JPH0791216B2 - α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明α−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プ
ロピオン酸に関するものである。

本発明の化合物は、消炎剤、鎮痛剤などの医薬品として
有用なα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（商品名：ケトプロフェン）を安価に製造するための中
間体として有効である。

［従来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

１）３−ベンゾイルプロピオフェノンをオルトギ酸メチ
ルの存在下、硝酸タリウムで反応させることにより、ケ
トプロフェンメチルエステルを得る（イギリス特許2019
393号公報）。

２）３−ベンジルアセトフェノンとクロル酢酸エチルを
強塩基の存在下に反応させてグリシド酸エステルとす
る。これを水酸化ナトリウム水溶液で処理することによ
り、加水分解・脱炭酸し、α−（３−ベンジルフェニ
ル）プロピオンアルデヒドを得る。更にこれを過マンガ
ン酸カリウムで酸化しケトプロフェンを得る（特開昭55
−36450号公報）。

［発明が解決しようとする課題］ 上記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒なタ
リウムを使用すること、原料の合成が容易であるとはい
い難い。また、２）の方法も原料の入手が容易であると
はいい難い。このように、１）、２）の方法共、工業的
な製法としは未だ十分とはいえない。

本発明の目的は、ケトプロフェンを安価に高収率で合成
するための新規な中間体を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は下記式（Ｉ）で表されるα−（３−（１−フェ
ニルエチル）フェニル）プロピオン酸に関するものであ
る。

上記式（Ｉ）のα−（３−（１−フェニルエチル）フェ
ニル）プロピオン酸は、例えば、次のようにして容易に
合成することができる。

（１−塩化エチル）ベンゼン〔式（II）〕に対して塩化
ニッケル（II）ジホスフィン錯体触媒の存在下で、臭化
３−ビニルフェニルマグネシウム（グリニャール試薬）
〔式（III）〕を反応させるカップリング反応によっ
て、１−フェニル−１−（３−ビニルフェニル）エタン
（式IV）が得られる。

反応は窒素雰囲気下に、常圧で反応温度０〜80℃で行な
い、（II）／（III）のモル比は1.0〜1.5程度でよい。

このようにして得られた１−フェニル−１−（３−ビニ
ルフェニル）エタン（式（IV）に対して公知のヒドロカ
ルボニル化反応を施すことにより、前記式（Ｉ）で表さ
れる新規化合物であるα−（３−（１−フェニルエチ
ル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステ
ルを得ることができる。アルキルエステルは公知の方法
により加水分解することによって酸が得られる。

上記のビドロカルボニル化に使用される貴金属錯体触媒
としては、Pd、Rh、Ir等の貴金属錯体であり、特にPdの
錯体である。これらの貴金属は、ハロゲン原子、３価の
リン化合物あるいはカルボニル錯化合物等として一酸化
炭素等を配位子として含有するものが用いられる。貴金
属、例えばパラジウムは０価から２価のものが使用され
る。

触媒の具体例は、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
パラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラジ
ウム、ビストリジクロロヘキシルホスフィンジクロロパ
ラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンクロロパ
ラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ
パラジウム、ビスベンゾニトリルジクロロパラジウム、
ビスシクロヘキシルオキシムジクロロパラジウム、1,5,
9−シクロドデカトリエン−ジクロロパラジウム、ビス
トリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウム、ビス
トリフェニルホスフィンパラジウムアセテート、ビスト
リフェニルホスフィンパラジウムジナイトレート、ビス
トリフェニルホスフィンパラジウムサルフェート、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどが挙げら
れる。

触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、別個に配位子を供給し、反応系において錯
体を生成させて使用することもできる。

その触媒量は１−フェニル−１−（３−ビニルフェニ
ル）エタンの1.モルに対して0.0001〜0.5モル、好まし
くは0.001〜0.1モルであり、配位子となり得る化合物の
添加量は、pd、Rh、Ir等の貴金属１モルに対して、0.8
〜10モル、好ましくは１〜４モルである。

ヒドロカルボニル化反応は、反応温度は40〜150℃、好
ましくは70〜120℃、一酸化炭素圧30〜700kg/cm²、好ま
しくは90〜500kg/cm²の圧力で行なう。また、反応を促
進する目的で、塩化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加し
てもよい。

