JPH0789952A - １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 - Google Patents
１，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体Info
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- JPH0789952A JPH0789952A JP5258877A JP25887793A JPH0789952A JP H0789952 A JPH0789952 A JP H0789952A JP 5258877 A JP5258877 A JP 5258877A JP 25887793 A JP25887793 A JP 25887793A JP H0789952 A JPH0789952 A JP H0789952A
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- deacetyl
- forskolin
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は式（３）
【化３】
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれアシル基をＲ3 はＣ2 〜Ｃ
3 の炭化水素基を示す〕で表される１，６，７−トリア
シル−７−デアセチルフオルスコリン誘導体に関する。 【効果】上記式（３）で表される化合物は医薬品の中間
体として利用できる。
3 の炭化水素基を示す〕で表される１，６，７−トリア
シル−７−デアセチルフオルスコリン誘導体に関する。 【効果】上記式（３）で表される化合物は医薬品の中間
体として利用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として期待される後
記式（１）で示されるフオルスコリン誘導体の製造に有
用な中間体に関する。
記式（１）で示されるフオルスコリン誘導体の製造に有
用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】６，７−ジアシル−７−デアセチルフオ
ルスコリン誘導体の製法としては例えば後記式（２）の
誘導体の７位に直接アシル化する製法が知られている。
（Ｅ．Ｐ２２２４１３Ａ）。
ルスコリン誘導体の製法としては例えば後記式（２）の
誘導体の７位に直接アシル化する製法が知られている。
（Ｅ．Ｐ２２２４１３Ａ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の直接７
−位アシル化法は１位の水酸基との選択性が悪いという
欠点がある。
−位アシル化法は１位の水酸基との選択性が悪いという
欠点がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは種々
検討した結果式（２）
検討した結果式（２）
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中Ｒ2 はアシル基であり、Ｒ3 はＣ2
〜Ｃ3 の炭化水素基を示す〕で表わされる６−アシル−
７−デアセチルフオルスコリン誘導体にアシル化剤を作
用させ、１位及び７位の水酸基をアシル化して下記式
（３）
〜Ｃ3 の炭化水素基を示す〕で表わされる６−アシル−
７−デアセチルフオルスコリン誘導体にアシル化剤を作
用させ、１位及び７位の水酸基をアシル化して下記式
（３）
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中Ｒ1 はアシル基、Ｒ2 、Ｒ3 は前記
と同じ〕で表わされる１，６，７−トリアシル−７−デ
アセチルフオルスコリン誘導体を得、次いでこの化合物
を加溶媒分解すると意外なことに１位のアシル基が選択
的に除去され、式（１）
と同じ〕で表わされる１，６，７−トリアシル−７−デ
アセチルフオルスコリン誘導体を得、次いでこの化合物
を加溶媒分解すると意外なことに１位のアシル基が選択
的に除去され、式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ〕で
表わされる６，７−ジアシル−７−デアセチルフオルス
コリン誘導体が品質よく、高収率で得られることを見い
出した。本発明は上記知見に基づき完成されたものであ
る。
表わされる６，７−ジアシル−７−デアセチルフオルス
コリン誘導体が品質よく、高収率で得られることを見い
出した。本発明は上記知見に基づき完成されたものであ
る。
【００１１】上記一般式（１）、（３）におけるＲ1 と
しては例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、グ
リシル基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グ
リコロイル基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−
アミノプロピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニ
ル基、３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル
基、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、２−ピロリ
ジノブチリル基、３−チオモルフオリノブチリル基、４
−ジメチルアミノブチリル基、５−メチルアミノペンタ
ノイル基、６−ジメチルアミノヘキサノイル基、チロシ
ル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル基、
ヒスチジル基、リシル基、オルニチル基、２−ジメチル
アミノプロピオニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルブ
チリル基などがあげられる。
しては例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、グ
リシル基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グ
リコロイル基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−
アミノプロピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニ
ル基、３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル
基、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、２−ピロリ
ジノブチリル基、３−チオモルフオリノブチリル基、４
−ジメチルアミノブチリル基、５−メチルアミノペンタ
ノイル基、６−ジメチルアミノヘキサノイル基、チロシ
ル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル基、
ヒスチジル基、リシル基、オルニチル基、２−ジメチル
アミノプロピオニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルブ
チリル基などがあげられる。
【００１２】又、一般式（１）（２）（３）におけるＲ
2 としては例えばフオルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基
等のアルキル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）カルボニル基、グリシル
基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセチル
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グリコ
ロイル基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−アミ
ノプロピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル
基、２−ジメチルアミノプロピオニル基、３−ジメチル
アミノ−２−メチルプロピオニル基、４−ジメチルアミ
ノ−２−メチルブチリル基、４−ジメチルアミノブチリ
ル基、５−メチルアミノペンタノイル基、６−ジメチル
アミノヘキサノイル基、３−ベンジロキシカルボニルア
ミノプロピオニル基等のアミノアルキル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
カルボニル基、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、
２−ピロリジノブチリル基、３−チオモルフオリノブチ
リル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル
基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、オルニチル
基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カ
ルボニル基などがあげられる。
2 としては例えばフオルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基
等のアルキル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）カルボニル基、グリシル
基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセチル
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グリコ
ロイル基、２−モルフオリノプロピオニル基、２−アミ
ノプロピオニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル
基、２−ジメチルアミノプロピオニル基、３−ジメチル
アミノ−２−メチルプロピオニル基、４−ジメチルアミ
ノ−２−メチルブチリル基、４−ジメチルアミノブチリ
ル基、５−メチルアミノペンタノイル基、６−ジメチル
アミノヘキサノイル基、３−ベンジロキシカルボニルア
ミノプロピオニル基等のアミノアルキル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
カルボニル基、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、
２−ピロリジノブチリル基、３−チオモルフオリノブチ
リル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル
基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、オルニチル
基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カ
ルボニル基などがあげられる。
【００１３】Ｒ3 としては例えばビニル基、エチル基、
シクロプロピル基などのＣ2 〜Ｃ3の炭化水素基があげ
られる。
シクロプロピル基などのＣ2 〜Ｃ3の炭化水素基があげ
られる。
【００１４】一般式（２）の化合物としては、例えば７
−デアセチル−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコ
リン、７−デアセチル−６−グリシルフオルスコリン、
７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−（２−ジメチルアミノプロピ
オニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−アラニルフオルスコ
リン、７−デアセチル−６−（２−アミノブチリル）フ
オルスコリン、７−デアセチル−６−（４−ジメチルア
ミノブチリル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−
（２，３−ジヒドロキシブロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−ヘミサクシニルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−ヒスチジルフオルスコリン、
７−デアセチル−６−プロリルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−リシルフオルスコリン、７−デアセチル
−６−グリコロイルフオルスコリン、７−デアセチル−
１４，１５−ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ
−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコ
リン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン、１３
−シクロプロピル−７−デアセチル−６−（３−ジメチ
ルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジノルフオルス
コリン、１３−シクロプロピル−７−デアセチル−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）−１４，１５−ジノル
フオルスコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒド
ロ−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、７−デア
セチル−１４，１５−ジヒドロ−６−（２−モルフオリ
ノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）フオルス
コリン、７−デアセチル−６−（２−ベンジロキシカル
ボニルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デア
セチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
リル）フオルスコリン、７−デアセチルフオルスコリン
−６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−カルボキシラート）、７−デアセチル−６−（３−メ
トキシカルボニルプロピオニル）フオルスコリン、７−
デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−１４，
１５−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオル
スコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ−６
−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオル
スコリン、１３−シクロプロピル−７−デアセチル−６
−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル）−
１４，１５−ジノルフオルスコリン、１３−シクロプロ
ピル−７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノ−２
−メチルブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
−デアセチル−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコ
リン、７−デアセチル−６−グリシルフオルスコリン、
７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−（２−ジメチルアミノプロピ
オニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デ
アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオ
ルスコリン、７−デアセチル−６−アラニルフオルスコ
リン、７−デアセチル−６−（２−アミノブチリル）フ
オルスコリン、７−デアセチル−６−（４−ジメチルア
ミノブチリル）フオルスコリン、７−デアセチル−６−
（２，３−ジヒドロキシブロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−ヘミサクシニルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−６−ヒスチジルフオルスコリン、
７−デアセチル−６−プロリルフオルスコリン、７−デ
アセチル−６−リシルフオルスコリン、７−デアセチル
−６−グリコロイルフオルスコリン、７−デアセチル−
１４，１５−ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ
−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコ
リン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン、１３
−シクロプロピル−７−デアセチル−６−（３−ジメチ
ルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジノルフオルス
コリン、１３−シクロプロピル−７−デアセチル−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）−１４，１５−ジノル
フオルスコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒド
ロ−６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、７−デア
セチル−１４，１５−ジヒドロ−６−（２−モルフオリ
ノプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）フオルス
コリン、７−デアセチル−６−（２−ベンジロキシカル
ボニルアミノプロピオニル）フオルスコリン、７−デア
セチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
リル）フオルスコリン、７−デアセチルフオルスコリン
−６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−カルボキシラート）、７−デアセチル−６−（３−メ
トキシカルボニルプロピオニル）フオルスコリン、７−
デアセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−１４，
１５−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−６
−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオル
スコリン、７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロ−６
−（４−ジメチルアミノ−２−メチルブチリル）フオル
スコリン、１３−シクロプロピル−７−デアセチル−６
−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル）−
１４，１５−ジノルフオルスコリン、１３−シクロプロ
ピル−７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノ−２
−メチルブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
