JPH07596B2 - 置換インドリノン誘導体の製造法 - Google Patents
置換インドリノン誘導体の製造法Info
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- JPH07596B2 JPH07596B2 JP63151067A JP15106788A JPH07596B2 JP H07596 B2 JPH07596 B2 JP H07596B2 JP 63151067 A JP63151067 A JP 63151067A JP 15106788 A JP15106788 A JP 15106788A JP H07596 B2 JPH07596 B2 JP H07596B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
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- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、置換インドリノン誘導体の改良製造法に関す
る。
る。
発明の背景 そのような化合物は心血管治療に有用であることがEP−
0113694−Ｂに記載されている。
0113694−Ｂに記載されている。
置換インドリノン誘導体の製造法、特に、塩化アセチル
および塩化第二鉄（III）の存在下におけるニトロスチ
レン化合物の還元的環化を包含するそれらが以前に記載
されている。例えば、ギランメル，ジェイら、テトラヘ
ドロン（Guillanmel,J.et al.,Tetrahedron、36、2459
〜2465（1980）およびギランメル，ジェイら、ヘテロサ
イクルズ（Heterocycles）、17、1531〜1536（1980）参
照。これらの教示の欠点は、該閉環生成物の収率が低い
ことおよび他の非閉環生成物の混合物の生成である。こ
れらの参考文献のうちのたった１つの例において、僅か
49％の収率であるが単一の閉環生成物の形成がみられ
る。
および塩化第二鉄（III）の存在下におけるニトロスチ
レン化合物の還元的環化を包含するそれらが以前に記載
されている。例えば、ギランメル，ジェイら、テトラヘ
ドロン（Guillanmel,J.et al.,Tetrahedron、36、2459
〜2465（1980）およびギランメル，ジェイら、ヘテロサ
イクルズ（Heterocycles）、17、1531〜1536（1980）参
照。これらの教示の欠点は、該閉環生成物の収率が低い
ことおよび他の非閉環生成物の混合物の生成である。こ
れらの参考文献のうちのたった１つの例において、僅か
49％の収率であるが単一の閉環生成物の形成がみられ
る。
ある種の置換インドリノンが還元的閉環条件下に前記教
示から予想されるよりもはるかに高収率（実質的に該閉
環生成物のみで98％まで）で製造しうることがこのたび
判明した。
示から予想されるよりもはるかに高収率（実質的に該閉
環生成物のみで98％まで）で製造しうることがこのたび
判明した。
発明の詳説 従って、本発明は、少なくとも２当量の無水塩化鉄（II
I）および少なくとも２当量のアセチルハライドおよび
溶媒の存在下に式（II）： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物を還元的に環化して式（III）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
あり、Ｚはハロゲンを意味する］ で示される化合物を形成し、ついで式（III）の化合物
を脱ハロゲン化して、式（IV）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
ある］ で示される化合物を形成し、その後、ＸをN(R)2（Ｒは
後記と同意義）で置換し、および、所望により、医薬上
許容される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）： ［式中、それぞれのＲは水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜６のアリル、フェニル炭素数１〜６のア
ルキルまたは４−ヒドロキシフェニル炭素数１〜６のア
ルキルおよびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供するものである。
I）および少なくとも２当量のアセチルハライドおよび
溶媒の存在下に式（II）： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物を還元的に環化して式（III）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
あり、Ｚはハロゲンを意味する］ で示される化合物を形成し、ついで式（III）の化合物
を脱ハロゲン化して、式（IV）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
ある］ で示される化合物を形成し、その後、ＸをN(R)2（Ｒは
後記と同意義）で置換し、および、所望により、医薬上
許容される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）： ［式中、それぞれのＲは水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜６のアリル、フェニル炭素数１〜６のア
ルキルまたは４−ヒドロキシフェニル炭素数１〜６のア
ルキルおよびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法を提供するものである。
