JPH0770018A

JPH0770018A - ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0770018A
Application number: JP25022593A
Authority: JP
Inventors: Keiko Shimamoto; 啓子島本; Yasushi Oofuna; 泰史大船
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1995-03-14
Anticipated expiration: 2020-10-05
Also published as: JP3701984B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】代謝調節型グルタミン酸レセプターの選択的
アゴニストである（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−α−（２
−カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＣＣＧ−Ｉ）
のラベル化物を製造する。【構成】化合物（３）をアルデヒドに変換し、これを
重水素またはトリチウムを含む溶媒の存在下でアルカリ
処理して２’位の立体配置を反転させると共にラベル化
し、次いでこれを酸化、エステル化してラベル化シクロ
プロパン誘導体を得る。該化合物は公知の方法によりオ
キサゾリジン環を開環し、アミノ基を再保護した（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシ
クロプロピル）グリシノールを経て１位のヒドロキシメ
チル基のジョーンズ酸化とメチルエステル化、鹸化およ
びアミノ基脱保護を経てラベル化ＣＣＧ−Ｉ（１）に導
く。（Ｒ^１は低級アルキル基、Ｒ^２は重水素またはトリチウ
ム原子、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、代謝調節型グルタミン
酸レセプターの選択的アゴニストである、（２Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｓ）−α−（２−カルボキシシクロプロピル）
グリシン（１ａ）

【０００２】

【化７】

【０００３】（式１において、Ｒ^２が水素原子である化
合物。以下ＣＣＧ−Ｉと略す）の２’位のラベル化合物
（式１において、Ｒ^２が重水素原子またはトリチウム原
子である化合物）およびその合成中間体である式（２）

【０００４】

【化８】

【０００５】（以下、本明細書中において、Ｒ^１および
Ｒ^３はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ^２は
重水素原子またはトリチウム原子を示し、Ｂｏｃはｔ−
ブトキシカルボニル基を示す）で示される（４Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカ
ルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン
（２）ならびにその製造方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】α−（２−カルボキシシクロプロピル）
グリシン（以下ＣＣＧと略す）は、グルタミン酸レセプ
ターのアゴニストとして注目されている化合物であり、
その８個の異性体のうち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）の
立体配置を有するＣＣＧ−Ｉ（１ａ）は、代謝調節型グ
ルタミン酸レセプターを著しく活性化するアゴニストで
あることが、電気生理学的にも生化学的にも確認されて
いる（中川ら：ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，８４巻２０５頁１９９０年．石田ら：Ｂ
ｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ５３７巻３１１頁１
９９０年）。従って、これらの研究をさらに推進するた
めに、これらのＣＣＧ化合物、特にＣＣＧ−Ｉの、ラベ
ル化合物の合成が望まれていた。

【０００７】これらの８個のＣＣＧの異性体のうち、Ｌ
−アミノ酸に相当する２Ｓ体の４個の異性体を得る方法
は、本発明者らによって、特開平０１−０９３５６３号
公報に開示されており、また、ＣＣＧ−Ｉの中間体であ
る（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロ
ピル）グリシノールの簡易合成法も、本発明者らによっ
て特許出願されている（特願平０５−０８６６３５）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の合成法はラベル化ＣＣＧ−Ｉの合成に応用することが
不可能なため、ラベル化にも適応できる新たな合成経路
の開発が望まれていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、比較的大
量に得られる（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−低級アルコキシカルボニル
シクロプロピル）グリシノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ２９巻３８０３頁１９８９年
に記載の化合物）を公知の方法でオキサゾリジン誘導体
に変換した（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−低級アル
コキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾ
リジン（３）に注目し、その２’位の配置を反転すると
共に、この箇所にラベルを導入することを鋭意試みた。

【００１０】その結果、化合物（３）のエステル部分を
還元してアルコール体とし、次いでこれを酸化すること
により、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシ
クロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）とし、
次いでこれを重水素化またはトリチウム化された溶媒の
存在下でアルカリ処理して、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４
−（２−ラベル化−２−ホルミルシクロプロピル）−
１，３−オキサゾリジン（５）とし、次いでこれを酸化
した後、エステル化すれば、２’位がラベル化された
（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級
アルコキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキ
サゾリジン（２）が得られることを見いだし、本発明を
完成した。

【００１１】即ち、本発明によれば、次の反応工程式

【００１２】

【化９】

【００１３】に従って、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）−
１，３−オキサゾリジン（３）を原料として（４Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，
２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキ
シカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン（２）を得ることが出来る。

【００１４】次に、工程中の各ステップについて説明す
る。先ず、化合物（３）のエスエル部分を還元してアル
コール体とし、さらにこれを酸化すれば、（４Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，
３−オキサゾリジン（４）を得ることが出来る。