【００１５】一般式（３）の化合物としては例えば１−
フオルミル−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセ
チル−７−フオルミルフオルスコリン、１−アセチル−
６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−プロ
ピオニル−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチ
ル−７−プロピオニルフオルスコリン、１−アセチル−
６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、１−ブチリル
−６−ピペリジノアセチル−７−デアセチル−７−ブチ
リルフオルスコリン、１−アセチル−６−（２−ジメチ
ルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−ペンタノ
イル−６−（２−ジメチルアミノプロピオニル）−７−
デアセチル−７−ペンタノイルフオルスコリン、１−ア
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオ
ルスコリン、１−ヘキサノイル−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）−７−デアセチル−７−ヘキサノイ
ルフオルスコリン、１−ジメチルアミノアセチル−６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７−デアセチル
−７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−ピ
ペリジノアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）−７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオ
ルスコリン、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセ
チル）−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７
−デアセチル−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノア
セチル）フオルスコリン、１−アセチル−６−（２−モ
ルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、１−（２−
モルフオリノプロピオニル）−６−（２−モルフオリノ
プロピオニル）−７−デアセチル−７−（２−モルフオ
リノプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル−６
−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン、１
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）−７−デアセチル−７−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−
（３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル）−
６−（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチル
−７−（３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン、１−（２−ピロリジノブチリル）
−６−（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチ
ル−７−（２−ピロリジノブチリル）フオルスコリン、
１−アセチル−６−ヘミサクシニルフオルスコリン、１
−（３−チオモルフオリノブチリル）−６−ヘミサクシ
ニル−７−デアセチル−７−（３−チオモルフオリノブ
チリル）フオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−
ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリ
ン、１−（４−ジメチルアミノブチリル）−１４，１５
−ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセ
チル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リン、１−アセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−
（６−ジメチルアミノヘキサノイル）−１４，１５−ジ
ヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７
−デアセチル−７−（６−ジメチルアミノヘキサノイ
ル）フオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−ジヒ
ドロ−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リン、１−プロピオニル−１４，１５−ジヒドロ−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチル−７
−プロピオニルフオルスコリン、１−アセチル−１３−
シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジノルフオルスコリン、１−アセチ
ル−１３−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノ
ブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリン、１−
アセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−ピペリジノアセ
チルフオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−ジヒ
ドロ−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルス
コリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル
−１４，１５−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチ
ル−１３−シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノ
−２−メチルプロピオニル）−１４，１５−ジノルフオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（４−ジメチルアミノ
−２−メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル
−１４，１５−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノ−
２−メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−
１３−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノ−２
−メチルブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
フオルミル−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセ
チル−７−フオルミルフオルスコリン、１−アセチル−
６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−プロ
ピオニル−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチ
ル−７−プロピオニルフオルスコリン、１−アセチル−
６−ピペリジノアセチルフオルスコリン、１−ブチリル
−６−ピペリジノアセチル−７−デアセチル−７−ブチ
リルフオルスコリン、１−アセチル−６−（２−ジメチ
ルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−ペンタノ
イル−６−（２−ジメチルアミノプロピオニル）−７−
デアセチル−７−ペンタノイルフオルスコリン、１−ア
セチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオ
ルスコリン、１−ヘキサノイル−６−（３−ジメチルア
ミノプロピオニル）−７−デアセチル−７−ヘキサノイ
ルフオルスコリン、１−ジメチルアミノアセチル−６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７−デアセチル
−７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、１−ピ
ペリジノアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）−７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオ
ルスコリン、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセ
チル）−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７
−デアセチル−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノア
セチル）フオルスコリン、１−アセチル−６−（２−モ
ルフオリノプロピオニル）フオルスコリン、１−（２−
モルフオリノプロピオニル）−６−（２−モルフオリノ
