JPH0764826B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には一般式（Ｉ）： （式中、R₁はフェニル基又はベンジル基を示し、そして
R₂は水素原子又はメチル基を示す）で表わされるベンズ
イミダゾール誘導体に関する。

［従来の技術］ 従来、H⁺＋K⁺ATPアーゼは胃細胞における最終的な胃酸
分泌機構であることは当該分野において周知であり、
［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガストロエン
テロロジイ（Scand.J.Gastroenterol.）14,131〜135（1
979）］、H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する物質として
ノリニウムブロマイドが知られている［プロシーディン
グ・オブ・ザ・ソサエティ・フォー・エキスプリメンタ
ル・バイオロジイ・アンド・メデシン（Proceeding of
the Society for Experimental Biology and Medicin
e），172,308〜315（1983）］。一方、２−［２−（3,5
−ジメチル−４−メトキシ）−ピリジルメチルスルフィ
ニル］−（５−メトキシ）−ベンズイミダゾール［オメ
プラゾール］はH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する抗潰
瘍剤として開発されている［アメリカン・ジャーナル・
オブ・フィジオロジィ（Am.J.of Physiol.）245,G64−G
71（1983）］。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って、優れたH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する新規
な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ 斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行なった結
果、前記一般式（Ｉ）式で表わされる新規なベンズイミ
ダゾール誘導体が特異的なH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用に
基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、
本発明を完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）を提供するものである。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル類（II）に２−アミノベンジル化合物（III）を反応
せしめて化合物（IV）とし、次にこれを酸化することに
より製造される。

（式中、Ｘは反応性基を示し、R₁及びR₂は前記と同じで
ある。） 本発明のベンズイミダゾール誘導体の製造法の原料（I
I）は、すでに公知の化合物であり、例えばオーガニッ
ク・シンセシス（Org.Synth.）第30巻、第56頁に記載の
方法によって製造される。また原料（III）のＸで表わ
される反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原
子、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ基等のスルホニルオキシ基を挙げることができ、例え
ばＸが塩素原子の化合物はジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエテイ（J.Chem.Soc.）98〜102（1942）に記
載の方法によって製造される。これらは塩の形で反応を
供することもできる。

化合物（II）と化合物（III）又はその塩との反応は、
トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性
溶媒中、室温ないし還流下の温度で、30分ないし24時間
攪拌することによって行なわれる。この際、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ剤を存在させて、生成する酸を受容
するのが好ましい。

化合物（IV）のオキソ化は、常法によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（IV）を酸化すればよい。反応は、クロロホル
ム、ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活
性溶媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−15℃〜５℃の温
度で行なわれる。

斯くして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用 フォルト（Forte）らの方法［ジャーナル・オブ・アプ
ライド・フィジオロジイ（J.Applied Physiol.）32,714
〜717（1972）］に従い、ウサギ胃粘膜の胃酸分泌細胞
を分離し、H⁺＋K⁺ATPアーゼを含むベシクルはフイコー
ルの不連続密度勾配中で遠心分離することにより調製し
た。5mMイミダゾール緩衝液（pH6.o）、試験物質２×10
^-4Ｍを含む溶液0.5ml中で酵素を室温で25分間インキュ
ベートした後、37℃に移しさらに５分間放置した。4mM
塩化マグネシウム、80mMイミダゾール緩衝液（pH7.
4）、20mM塩化カリウム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加
えて、37℃で15分間反応させたのち、24％トリクロル酢
酸1mlを加えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキ
ー（Taussky）およびショール（Shorr）の方法［ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.C
hem.）202,675−685（1953）に従って定量した。K⁺依存
性ATPアーゼ活性は、塩化カリウムを含まない時の活性
を差し引いて求めた。その結果を第１表に示す。

（３）急性毒性試験 体重80gから90gのウィスター（Wistar）系雄ラットに、
本発明化合物３を0.2％CMC生理食塩水に懸濁したもの
を、腹腔内投与し、７日間観察した。その結果、LD₅₀が
300mg/kg以上であるこが確認された。

本発明の化合物（Ｉ）は経口，非経口のいずれにおいて
も投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があ
げられ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約1mg〜50m
g、経口投与で１日約10mg〜500mgであるが、年令、症状
等により増減することができる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１］（比較化合物の合成） （ｉ）２−ベンジルチオベンズイミダゾール： ２−メルカプトベンスイミダゾール5g、ベンジルクロラ
イド4.2gを水酸化ナトリウム1.47gの水5mL−エタノール
50mL溶液中に加え、１時間加熱還流した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取して、7.7g（96％）
の粗結晶を得た。エタノールより再結晶し、5.9gの無色
針状晶を得た。m.p.184℃ （ii）２−ベンジルスルフィニルベンズイミダゾール： ２−ベンジルチオベンズイミダゾール4.5gをクロロホル
ム30mL中に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度70％）
4.6gを０℃以下で少しずつ加えた。さらに20分攪拌後、
析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、4.3gの粗結晶
を得た。エタノールより再結晶し、2.0gの２−ベンジル
スルフィニルベンズイミダゾールを無色結晶として得
た。m.p.169−170℃ ［実施例１］（本発明化合物１の合成） （ｉ）２−（２−フェニルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール ２−フェニルアミノベンジルアルコール（2.2g、10ミリ
モル）を乾燥ベンゼン（20mL）に溶解させ、塩化チオニ
ル（1.6g、13ミリモル）を加えて30分間加熱還流した。
反応液を減圧下に置いて溶媒を留去したのち、エタノー
ル（10mL）および２−メルカプトベンズイミダゾール
（1.05g、７ミリモル）を加えて室温で2.5時間攪拌し
た。エタノールを留去し、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝100/1）を用いて精製し、0.53gの標題化合物を白
色結晶性粉末として得た（収率22％）。

NMR（CDCL₃）δppm; 4.48（s,2H）,6.6〜7.5（m,13H）． （ii）２−（２−フェニルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール２−（２−フェニルアミノベン
ジルチオ）ベンズイミダゾール0.45gをクロロホルム10m
に溶解し、氷冷下ｍ−CPBAO.278g（純度80％）を少量ず
つ加えた。同温度で30分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、そののち芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルより結
晶化させ、0.38gの標題化合物を淡褐色結晶性粉末とし
て得た（収率80％）。

m.p.89−92℃（分解）（クロロホルム−エーテル） IRν（KBr）cm^-1： 3360,1600,1495,1410,1305,1050,750 NMR（CDCL₃）δppm; 4.47及び4.78（各d,J＝14Hz,2H）， 6.5〜8.0（m,13H） ［実施例２］（本発明化合物２の合成） 実施例１と同様にして、２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ）ベンジルチオ］ベンズイミダゾール
（中間体）を経て、２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾー
ル（最終化合物）を得た。

中間体 NMR（CDCL₃）δppm; 3.18（s,3H）,4.40（s,2H）， 6.4〜7.6（m,13H）． 最終化合物 m.p.168−169℃（分解）（クロロホルム−アセトニトリ
ル） IRν（KBr）cm^-1： 3050,1590,1485,1400,1260,1055,740 NMR（CDCL₃）δppm; 3.18（s,3H）,4.32及び4.62（各d,J＝13Hz,2H）,6.3〜
7.8（m,13H）． ［実施例３］（本発明化合物３の合成） （ｉ）２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
ベンジルチオ］ベンズイミダゾール エタノール（10mL）に、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ベンジルクロリド塩酸塩（1.7g、６ミリモ
ル）及び２−メルカプトベンズイミダゾール（0.9g、６
ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。更に、エー
テル（50mL）を加え、析出した結晶を濾取した。この結
晶に酢酸エチル（200mL）及び飽和重曹水を加え、有機
層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエ
ーテルから結晶化させ、1.9gの標題化合物を白色結晶性
粉末として得た（収率88％）。

NMR（CDCL₃）δppm; 2.66（s,3H）,4.04（s,2H）,4.56（s,2H）,6.9〜7.5
（m,13H）． （ii）２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール 実施例１の（ii）と同様にして標題化合物を得た。

m.p.137℃（分解）（アセトニトリル） IRν（KBr）cm^-1： 3170,1440,1400,1260,1025,940,740 NMR（CDCL₃）δppm; 2.52（s,3H）,4.00（s,2H）,4.52及び4.92（各d,J＝12H
z,2H）,6.7〜7.9（m,13H）． ［実施例４］［製剤例（錠剤）］ １錠（220mg）中下記成分を含有する。

活性成分 50mg ラクトース 103 でんぷん 50 ステアリン酸マグネシウム 2 ヒドロキシプロピルセルロース 15 ［実施例５］［製剤例（カプセル剤）］ ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）を含有
する。

活性成分 40mg ラクトース 200 でんぷん 70 ポリビニルピロリドン 5 結晶セルロース 35 ［実施例６］［製剤例（顆粒）］ 顆粒1g中下記成分を含有する。

活性成分 200mg ラクトース 450 トウモロコシデンプン 300 ヒドロキシプロピルセルロース 50

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山川 富雄 埼玉県草加市神明１―12―４ 阿部コーポ 202号 (72)発明者 野村 豊 埼玉県草加市八幡町899 (72)発明者 林 正敏 東京都新宿区市谷台町６ (56)参考文献 特開 昭61−56168（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： （式中、R₁はフェニル基又はベンジル基を示し、そして
   R₂は水素原子又はメチル基を示す。）で表わされるベン
   ズイミダゾール誘導体。