該ヒドロカルボニル化反応において、１−フェニル−１
−（３−ビニルフェニル）エタンを水の存在下で一酸化
炭素と共に反応させると、式（Ｉ）の新規化合物α−
（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン酸
が得られる。また、任意のアルキル基を有するアルコー
ルの存在下で、同じく一酸化炭素と共に反応させた場
合、相当するアルキルエステルが得られ、例えば、メチ
ルアルコールではメチルエステルが得られる。

アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−
ブチルアルコールおよびイソブチルアルコールなどの炭
素数１〜４の低級アルコールであるが、好ましくはメチ
ルアルコールである。

これらのアルキルエステルは、公知の方法により、酸あ
るいは塩基の存在下に加水分解することにより容易に高
収率で式（Ｉ）の新規化合物が得られる。

上記の方法により得られた新規化合物（Ｉ）を例えば強
酸化剤によって酸化することにより、下記式（Ｖ）で表
されるケトプロフェン（商品名）、すなわちα−（３−
ベンゾイルフェニル）プロピオン酸を容易に得ることが
できる。

該酸化反応に用いられる強酸化剤としては、例えば、過
マンガン酸塩、無水クロム酸などが用いられる。反応に
は、氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホ
ルムなどの単一あるいは混合溶媒を用い、反応温度は０
〜200℃、好ましくは30〜150℃で行なう。このようにし
て式（Ｖ）で表わされるケトプロフェンを容易に生成す
ることができる。

酸化後においては、酸化剤を濾過などにより分離する
か、あるいは、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルムな
どの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通常の蒸留に
よりあるいは再結晶により、高純度のケトプロフェンが
得られる。

［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明おいて提案した新規中間体
であるα−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プ
ロピオン酸を利用し、酸化反応を経由して、容易に高収
率で、かつ安価にケトプロフェンを合成することができ
る。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるもではない。

参考製造例１ １−フェニル−１−（３−ビニルフェニル）エタンの合
成 500mlの滴下濾斗、還流冷却器および撹拌機付きの２
三つ口フラスコ中に金属マグネシウム28g（1.15モル）
を入れ、乾燥窒素を流して十分乾燥した後、モレキュラ
ーシーブ5Aで乾燥したテトラヒドロフラン50mlを滴下
し、室温で激しく撹拌しておく。しかる後に３−臭化ビ
ニルベンゼン183g（1.0モル）を乾燥済みのテトラヒド
ロフラン500mと混合した溶液を徐々に２時間かけて滴下
した。滴下開始後、温度は80℃とし、滴下終了後もその
ままの温度で更に１時間撹拌を続け、グリニャール試薬
（臭化３−ビニルフェニルマグネシム）を得た。次に該
試薬を（１−塩化エチル）ベンゼン94g（0.67モル）お
よび1.3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン配位
塩化ニッケル（II）触媒5.4gを500ml乾燥エーテルに混
合し、撹拌している中へ２時間かけて徐々に滴下した。
滴下中は容器内を０℃を保持し、滴下終了後、温度を35
℃にしてそのまま24時間撹拌を続けた。しかる後に、反
応液を氷水（氷1000g、水500g）中に投入し、分液して
油層を回収した後に、エーテルおよびテトラヒドロフラ
ンを減圧留去して１−フェニル−１−（３−ビニルフェ
ニル）エタンを収率74％で得た。

