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JPH0794379B2 - 放出製剤における界面重合膜の使用方法 - Google Patents

放出製剤における界面重合膜の使用方法

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Publication number
JPH0794379B2
JPH0794379B2 JP3516602A JP51660291A JPH0794379B2 JP H0794379 B2 JPH0794379 B2 JP H0794379B2 JP 3516602 A JP3516602 A JP 3516602A JP 51660291 A JP51660291 A JP 51660291A JP H0794379 B2 JPH0794379 B2 JP H0794379B2
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JP
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tablets
beads
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formulation
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JP3516602A
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ハービッグ，スコット・マックス
コースメイアー，リチャード・ウィルカー
トンブレ，アヴィナッシュ・コヴィンド
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Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
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Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
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Publication of JPH0794379B2 publication Critical patent/JPH0794379B2/ja
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
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  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 非常に薄くて緻密な膜からなる界面重合（IF）膜は（以
下界面膜と略すこともある）は、厚い多孔質支持体上に
一般に塗布され、そして海水の逆浸透圧脱塩に広く用い
られている。経済的に使用可能な逆浸透圧用のIF膜は、
カドッテ等によって開発され、改良が続けられている。
（カドッテ,J.E.、R.S.キング、R.J.マジャール及びR.
J.ピーターセン、″逆浸透膜の製造における界面合成
（Interfacial synthesis in the preparation of
reverse osmosis membranes″、J.Macromol.Sci.−
Chem.A15、727、1981） シロキサン、アルコキシシリル又はアリールオキシシリ
ルでできたIF膜は、ガス混合物の分離に用いられてい
る。（米国特許第4,781,733号、″シロキサン、アルコ
キシシリル及びアリールオキシシリルオリゴマー並びに
共重合体よりなる薄い半透膜（Semipermeable Thin−F
ilm Membranes Comprising Siloxane,Alkoxsilyl,and
Aryloxysilyl Oligomers and Copolymers″、ベン
ド・リサーチ社、1989年11月１日） IF膜はまた、活性成分の調整放出用のマイクロカプセル
にも用いられている。過去25年間にわたって、この分野
では様々な特許が発行されている。特許権を得たIFマイ
クロカプセルの製法及び／又は配合物の一部のリストを
表１に示す。一般に、これらのIFマイクロカプセルは、
マイクロカプセル壁を通しての拡散により又はマイクロ
カプセルの破壊により封入活性成分が放出される農薬配
合物の調整放出を容易にするために用いられている。
文献には、活性物質を拡散又は浸透圧性送り出しによっ
て放出する錠剤、カプセル及び多粒子についての記載は
たくさんあるが、活性物質を、IF膜を被覆した錠剤、カ
プセル又は多粒子から放出することを教示したものはな
にもない。
発明の概要 １種以上の活性物質を使用環境に調整放出するための製
剤をこのたび見いだした。この製剤は、多孔質下地及び
使用可能で有用な１つ以上のIF膜によって囲まれた、１
種以上の賦形剤を含む又は含まない、上記物質のコアー
を含むものである。
製剤の好ましい特徴は、透過性及び無孔性であり、そし
て放出が実質的に浸透圧性送り出しによるか又は実質的
に拡散による、膜である。
製剤の第２の好ましい特徴は、透過性及び有孔性あり、
そして放出が実質的に浸透圧性送り出しによるか又は実
質的に拡散による、膜である。
製剤の第３の好ましい特徴は、IF膜が、縮合反応によっ
て形成されたポリアミド、ポリウレア、ポリエステル又
はポリウレタンのような重合体である、製剤である。
第４の好ましい特徴は、錠剤、カプセル又はビーズの形
の製剤である。
第５の好ましい特徴は、半透過性及び無孔性であり、放
出が実質的に浸透圧性送り出しによる、膜を有する製剤
であり、この製剤はカプセル、錠剤又はビーズの形のも
のである。
本発明はまた、哺乳動物への投与用錠剤、カプセル又は
ビーズを包含し、これらは、１種以上の薬学的に活性な
物質を上記動物にある程度の時間間隔で放出し、そして
１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む又は含まな
い上記活性物質のコアーを含み、このコアーは多孔質下
地及び１つ以上のIF膜によって囲まれている。
好ましい特徴は、投与形態が経口投与であり、放出が上
記動物の胃腸管液に行われる、錠剤、カプセル又はビー
ズである。
活性物質が抗高血圧症薬である錠剤、カプセル又はビー
ズが好ましい。特に好ましいのは、プラゾシン、ニフェ
ジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンである。
活性物質が抗不安症薬である錠剤、カプセル又はビーズ
も好ましい。特に好ましいのは、ヒドロキシジン及びセ
ルトラリンである。
活性物質が抗凝固薬である錠剤、カプセル又はビーズも
好ましい。特に好ましいのは、ダツメグレルである。
活性物質が低血糖薬である錠剤、カプセル又はビーズも
好ましい。特に好ましいのは、グリピジドである。
活性物質がせき又はカゼ薬である錠剤、カプセル又はビ
ーズも好ましい。特に好ましいのは、ブロムフェニラミ
ン、デキスブロムフェニラミン及びマレイン酸クロルフ
ェニラミン、フェニレフリン及び塩酸プソイドエフェド
リン及びセチリジンである。
本発明はまた、１種以上の活性物質を使用環境に調整放
出するための錠剤の製法を包含し、上記錠剤は１つ以上
のIF膜によって囲まれた、１種以上の賦形剤を含有する
又は含有しない、上記活性質のコアーを含むものであ
る。
以下の工程からなる方法が好ましい： ａ） 約５−20重量％のセルロースエステル又はエチル
セルロース及び任意に約０−50重量％の１種以上の孔形
成物質、例えば、エタノール、ブタノール、水及びグリ
セロールの混合物、をアセトンのような適当な溶媒に含
む溶液を、コアーに被覆することによって、上記コアー
に、IF膜被覆を塗布するための下地として働く多孔質の
下塗りを被覆し、 ｂ） 多孔質の下塗りを被覆したコアーを、空気乾燥
し、 ｃ） 多孔質の下塗りを被覆したコアーを、酸掃去剤
（重合反応が生じるにつれて、pHが低下するのを防止す
る）、例えば約0.1−５重量％のトリエチルアミン、及
び重合体反応体、例えば約１−15重量％のｍ−フェニレ
ンジアミン又はポリエチレンイミン又はフロログルシノ
ールを含有する水溶液に浸漬し、 ｄ） そして次に、上記水溶液でまだ湿っているコアー
を、重合体反応体、例えば１−15重量％の塩化トリメソ
イル又はトルエンジイソシアネート、を含有するヘキサ
ン溶液に浸漬し、そして ｅ） 乾燥する。
本発明の一部はまた、１種以上の活性物質を使用環境に
調整放出するためのカプセルの製法に関し、このカプセ
ルは、多孔質物質及びIF膜によって囲まれた、１種以上
の賦形剤を含有する又は含有しない、上記活性物質のコ
アーを含むものである。
以下の工程からなる方法が好ましい： ａ） 約５−20重量％のセルロースエステル又はエチル
セルロース及び任意に約０−50重量％の１種以上の孔形
成物質、例えば、エタノール、ブタノール、水及びグリ
セロールの混合物を、アセトンのような適当な溶媒に含
む溶液をマンドレルに浸漬被覆することによって、マン
ドレル製剤に多孔質被覆（IF膜被覆のための下地として
働く）を被覆し、 ｂ） 多孔質の下地を空気乾燥し、 ｃ） 多孔質の下地被覆を有するマンドレル製剤を、酸
掃去剤、例えば約0.1−５重量％のトリエチルアミン、
及び重合体反応体、例えば約１−15重量％のｍ−フェニ
レンジアミン又はポリエチレンイミン又はフロログルシ
ノール、を含有する水溶液に浸漬し、 ｄ） そして次に、上記水溶液でまだ湿っている多孔質
下地被覆を、重合体反応体、例えば１−15重量％の塩化
トリメソイル又はトルエンジイソシアネート、を含有す
る有機溶液に浸漬し、 ｅ） カプセルシェルを乾燥し、 ｆ） 乾燥したカプセルシェルをマンドレル製剤から取
り出し、 ｇ） カプセルをコアー物質で満たし、そして ｈ） カプセルを封じる。
本発明の一部はまた、１種以上の活性物質を使用環境に
調整放出するためのビーズの製法に関し、上記ビーズは
IF膜によって囲まれた、１種以上の賦形剤を含有する又
は含有しない、上記活性物質のコアーを含むものであ
る。
以下の工程からなる方法が好ましい： ａ） 約５−20重量％のセルロースエステル又はエチル
セルロース及び約１−50重量％の１種以上の孔形成物質
をアセトンのような適当な溶媒に含む溶液で被覆したビ
ーズの形の上記活性物質のスラリーを、乾燥室で噴霧乾
燥して、IF膜被覆のための安定な下地として働く多孔質
下塗りを形成し、 ｂ） 篩分けることによって又はサイクロンを用いるこ
とによって、多孔質の下塗りを有する乾燥ビーズを、過
剰の重合体から分離し、 ｃ） 下塗りしたビーズを、酸掃去剤、例えば約0.1−
５重量％のトリエチルアミン、及び重合体反応体、例え
ば約１−15重量％のｍ−フェニレンジアミン、ポリエチ
レンイミン又はフロログルシノールを、含有する水溶液
中に混合し、 ｄ） そして次に、直ちにスラリーを、重合体反応体、
例えば約１−15重量％の塩化トリメソイル又はトルエン
ジイソシアネート、をヘキサンに含む有機溶液に噴霧
し、 ｅ） 篩分け又は他の手段によってビーズを有機溶液か
ら分離し、 ｆ） 乾燥する。
本発明はまた、IF膜によって囲まれた上記活性物質含有
製剤を上記環境に置くことよりなる、１種以上の活性物
質を使用環境に放出するための方法に関する。
この方法では、製剤が錠剤、カプセル又はビーズである
のが好ましい。特に好ましいのは、膜が透過性及び無孔
性又は有孔性であり、放出が実質的に拡散又は浸透圧性
送り出しによる製剤である。また特に好ましいのは、膜
が半透過性及び無孔性であり、そして放出が実質的に浸
透圧性送り出しによるものである。
図面の簡単な説明 図１は、実施例１の手順を用いて界面膜を塗布する前
の、酢酸セルロースを下塗りした錠剤の多孔質表面のSE
M（走査電子顕微鏡）を示す。
図２は、酢酸セルロース被覆錠剤、及びさらに界面膜
（実施例２）を被覆したセルロース被覆錠剤からの、プ
ソイドエフェドリンの放出速度を示す。
図３は、放出速度試験（実施例２）後に界面ポリアミド
膜を被覆した錠剤表面のSEMを示す。
図４は、多孔質酢酸セルロース被覆錠剤、及びさらに界
面ポリアミド被覆（実施例３）を被覆した多孔質酢酸セ
ルロース錠剤からの、トリマゾシンの放出速度を示す。
図５は、多孔質酢酸セルロース被覆錠剤、及び界面ポリ
ウレア被覆を被覆した多孔質酢酸セルロース錠剤から
の、トリマゾシンの放出速度を示す。
発明の詳細な説明 前述のように、界面重合（IF）膜は非常に薄く緻密な膜
からなり、これは一般に、比較的厚い多孔質下地上に被
覆される。IF膜は一般には、各相が重合体膜の形成に用
いられる反応体を含有する２つの不混和性層間の界面で
の縮重合反応によって形成される。下地は、その主な機
能がIF膜被覆を支持することであるので、厚くそして非
常に多孔質なものでよい。
本発明のIF膜をつくる材料は一般に、ポリアミド、ポリ
ウレア、ポリエステル及びポリウレタンからなる。これ
らのIF重合体膜は、多くの反応体モノマー又はオリゴマ
ーから形成することができる。特に、以下の反応体がIF
膜被覆を作るのに用いられてきた:m−フェニルジアミ
ン、ポリエチレンイミン、フロログルシノール、塩化ト
リメソイル及びトルエンジイソシアネート。IF重合体膜
は他の材料でもつくることができ、多くの他の反応体が
IF膜の製造に用いられる。縮合反応によって形成される
実質的に全ての重合体は、逆浸透膜及びガス分離膜に用
いられるものを含めて、IF膜として形成することができ
る。すなわち、IF膜の製造に用いることができる反応体
のリストには、1F膜に用いられる重合体材料の製造に用
いられるいずれの反応体、例えばエチレンジアミン、ｐ
−キシレンジアミン、塩化セバシル、ヘキサメチレンジ
アミン、レゾルシノール、塩化イソフタリル、テトラキ
ス（Ｎ−２−アミノエチルアミノメチル）、テトラキス
（アミノメチル）メタン、ビス（クロロカルボニルアル
キル）ポリシロキサン、ビス（アミノアルキル）ポリシ
ロキサン、エピクロロヒドリン−エチレンジアミン共重
合体、エピアミン、ポリエーテルアミン、トリ（ヒドロ
キシエチル）イソシアネート、フルフリルアルコール、
トリレンジアミン、２ ニトロｐ−フェニレンジアミ
ン、ビス（ｐ−アミノフェニル）メタン、ジメチルピペ
ラジン、ビス（ピペリジル）プロパン、ビス（ｐ−アミ
ノフェニル）エーテル、ビス（ｐ−アミノフェニル）ス
ルホン、ジアミノアゾベンゾン、ジアミノピリジン、ｐ
−アミノベンズヒドラジド、イソ及びテレフタル酸ジヒ
ドラジン、オキサリルジヒドラジン、塩化イソ及びテレ
フタロイル、ナフタレンジカルボン酸塩化物、ジフェニ
ルジカルボン酸塩化物、ピリジンカルボン酸塩化物、塩
化フマロイル、塩化ｍ−ベンゼンジスルホニル、ピロメ
リト酸無水物、ビス（ｐ−イソシアネートフェニル）メ
タン、塩化イソフタロイル及びピペラジン、も含まれ
る。
界面膜を支持する下地は、セルロース誘導体からなる。
特に、これらはセルロースエステル及びエーテル、例え
ば、アシル基が２−４個の炭素原子よりなるモノ−、ジ
−及びトリアシルエスル、及びアルキル基が１−４個の
炭素原子よりなるセルロースの低級アルキルエーテルか
らなる。セルロースエステルは、酢酪酸セルロースのよ
うな混合エステル又はセルロースエステルの配合物でも
よい。セルロースのエーテルにおいても同じ変更が可能
であり、セルロースエステル及びセルロースエーテルの
配合物が含まれる。本発明の非対称性膜の製造に用いう
る他のセルロース誘導体には、逆浸透膜に関する物質も
含まれ、硝酸セルロース、アセトアルデヒドジメチルセ
ルロース、酢酸エチルカルバメートセルロース、酢酸フ
タル酸セルロース、酢酸メチルカルバメートセルロー
ス、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメトアミノセルロ
ース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セル
ロース、酢酸エチルシュウ酸セルロース、酢酸メチルス
ルホン酸セルロース、酢酸ブチルスルホン酸セルロー
ス、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、シアノ酢
酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース及びメタ
クリル酸セルロースがある。下地用に好ましい重合体は
セルロースエステル及びセルロースエーテルである。特
に好ましいのは、酢酸セルロース及びエチルセルロース
である。
これらの物質は、セルロースを、相当するアシル無水物
又はアシルハライドでアシル化することによって形成す
ることができる。いくつかの一般的なセルロースエステ
ルは商業的に入手しうる。アセチル含有量がそれぞれ3
9.4、39.8及び40％の酢酸セルロース394−60、398−10
及び400−25は、テネシー州キングスポートのイースト
マン・ケミカル社から容易に入手しうる。
下地の多孔性を高めるために、孔形成物質又は複数の孔
形成物質を、セルロース誘導体と共に適当な溶媒に溶解
して、錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルに塗布す
る。これらの孔形成物質は一般に、セルロース誘導体に
対して不良溶媒であり、塗布した錠剤、ビーズ又はカプ
セルマンドレルを空気乾燥すると蒸発する。
多孔質下地の形成をうまく行うには、溶媒又は複数の溶
媒を、孔形成物質よりも速く蒸発させる必要がある。さ
らに、孔形成物質は重合体に対して溶媒であってはなら
ない。
ヨーロッパ特許出願公開第89308716.3号（公報番号第03
57369号）に記載のような多孔質下地の他の製法を用い
てもよい。
下地の孔の溝が下地層を完全に通り抜けて、セルロース
重合体表面上に大きな孔を形成しうるように、孔形成物
質を用いて、界面膜を塗布する下地の多孔度を調整す
る。この目的に適した孔形成物質には、グリセロール、
水、アルカノール、油、表面活性剤、グリコール又はこ
れらの組み合わせがある。
上述のように、ある期間にわたって１種以上の活性物質
を使用環境に放出するために、錠剤及び多数の粒子又は
ビーズにIF膜を塗布したり、カプセルシェルをIF膜でつ
くったりすることができることを見いだした。
IF膜を形成する方法は、重合体膜を形成する界面縮合反
応である。ロゼル,L.T、T.E.カドッテ、K.E.コビアン及
びC.V.コップ ジュニア、逆浸透圧法及び合成メンブレ
ンにおける”逆浸透圧用の非多糖類（Non−polysacchar
ide Membranes for Reverse Osmosis）:NS−100メ
ンブレン″、S.S.−ソーリバジャン（Sourivajan）
（著）、National Research Council of Canada、
カナダのオタワ（1977）、pp.249−262。この方法で
は、重合体形成反応体を２種の不飽和性溶液中で混合す
る。縮合重合反応は、２種の不混和性溶液の界面で生
じ、薄膜が形成する。反応が自己制限性のものであるの
で、膜は薄いままである；薄膜がいったん形成される
と、２種の不混和性溶液中の反応体は薄膜で分離され、
重合体物質はそれ以上形成されず、膜の厚さを制限する
ことになる。本発明の膜の製造では、２種の不混和性溶
液の界面でIF膜を形成することができる不混和性溶液を
共に、製剤に塗布する。
表皮全体にわたって大きな孔を有するセルロース誘導体
の膜被覆（有孔性膜被覆）は、多孔質下地の性質又は反
応体濃度のような処理条件を調整することによってもつ
くることができる。すなわち、有孔性又は無孔性膜は、
多孔質下地又は処理条件によって形成することができ
る。
大きな孔はまた、下地の溝の真上にある緻密な表皮の破
壊により、その場で現れることもある。すなわち、無孔
性の膜が使用中に有孔性のものになることがある。
活性物質及び賦形剤は、拡散又は浸透圧性送り出し又は
これらの組み合わせによって、本発明の製剤から放出さ
れる（図４−実施例３）。拡散による放出は、活性物質
が高濃度領域（製剤の内部）から低濃度領域（製剤の外
部）へ移動する受動的現象である。浸透圧性送り出しに
よる放出は、様々な浸透圧的に有効な化合物の製剤のコ
アー内で用いるものである。これらの浸透圧的に有効な
化合物は、製剤の駆動力となり、製剤の内側の浸透圧を
外部環境よりも高くする。これらは、人に経口投与する
薬剤の場合、水性のものである。そのような浸透圧的に
有効な物質には、糖類、例えばサッカロース、ラクトー
ス、フルクトース、マンニット等；水溶性塩、例えば塩
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム及び硫酸ナトリウム、水溶性酸、アルコール、
表面活性剤等がある。本発明の製剤が人間又は家畜用で
あるとき、浸透圧性増強剤は薬学的に許容されるもので
なければならない。
本発明の製剤中に存在する他の賦形剤には、水溶性結合
剤、例えばポリエチレングリコール、ゼラチン、寒天、
カルボキシルセルロース、エチルメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、水溶性デンプン、ポリビニルピロ
リドン等があり；水不溶性結合剤には、酢酸セルロー
ス、ポリウレタン、エポキシド等がある。賦形剤には潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム及びタルク、並びに有機酸並びに無機及び有
機塩基を含有させて、放出時の活性物質の可溶化を助け
ることもできる。
使用環境は様々に変えることができ、それらには人間及
び動物の体、土壌、植物の表面、空気、水性媒体並びに
食物及び飲料がある。
活性物質に関しては、これらは様々な性質のものでよ
い；これらは薬剤、栄養素、植物成長調節剤、肥料、殺
生物剤、殺虫剤、農楽、フェロモン、殺菌剤、並びに室
内脱臭剤、プールの塩素発生剤、香味料、芳香剤及び昆
虫駆除剤のような一般的に用いられるものである。
活性物質が薬剤であるとき、それは、抗高血圧症薬、抗
不安症薬、気管支拡張薬、血糖低下薬、せき又はかぜ
薬、腫瘍薬、抗潰瘍薬、抗炎症薬、睡眠薬、鎮痛薬、精
神安定薬、麻酔薬、筋肉弛緩薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、
抗生物質、鎮痛薬、抗ウイルス薬等でもよい。さらに、
そのような薬剤は溶液、分散液、ペースト、クリーム、
粒子、顆粒、エマルジョン、懸濁液又は粉末の形でもよ
い。
本発明の製剤の形は様々に変えることができる。これら
は、錠剤、カプセル又はビーズの形にして、人間への薬
剤の投与に用いたり、あるいはカプセルの場合は、十分
に大きくして薬剤を反芻動物に投与する際の巨丸剤とし
て用いることができる。さらに、錠剤は、十分な大きさ
のものにして、持続期間にわたってプールの水を塩素化
するのに、あるいは大量の他の活性物質を放出するのに
用いることができる。
本発明の製剤の膜の特徴、及び活性物質をこの製剤のコ
アーから放出する方法を要約すると、膜は透過性であ
り、これは溶媒及び活性物質の両者が膜を通過しうるこ
とを意味し、そして無孔性であり、これは膜に目に見え
る大きな孔がないことを意味する。膜が十分に強力であ
ったり、あるいはコアーの浸透圧性が十分に低いと、こ
の製剤からの放出は実質的には拡散による（“実質的”
という語は、たいていの、すなわち50％を越える、放出
がこの放出メカニズムによることを意味する）。たとえ
薄膜が大きな孔を形成しても（大きな孔がその場で現れ
るものであっも又はそうでなくても）、製剤は拡散によ
って放出し続ける。製剤のコアーに、浸透圧的に有効な
化合物又は物質が含まれていると、浸透圧は下地の溝上
の表皮を破壊し、放出は実質的に浸透圧性の送り出しに
よるものとなる。
膜はまた、透過性及び有効性のものであってもよい。浸
透圧性物質なしでの放出は、活性物質自体が浸透圧的に
活性でなければ、実質的に拡散による。製剤のコアー内
に浸透圧性増強物質があると、放出は実質的に浸透圧性
の送り出しによって行うことができる 膜はまた半透過性であってもよく、これは基本的に溶媒
のみが膜を通過することができ、そして無孔性であるこ
とを意味する。製剤のコアー内の圧力が十分に高いと、
前述のように大きな孔がその場で出現し、放出は実質的
に浸透圧性の送り出しによるものとなる。
本発明の製剤からの活性物質の放出速度は、放出メカニ
ズム、膜の透過性、賦形剤の性質、製剤の大きさ及び膜
の表皮内に存在する大きな孔の大きさ及び数によって調
整することができる。一般に、浸透圧性の送り出しによ
る放出は、他の全ての因子が同じであると、拡散よりも
活性物質を速く放出する。活性物質の可溶化を助ける賦
形剤は、製剤からの放出を高める。また、多量の及び多
数の大きな孔は活性物質の急速な拡散放出を促す。さら
に、特に拡散による薬剤放出の場合、環境溶媒における
活性物質の固有溶解度も放出速度に影響を及ぼす。放出
速度に影響を及ぼす他の因子は、界面膜の厚さ及び製剤
上のこの膜の被覆数である。
界面膜を被覆しようとする錠剤及びビーズをまず、必要
ならばアセトンのような適当な溶媒中に酢酸セルロース
又はエチルセルロースのようなセルロース誘導体５−20
重量％を孔形成物質０−50重量％と共に加えた溶液で被
覆する。次に、被覆した錠剤又はビーズを乾燥して多孔
質下地とし、この上に界面膜を塗布する。
カプセルの場合、マンドレルを上記溶液に浸し、引き出
しそして空気乾燥する。
界面膜の形成の第１工程は、被覆した錠剤、ビーズ又は
マンドレルを、１−15重量％の重合体反応体１種を含有
する水溶液に浸漬するものである。好ましいのは、ｍ−
フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロログ
ルシノールである。
２種の重合体反応体の反応で、例えば酸塩化物とアルコ
ール又はアミンの反応で、酸が形成するならば、一方の
反応体の水溶液に、酸掃去剤として作用するトリアルキ
ルアミンを加えると都合がよい。好ましい塩基はトリエ
チルアミンであり、添加量は0.1重量％−15重量％であ
る。
界面膜の形成における第２の工程は、湿った錠剤、マン
ドレル又はビーズを、ヘキサンのような適当な溶媒中に
第２反応体を含む溶液で処理するものである。第１の反
応体と反応しうる、有機溶液中の好ましい重合体反応体
は、塩化トリメソイル又はトルエンジイソシアネートで
ある。重合体反応体の量はまた、約１−15重量％であ
る。錠剤及びビーズを乾燥し、そして被覆したマンドレ
ルを乾燥し、カプセルシェルを取り出し、活性物質を満
たし、一般的な方法でシールする。
多孔質下地上に界面膜を被覆した錠剤、ビーズ又はカプ
セルの第２の製法は、界面膜をつくるのに必要な２つの
工程を１つの工程にするものである。多孔質重合体を被
覆した錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルを、それぞ
れ必要な重合体反応体を含有する前記のような２種の不
混和性溶媒に浸漬し、そして上記溶媒又は溶液は高速攪
拌することによって相互拡散させる。界面膜の形成に要
する時間は、重合体反応体の濃度で変わる。一般に、１
−５分の時間が、反応を室温で行うのに十分な時間であ
る。
次に、処理した錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルを
乾燥し、そして前記のように処理する。
本発明は、頂部及び底部の両方が、多孔質下地上に界面
膜を形成したものからなるカプセルを包含するものであ
るが、頂部又は底部が他の物質、例えば多孔質下地上に
ゼラチン又は他の界面膜を形成したものでできているカ
プセルも包含している。
IF膜で囲まれた錠剤製剤を製造する方法を以下に記載す
る。
前述のように、頂部又は底部が非対称性膜ででき、そし
て残りの部分が不透過性又は半透過性物質でできたカプ
セルも本発明の意図するものである。
このたび、多孔質下地を必要とせずに、IF膜を、錠剤、
カプセル又はビーズの形の活性物質に直接塗布しうるこ
とを見いだした。
実施例１ IFポリアミド錠剤被覆の形成 30mgのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェド
リン）に多孔質酢酸セルロース下塗りを被覆して、界面
重合（IF）被覆のための固体支持体とした。プソイドエ
フェドリン錠剤を、酢酸セルロース（CA）被覆溶液に浸
漬し、次いでこれらをゆっくりと引き出す（錠剤を完全
に引き出すのに約５秒）ことによって浸漬被覆した。被
覆溶液は、アセトンに溶解した５重量％のCA（CA398−1
0、イーストマン・ケミカルス社、テネシー州キングス
ポート）、23重量％のエタノール、12重量％のブタノー
ル、３重量％の水及び２重量％のグリセロールからなる
ものであった。次に、錠剤を室温で少なくとも４時間空
気乾燥した。これらの下塗りは図１に示すように多孔質
であり、その上にIF被覆を塗布することができる安定な
支持体となった。
プソイドエフェドリン錠剤を水溶液にそしてその後有機
溶液で順次浸漬被覆することによって、IF被覆を下塗り
した錠剤に塗布した。錠剤をまず４重量％ｍ−フェニレ
ンジアミン及び0.5重量％のトリエチルアミン（TEA）を
含有する水溶液に浸漬し、そしてゆっくりと取り出し
た。次いで、錠剤を直ちに１重量％の塩化トリメソイル
（TMC）を含有するヘキサン溶液に約20秒間浸漬した。
ｍ−フェニルジアミン及びTMCの２種の反応体は、水性
被覆と有機被覆との界面でポリアミド重合体膜を形成し
た。次に、錠剤を少なくとも５分間空気乾燥し、再び同
様に被覆した。５つのポリアミド膜被覆を各錠剤にこの
ように塗布して、確実に漏れのない被覆を得た。５回目
のIF被覆を塗布した後、被覆を室温で少なくとも16時間
空気乾燥した。IF被覆は滑らかで連続したものであり、
そして全体の厚さは２μｍ未満であった。（IF被覆は非
常に薄いので、この実施例では、支持下塗りは確実に、
IF被覆の完全性を使用中に失わせないものである必要が
あった。） 実施例２ IFポリアミド被覆を被覆した錠剤からのプソイドエフェ
ドリンの持続放出 プソイドエフェドリン錠剤に、実施例１のようにCA下塗
り及びIFポリアミド被覆を被覆した。錠剤は30mgのプソ
イドエフェドリン塩酸塩、（プソイドエフェドリン）を
含有し、全重量は100mgであった。
CA下塗りのみを被覆した錠剤及びCA被覆及びIFポリアミ
ド被覆の両方を被覆した錠剤を、37℃のバッファー溶液
中で、放出速度について試験した。バッファー溶液は浸
透圧が7atmであり、0.75重量％の塩化カリウム、0.6重
量％の硼酸、及びpHを8.0に上げるのに十分な水酸化ナ
トリウムからなっていた。
CA下塗りのみを被覆した錠剤からのプソイドエフェドリ
ンの放出速度は、CA下塗り及びIFポリアミド被覆を被覆
した錠剤からの放出速度の３倍を越えた。図２に示すよ
うに、CA下塗りのみを被覆した錠剤からのプソイドエフ
ェドリンの放出は、一次反応速度論に従い（すなわち、
放出速度は時間と共に減少し続けた）、一方、IFポリア
ミド被覆を被覆した錠剤からのプソイドエフェドリンの
放出は一定であった。約50％のプソイドエフェドリンが
約１時間にCA下塗りを有する錠剤から放出され、一方、
約50％のプソイドエフェドリンが約３時間にCA及びIFポ
リアミド被覆を有する錠剤から放出された。これらの結
果から、IFポリアミド被覆は、錠剤からのプソイドエフ
ェドリンの持続放出を促進することが分かる。
放出後のSEM観察から、薬剤がIFポリアミド被覆に形成
された小さな孔及び裂け目を通して放出されたことが分
かった。これらの孔及び裂け目は、一番の可能性は水の
浸透圧性吸入によって生じた、錠剤内の圧力によるもの
であるらしい（図３）。すなわち、IFポリアミド被覆を
被覆した錠剤からのプソイドエフェドリンの放出は、孔
又は裂け目を通しての錠剤からの薬剤溶液の浸透圧性の
押し出しによっておそらく促進されたものであった。こ
れらの結果から、緻密な被覆を用いる市販の浸透圧性錠
剤で必要とされるように、薬剤放出口を別の処理工程で
IF被覆に設けて、薬剤の持続放出を促す必要はないこと
が分かる。
実施例３ IFポリアミド被覆を被覆した錠剤からのトリマゾシンの
持続放出 40重量％のトリマゾシン、50重量％の乳酸カルシウム、
９重量％の微結晶性セルロース（アビセルPH102、FMS
社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）及び１重量％
のステアリン酸マグネシウムを、全重量280mgで含有す
るトリマゾシン錠剤に、多孔質CA下塗り及びIFポリアミ
ド被覆を実施例１と同様に被覆した。錠剤をまずサッカ
ロースの薄膜で被覆して、鋭い端を丸くし、多孔質CA下
塗りのための滑らかな下地にした。
これらの錠剤の放出速度試験を37℃の0.06Mデキストロ
ース溶液で行った。デキストロース溶液の浸透圧は1.6a
tmであり、pHは約７であった。CA下塗りのみを被覆した
錠剤及びCA下塗り及びIFポリアミド被覆の両方を被覆し
た錠剤からの放出分布を図４に示す。トリマゾシンは、
IFポリアミド被覆を有する錠剤からよりも、CA下塗りの
みを有する錠剤から速く放出され、IFポリアミド被覆を
有する錠剤が示す一定の速度とは異なり、CA下塗りのみ
を有する錠剤は一次放出反応速度を示した（すなわち、
放出速度は初めは最も速く、そして時間と共に減少し続
けた）。これらの結果から、IFポリアミド被覆はトリマ
ゾシンの持続放出を促進し、薬剤の一定速度での放出に
用いうることが分かる。
実施例４ IFポリアミド被覆を有するトリマゾン錠剤からの浸透圧
性放出の証明 実施例３の錠剤からの放出速度を、種々の浸透圧を有す
る受容体溶液中で試験した。受容体溶液は、浸透圧がそ
れぞれ1.6atm、6atm、14atm及び28atmの0.06M、0.22M、
0.47M及び0.94Mデキストロース溶液よりなっていた。被
覆錠剤から各受容体溶液へのトリマゾシン放出速度を表
１に示す。予想どおり、受容体溶液の浸透圧が増加する
につれて、放出速度は減少した。これらの結果から、ト
リマゾシンのほとんどの放出は浸透圧性放出によるもの
であることが分かる。トリマゾシン放出が拡散によって
調整されたならば、種々の受容体溶液全てへの放出速度
は同じであるはずである。28atmの受容体溶液へのトリ
マゾシンの放出が示すように、浸透圧性放出の他に、こ
れらの錠剤から拡散による薬剤放出の有意な働きがあっ
た。トリマゾシン及び乳酸カルシウムの飽和溶液の浸透
圧は約17atmであり、そのため28atmの受容体溶液では浸
透圧により駆動力は存在しない。
実施例５ IFポリウレア錠剤被覆の形成 30mgのプソイドエフェドリン酸塩酸（プソイドエフェド
リン）を含有する錠剤に、実施例１のように多孔質CA下
塗りを被覆した。次に、錠剤を水性ポリエチレンイミン
（PEI）溶液で、次いで有機トルエンジイソシアネート
（TDI）溶液で順次浸漬被覆することによって、IFポリ
ウレア被覆を下塗りした錠剤に塗布した。錠剤は、４重
量％のPEI及び0.5重量％のトリエチルアミンを含有する
水溶液に浸漬し、ゆっくりと取り出した。次に、錠剤を
直ちに１重量％のTDI含有ヘキサン溶液に約20秒間浸漬
した。PEI及びTDIの２種の反応体は、水性被覆と有機被
覆との界面でポリウレア膜被覆を形成した。この被覆プ
ロセスを５回繰り返し、その後これらの被覆を室温で少
なくとも70時間空気乾燥した。IFポリウレア被覆は滑ら
かで、連続性のものであった。IFポリウレア被覆の全体
の厚さの約２μｍであった。
実施例６ IF膜及び緻密なCA膜を通しての、浸透圧性の水の流動の
比較 浸透圧性放出システムに用いられる市販の緻密なCA被覆
と比較して次の流動が多いことを含めて、いくつかの予
想される利点が、薬剤の浸透圧性放出をもたらすIF被覆
を用いることによって加わる。浸透圧性放出速度は、被
覆を通しての薬剤含有コアーへの水の流動に比例する。
すなわち、より多くの水の流動を容易にする被覆は、放
出速度をより速くすることができ、大量の薬剤、特に溶
解度の低い薬剤、を放出することができる。IF膜及び緻
密なCA膜の場合の水の流動は、浸透圧性試験セルを用い
て測定する。膜を、一方には脱イオン水が、他方には0.
5重量％の塩化ナトリウム溶液が入った、２つの区分室
の間に置く。脱イオン水から塩溶液への水の流動を容量
によって測定した。さらに、膜を通る塩の流動を測定し
て、膜に漏れ口がないことを確認した。市販のIFポリア
ミド膜（FT−30、フィルムテック社、ミネソタ州ミネア
ポリス）、及びアセトンに溶解した13重量％CA（CA383
−40、イーストマン・ケミカルス社、テネシー州キング
スポート）よりなる溶液からキャストした緻密なCA膜
（厚さ約13μｍ）を試験して、浸透圧性の水の流動及び
拡散塩流動を測定した。IF及びCA膜を通しての塩流動
は、約20μg/cm2×時であり、いずれの膜にも有意な漏
れはなかった。IF膜の流動（84±7mg/cm2×時）は、薄
い緻密なCA膜（1.6±0.3mg/cm2×時）の約50倍以上であ
った。この試験に用いたCA膜は、錠剤に一般に塗布する
ものより約1/8以下の厚さであった。すなわち、IF被覆
を被覆した錠剤の水の流動は、市販のCA被覆よりも数百
倍大きくなる。従って、これらの被覆はずっと広い範囲
の薬剤放出分布となる可能性を有する。
実施例７ IFポリウレア被覆を被覆した錠剤からのトリマゾシンの
持続放出 トリマゾシン錠剤に、実施例５のようにCA下塗り及びIF
ポリウレア被覆を被覆した。錠剤は、112mgのトリマゾ
シン、111mgのクエン酸、55mgのクエン酸ナトリウム及
び2mgのステアリン酸マグネシウムを含有し、全重量は2
80mgであった。
CA下塗りのみを被覆した錠剤及びCA下塗り及びIFポリウ
レア被覆を被覆した錠剤からの放出速度を、37℃の水中
で試験した。CA下塗りのみを被覆した錠剤からのトリマ
ゾシンの放出速度は、CA下塗り及びIFポリウレア被覆を
被覆した錠剤からの放出速度の約３倍であった。図５に
示すように、CA下塗りを有する錠剤からトリマゾシンの
50％が放出されるのに１時間かからなかったが、CA下塗
り及びIFポリウレア被覆を被覆した錠剤からトリマゾシ
ンの50％が放出されるのに約４時間かかった。これらの
結果から、IFポリウレア被覆はトリマゾシンの錠剤から
の持続放出を促進することが分かる。
実施例８ IFポリウレタン錠剤被覆の形成 30mgのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェド
リン）を含有する錠剤に、実施例１のように、多孔質CA
下塗りを被覆した。その後、錠剤をフロログルシノール
水溶液、次いで有機TDI溶液で順次浸漬被覆することに
よって、IFポリウレタン被覆を、下塗りした錠剤に塗布
した。錠剤を、２重量％のフロログルシノール及び0.5
重量％のTEAを含有する水溶液に浸漬した。錠剤をゆっ
くり取り出し、その後、直ちに２重量％のTDIを含有す
るヘキサン溶液に約20秒間浸漬した。フロログルシノー
ル及びTDIの２種の反応体は、水性被覆と有機被覆との
界面でポリウレタン膜被覆を形成した。この被覆プロセ
スを各錠剤に対して５回繰り返し、そして被覆を少なく
とも３時間空気乾燥した。IFポリウレタン被覆の全体の
厚さは２μｍ未満であった。
実施例９ IFポリエステル錠剤被覆の形成 30mgのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェド
リン）を含有する錠剤に、実施例１のように、多孔質FA
下塗りを被覆した。その後、錠剤をフロログルシノール
水溶液、次いで有機TMC溶液で順次浸漬被覆することに
よって、IFポリエステル被覆を、下塗りした錠剤に塗布
した。錠剤を、２重量％のフロログルシノール及び0.5
重量％のTEAを含有する水溶液に浸漬した。錠剤をゆっ
くりと取り出し、その後、直ちに２重量％のTMCを含有
するヘキサン溶液に約10秒間浸漬した。２種の反応体で
あるフロログルシノール及びTMCは、水性被覆と有機被
覆との界面でポリエステル膜被覆を形成した。この被覆
プロセスを各錠剤に対して５回繰り返し、そして被覆を
少なくとも３時間空気乾燥した。IFウレタン被覆の全体
の厚さは４μｍ未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トンブレ，アヴィナッシュ・コヴィンド アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，リトル・ジョン・コー ト ３ (56)参考文献 特開 昭57−21932（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−174713（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】セルロースエステル又はエチルセルロース
    エステル又はエチルセルロース多孔質膜及び１つ以上の
    ポリアミド又はポリウレア又はポリエステル又はポリウ
    レタン界面重合膜によって囲まれたコアーからなる、１
    種以上の賦形剤を含む又は含まない、１種以上の活性物
    質を使用環境に調整放出するための錠剤、カプセル又は
    ビーズの形の製剤。
  2. 【請求項２】界面重合膜が、透過性及び有孔性又は無孔
    性である、請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】放出が、実質的に浸透圧性送り出し又は実
    質的に拡散である、請求項２の製剤。
  4. 【請求項４】界面重合膜が半透過性及び無孔性であり、
    そして放出が実質的に浸透圧性送り出しによる、請求項
    １の製剤。
  5. 【請求項５】１種以上の薬学的に活性な物質を哺乳動物
    の胃腸管液に、ある程度の時間間隔で放出する、哺乳動
    物の経口投与用錠剤、カプセル又はビーズであって、１
    種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む又は含まな
    い、多孔質下地及び１つ以上の界面重合膜によって囲ま
    れた、上記活性物質のコアーを含む、上記の錠剤、カプ
    セル又はビーズ。
  6. 【請求項６】１種以上の活性物質を使用環境に調整放出
    するための錠剤の製造方法であり、該錠剤は、１種以上
    の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び界面重合
    膜によって囲まれた、上記活性物質のコアーを含む、上
    記の方法であって、 ａ） 上記コアーに、溶媒に約５−20重量％の酢酸セル
    ロース又はエチルセルロース及び任意に約０−50重量％
    の１種以上の孔形成物質を含む溶液を被覆し、 ｂ） 被覆したコアーを空気乾燥し、 ｃ） 被覆したコアーを、炭素原子数１−３のアルキル
    を有するトリアルキルアミン0.1−５重量％及びｍ−フ
    ェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロログル
    シノールから選ばれる重合体反応体１−15重量％を含有
    する水溶液に浸漬し、 ｄ） 湿ったコアーを、塩化トリメソイル又はトルエン
    ジイソシアネートから選ばれる重合体反応体１−15重量
    ％を含有するヘキサン溶液に浸漬し、そして ｅ） 錠剤を乾燥する、 工程を含む、上記の方法。
  7. 【請求項７】酢酸セルロース又はエチルセルロース及び
    孔形成物質がアセトン溶液中にあり、孔形成物質が23重
    量％のエタノール、12重量％のブタノール、３重量％の
    水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そし
    てトリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求
    項６の方法。
  8. 【請求項８】１種以上の活性物質を使用環境に調整放出
    するためのカプセルの製造方法であり、該カプセルは、
    １種以上の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び
    界面重合膜よりなるカプセルシェルによって囲まれた、
    上記活性物質のコアーを含む、上記方法であって、 ａ） 溶媒に約５−20重量％の酢酸セルロース又はエチ
    ルセルロース及び任意に約０−50重量％の１種以上の孔
    形成物質を含む溶液を、マンドレル製剤に被覆し、 ｂ） 被覆したマンドレル製剤を空気乾燥し、 ｃ） 被覆したマンドレル製剤を、炭素原子数１−３の
    アルキルを有するトリアルキルアミン0.1−５重量％及
    びｍ−フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフ
    ロログルシノールから選ばれる重合体反応体１−15重量
    ％を含有する水溶液に浸漬し、 ｄ） 湿った被覆マンドレルを、塩化トリメソイル又は
    トルエンジイソシアネートから選ばれる重合体反応体１
    −15重量％を含有するヘキサン溶液に浸漬し、 ｅ） カプセルシェルを乾燥し、 ｆ） 乾燥したカプセルシェルをマンドレル製剤から取
    り出し、 ｇ） カプセルシェルにコアー物質を満たし、そして ｈ） カプセルを封じる、 工程を含む、上記の方法。
  9. 【請求項９】酢酸セルロース又はエチルセルロース及び
    孔形成物質がアセトン溶液中にあり、孔形成物質が23重
    量％のエタノール、12重量％のブタノール、３重量％の
    水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そし
    てトリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求
    項８の方法。
  10. 【請求項１０】１種以上の活性物質を使用環境に調整放
    出するためのビーズの製造方法であり、該ビーズは、１
    種以上の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び界
    面重合膜によって囲まれた、上記活性物質のコアーを含
    む、上記方法であって、 ａ） 溶媒に約５−20重量％の酢酸セルロース又はエチ
    ルセルロース及び任意に約０−50重量％の１種以上の孔
    形成物質を含む溶液を被覆したビーズの形の上記活性物
    質のスラリーを、約25−75℃に維持した室で噴霧乾燥
    し、 ｂ） 篩分けることによって又はサイクロンを用いるこ
    とによって、乾燥したビーズを過剰の重合体から分離
    し、 ｃ） 被覆したビーズを、炭素原子数１−３のアルキル
    を有するトリアルキルアミン0.1−５重量％及びｍ−フ
    ェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロログル
    シノールから選ばれる重合体反応体１−15重量％を含有
    する水溶液に浸漬し、 ｄ） 被覆したビーズの水で湿ったスラリーを、塩化ト
    リメソイル又はトルエンジイソシアネートから選ばれる
    重合体反応体１−15重量％を含有するヘキサン溶液に噴
    霧し、 ｅ） 濾過によってビーズをヘキサン溶液から分離し、
    そして ｆ） ビーズを乾燥する、 工程を含む、上記の方法。
  11. 【請求項１１】酢酸セルロース又はエチルセルロース及
    び孔形成物質がアセトン溶液中にあり、孔形成物質が23
    重量％のエタノール、12重量％のブタノール、３重量％
    の水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そ
    してトリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請
    求項10の方法。
  12. 【請求項１２】１種以上の活性物質を人間以外の動物の
    体内に放出する方法であって、該体内に、多孔質下地及
    び界面重合膜によって囲まれた該活性物質を含有するコ
    アーからなる錠剤、カプセル又はビーズの形の製剤を置
    くことよりなる、上記の方法。
JP3516602A 1990-08-07 1991-08-01 放出製剤における界面重合膜の使用方法 Expired - Fee Related JPH0794379B2 (ja)

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