好適には、式（II）の化合物の環化に用いるアセチルハ
ライドは臭化アセチルである。好ましくは、該アセチル
ハライドは、塩化アセチルである。
ライドは臭化アセチルである。好ましくは、該アセチル
ハライドは、塩化アセチルである。
好適には、式（II）の化合物の環化に用いる溶媒は、塩
素化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたは1,2−ジク
ロロエタンである。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレ
ンである。
素化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたは1,2−ジク
ロロエタンである。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレ
ンである。
好適には、Ｘは臭素である。
好適には、Ｚは臭素、好ましくは、塩素である。
好適には、ｎは１〜３であり、好ましくは、ｎは２であ
る。好適には、それぞれのＲは、炭素数１〜４のアルキ
ル、好ましくは、プロピルである。好適には、式（II）
の化合物の環化は、２当量の塩化アセチルまたは臭化ア
セチルおよび２当量の塩化鉄（III）の存在下に行なわ
れる。好ましくは、該環化は、２当量の塩化アセチルお
よび３当量の塩化鉄（III）の存在下にて行なわれる。
る。好適には、それぞれのＲは、炭素数１〜４のアルキ
ル、好ましくは、プロピルである。好適には、式（II）
の化合物の環化は、２当量の塩化アセチルまたは臭化ア
セチルおよび２当量の塩化鉄（III）の存在下に行なわ
れる。好ましくは、該環化は、２当量の塩化アセチルお
よび３当量の塩化鉄（III）の存在下にて行なわれる。
従って、好ましくは、本発明の方法は、特に、式（III
A）： で示される化合物の製造およびそれらを以下の式
（Ｉ）： で示される化合物またはその塩酸塩に変換するのに有用
である。
A）： で示される化合物の製造およびそれらを以下の式
（Ｉ）： で示される化合物またはその塩酸塩に変換するのに有用
である。
出発物質である式（II）のニトロスチレン化合物は、公
知の方法により製造することができる。例えば、イソク
ロマン（例えば、アルドリッチ・ケミカル、カンパニー
（Aldrich Chemical Company）から商業的に入手可能で
ある）を臭素で処理して対応する２−（２′−ブロモエ
チル）ベンズアルデヒドを製造し、それを、例えば、ナ
トリウムメトキシドの存在下にニトロメタンと反応して
所望のニトロスチレン化合物、すなわち、２−（２′−
ブロモエチル）−β−ニトロスチレンを製造する。
知の方法により製造することができる。例えば、イソク
ロマン（例えば、アルドリッチ・ケミカル、カンパニー
（Aldrich Chemical Company）から商業的に入手可能で
ある）を臭素で処理して対応する２−（２′−ブロモエ
チル）ベンズアルデヒドを製造し、それを、例えば、ナ
トリウムメトキシドの存在下にニトロメタンと反応して
所望のニトロスチレン化合物、すなわち、２−（２′−
ブロモエチル）−β−ニトロスチレンを製造する。
実施例 つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
が、これらに限定されるものではない。
実施例１ ２−（２′−ブロモエチル）ベンズアルデヒドの製造お
よび精製 強い光源の存在下、反応温度が約35℃になるような速度
にて１時間に亙って塩化メチレン20ml中の臭素29.6g（1
85.2ミリモル）を塩化メチレン150ml中のイソクロマン2
5g（186.0ミリモル）に加えた。混合物の温度を40℃以
下に維持しながら、光源の存在下に該混合物をさらに１
時間放置した。混合物を減圧下に濃縮して濃い黄色油状
物を得た。ついで、これを窒素雰囲気下に80℃のオイル
バスに1.5時間放置した。粗生成物を塩化メチレン150ml
中に溶解し、水100mlで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム30mlを水で100mlに調製し、これを用いて有機層を
洗浄した。この層を水で再び洗浄し、ついで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に過剰の溶媒を除去して濃い
黄色油状物の２−（２′−ブロモエチル）ベンズアルデ
ヒド34.07g（88.9％）を得た。
よび精製 強い光源の存在下、反応温度が約35℃になるような速度
にて１時間に亙って塩化メチレン20ml中の臭素29.6g（1
85.2ミリモル）を塩化メチレン150ml中のイソクロマン2
5g（186.0ミリモル）に加えた。混合物の温度を40℃以
下に維持しながら、光源の存在下に該混合物をさらに１
時間放置した。混合物を減圧下に濃縮して濃い黄色油状
物を得た。ついで、これを窒素雰囲気下に80℃のオイル
バスに1.5時間放置した。粗生成物を塩化メチレン150ml
中に溶解し、水100mlで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム30mlを水で100mlに調製し、これを用いて有機層を
洗浄した。この層を水で再び洗浄し、ついで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に過剰の溶媒を除去して濃い
黄色油状物の２−（２′−ブロモエチル）ベンズアルデ
ヒド34.07g（88.9％）を得た。
精製 メタ重亜硫酸ナトリウム25gを水25mlに溶解し、これに
工業用メチル化スピリット20mlを加えた。前記ベンズア
ルデヒドを加え、30分間攪拌した後、塩化メチレン75ml
を加えた。得られた懸濁液を濾過して白色粉末を得た。
炭酸ナトリウム溶液（水220ml中13.5g）に該固体を加
え、この混合物に塩化メチレン50mlを加えた。振盪後、
有機層および水層を分離した。抽出を２回繰り返した。
得られた３つの抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ついで濃縮して透明淡黄色油状物の２−（２′−ブ
ロモエチル）ベンズアルデヒド14.99g（収率43.9％）を
得た。沸点110℃/0.04mmHg5.33Nm-2 実施例2A ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの製
造 窒素雰囲気下、ニトロメタン47.9g（0.785モル）をメタ
ノール250mlに溶解し、溶液を−10℃に冷却した。−10
℃にて50分間に亙ってメタノール70ml中のナトリウムメ
トキシド溶液106.7g（29.6％）を加え、得られた懸濁液
を−30〜−35℃にてさらに50分間攪拌した。−35℃にて
30分間に亙ってジメチルホルムアミド220ml中の２−
（２′−ブロモエチル）ベンズアルデヒド106.5g（0.5
モル）を加えた。−30℃にてさらに40分間混合物を攪拌
し、ついで０℃にて6N塩酸1100ml中でクエンチした。得
られた黄色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して２−
（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレン102.0g
（70％）を得た。融点67〜68℃ 実施例2B ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの製
造 既に少量のナトリウムメトキシド溶液（1g、メタノール
中30％w/w）で塩基性にしたメタノール200mlに２−
（２′−ブロモエチル）ベンズアルデヒド10gを加え
た。ついでニトロメタン3.7gを加え、得られた溶液を、
窒素雰囲気下にて約０℃に冷却した。ついで、攪拌下、
約30分間に亙ってメタノール50ml中のナトリウムメトキ
シドの30％溶液9gを加えた。ついで、6N塩酸200ml中に
ポンプで加える前に、約０℃にて１時間反応混合物を攪
拌した。２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチ
レン9.51g（80％）を黄色結晶固体として沈澱し、それ
を濾過して収集し、20〜30℃にて風乾した。
工業用メチル化スピリット20mlを加えた。前記ベンズア
ルデヒドを加え、30分間攪拌した後、塩化メチレン75ml
を加えた。得られた懸濁液を濾過して白色粉末を得た。
炭酸ナトリウム溶液（水220ml中13.5g）に該固体を加
え、この混合物に塩化メチレン50mlを加えた。振盪後、
有機層および水層を分離した。抽出を２回繰り返した。
得られた３つの抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ついで濃縮して透明淡黄色油状物の２−（２′−ブ
ロモエチル）ベンズアルデヒド14.99g（収率43.9％）を
得た。沸点110℃/0.04mmHg5.33Nm-2 実施例2A ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの製
造 窒素雰囲気下、ニトロメタン47.9g（0.785モル）をメタ
ノール250mlに溶解し、溶液を−10℃に冷却した。−10
℃にて50分間に亙ってメタノール70ml中のナトリウムメ
トキシド溶液106.7g（29.6％）を加え、得られた懸濁液
を−30〜−35℃にてさらに50分間攪拌した。−35℃にて
30分間に亙ってジメチルホルムアミド220ml中の２−
（２′−ブロモエチル）ベンズアルデヒド106.5g（0.5
モル）を加えた。−30℃にてさらに40分間混合物を攪拌
し、ついで０℃にて6N塩酸1100ml中でクエンチした。得
られた黄色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して２−
（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレン102.0g
（70％）を得た。融点67〜68℃ 実施例2B ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの製
造 既に少量のナトリウムメトキシド溶液（1g、メタノール
中30％w/w）で塩基性にしたメタノール200mlに２−
（２′−ブロモエチル）ベンズアルデヒド10gを加え
た。ついでニトロメタン3.7gを加え、得られた溶液を、
窒素雰囲気下にて約０℃に冷却した。ついで、攪拌下、
約30分間に亙ってメタノール50ml中のナトリウムメトキ
シドの30％溶液9gを加えた。ついで、6N塩酸200ml中に
ポンプで加える前に、約０℃にて１時間反応混合物を攪
拌した。２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチ
レン9.51g（80％）を黄色結晶固体として沈澱し、それ
を濾過して収集し、20〜30℃にて風乾した。
メタノールの前塩基性化は、単一溶媒、より安全な添加
様式およびより容易に得られる反応温度の使用を可能と
する。
様式およびより容易に得られる反応温度の使用を可能と
する。
実施例3A ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 攪拌下、２−（２′−ブロモ）−β−ニトロスチレン1.
