JPH08109152A - フェニルピルビン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】合成により容易に入手できるベンジリデンオキ
サゾリノン誘導体を原料として、医農薬中間体として有
用なフェニルピルビン酸誘導体を、従来に比べて簡便か
つ高収率で製造する方法の提供。 【構成】ベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、０．５
〜６規定の酸水溶液で、単工程で、加水分解することに
より一般式Ｉのフェニルピルビン酸誘導体を製造する方
法。 （Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって水素原子、水酸
基、Ｃ１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、Ｃ
１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または
Ｒ^１およびＲ^２がいっしょになってメチレンジオキシ基
を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医農薬中間体として有用
な一般式（１） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
メチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビ
ン酸誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】フェニルピルビン酸誘導体の製造方法とし
ては、ベンズアルデヒド誘導体とヒダントインとを脱水
縮合させ、ベンジリデンヒダントイン誘導体とした後、
塩基で加水分解する方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，４３，４９（１９６３））と、ベンズアルデヒド誘
導体とＮ−アセチルグリシンから生成するベンジリデン
オキサゾリノン誘導体を、０．２規定のうすい酸で加水
分解し、α−アセチルアミノケイ皮酸誘導体を得た後、
再度、３規定の濃い酸で加水分解する方法（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，７９３，１９９２）の２つが良く知られてい
る。

【０００３】しかしながら、前者の方法では、ベンジリ
デンヒダントイン誘導体を塩基で加水分解した後、濃塩
酸により中和する危険な工程があり、また、中和工程で
大量の無機塩が生じ、その処理に多大な労力を要する。
さらに、目的物を水溶液より連続抽出で分離する必要が
あり、装置上の制約が大きい。

【０００４】これに対し、後者の方法では、比較的収率
良く目的とするフェニルピルビン酸誘導体を得ることが
できるが、この反応はベンジリデンオキサゾリノン誘導
体に対し、５０倍量もの酸水溶液を使用する反応であ
り、装置効率が悪く、廃水処理上の制約も大きい。更に
この反応では、ベンジリデンオキサゾリノン誘導体から
目的化合物を得るのに２工程を要する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の従来
技術の種々の問題を解決するためになされたものであ
り、その目的は、原料として製造が容易なベンジリデン
オキサゾリノン誘導体を用い、高収率でフェニルピルビ
ン酸誘導体を製造することのできる効率の良い方法を提
供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、ベンジリデンオ
キサゾリノン誘導体の加水分解を０．５〜６規定に調整
した酸を使用することにより、単工程で、目的とするフ
ェニルピルビン酸誘導体を高収率で製造できることを見
いだし、本発明に到達した。

【０００７】すなわち、一般式（１） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
メチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビ
ン酸誘導体の製造方法において、 一般式（２） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
メチレンジオキシ基を示す）で表されるベンジリデンオ
キサゾリノン誘導体を、０．５〜６規定の酸水溶液によ
り、単工程で、加水分解することを特徴とするフェニル
ピルビン酸誘導体の製造方法に関する。

【０００８】以下本発明を詳しく説明する。本発明で原
料として用いるベンジリデンオキサゾリノン誘導体とし
ては、 一般式（２） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
メチレンジオキシ基を示す）で表さされるもので、具体
的には、４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メ
チルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−メト
キシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４
Ｈ）−オン、４−（４−エトキシベンジリデン）−２−
メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−メ
チルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４
Ｈ）−オン、４−（４−エチルベンジリデン）−２−メ
チルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−ｔ−
ブチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５
（４Ｈ）−オン、４−（３ーアセトキシベンジリデン）
−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−
（３−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾー
ル−５（４Ｈ）−オン、４−（３−エトキシベンジリデ
ン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４
−（３−メチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾー
ル−５（４Ｈ）−オン、４−（３−エチルベンジリデ
ン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４
−（３−ｔ−ブチルベンジリデン）−２−メチルオキサ
ゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−アセトキシベン
ジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オ
ン、４−（２−メトキシベンジリデン）−２−メチルオ
キサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−エトキシベ
ンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−
オン、４−（２−メチルベンジリデン）−２−メチルオ
キサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−エチルベン
ジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オ
ン、４−（２−ｔ−ブチルベンジリデン）−２−メチル
オキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３、４−メチ
レンジオキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール
−５（４Ｈ）−オン、４−（３、４−ジメトキシベンジ
リデン）ー２ーメチルオキサゾールー５（４Ｈ）−オ
ン、４ー（４−アセトキシ−３−メチルベンジリデン）
−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−
（４−アセトキシ−３−エチルベンジリデン）−２−メ
チルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−アセ
トキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキ
サゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−アセトキシ−
３−エトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール
−５（４Ｈ）−オンなどを挙げることができる。

【０００９】本発明で原料として用いるベンジリデンオ
キサゾリノン誘導体は、ベンズアルデヒド誘導体、Ｎ−
アセチルグリシンおよび無水酢酸を酢酸ナトリウムの存
在下で縮合させて容易に合成することができる（Ｈｅｎ
ｒｙ Ｎ．Ｃ． Ｗｏｎｇ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；７９
３，１１９２）。

【００１０】本発明に用いる酸水溶液としては、塩酸、
臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、お
よびリン酸から選ばれた少なくとも一種が好適に使用で
きる。