生成物の分析経過は次の通りである。

沸点:123.5〜125.0℃/0.5〜1.0mmHg IR:（Neat）cm^-1 2960、1600、1490、 1450、 990、 910、 790、 700¹ H−NMR:（CCl₄、δppm） 6.80〜7.80（9H、多重線） 6.35〜6.75（1H、４重線） 5.45〜5.75（1H、２重線） 5.00〜5.20（1H、２重線） 3.85〜4.35（1H、４重線） 1.50〜1.85（3H、２重線） 実施例１ α−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオ
ン酸の合成 参考製造例１で得られた１−フェニル−１−（３−ビニ
ルフェニル）エタン43.0g、塩化パラジウム（II）0.74
g、トリフェニルホスフィン2.19g、メチルアルコール1
3.4gおよび溶媒としてトルエン90mlを500mlの撹拌機付
きオートクレーブに入れ、一酸化炭素によって常温で15
0kg/cm²まで加圧し、更に加熱して125℃まで昇温し、同
時に400kg/cm²まで昇圧した。一酸化炭素の吸収がなく
なった後16時間反応を続けた。反応終了後、反応液を１
〜2mmHgで減圧蒸留して、沸点148〜153℃の留分［α−
（３−（１−フェニルエチル）フェニル］プロピオン酸
メチルエステルを47.6g得た。この留分を分析したとこ
ろ次の通りであった。¹ H−NMR:（CDCl₃、δppm） 6.80〜7.50（9H、多重線） 4.00〜4.30（1H、４重線） 3.55〜3.80（4H、多重線） 1.40〜1.70（6H、４重線） IR:（Neat）cm^-1 3030、2980、1735、 1605、1492、1453、 900、 765、 705 元素分析：（C₁₈H₂₀O₂として） 計算値 C: 80.57％ H: 7.51％ O: 11.92％ 実測値 C: 80.53％ H: 7.50％ O: 11.97％ この留分に５％苛性ソーダ水溶液150gを加え、還流温度
で５時間加水分解した。冷却後、クロロホルムで油層を
抽出し、更に水層に塩酸を加えて酸性にして、これを再
度クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してからクロ
ロホルムを減圧留去し、無色透明で粘稠な液体であるα
−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン
酸38.2gを得た。¹ H−NMR:（CDCl₃、δppm） 11.30 （1H、１重線） 6.80〜7.50 （9H、多重線） 4.00〜4.30 （1H、４重線） 3.55〜3.80 （1H、４重線） 1.40〜1.70 （6H、４重線） IR:（Neat） cm^-1 2980、1710、1605、 1492、1453、1415、 760、 705 元素分析：（C₁₇H₁₈O₂として） 計算値 C: 80.29％ H: 7.13％ O: 12.58％ 実測値 C: 80.25％ H: 7.12％ O: 12.63％ 参考製造例２ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成 実施例１で得られたα−（３−（１−フェニルエチル）
フェニル）プロピオン酸12.7gと氷酢酸200mlの混合液を
50℃で撹拌しておく。

次に無水クロム酸20g、水16mlおよび酢酸100mlの混合液
を温度50℃で徐々に滴下した。更に１時間反応温度を50
℃に保った。

溶液を冷却した後、メタノールを加え過剰のクロム酸を
分解した。反応液は次に大過剰の氷水の中に投入した
後、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、蒸留によりベンゼンと酢酸を除いた。

最後にベンゼン／石油エーテルから再結晶して白色結晶
21gを得た。このものの融点、スペクトル等はα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェ
ン）の標品と同様であった。

実施例２ α−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオ
ン酸の合成 参考製造例１で得られた１−フェニル−１−（３−ビニ
ルフェニル）エタン43.0g、ビスジクロロトリフェニル
ホスフィンパラジウム5.5g、10％塩酸水溶液80gおよび
溶媒としてトルエン80mlを、内容積500mlの撹拌機付き
オートクレーブに入れ、常温で一酸化炭素により100kg/
cm²まで加圧した後、120℃に達するまで昇温しながら昇
圧し、300kg/cm²まで加圧した。反応によって一酸化炭
素の吸収がなくなった後、24時間反応を続けた。

反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収
し、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソ
ーダ水溶液50mlで３回抽出した後、抽出水溶液を分液後
水層と混合し、塩酸を加えてpH2にした。しかる後、ク
ロロホルム500mlで３回抽出し、抽出液を減圧してクロ
ロホルムを留去し、題記化合物のα−（３−（１−フェ
ニルエチル）フェニル）プロピオン酸を42.5g得た。こ
のもののスペクトルなどの物性値は、前記実施例１で得
られたものと同一であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/373 59/84 (56)参考文献 特開 昭63−230653（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−233948（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−141754（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−103851（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ）で表されるα−（３−（１−
   フェニルエチル）フェニル）プロピオン酸。