プロピオニル）−７−デアセチル−７−（２−モルフオ
リノプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル−６
−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン、１
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）−７−デアセチル−７−（３−
ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−
（３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル）−
６−（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチル
−７−（３−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン、１−（２−ピロリジノブチリル）
−６−（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチ
ル−７−（２−ピロリジノブチリル）フオルスコリン、
１−アセチル−６−ヘミサクシニルフオルスコリン、１
−（３−チオモルフオリノブチリル）−６−ヘミサクシ
ニル−７−デアセチル−７−（３−チオモルフオリノブ
チリル）フオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−
ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリ
ン、１−（４−ジメチルアミノブチリル）−１４，１５
−ジヒドロ−６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセ
チル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リン、１−アセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−（３
−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、１−
（６−ジメチルアミノヘキサノイル）−１４，１５−ジ
ヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−７
−デアセチル−７−（６−ジメチルアミノヘキサノイ
ル）フオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−ジヒ
ドロ−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リン、１−プロピオニル−１４，１５−ジヒドロ−６−
（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチル−７
−プロピオニルフオルスコリン、１−アセチル−１３−
シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジノルフオルスコリン、１−アセチ
ル−１３−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノ
ブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリン、１−
アセチル−１４，１５−ジヒドロ−６−ピペリジノアセ
チルフオルスコリン、１−アセチル−１４，１５−ジヒ
ドロ−６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルス
コリン、１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチル
−１４，１５−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピオニル）フオルスコリン、１−アセチ
ル−１３−シクロプロピル−６−（３−ジメチルアミノ
−２−メチルプロピオニル）−１４，１５−ジノルフオ
ルスコリン、１−アセチル−６−（４−ジメチルアミノ
−２−メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル
−１４，１５−ジヒドロ−６−（４−ジメチルアミノ−
２−メチルブチリル）フオルスコリン、１−アセチル−
１３−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノ−２
−メチルブチリル）−１４，１５−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
【００１６】本発明で使用するアシル化剤としては例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン
酸、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジノ
酢酸、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン、グリコー
ル酸、２−モルフオリノプロピオン酸、アラニン、３−
ジメチルアミノプロピオン酸、３−ベンジロキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸、２，３−ジヒドロキシプロピ
オン酸、２−ピロリジノ酪酸、３−チオモルフオリノ酪
酸、４−ジメチルアミノ酪酸、５−メチルアミノ吉草
酸、６−ジメチルアミノカプロン酸、チロシン、コハク
酸、プロリン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、チオ
フエンカルボン酸、２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボン酸、３−ジメチルアミノ−２−メ
チルプロピオン酸、４−ジメチルアミノ−２−メチル酪
酸などのカルボン酸およびそれらの反応性誘導体などが
あげられる。
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン
酸、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジノ
酢酸、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン、グリコー
ル酸、２−モルフオリノプロピオン酸、アラニン、３−
ジメチルアミノプロピオン酸、３−ベンジロキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸、２，３−ジヒドロキシプロピ
オン酸、２−ピロリジノ酪酸、３−チオモルフオリノ酪
酸、４−ジメチルアミノ酪酸、５−メチルアミノ吉草
酸、６−ジメチルアミノカプロン酸、チロシン、コハク
酸、プロリン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、チオ
フエンカルボン酸、２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−カルボン酸、３−ジメチルアミノ−２−メ
チルプロピオン酸、４−ジメチルアミノ−２−メチル酪
酸などのカルボン酸およびそれらの反応性誘導体などが
あげられる。
【００１７】反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン
化物、酸無水物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などが
あげられる。
化物、酸無水物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などが
あげられる。
【００１８】アシル化反応は上記アシル化剤を式（２）
の化合物に対し、約２〜５０倍モル好ましくは約２〜４
倍モルを使用し、必要に応じて４−ジメチルアミノピリ
ジン等の触媒を加え、またピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を加え溶媒中約０℃〜溶媒の沸点温度好ましく
は約０℃〜室温で約数分〜２４時間、好ましくは約数分
〜２時間程度反応させればよい。ここで溶媒としては例
えばベンゼン、クロロフオルム、エーテル、ジクロロメ
タン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、ピリジンなどある
いはそれらの混合溶媒があげられる。このアシル化反応
により得られる式（３）の化合物の１位のアシル基の選
択的な除去は加アルコール分解、加アミン分解、加水分
解などの方法、好ましくは加水分解によりおこなわれ
る。加水分解は溶媒中、塩基、もくしは酸の存在下約０
℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは約０℃〜室温で約１分
〜１２時間、好ましくは約５分〜３時間程度反応させる
ことによりおこなわれる。この反応時間は温度が高けれ
ば短い方が又低ければ長い方が好ましい。ここで溶媒と
しては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ア
セトニトリル、ジメチルスルフオキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルフオルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランお
よびそれらと水との混合溶媒などがあげられる。混合溶
媒は水含量５０ｖ／ｖ％以下がよく、好ましくは含水率
約０．５〜約２０ｖ／ｖ％の含水Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコー
ルがよい。
の化合物に対し、約２〜５０倍モル好ましくは約２〜４
倍モルを使用し、必要に応じて４−ジメチルアミノピリ