【００１５】ここで用いられる還元剤としては、種々の
公知の還元剤が使用できるが、反応性の面で、水素化ジ
イソブチルアルミニウムを用いるのが好ましい。また、
酸化剤も種々の公知の酸化剤が使用できるが、三酸化硫
黄・ピリジン錯体を用いることが望ましい。

【００１６】得られた化合物（４）は、重水素化または
トリチウム化された溶媒の存在下でアルカリ処理するこ
とにより、２’位の配置を反転させると共にこの位置に
ラベルを導入して、（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−
ラベル化−２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オ
キサゾリジン（５）を得ることが出来る。

【００１７】ここで、重水素化またはトリチウム化され
た溶媒とは、２’位が反転する時に交換可能な水素が重
水素化またはトリチウム化されている溶媒を意味し、重
メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化メタノール−（Ｃ
Ｈ_３ＯＤ）、トリチウム化メタノール（ＣＨ_３ＯＴ）等
の重水素化またはトリチウム化アルコールが例示でき
る。また、アルカリ処理に用いるアルカリとしては、ナ
トリウムメチラート等のアルカリ金属のアルコラートが
例示できる。ここで、トリチウムラベルを導入する場合
は、要求される放射活性に従って、種々のトリチウム化
度の溶媒を選択すれば、所望の放射活性を有するトリチ
ウムラベル化合物を得ることが出来る。

【００１８】得られた化合物（５）は、過マンガン酸カ
リウム等の酸化剤でカルボン酸に酸化したのち、エステ
ル化して、目的とする（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２
−ラベル化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン（２）を得ることが出
来る。

【００１９】ここで、Ｒ^１およびＲ^３で示される低級ア
ルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐のアル
キル基を意味し、ＣＣＧの合成工程において、２’位の
カルボキシル基を保護する。このようなアルキル基の例
としては、メチル基、エチル基、直鎖あるいは分岐のプ
ロピル基、直鎖あるいは分岐のブチル基等が例示でき、
メチル基およびエチル基が好ましい。

【００２０】このシクロプロパン誘導体（２）は、特開
平０１−０９３５６３号公報および特願平０５−０８６
６３５号明細書に記載されている次の反応工程式

【００２１】

【化１０】

【００２２】に従って、オキサゾリジン環の開環の後、
アミノ基を再保護して得られる（２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ラベル
化−２−低級アルコキシカルボニルシクロプロピル）グ
リシノールを経由して、１位のヒドロキシメチル基のジ
ョーンズ酸化とメチルエステル化、鹸化およびアミノ基
の脱保護の工程を経てラベル化ＣＣＧ−Ｉ（１）に導く
ことができる。

【００２３】

【実施例】次に実施例によって、重水素ラベル化の場合
について本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範
囲はこれらのみに限定されるものではない。また、トリ
チウムラベルの場合も、本実施例のステップ２におい
て、ＣＤ_３ＯＮａ／ＣＤ_３ＯＤ溶液に代えてＣＨ_３ＯＮ
ａ／ＣＨ_３ＯＴ溶液を用いることにより合成できること
は言うまでもない。

【００２４】実施例１．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ
−ｔ，ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２−デューテリオ−２−メトキシカルボニルシクロプ
ロピル）１，３−オキサゾリジン（２ａ，式２におい
て、Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^２が重水素原子である化
合物）の合成：

【００２５】ステップ１．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２−ホルミルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン（４）の合成：（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（２−
メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン（３ａ，式３において、Ｒ^１がメチル基である
化合物）５７６ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（５ｍｌ）に水素化ジイソブチルアルミニウムの
１．５Ｍトルエン溶液４．２ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）を
−７８℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を
エーテルで希釈し、氷片を加えて過剰の試薬を分解し
た。１Ｍ塩酸次いで飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル）で精製した。

【００２６】得られた油状化合物のジメチルスルフォキ
シド（ＤＭＳＯ）溶液１０ｍｌに三酸化硫黄・ピリジン
錯体９１７ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン８１０μｌ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１
５分間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗
浄した。乾燥後、減圧濃縮にて得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精製して、
標題化合物（４）３５７ｍｇを得た（収率６２％）。

【００２７】得られた化合物（４）の物性値を示す。性状：非定形固体〔α〕^２３ _Ｄ： −４９．５°（ｃ０．９５，ＣＨＣ
ｌ_３）ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ^−１）：２９９２，２９４
４，２８９２，１６９６，１３８６^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）：１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．５８（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈ
ｚ），９．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）

【００２８】ステップ２．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２−デューテリオ−２−ホルミルシクロプロピル）−
１，３−オキサゾリジン（５ａ，式５において、Ｒ^２が
重水素原子である化合物）の合成：ステップ１で得られ
た（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン（４）２０ｍｇ
（０．０７４ｍｍｏｌ）の０．１ＭＣＤ_３ＯＮａ／ＣＤ
_３ＯＤ１ｍｌ溶液を６５℃で２日間攪拌した。反応溶液
を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカムクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物（５ａ）１７ｍｇを得た。

【００２９】得られた化合物（５ａ）の物性値を示す。性状：無色結晶融点：７４．５−７６．０℃ 〔α〕^２３ _Ｄ：＋７４．９°（ｃ０．６７，ＣＨＣ
ｌ_３）ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ^−１）：２９８８，２９４
８，２８７６，１７００，１３８４^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）：０．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈ
ｚ），１．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈ
ｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），
１．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），
３．５０（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｍ，１．５
Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，０．
５Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，０．５Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００３０】ステップ３．（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−
（２−デューテリオ−２−メトキシカルボニルシクロプ
ロピル）１，３−オキサゾリジン（２ａ，式２におい
て、Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^２が重水素原子である化
合物）の合成：ステップ２で得られた（４Ｓ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−４−（２−デュ−テリオ−２−ホルミルシクロプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン（５ａ）６．８ｍｇ
（０．０２５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール溶液（０．２
ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム１００μｌと０．２５Ｍ
過マンガン酸カリウム水溶液（５００μｌ）を加え、室
温で３時間攪拌した。５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で過剰
の試薬を分解後、エーテルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食
塩水で洗浄して有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣のエ
ーテル溶液（１ｍｌ）にジアゾメタンのエーテル溶液を
加えてメチルエステル化し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エーテル）で精製して標題化合物（２ａ）
４．２ｍｇを得た（収率６０％）。

【００３１】得られた化合物（２ａ）の物性値を示す。性状：油状物質〔α〕^２３ _Ｄ：＋６７．０°（ｃ０．７７，ＣＨＣ
ｌ_３）ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ^−１）：２９８８，１７３
４，１７００，１３９０^１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）：０．７５（ｍ，０．５Ｈ），０．８０（ｍ，０．
５Ｈ），１．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９Ｈ
ｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．６５
（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，
８．０，８．０Ｈｚ），３．３７（ｍ，０．５Ｈ），
３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１．５Ｈ），
３．９４（ｍ，１Ｈ）

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、２’位にラベルを導入
した（４Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−
メトキシカルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン（２）を製造することができる。このシクロプ
ロパン誘導体（２）は公知の方法により、ラベル化ＣＣ
Ｇ−Ｉ（１）に導くことができるので、本発明によれ
ば、生化学、薬理学、生理学の研究試薬として重要なラ
ベル化ＣＣＧ−Ｉを合成することができる。

【００３３】従って、本発明は、ラベル化ＣＣＧ−Ｉを
介してグルタミン酸レセプターの研究に寄与するばかり
か、グルタミン酸レセプターのアゴニスト開発を通し
て、医薬の開発に寄与するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】（式中、Ｒ^２は重水素原子またはトリチウム原子を示
す。）で示される（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−α−（２
−ラベル化−２−カルボキシシクロプロピル）グリシン
（１）。
【請求項２】式（２）【化２】（式中、Ｒ^２は重水素原子またはトリチウム原子を示
し、Ｒ^３は低級アルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキ
シカルボニル基を示す。）で示される（４Ｓ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカルボ
ニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン
（２）。
【請求項３】式（３）【化３】（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ
^１は低級アルキル基を示す）で示される（４Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−（２−低級アルコキシカルボニルシクロ
プロピル）−１，３−オキサゾリジン（３）のエステル
部分を還元してアルコール体とし、次いでこれを酸化す
ることにより、式（４）【化４】（式中、Ｂｏｃは上記に同じ）で示される（４Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−（２−ホルミルシクロプロピル）−１，
３−オキサゾリジン（４）とし、次いでこれを重水素化
またはトリチウム化された溶媒の存在下でアルカリ処理
して、式（５）【化５】（式中、Ｒ^２は重水素原子またはトリチウム原子を示
し、Ｂｏｃは上記と同じものを示す）で示される（４
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチル−４−（２−ラベル化−２−ホルミル
シクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン（５）と
し、次いでこれを酸化した後、エステル化して、式
（２）【化６】（式中、Ｒ^２およびＢｏｃは上記に同じものを示し、Ｒ
^３は低級アルキル基を示す）で示される（４Ｓ，１’
Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−
ジメチル−４−（２−ラベル化−２−低級アルコキシカ
ルボニルシクロプロピル）−１，３−オキサゾリジン
（２）を製造する方法。