【００１１】酸水溶液の濃度としては、０．５〜６規定
の範囲で使用可能であり、０．５規定以下の濃度ではα
−アセチルアミノケイ皮酸誘導体で反応が停止し、フェ
ニルピルビン酸はほとんど得られない。また、６規定以
上の濃度では生成するフェニルピルビン酸の分解が起こ
り、収率の低下を招くのみならずフェニルピルビン酸の
精製も困難になる。反応温度は０〜１００℃の範囲で適
用されるが、好ましくは３０〜１００℃である。反応時
間は酸の種類、酸濃度、反応温度等により変動するが、
通常は１２時間以内、０．５〜８時間の範囲で適用され
る。酸水溶液の使用は、装置効率上、操作上、原料であ
るベンジリデンオキサゾリノン誘導体に対して、５〜２
０倍容量が好ましい。

【００１２】

【実施例】次に、参考例、実施例および比較例により本
発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例
に何ら限定されるものではない。

【００１３】原料ベンジリデンオキサゾリノン誘導体の
合成について、４−（４−アセトキシベンジリデン）−
２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オンを参考例と
して示す。

【００１４】参考例 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２．２ｇ、Ｎ−アセ
チルグリシン１３．９ｇ、酢酸ナトリウム１５．６ｇお
よび無水酢酸５１．０ｇを混合し、１２０℃で５時間撹
拌した。反応後室温まで冷却し、氷水５０ｍｌを加えて
１時間撹拌し、析出した結晶を濾過し、水１００ｍｌで
洗浄した。得られた結晶を真空乾燥し、４−（４−アセ
トキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５
（４Ｈ）−オンの黄色結晶を２２．０ｇ得た。

【００１５】実施例１ ４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキ
サゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを３規定の塩酸２０
０ｍｌに懸濁し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温
まで冷却し、析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５
まで濃縮し、析出した結晶を濾過した。すべての結晶を
集めて水１００ｍｌで洗浄し、真空乾燥して、３−（４
−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸の無色結晶１３．６
ｇを得た。

【００１６】実施例２ ４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキ
サゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを４規定の硫酸２０
０ｍｌに懸濁し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温
まで冷却し、析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５
まで濃縮し、析出した結晶を濾過した。すべての結晶を
集めて水１００ｍｌで洗浄し、真空乾燥して、３−（４
−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸の無色結晶１３．０
ｇを得た。

【００１７】実施例３〜１１ 原料のベンジリデンオキサゾリノン誘導体を下記のもの
に代えた以外は実施例１と同様に操作して、対応するフ
ェニルピルビン酸誘導体を表に示した収率で得た。

【００１８】 表 実施例 ベンジリデンオキサゾリノン誘導体 収率（％） ──────────────────────────────────── ３ ４−（４−メトキシベンジリデン）−２− ９３ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン ４ ４−（４−メチルベンジリデン）−２− ９４ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン ５ ４−（４−ｔ−ブチルベンジリデン）−２− ９１ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン ６ ４−（３−アセトキシベンジリデン）−２− ９２ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン ７ ４−（３−メトキシベンジリデン）−２− ９３ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン ９ ４−（３−メチルベンジリデン）−２− ９４ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン １０ ４ー（２ーアセトキシベンジリデン）−２− ９３ メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン １１ ４−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）− ９２ ２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン

【００１９】比較例 ３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸 次の（ａ）、（ｂ）の２工程により、原料の３−（４−
ヒドロキシフェニル）ピルビン酸を合成する方法を比較
例として示す。 （ａ）２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ケイ皮酸 ４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキ
サゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを０．２規定の塩酸
８００ｍｌに懸濁し、１００℃で０．５時間撹拌した。
反応後室温まで冷却し、析出した結晶を濾過し、２−ア
セチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮
酸の淡黄色結晶１６．１ｇを得た。

【００２０】（ｂ）３−（４−ヒドロキシフェニル）ピ
ルビン酸 ２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）
ケイ皮酸１１．１ｇを３規定の塩酸３００ｍｌに懸濁
し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、
析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５まで濃縮し、
析出した結晶を濾過した。すべての結晶を集めて水５０
ｍｌで洗浄し、真空で乾燥して、３−（４−ヒドロキシ
フェニル）ピルビン酸の無色結晶７．１ｇを得た。

【００２１】

【発明の効果】本発明の方法によれば、合成により容易
に入手できるベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、単
工程で高収率で、フェニルピルビン酸誘導体に導くこと
ができる。また、本発明の方法は原料に対し大量の溶媒
を使用しないことから、廃水処理上の制約もほとんど無
く、さらに、連続抽出の特殊な操作や装置を必要とせ
ず、大量生産に適している。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
   子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
   ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
   コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
   メチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビ
   ン酸誘導体の製造方法において、 一般式（２） （式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、水素原
   子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のア
   ルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアル
   コキシ基、または、Ｒ¹ およびＲ² がいっしょになって
   メチレンジオキシ基を示す）で表されるベンジリデンオ
   キサゾリノン誘導体を、０．５〜６規定の酸水溶液によ
   り、単工程で、加水分解することを特徴とするフェニル
   ピルビン酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】酸水溶液が塩酸、臭化水素酸等のハロゲン
   化水素酸類、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
   ルホン酸等のスルホン酸類、およびリン酸から選ばれ
   た、少なくとも一種である請求項１記載の製造方法。