ジン等の触媒を加え、またピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を加え溶媒中約０℃〜溶媒の沸点温度好ましく
は約０℃〜室温で約数分〜２４時間、好ましくは約数分
〜２時間程度反応させればよい。ここで溶媒としては例
えばベンゼン、クロロフオルム、エーテル、ジクロロメ
タン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、ピリジンなどある
いはそれらの混合溶媒があげられる。このアシル化反応
により得られる式（３）の化合物の１位のアシル基の選
択的な除去は加アルコール分解、加アミン分解、加水分
解などの方法、好ましくは加水分解によりおこなわれ
る。加水分解は溶媒中、塩基、もくしは酸の存在下約０
℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは約０℃〜室温で約１分
〜１２時間、好ましくは約５分〜３時間程度反応させる
ことによりおこなわれる。この反応時間は温度が高けれ
ば短い方が又低ければ長い方が好ましい。ここで溶媒と
しては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ア
セトニトリル、ジメチルスルフオキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルフオルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランお
よびそれらと水との混合溶媒などがあげられる。混合溶
媒は水含量５０ｖ／ｖ％以下がよく、好ましくは含水率
約０．５〜約２０ｖ／ｖ％の含水Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコー
ルがよい。
【００１９】又、塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カリウ
ムなどの炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸
水素アルカリ、アンモニア、トリエチルアミンなどのア
ミン類が、又、酸としては硫酸、塩酸などの鉱酸や酢酸
などの有機酸などがあげられ、その溶媒中の濃度は約
０．０１〜約５０％好ましくは約０．０５〜約１０％程
度がよい。
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カリウ
ムなどの炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸
水素アルカリ、アンモニア、トリエチルアミンなどのア
ミン類が、又、酸としては硫酸、塩酸などの鉱酸や酢酸
などの有機酸などがあげられ、その溶媒中の濃度は約
０．０１〜約５０％好ましくは約０．０５〜約１０％程
度がよい。
【００２０】なおＲ1 又はＲ2 がジメチルアミノプロピ
オニル基のようにプロピオニル基のβ−位にアミン成分
の結合しているものである場合、アシル化終了後、又は
選択的脱アシル化終了後、反応物を溶媒中、そのアミン
成分に対応するアミンで０℃〜室温、１分〜１２時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、１，２−ジクロロエタ
ン、１，１，１−トリクロロエタン、エーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸エチル、アセトン、プロパノー
ル、エタノール、メタノールなどがあげられる。又アミ
ンの使用量はモル比で０．１〜３倍程度がよい。
オニル基のようにプロピオニル基のβ−位にアミン成分
の結合しているものである場合、アシル化終了後、又は
選択的脱アシル化終了後、反応物を溶媒中、そのアミン
成分に対応するアミンで０℃〜室温、１分〜１２時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、１，２−ジクロロエタ
ン、１，１，１−トリクロロエタン、エーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸エチル、アセトン、プロパノー
ル、エタノール、メタノールなどがあげられる。又アミ
ンの使用量はモル比で０．１〜３倍程度がよい。
【００２１】なお、選択的脱アセチル化反応終了後、中
和することにより、その過剰反応を避けることができ
る。以上の方法によりえられた６，７−ジアシル−７−
デアセチルフオルスコリン誘導体を単離するには反応終
了後、反応液を濃縮し、得られる残渣を、必要に応じて
水あるいは食塩水で希釈し、有機溶剤で抽出、次いで有
機層を洗浄、乾燥後、濃縮して得られる残渣を再結晶す
ればよく、クロマトグラフィー等の精製法を用いずに容
易に精製することが可能である。
和することにより、その過剰反応を避けることができ
る。以上の方法によりえられた６，７−ジアシル−７−
デアセチルフオルスコリン誘導体を単離するには反応終
了後、反応液を濃縮し、得られる残渣を、必要に応じて
水あるいは食塩水で希釈し、有機溶剤で抽出、次いで有
機層を洗浄、乾燥後、濃縮して得られる残渣を再結晶す
ればよく、クロマトグラフィー等の精製法を用いずに容
易に精製することが可能である。
【００２２】
【発明の効果】本発明方法（実施例１，２）で製造した
場合と特願昭６１−２５５９４１で述べた方法で製造し
た場合の収率をまとめると、次の通りである。
場合と特願昭６１−２５５９４１で述べた方法で製造し
た場合の収率をまとめると、次の通りである。
【００２３】
【表１】
【００２４】この表から明らかなように本発明方法によ
って６，７−ジアシル−７−デアセチルフオルスコリン
を収率よく得ることができる。なお、特願昭６１−２５
５９４１で述べた製造方法は次のとおりである。６−ア
シル−７−デアセチルフオルスコリンのジクロロメタン
溶液にピリジン存在下塩化アセチルを作用させ、反応終
了後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製する。
って６，７−ジアシル−７−デアセチルフオルスコリン
を収率よく得ることができる。なお、特願昭６１−２５
５９４１で述べた製造方法は次のとおりである。６−ア
シル−７−デアセチルフオルスコリンのジクロロメタン
溶液にピリジン存在下塩化アセチルを作用させ、反応終
了後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製する。
【００２５】実施例１ ６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン ７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（３１．７ｇ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（０．５ｇ）、ピリジン（１２０ｍｌ）の混合液
に氷冷下、無水酢酸（３０ｍｌ）を加える。室温で二終
夜攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られる濃
縮液をメタノール（６００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（２５０ｍｌ）を加え、室温で３５分攪拌す
る。反応液をろ別し得られる素結晶（３１．２ｇ）をア
セトンから再結晶することにより６−（４−ジメチルア
ミノブチリル）フオルスコリン２８．７ｇ、７−デアセ
チル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リンより８３％を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０、１７３０、１７１０ｃｍ
-1 水酸化ナトリウムで加水分解する前の反応物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリンを得る。
フオルスコリン（３１．７ｇ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（０．５ｇ）、ピリジン（１２０ｍｌ）の混合液
に氷冷下、無水酢酸（３０ｍｌ）を加える。室温で二終
夜攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られる濃
縮液をメタノール（６００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（２５０ｍｌ）を加え、室温で３５分攪拌す
る。反応液をろ別し得られる素結晶（３１．２ｇ）をア
セトンから再結晶することにより６−（４−ジメチルア
ミノブチリル）フオルスコリン２８．７ｇ、７−デアセ
チル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコ
リンより８３％を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０、１７３０、１７１０ｃｍ
-1 水酸化ナトリウムで加水分解する前の反応物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、１
−アセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオ
ルスコリンを得る。
【００２６】1H-NMR(CDCl3) δ：5.84(1H,t,J=3.5Hz),
5.57(1H,brs),5.56(1H,d,J=4.8Hz),2.41(6H,s),2.03(6
H,s),1.64(3H,s),1.52(3H,s),1.34(3H,s),1.04(3H,s),
0.97(3H,s).
5.57(1H,brs),5.56(1H,d,J=4.8Hz),2.41(6H,s),2.03(6
H,s),1.64(3H,s),1.52(3H,s),1.34(3H,s),1.04(3H,s),
0.97(3H,s).
