Neuromedica, Inc. Cholinergic compositions and uses thereof
US6225444B1 (en) 1998-02-10 2001-05-01 Protarga, Inc. Neuroprotective peptides and uses thereof
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CN100490666C (zh) * 2000-06-01 2009-05-27 Jbs联合有限公司 动物性饲料和方法
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
WO2009052182A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Jbs United, Inc. Method for increasing performance of offspring
US20100215781A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Joar Opheim Therapeutic composition comprising omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof, resveratrol and green tea
US8178707B2 (en) 2010-03-25 2012-05-15 Jost Chemical Company Co-precipitated salts of fatty acids
CN108524483A (zh) 2012-01-06 2018-09-14 翁特拉制药公司 游离酸形式的ω-3多不饱和脂肪酸的富含dpa组合物
US9549937B2 (en) 2013-12-05 2017-01-24 Burvia, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and folate
US9610302B2 (en) 2013-12-05 2017-04-04 Buriva, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and B vitamins
US9216199B2 (en) 2013-12-05 2015-12-22 Buriva, LLC Nutritional supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs
US9233114B2 (en) 2013-12-05 2016-01-12 Buriva, LLC Dietary supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54154533A (en) * 1978-05-26 1979-12-05 Wellcome Found Protecting and treating preparation of thrombsis
JPS5515444A (en) * 1978-05-26 1980-02-02 Wellcome Found Prescribed substance for thrombosis prevention and remedy
JPS5978118A (ja) * 1982-10-28 1984-05-04 Noriko Igarashi 血栓症治療および予防剤
JPH05213735A (ja) * 1992-02-03 1993-08-24 Sunstar Inc 美白化粧料
JPH05271046A (ja) * 1992-03-26 1993-10-19 Lion Corp 皮膚外用剤
JPH0663386A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPH0665049A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0665050A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH07112913A (ja) * 1993-08-25 1995-05-02 Baiotsukusu:Kk 経皮吸収栄養剤及びそれを含有する化粧品
JPH08175988A (ja) * 1994-08-25 1996-07-09 Prospa Bv 多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB879259A (en) * 1956-11-20 1961-10-11 Riker Laboratories Inc Acid addition salts of 2-dimethylaminoethanol and central nervous system stimulant compositions containing them
NL7405325A (ja) * 1973-04-25 1974-10-29
HU199775B (en) * 1988-03-09 1990-03-28 Nagy Peter Literati Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them
CN1105852A (zh) * 1993-08-25 1995-08-02 株式会社巴依奥克斯 皮肤营养物及含皮肤营养物的化妆品组合物

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54154533A (en) * 1978-05-26 1979-12-05 Wellcome Found Protecting and treating preparation of thrombsis
JPS5515444A (en) * 1978-05-26 1980-02-02 Wellcome Found Prescribed substance for thrombosis prevention and remedy
JPS5978118A (ja) * 1982-10-28 1984-05-04 Noriko Igarashi 血栓症治療および予防剤
JPH05213735A (ja) * 1992-02-03 1993-08-24 Sunstar Inc 美白化粧料
JPH05271046A (ja) * 1992-03-26 1993-10-19 Lion Corp 皮膚外用剤
JPH0663386A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPH0665049A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0665050A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH07112913A (ja) * 1993-08-25 1995-05-02 Baiotsukusu:Kk 経皮吸収栄養剤及びそれを含有する化粧品
JPH08175988A (ja) * 1994-08-25 1996-07-09 Prospa Bv 多価不飽和脂肪酸、それらのエステルまたは塩を抗酸化性ビタミンまたはプロビタミンと含んでなる薬剤調製物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005527551A (ja) * 2002-03-28 2005-09-15 アルコン，インコーポレイテッド Ｄｈａおよびローズマリーのコビーズレットおよびそれらの使用方法。
JP2009249379A (ja) * 2008-04-02 2009-10-29 Samsung Engineering Co Ltd 多様な極性／非極性溶媒混和性のイオン性液体及びその製造方法
WO2015046563A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 サントリーホールディングス株式会社 Ｄｈａ及びｅｐａを含む軟カプセル
JPWO2015046563A1 (ja) * 2013-09-30 2017-03-09 サントリーホールディングス株式会社 Ｄｈａ及びｅｐａを含む軟カプセル
JP2019516845A (ja) * 2016-05-25 2019-06-20 エボニック テクノケミー ゲーエムベーハー オメガ３脂肪酸塩を含む組成物を製造する方法
JP2022058430A (ja) * 2016-05-25 2022-04-12 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー オメガ３脂肪酸塩を含む組成物を製造する方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996012696A1 (en) 1996-05-02
DE69512929T2 (de) 2000-01-27
JP3801225B2 (ja) 2006-07-26
NL9401743A (nl) 1996-06-03
DE69512929D1 (de) 1999-11-25
AU2111095A (en) 1996-05-15
EP0787119B1 (en) 1999-10-20
EP0787119A1 (en) 1997-08-06
US5869714A (en) 1999-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3801225B2 (ja) アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物
ES2246769T3 (es) Composicion de acidos grasos que contiene al menos 80% en peso de epa y dha o sus derivados y su uso farmaceutico.
JP5140224B2 (ja) バルプロ酸のリン脂質誘導体およびそれらの混合物
EP0287198B1 (en) Mixtures of polar and neutral lipids for protecting the gastronointestinal tract
AU740443B2 (en) Fatty acid uninterrupted by a methylene as anti-inflammatory agents in superficial tissues of mammals
EP0147741B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich
EP0244832A2 (de) Ungesättigte Fettsäuren enthaltende Zubereitungen für die Synthese von Prostaglandinen und Hydroxyfettsäuren in biologischen Systemen
US5741515A (en) Ketoprofen liposomes
JPS62145019A (ja) 抗炎症剤
US6518311B2 (en) Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
EP1418922A1 (en) Compositions comprising negatively charched phospholipids for treatment and/or prevention of macular degeneration and method for its manufacture
AU2002314503A1 (en) Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US5260067A (en) Cytotropic heterogeneous molecular lipids (CHML) and process for preparing the same
RU2125446C1 (ru) Антиглюкокортикоидное лекарственное средство
JP2514995B2 (ja) 経皮、経粘膜による物質の吸収を促進する組成物
EP1621191A1 (en) Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
HRP960033A2 (en) Novel pharmaceutical formulation
WO1984002908A1 (fr) Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
JPH0245424A (ja) 抗アレルギー剤
WO2022261466A1 (en) Lipid crystalline compositions with enhanced stability for topical delivery of active agent combinations
JPS6011418A (ja) 抗炎症剤
JPH06321971A (ja) 新規なアルカロイド誘導体、その使用およびそれを含む医薬処方組成物
JPS6011421A (ja) 血中脂質降下剤
JPH1067664A (ja) 活性酸素障害抑制剤
JPH0867635A (ja) 赤血球変形能向上剤

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 19980522

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20010925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050525

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050530

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050727

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050805

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20060330

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060425

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090512

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100512

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110512

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees