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JPH08109134A - 細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤 - Google Patents

細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤

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Publication number
JPH08109134A
JPH08109134A JP6245233A JP24523394A JPH08109134A JP H08109134 A JPH08109134 A JP H08109134A JP 6245233 A JP6245233 A JP 6245233A JP 24523394 A JP24523394 A JP 24523394A JP H08109134 A JPH08109134 A JP H08109134A
Authority
JP
Japan
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suppressing
suppression
substance
organ toxicity
administration
Prior art date
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Pending
Application number
JP6245233A
Other languages
English (en)
Inventor
Kiichi Sawai
井 喜 一 澤
Takahiko Mitani
谷 隆 彦 三
Yoshiro Ishiwatari
渡 義 郎 石
Noboru Tomitani
谷 昇 富
Toshinao Usui
井 敏 直 臼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd filed Critical Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority to JP6245233A priority Critical patent/JPH08109134A/ja
Priority to EP95115941A priority patent/EP0717995A3/en
Publication of JPH08109134A publication Critical patent/JPH08109134A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【構成】好中球表面接着分子セレクチンの阻害物質とし
て、生物由来の硫酸化糖脂質及びフコシル化糖脂質並び
に合成型硫酸化糖の１種類あるいはこれらの混合組成物
からなる細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤を提供す
る。 【効果】中毒事故、ウイルス感染に伴う、細胞変性なら
びに臓器障害の予防、治療剤としての効果の外、肝、
腎、等の臓器、脳組織、細胞機能の低下した患者、ある
いは妊婦、幼児、老人等、医薬の適用用量範囲が狭く、
副作用が発現しやすい患者に対して、原因疾患の治療剤
の副作用を低減させ、安全に投与できる効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は好中球表面接着分子セレ
クチンの阻害物質を主成分とする細胞変成抑制並びに臓
器毒性軽減剤に係る。
【０００２】
【従来技術】血管内白血球は、生体組織の異常に伴い異
常組織への急集のため、血管内皮細胞への接着を開始
し、これを横切り血管外へ遊走する性質がある。この過
程は白血球の接着レセプターとして、セレクチン（Ｅ，
Ｐ，Ｌ型）が深く関与している事が知られているが、血
管内皮細胞への接着の程度により、血管壁の炎症性疾患
の誘因原因として考えられている。
【０００３】白血球のレセプター接着因子はセレクチン
以外にもインテグリンファミリー、イムノグロブリンフ
ァミリーも関与しており、セレクチンファミリーの抑制
が必ずしも生体に良好な結果をもたらすものとは今後の
研究による所が大きく断言できないものの、好中球表面
接着分子セレクチンの阻害物質として、近年各種生体関
連物質が分離精製発見され、その抗炎症性作用の可能性
が報告されている（BIOCHEM.BIOPHY.RES.COM.1993.No2.
426)。また、近年硫酸多糖類系物質がセレクチンの阻害
活性物質として注目されている（WO-9414849.WO-941485
1)。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】好中球表面接着分子
セレクチンの阻害物質は本明者等によって生体関連物質
がスクリーニングされ、この調査により、血管壁の炎症
性疾患の予防あるいは治療剤として、さらにはＡＲＤ
Ｓ、敗血症、ショック、リュウマチ、腎炎等の治療の可
能性が考えられるものの、実際医薬品として使用するた
めには、安全性が高く、多量製造ができ、保存安定性の
高い物質である事が望ましく、この条件を満足できる物
質は少なかった。
【問題点を解決するための手段及び作用】
【０００５】本発明者等は、比較的生体中に多量に得ら
れかつセレクチン（Ｅ，Ｐ，Ｌ型）阻害活性の高い物質
として硫酸化糖脂質の中からスルファチド類、シアリル
ルイス、市販の硫酸多糖類に着目し、更には組合わせ投
与方法の検討、医薬品としての製剤化検討を行い、薬効
スクリーニングを行った。また生体由来の微量高分子物
質に限定して遺伝子操作による多量製造法も平行して検
討中にある。
【０００６】薬効スクリーニング結果によれば、セレク
チンの阻害物質は生体の組織損傷以外に、異常を起こす
誘因物質（毒物、医薬品）や寄生生物による生体の異常
にも深く関与しており、血管内白血球の異常組織への急
集現象が、例えば、毒ガス中毒や食中毒時、延命上必要
と見なされる抗癌剤や一般の医薬品の投与時、更には体
質によっては食品と考えられるような物の摂取によって
も引き起こされる事を発見し、食品アレルギー、医薬品
副作用と考えられる疾患（臓器障害、アナフィラキシー
等）にセレクチンファミリーが深く関与している事が推
定された。
【０００７】白血球のレセプター接着因子は上述のよう
にセレクチン以外にもインテグリンファミリー、イムノ
グロブリンファミリーも関与しており、相互の関連性か
ら研究を推進する必要性はあるものの、本発明者等はセ
レクチン阻害物質に、医薬品の副作用防止効果、毒性物
質による正常細胞の変性抑制作用、臓器毒性軽減作用を
確認し、本発明を完成するに至った。また、本発明者等
はＢ型、Ｃ型肝炎のように組織細胞が慢性的な異常状態
におかれ障害、再生を幾度となく繰り返し、肝硬変、肝
癌に至る病変工程にあっても、セレクチンファミリーが
関与しており、本発明製剤はこれら疾患の抑制効果をも
提供するものである。
【０００８】本発明は、以下の天然型あるいは合成型化
合物の１種類以上の配合により構成される細胞変成抑制
並びに臓器毒性軽減剤である。
【０００９】スルファチド［化１］、セミノリピド
［化２］、ＳＭ３（II3 SO3 Lac Cer)［化３］、Ｓ
Ｂ２（ III3 II3 SO3 Ge3Cer)［化４］、ＳＢ１ａ
（IV3 SO3 II3 SO3 Ge4Cer)［化５］から選択される硫
酸化糖脂質。
【００１０】
【化１】
【００１１】
【化２】
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
【００１４】
【化５】
【００１５】シアリルルイスＸ（ＳＬｅx ) 、シア
リルルイスＡ（ＳＬｅa ) から選択される生物由来のフ
コシル化糖脂質、
【００１６】コンドロイチン硫酸、ヘパリチン硫
酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ガラクト
ース硫酸から選択される合成系硫酸化糖
【００１７】本発明による好中球表面接着分子セレクチ
ン阻害剤を実際ヒトに投与する場合は、本発明物質を0.
005 〜５重量％に対して作用活性化安定化担体を0.005
〜50重量％を含むように調製された作用活性化組成物と
して使用されることが好ましく、中毒症状の改善、微生
物感染障害特にＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、疣贅、エイズ等の
発症予防及び治療剤、長期間投与時における医薬品の副
作用防止、特にインターフェロン療法におけるインター
フェロンの副作用防止、投与量削減、抗癌剤投与時にお
ける組織障害、臓器障害の防止に効果的である。
【００１８】作用活性化安定化担体としては、糖類こと
に乳糖、ショ糖、デキストラン類がセルロース系高分子
性物質としてはヒドロキシプロピルセルロースが、天然
性高分子性物質としてはアルブミン等が使用される。さ
らには、これらに一般に使用されている直接的治療効果
の高い薬剤類（ウイルス性肝炎であれば抗ウイルス剤
が、アレルギー性疾患であれば抗アレルギー剤が、癌で
あれば抗癌剤類）を混合製剤化することもでき、この場
合は直接的治療効果の高い薬剤類の毒性が軽減され有効
な治療効果が期待できる。
【００１９】（剤型及び投与量）本発明による好中球表
面接着分子セレクチン阻害剤は通常の製剤形態でも使用
できうるものであるが、配合する薬剤との特性に合わせ
て腸溶性とすることもできる。なお、本発明薬剤はヒト
に投与する場合の投与量としては、剤型、患者の年齢等
に依存するが、１〜１５００ｍｇの範囲内であり、成人
（体重50kg）に対する注射投与では１〜５mg／日程度
（活性単位をお書き下さい〜一例１００〜２００セレク
チン阻害活性単位）が、経口ではこの１０〜１００倍程
度が使用される。
【００２０】また、本発明による好中球表面接着分子セ
レクチン阻害剤の配合剤形態としては、臓器毒性、組織
変性の強い医薬品、例えば抗生物質（ペニシリン系、セ
ファロスポリン形、カナマイシン系、ストレプトマイシ
ン系）、消炎鎮痛剤（インドメサシン）、抗癌、抗ウイ
ルス剤（マイトマイシン、５−フルオロウラシル、シス
プラチン）、麻薬、催眠、精神安定剤等の配合組成形態
が可能であるが、この場合は、配合禁忌薬剤となる場合
は二層錠とする等の工夫が必要であり、また、単純に混
合する場合であっても活性維持、吸収性改善のために好
中球表面接着分子セレクチン阻害剤をアルブミン等の製
剤用担体に一端吸着させた組成物形態とする事が好まし
い。
【００２１】以下には本発明物質の製造例、薬効薬理試
験例、製剤例をあげ本発明を更に詳細に説明する。
【００２２】
【実施例】
製造例（合成） ３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル ３−サルフェ
イト）−２−Ｏ−ヘキサデカノイル−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−Ｌ−グリセロール（セミノリピド）
【００２３】標題化合物の合成は Roy Gigg の方法 (J.
Chem. Soc. Perkin I, 1978, 712)に従い以下のように
合成した。
【００２４】即ち、２−Ｏ−（ブテ−２−イル）−１−
Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−グリセロール 93ｇ、テトラ−
Ｏ−アセチルガラクトピラノシルブロミド 250 ｇ、シ
アン化水銀（ＩＩ） 170 ｇ、ベンゼン 1.01及びニト
ロメタン 1.01の混合物を40℃にて一夜攪拌し、ベンゼ
ン 2.01で希釈後、水及び飽和炭酸水素ナトリウムの順
に洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を
水酸化ナトリウム 200 ｇ、メタノール 2.51及び水
100 ｍｌの混合物に加え30分加熱還流後、氷冷攪拌下に
ドライアイスにて中和し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣にエチルアセトアセテートを加え激しく攪拌後、不溶
物を瀘去し、減圧下に溶媒を留去した。
【００２５】得られた残留物の一部 25ｇをｐ−トルエ
ンスルホン酸 5.0 ｇ及びアセトン 1.01の混合物に加
え、室温にて６時間攪拌後、トリエチルアミン 10ｍｌ
及び炭酸水素ナトリウム 5.0 ｇを加え減圧下に溶媒を
留去した。残渣からのエーテル抽出物をアルミナカラム
クロマトグラフィーにて精製し、２−Ｏ−（ブテ−２−
イル）−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−（３，４−Ｏ
−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
Ｌ−グリセロール 100 ｇを得た。本品 6.0 ｇ、60％
水素化ナトリウム 6.0 ｇ、ベンンジル ブロミド7.0
ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100 ｍｌの混合
物を室温にて一夜攪拌し、氷水注加後エーテルにて抽出
した。抽出液を炭酸カリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。
【００２６】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製後、１Ｎ塩酸 120 ｍｌと共に15
分加熱還流した。冷後炭酸水素ナトリウムを加え減圧下
に溶媒を留去し、エーテルにて抽出し、減圧下に溶媒を
留去した。
【００２７】得られた残留物、ジ−ｎ−ブチルチンオキ
シド 3.0 ｇ及びベンゼンの混合物を５時間加熱還流
し、その間に発生する水分を分留した。ベンゼンを減圧
下留去することにより得られた残留物にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド 50ｍｌ及びアリル ブロミド 2.5 ｇ
を加え100 ℃にて一夜攪拌した。
【００２８】反応液を氷水に注加後、エ−テル抽出し炭
酸カリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、アル
ミナカラムクロマトグラフィーにて精製した。本品 10
ｇ、６０％水素化ナトリウム 5.0 ｇ、ベンンジルブロ
ミド 8.5 ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100
ｍｌの混合物を室温にて一夜攪拌し、氷水注加後エーテ
ルにて抽出した。
【００２９】抽出液を炭酸カリウムにて乾燥し、減圧下
に溶媒を留去した。得られた残留物の一部5.4 ｇをｔ−
ブトキシ カリウム 6.0 ｇのジメチルスルホキシド溶
液に加え、50℃にて５時間反応後氷水に注加し、エ−テ
ル抽出し炭酸カリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留
去後、アルミナカラムクロマトグラフィーにて精製し、
ピリジン40ｍｌに溶解し、ヘキサデカノイルクロリド
1.9 ｇを加え室温にて５時間攪拌した。
【００３０】反応液を氷水に注加し、エ−テルにて抽出
後減圧下に溶媒を留去した。残留物をアセトン 150 ｍ
ｌ、塩化第二水銀 4.5 ｇ及び水 10ｍｌの混液に加
え、室温にて１時間攪拌後減圧下に溶媒を留去した。残
渣にエーテルを加え、飽和沃化カリウム水溶液及び飽和
塩化カリウム水溶液にて洗浄した。
【００３１】減圧下に溶媒を留去後、アルミナカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、精製物をピリジン 50ｍ
ｌに溶解後ピリジン・三酸化イオウ 4.5 ｇを加え50℃
にて５時間反応しエーテルにて希釈した。
【００３２】水、２Ｎ塩酸及び飽和炭酸ナトリウムの順
に洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸 100
ｍｌ及び触媒量の10％パラジウム炭素を加え水素ガス雰
囲気下に室温にて２日間攪拌した。不溶物を瀘去後、減
圧下に溶媒を留去することにより、標題化合物を得た。
【００３３】組成物製造例 アルブミン１に対して、本発明物質（スルファチド、シ
アリルルイスＸ、ガラクトース硫酸）２をエタノールを
湿潤剤として練合し、減圧乾燥後粉末または粒状の組成
物を得た。
【００３４】製剤例１ カプセル剤 以下処方でカプセル剤を調整した。 組成物製剤例で得られたガラクトース硫酸 １０．０ ステアリン酸マグネシウム １．８ ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ 乳 糖 適 量 全 量 １８０．０ｍｇ
【００３５】製剤例２ 注射剤 以下処方で注射剤を調整した。 組成物製剤例で得られたセレクチン阻害物質 １．０ 生理食塩液 適 量 全 量 １０．０ｍｌ
【００３６】薬効薬理試験例１（腎炎に対する予防作
用） ＭＲＬ／１系マウスにおける自然発症腎炎に対する、本
発明製剤の予防作用を調べた（老化に伴う機能低下防止
効果）。
【００３７】ａ）使用薬剤 Ｉ）生物由来の硫酸化糖脂質 スルファチド、セミノリピド、ＳＭ３（II3 SO3
Lac Cer)、ＳＢ２（ III3 II3 SO3 Ge3Cer)、ＳＢ
１ａ（IV3 SO3 II3 SO3 Ge4Cer) ｂ）生物由来のフコシル化糖脂質 シアリルルイスＸ（ＳＬｅx ) 、シアリルルイスＡ
（ＳＬｅa ) ｃ）合成系硫酸化糖 コンドロイチン硫酸、ヘパリチン硫酸、ケラタン
硫酸、デキストラン硫酸、ガラクトース硫酸 使用検体は、市販されているものは購入し、その外は本
発明者によりBIOCHEM.BIOPHY.RES.COM.1993.No2.426 に
記載された方法により調製した。
【００３８】II）操 作 ６週齢のＭＲＬ／１系雄性マウス（１群１５匹）に、検
体を１〜10mg／Kgを１週間に２回１２週間にわたり飼料
に混合する形で経口投与した。その間に週１回尿蛋白を
測定し、100mg/dl以上の尿蛋白濃度を示す固体を陽性と
し、各週齢における陽性率を調べた。更に、最終投与日
の翌日における血中尿素窒素を測定して腎炎に対する本
発明物質の作用を血清生化学的に評価すると共に、病理
組織学的評価を行った。
【００３９】III)結果及び考察 結果は表１に示すごとくであり、無処置群が15〜16週齢
から蛋白尿の増加が観察されるが、本発明投与群は蛋白
尿の増加を抑制する事が判明した。また、血中尿素につ
いても有意に抑制し、本発明物質はＭＲＬ／１マウスに
発症する腎炎に対し、明らかな抑制作用を示した。
【００４０】
【表１】 尿蛋白陽性変化 投与量（mg／Kg） 16週齢 17週齢 18週齢 ａ）生物由来の硫酸化糖脂質 スルファチド 2 2/15 5/15 9/15 セミノリピド 2 3/15 4/15 8/15 ＳＭ３ 2 2/15 4/15 8/15 ＳＢ２ 2 4/15 5/15 10/15 ＳＢ１ａ 2 5/15 7/15 10/15 ｂ）生物由来のフコシル化糖脂質 シアリルルイスＸ 1 3/15 4/15 8/15 シアリルルイスＡ 1 3/15 5/14 9/14 ｃ）合成系硫酸化糖 コンドロイチン硫酸 5 4/15 7/15 10/15 ヘパリチン硫酸 5 4/15 8/15 11/14 ケラタン硫酸 5 5/15 8/15 10/15 デキストラン硫酸 5 5/15 7/15 10/15 ガラクトース硫酸 5 3/15 5/15 8/15 ｄ）無処置群 7/15 9/15 13/15 （7/15とは15匹中７匹が陽性を意味し、分子分母共に生存匹数）
【００４１】薬効薬理試験例２（肝毒性軽減効果） 10ケ月齢のラット（１群８〜９匹）を用いて肝毒性物質
として四塩化炭素0.5g/kg を経口投与する事により、24
時間後血清ＧＯＴが50KARMEN単位／ml以上まで上昇せし
め、同時に肝毒性を有する医薬品としてインドメサシ
ン（5mg/kg）、テトラサイクリン(10mg/kg) を毎日１
日おきに３回経口投与した。
【００４２】本発明薬剤治療群には組成物製造例記載の
スルファチド組成物（スルファチドとして2mg/kg) を肝
毒性を有する医薬品と同時に経口投与した。肝細胞破壊
に伴う血中溶出酵素ＧＯＴを薬剤投与完了の12時間後に
測定し、肝を摘出、組織検査を行った。
【００４３】結果は以下表２に示すごとく、試験群がＧ
ＯＴが80KARMEN単位以上の上昇が認められたに対して本
発明物質投与群は改善効果か、肝毒性を有する医薬品投
与群にあっても悪化傾向は認められなかった。
【００４４】
【表２】 ＧＯＴの変化 群 四塩化炭素投与24時間後 薬剤投与完了12時間後 ａ） 53.6±5.47 105.4±3.12 ｂ） 同 上 99.8±2.41 ｃ） 同 上 46.9±6.15 ｄ） 同 上 43.9±3.05 ｅ） 同 上 12.8±4.87 群の説明 ａ）四塩化炭素 ＋インドメサシン 投与群 ｂ）四塩化炭素 ＋テトラサイクリン 投与群 ｃ）四塩化炭素 ＋インドメサシン＋スルファチド 投与群 ｄ）四塩化炭素 ＋テトラサイクリン＋スルファチド 投与群 ｅ）四塩化炭素 ＋スルファチド 投与群
【００４５】薬効薬理試験例５（インターフェロンエン
ハンサーとしての効果１） マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）感染マウスに対するイン
ターフェロン〜アルファ（ＩＦＮ−α）と本発明物質ス
ルファチドとの併用効果
【００４６】（１）実験方法 ＩＣＲ系マウスを１群１０匹とし、マウスＩＦＮ−αを
腹こう内投与、ＳＫ−８１８を経口投与とし、１日１回
３日間連続投与した。２日目の投与の直前にＭＨＶ、Ｆ
ｒｉｅｎｄ株を２ＬＤ50の量で腹腔内に接種し、１４日
後まで生死を観察し、生存率を求めた。
【００４７】（２）結果及び考察 ＩＦＮ−α ４×１０4 ＩＵ／ｋｇの単独投与で有意な
平均生存日数の延長効果が認められ、スルファチドとの
併用ではＩＦＮ−αの効果をさらに用量依存的に有意に
増強した。
【００４８】薬効薬理試験例６（インターフェロンエン
ハンサーとしての効果２） 単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）感染マウスに
対するＩＦＮ−αとスルファチドとの併用効果
【００４９】（１）実験方法 ＢＡＬＢ／ｃ系マウスを１群１０匹とし、ＨＳＶ−１
ＭＩＹＡＭＡ株を１０ＬＤ50の量で感染させた。ＩＦＮ
−αはＨＳＶ−１接種の１日前と接種直後の２回連続腹
腔内に投与し、スルファチドはＨＳＶ−１接種前１日か
ら接種後４日目まで５日間連続経口投与した。ＨＳＶ−
１感染２０日後まで状態を観察し生存率を求めた。
【００５０】（２）結果及び考察 ＩＦＮ−αは ４×１０4 ＩＵ／kgの単独投与で有意
な作用は認められなかったが、スルファチドはＩＦＮ−
α ４×１０4 ＩＵ／kgと併用で用量依存的に平均生
存日数を有意に延長させた。
【００５１】
【発明の効果】本発明は中毒事故、ウイルス感染に伴
う、細胞変成ならびに臓器障害の予防、治療剤としての
効果の外、肝、腎、等の臓器、脳組織、細胞機能の低下
した患者、あるいは妊婦、幼児、老人等、医薬の適用用
量範囲が狭く、副作用が発現しやすい患者に対して、こ
れらの患者が感染症、癌等の疾患を併発した場合、原因
疾患の治療剤の副作用を低減させ、これを安全に投与す
るための、細胞変成抑制剤、臓器毒性軽減性薬剤を提供
するものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１０月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】（剤型及び投与量）本発明による好中球表
面接着分子セレクチン阻害剤は通常の製剤形態でも使用
できうるものであるが、配合する薬剤との特性に合わせ
て腸溶性とすることもできる。なお、本発明薬剤はヒト
に投与する場合の投与量としては、剤型、患者の年齢等
に依存するが、１〜１５００ｍｇの範囲内であり、成人
（体重50kg）に対する注射投与では１〜５mg／日程度
が、経口ではこの１０〜１００倍程度が使用される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】薬効薬理試験例２（肝毒性軽減効果） 10ケ月齢のラット（１群８〜９匹）を用いて肝毒性物質
として四塩化炭素0.5g/kg を経口投与する事により、24
時間後血清ＧＯＴが500KARMEN 単位以上まで上昇せし
め、同時に肝毒性を有する医薬品としてインドメサシ
ン（5mg/kg）テトラサイクリン(10mg/kg) を毎日１日
おきに３回経口投与した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】結果は以下表２に示すごとく、試験群がＧ
ＯＴが800KARMEN 単位以上の上昇が認められたに対して
本発明物質投与群は改善効果か、肝毒性を有する医薬品
投与群にあっても悪化傾向は認められなかった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】
【表２】 ＧＯＴの変化 群 四塩化炭素投与24時間後 薬剤投与完了12時間後 ａ） 536±54.7 1054±31.2 ｂ） 同 上 998±24.1 ｃ） 同 上 469±61.5 ｄ） 同 上 439±30.5 ｅ） 同 上 128±48.7 群の説明 ａ）四塩化炭素 ＋インドメサシン 投与群 ｂ）四塩化炭素 ＋テトラサイクリン 投与群 ｃ）四塩化炭素 ＋インドメサシン＋スルファチド 投与群 ｄ）四塩化炭素 ＋テトラサイクリン＋スルファチド 投与群 ｅ）四塩化炭素 ＋スルファチド 投与群
【提出日】平成７年１０月３日
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】薬効薬理試験例３（インターフェロンエン
ハンサーとしての効果１） マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）感染マウスに対するイン
ターフェロン〜アルファ（ＩＦＮ−α）と本発明物質ス
ルファチドとの併用効果
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】薬効薬理試験例４（インターフェロンエン
ハンサーとしての効果２） 単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ−１）感染マウスに
対するＩＦＮ−αとスルファチドとの併用効果
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＤＹ Ｃ０７Ｈ 13/00 15/04 Ｅ Ｄ Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｚ 7433−4Ｃ 37/02 7433−4Ｃ 37/08 Ｚ 7433−4Ｃ 37/10 7433−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 45/00 31:725） (Ａ６１Ｋ 45/00 31:70） (72)発明者 富 谷 昇 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 臼 井 敏 直 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】好中球表面接着分子セレクチンの阻害物質
    を主成分とする細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤
  2. 【請求項２】請求項１記載のセレクチン阻害物質が生物
    由来の硫酸化糖脂質及びフコシル化糖脂質並びに合成型
    硫酸化糖の１種類あるいはこれらの混合組成物から構成
    されている事を特徴とし、生物由来の硫酸化糖脂質が好
    ましくはスルファチド、セミノリピド、ＳＭ３
    （II3 SO3 Lac Cer)、ＳＢ２（ III3 II3 SO3 Ge3Ce
    r)、ＳＢ１ａ（IV3 SO3 II3 SO3 Ge4Cer)から選択さ
    れフコシル化糖脂質が、シアリルルイスＸ（ＳＬ
    ｅx ) 、シアリルルイスＡ（ＳＬｅa ) から選択さ
    れ、 合成系硫酸化糖が、コンドロイチン硫酸、ヘパリチ
    ン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ガラ
    クトース硫酸から選択された細胞変成抑制並びに臓器毒
    性軽減剤。
  3. 【請求項３】請求項１〜２記載の細胞変成抑制並びに臓
    器毒性軽減剤が、下記ａ）〜ｅ）目的に使用される事を
    特徴とし、 ａ）毒性の高い医薬品の長期間投与 ｂ）腎毒性物質による腎障害の抑制 ｃ）肝毒性物質による肝障害の抑制 ｄ）脳神経系有毒物質による神経障害の抑制 ｅ）微生物を原因として発生する臓器障害の軽減 好ましくは、 インドメサシン系鎮痛剤投与、カナマイシン系抗生物
    質投与による腎障害の抑制、５フルオロウラシル、シ
    スプラチン系抗癌剤投与による肝腎障害の抑制、水
    銀、重金属系物質による神経障害の抑制、四塩化炭
    素、アルコール性慢性中毒による肝障害の抑制、Ａ、
    Ｂ、Ｃ型、非ABC 肝炎ウイルス感染による肝障害の軽
    減、各種レトロウイルスの感染による免疫不全、脳神
    経障害の抑制に有効な請求項１〜２記載の細胞変成抑制
    並びに臓器毒性軽減剤。
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