【００２７】実施例２ ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（１２ｇ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（３５ｍｇ）、無水ピリジン（４８ｍｌ）、無水
酢酸（５．９ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌する。
４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ）を加え、室温
で更に３時間攪拌する。反応終了後、メタノール（５ｍ
ｌ）を加え、反応液を濃縮する。得られた濃縮液をメタ
ノール（１２０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪
拌する。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で反応を停止し、反応液
を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩
基性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる残渣（１３．４ｇ）をジク
ロロメタンに溶解しジメチルアミンを導入する。室温で
１時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られ
る残渣をまずエタノールから再結晶し、次いでシクロヘ
キサン−ジクロロメタンから再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フオルスコリンより７．０４ｇ、５４％）を得
る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２００、１７３５、１７１０ｃｍ
-1 ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ンの合成過程で水酸化ナトリウムで加水分解する前の反
応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する
ことにより１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンを得る。
ン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（１２ｇ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（３５ｍｇ）、無水ピリジン（４８ｍｌ）、無水
酢酸（５．９ｍｌ）の混合液を室温で２時間攪拌する。
４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ）を加え、室温
で更に３時間攪拌する。反応終了後、メタノール（５ｍ
ｌ）を加え、反応液を濃縮する。得られた濃縮液をメタ
ノール（１２０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪
拌する。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で反応を停止し、反応液
を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩
基性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる残渣（１３．４ｇ）をジク
ロロメタンに溶解しジメチルアミンを導入する。室温で
１時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られ
る残渣をまずエタノールから再結晶し、次いでシクロヘ
キサン−ジクロロメタンから再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フオルスコリンより７．０４ｇ、５４％）を得
る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２００、１７３５、１７１０ｃｍ
-1 ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ンの合成過程で水酸化ナトリウムで加水分解する前の反
応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する
ことにより１−アセチル−６−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンを得る。
【００２８】ＩＲ（ヌジョール）ν：３５００，１７３
５，１７１０ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.85(1H, q. J=4.8Hz J=2.9Hz ),5.
57(1H, br s), 5.55(1H, d, J=4.8Hz),2.32(6H,s),2.02
3(3H, S),2.020(3H, s), 1.65(3H,s),1.53(3H,s), 1.34
(3H s), 1.04(3H, s), 0.98(3H, s). ＭＳ（塩酸塩）ｍ／ｚ（相対強度）：５５２（フリーベ
ースのＭ+ ，１８），１６０（２２），１１８（７
０），１１６（３３），５９（３９），５８（１０
０）．
５，１７１０ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.85(1H, q. J=4.8Hz J=2.9Hz ),5.
57(1H, br s), 5.55(1H, d, J=4.8Hz),2.32(6H,s),2.02
3(3H, S),2.020(3H, s), 1.65(3H,s),1.53(3H,s), 1.34
(3H s), 1.04(3H, s), 0.98(3H, s). ＭＳ（塩酸塩）ｍ／ｚ（相対強度）：５５２（フリーベ
ースのＭ+ ，１８），１６０（２２），１１８（７
０），１１６（３３），５９（３９），５８（１０
０）．
【００２９】実施例３ １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン （１）７−デアセチル−６−（２−モルフオリノプロピ
オニル）フオルスコリン（７００ｍｇ）、ピリジン（１
ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合液に塩化アセ
チル（９４５ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し室温で９
時間の間に６回に分け加える。反応終了後、反応液に水
を加え、２０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し残渣をヘキサ
ン−トルエンより再結晶することにより無色固体のジア
ステレオマー混合物として１−アセチル−６−（２−モ
ルフオリノプロピオニル）フオルスコリン（６０６ｍ
ｇ、７５％）を得る。
フオルスコリン （１）７−デアセチル−６−（２−モルフオリノプロピ
オニル）フオルスコリン（７００ｍｇ）、ピリジン（１
ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合液に塩化アセ
チル（９４５ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し室温で９
時間の間に６回に分け加える。反応終了後、反応液に水
を加え、２０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し残渣をヘキサ
ン−トルエンより再結晶することにより無色固体のジア
ステレオマー混合物として１−アセチル−６−（２−モ
ルフオリノプロピオニル）フオルスコリン（６０６ｍ
ｇ、７５％）を得る。
【００３０】ＩＲ（ヌジヨール）ν：３４９０，１７５
０，１７１５，１２３０ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５９３（Ｍ+ ，０．０
３），５４９（０．７），５１８（０．５），４１０
（０．７），２２８（０．９），１９１（１２），１６
０（８），１１５（２３），１１４（１００），７０
（９）．
０，１７１５，１２３０ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５９３（Ｍ+ ，０．０
３），５４９（０．７），５１８（０．５），４１０
（０．７），２２８（０．９），１９１（１２），１６
０（８），１１５（２３），１１４（１００），７０
（９）．
【００３１】（２）６−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン（３７２ｍｇ）とメタノール（２０ｍ
ｌ）の混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ）
を加え、室温で３０分攪拌する。反応終了後、反応液を
濃縮する。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥
剤をろ別する。ろ液を濃縮し、得られる固体の残渣（３
８８ｍｇ）をヘキサン−酢酸エチルより再結晶すること
により６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルス
コリン（２１４ｍｇ、６２％）を得る。
ル）フオルスコリン １−アセチル−６−（２−モルフオリノプロピオニル）
フオルスコリン（３７２ｍｇ）とメタノール（２０ｍ
ｌ）の混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ）
を加え、室温で３０分攪拌する。反応終了後、反応液を
濃縮する。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥
剤をろ別する。ろ液を濃縮し、得られる固体の残渣（３
８８ｍｇ）をヘキサン−酢酸エチルより再結晶すること
により６−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルス
コリン（２１４ｍｇ、６２％）を得る。
【００３２】ＩＲ（ヌジョール）ν：３１７０，１７３
５，１７１０ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５５１（Ｍ+ ，０．２），
５１８（２），１５８（２０），１１５（１００），１
１４（１００），７０（４７）．
５，１７１０ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５５１（Ｍ+ ，０．２），
５１８（２），１５８（２０），１１５（１００），１
１４（１００），７０（４７）．
【００３３】実施例４． ６−ピペリジノアセチルフオルスコリン ７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（１８８ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０
ｍｇ）、ピリジン（４ｍｌ）の混合液に、氷冷下、無水
酢酸（５２０ｍｇ）を加え室温で３．５時間攪拌する。
反応終了後、氷冷下にメタノールを加え、濃縮する。得
られる油状の残渣に飽和食塩水を加え、濃アンモニア水
で塩基性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮
し、固体の生成物（２２４ｍｇ）を得る。この生成物
（１２０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（０．２０ｍｌ）を加え、室温で２５
分攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮する。濃縮液を
飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ
液を濃縮し、得られる残渣（１１３ｍｇ）をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶することにより６−ピペリジノア
セチルフオルスコリン５９ｍｇ、（７−デアセチル−６
−ピペリジノアセチルフオルスコリンより５４％）を得
る。
ン（１８８ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０
ｍｇ）、ピリジン（４ｍｌ）の混合液に、氷冷下、無水
酢酸（５２０ｍｇ）を加え室温で３．５時間攪拌する。
反応終了後、氷冷下にメタノールを加え、濃縮する。得
られる油状の残渣に飽和食塩水を加え、濃アンモニア水
で塩基性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮
し、固体の生成物（２２４ｍｇ）を得る。この生成物
（１２０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（０．２０ｍｌ）を加え、室温で２５
分攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮する。濃縮液を
飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ
液を濃縮し、得られる残渣（１１３ｍｇ）をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶することにより６−ピペリジノア
セチルフオルスコリン５９ｍｇ、（７−デアセチル−６
−ピペリジノアセチルフオルスコリンより５４％）を得
る。
【００３４】ＩＲ（ヌジョール）ν：３１８０，１７４
５，１７１０ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.85(1H, q, J=4.2H z, J=2.7Hz ),
5.55(1H, d. J=4.4Hz)4.61(1H, br s), 3.18 および3.1
4（それぞれ、1H,d, J=16Hz),2.5(4H,m), 2.0 3( H,
s), 1.66(3H, s),1.44(3H, s),1.35(3H, s),1.03(3H,
s),0.96 (3H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ+ ） 水酸化ナトリウムで選択的加水分解する前の反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより
１−アセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスルコリ
ンを得る。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７７（Ｍ+ ）
５，１７１０ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.85(1H, q, J=4.2H z, J=2.7Hz ),
5.55(1H, d. J=4.4Hz)4.61(1H, br s), 3.18 および3.1
4（それぞれ、1H,d, J=16Hz),2.5(4H,m), 2.0 3( H,
s), 1.66(3H, s),1.44(3H, s),1.35(3H, s),1.03(3H,
s),0.96 (3H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ+ ） 水酸化ナトリウムで選択的加水分解する前の反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより
１−アセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスルコリ
ンを得る。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７７（Ｍ+ ）
【００３５】実施例５． ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１４，１５
−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスコリン、４−ジメ
チルアミノピリジン（７ｍｇ）、ピリジン（２ｍｌ）と
無水酢酸（０．４ｍｌ）の混合液を室温で３時間攪拌す
る。反応終了後、メタノール（１ｍｌ）を氷冷下に攪拌
しながら加え、反応液を濃縮する。濃縮液を飽和食塩水
で希釈し、濃アンモニア水で塩基性とし酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
ろ別する。ろ液を濃縮し１−アセチル−６−（３−ジメ
チルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジヒドロフオ
ルスコリン（２３１ｍｇ）を得る。この残渣をメタノー
ル（２ｍｌ）で希釈し氷冷下に０．２５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、反応液を氷冷下更に
１．５時間攪拌する。１Ｎ塩酸（０．６ｍｌ）を加えて
反応を止め、反応液を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、
濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、残渣（２０２ｍｇ）を得る。この残
渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し４Ｎ塩酸をジオ
キサン溶液（０．１５ｍｌ）を加える。この混合液を濃
縮し、得られる固体の残渣（２１０ｍｇ）をメタノール
−酢酸エチル（２：３）から再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジ
ヒドロフオルスコリン塩酸塩（１１２ｍｇ、７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１
４，１５−ジヒドロフオルスコリンからの収率４８％）
を得る。
−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスコリン、４−ジメ
チルアミノピリジン（７ｍｇ）、ピリジン（２ｍｌ）と
無水酢酸（０．４ｍｌ）の混合液を室温で３時間攪拌す
る。反応終了後、メタノール（１ｍｌ）を氷冷下に攪拌
しながら加え、反応液を濃縮する。濃縮液を飽和食塩水
で希釈し、濃アンモニア水で塩基性とし酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
ろ別する。ろ液を濃縮し１−アセチル−６−（３−ジメ
チルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジヒドロフオ
ルスコリン（２３１ｍｇ）を得る。この残渣をメタノー
ル（２ｍｌ）で希釈し氷冷下に０．２５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、反応液を氷冷下更に
１．５時間攪拌する。１Ｎ塩酸（０．６ｍｌ）を加えて
反応を止め、反応液を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、
濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、残渣（２０２ｍｇ）を得る。この残
渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し４Ｎ塩酸をジオ
キサン溶液（０．１５ｍｌ）を加える。この混合液を濃
縮し、得られる固体の残渣（２１０ｍｇ）をメタノール
−酢酸エチル（２：３）から再結晶することにより６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１４，１５−ジ
ヒドロフオルスコリン塩酸塩（１１２ｍｇ、７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−１
４，１５−ジヒドロフオルスコリンからの収率４８％）
を得る。
【００３６】参考例 ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（７０３ｍｇ）、５％パラジウム炭
素触媒（２３ｍｇ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合液
を水素雰囲気下に室温で１時間４０分攪拌する。反応終
了後、反応液をろ別し、触媒を除く。ろ液を濃縮し、得
られる固体の残渣（６８９ｍｇ）をクロロホルム−イソ
プロピルエーテル（１：５）から再結晶することにより
７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスルコン（５４１ｍ
ｇ、収率７０％）を得る。
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（７０３ｍｇ）、５％パラジウム炭
素触媒（２３ｍｇ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合液
を水素雰囲気下に室温で１時間４０分攪拌する。反応終
了後、反応液をろ別し、触媒を除く。ろ液を濃縮し、得
られる固体の残渣（６８９ｍｇ）をクロロホルム−イソ
プロピルエーテル（１：５）から再結晶することにより
７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−１４，１５−ジヒドロフオルスルコン（５４１ｍ
ｇ、収率７０％）を得る。
【００３７】ｍｐ １６３−１６５℃ ＩＲ（ヌジョール）ν：３２００，１７３５，１７０５
ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.94(1H, t. J=4Hz ),4.50(1H, br
s),4.18(1H,d,J=5Hz),2.26(6H, s),1.53(3H, s),1.42(3
H, s),1.31(3H,s). 1.10(3H,s),0.97(3H, tJ=7Hz), 0.9
5(3H,s). ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４６９（Ｍ+ ,5),１５９
（１３），１１８（４８）、１１６（１２），９１（３
０），６９（１３），５９（１０），５８（１００）、
５７（１１），５５（１３）．
ｃｍ-1 1 H-NMR(CDCl3) δ：5.94(1H, t. J=4Hz ),4.50(1H, br
s),4.18(1H,d,J=5Hz),2.26(6H, s),1.53(3H, s),1.42(3
H, s),1.31(3H,s). 1.10(3H,s),0.97(3H, tJ=7Hz), 0.9
5(3H,s). ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４６９（Ｍ+ ,5),１５９
（１３），１１８（４８）、１１６（１２），９１（３
０），６９（１３），５９（１０），５８（１００）、
５７（１１），５５（１３）．
Claims (2)
- 【請求項１】式（３） 【化１】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれアシル基をＲ3 はＣ2 〜Ｃ
3 の炭化水素基を示す〕で表わされる１，６，７−トリ
アシル−７−デアセチルフオルスコリン誘導体。 - 【請求項２】Ｒ1 がアセチル基、Ｒ2 が３−ジメチルア
ミノプロピオニル基、Ｒ3 がビニル基である請求項１の
１，６，７−トリアシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5258877A JP2504934B2 (ja) | 1987-06-29 | 1993-09-24 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15963887 | 1987-06-29 | ||
| JP62-159638 | 1987-06-29 | ||
| JP5258877A JP2504934B2 (ja) | 1987-06-29 | 1993-09-24 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63159382A Division JPH0684367B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0789952A true JPH0789952A (ja) | 1995-04-04 |
| JP2504934B2 JP2504934B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=26486368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5258877A Expired - Lifetime JP2504934B2 (ja) | 1987-06-29 | 1993-09-24 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504934B2 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61210081A (ja) * | 1985-03-01 | 1986-09-18 | ヘキスト‐ルセル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド | ラブダン誘導体およびそれらの製造方法 |
| JPS6289677A (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-24 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規ポリ酸素化されたラブダン誘導体およびその製法 |
| JPS6323878A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | ７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポリオキシラブダンおよびその製法 |
-
1993
- 1993-09-24 JP JP5258877A patent/JP2504934B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61210081A (ja) * | 1985-03-01 | 1986-09-18 | ヘキスト‐ルセル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド | ラブダン誘導体およびそれらの製造方法 |
| JPS6289677A (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-24 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規ポリ酸素化されたラブダン誘導体およびその製法 |
| JPS6323878A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | ７−アシルオキシ−６−アミノアシルオキシポリオキシラブダンおよびその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2504934B2 (ja) | 1996-06-05 |
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