69（6.6ミリモル）の塩化メチレン50ml中溶液を０℃に
冷却した。この溶液に塩化アセチル0.96ml（1.06g、13.
5ミリモル）を加え、ついで粉末塩化第二鉄4.38g（27ミ
リモル）を加えた。暗赤色懸濁液を０℃にて5.5時間高
速攪拌した。５％塩酸およびクロロホルムそれぞれ100m
l中に注いだ後、５分間振盪し、層を分離した。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ついでクロロホルム層を蒸発して
４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン1.78g（98％）を灰白
色結晶粉末として得た。エーテルでトリチュレーション
するかクロロホルム／エタノール（15:1）から再結晶し
て白色粉末を得た。粗生成物は、精製することなく直接
脱塩素化することができる。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 攪拌下、２−（２′−ブロモ）−β−ニトロスチレン1.
69（6.6ミリモル）の塩化メチレン50ml中溶液を０℃に
冷却した。この溶液に塩化アセチル0.96ml（1.06g、13.
5ミリモル）を加え、ついで粉末塩化第二鉄4.38g（27ミ
リモル）を加えた。暗赤色懸濁液を０℃にて5.5時間高
速攪拌した。５％塩酸およびクロロホルムそれぞれ100m
l中に注いだ後、５分間振盪し、層を分離した。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ついでクロロホルム層を蒸発して
４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン1.78g（98％）を灰白
色結晶粉末として得た。エーテルでトリチュレーション
するかクロロホルム／エタノール（15:1）から再結晶し
て白色粉末を得た。粗生成物は、精製することなく直接
脱塩素化することができる。
実施例3B ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 −10℃にて、２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロ
スチレン44g（172ミリモル）の塩化メチレン1000ml中溶
液に塩化アセチル24ml（338ミリモル）および塩化第二
鉄83.8g（516ミリモル）を素早く続けて添加した。1N塩
酸水溶液750mlで２回洗浄する前に、反応混合物を−10
℃〜０℃にて５時間攪拌した。乾燥後、塩化メチレンを
減圧除去して粘着性褐色固体57gを得、それを塩化メチ
レン／ガソリン［40〜60℃（3:1、10容）］中にスラリ
ー化した。得られた明褐色固体を収集して４−（２′−
ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ンドール−２−オン30.76g（65％）を得た。融点168〜1
70℃ ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの大規模製造も以下の
実施例3C,3Dおよび3Eに詳述したごとく製造した。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 −10℃にて、２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロ
スチレン44g（172ミリモル）の塩化メチレン1000ml中溶
液に塩化アセチル24ml（338ミリモル）および塩化第二
鉄83.8g（516ミリモル）を素早く続けて添加した。1N塩
酸水溶液750mlで２回洗浄する前に、反応混合物を−10
℃〜０℃にて５時間攪拌した。乾燥後、塩化メチレンを
減圧除去して粘着性褐色固体57gを得、それを塩化メチ
レン／ガソリン［40〜60℃（3:1、10容）］中にスラリ
ー化した。得られた明褐色固体を収集して４−（２′−
ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ンドール−２−オン30.76g（65％）を得た。融点168〜1
70℃ ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの大規模製造も以下の
実施例3C,3Dおよび3Eに詳述したごとく製造した。
実施例3C ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ０℃にて、塩化第二鉄28.5kgの塩化メチレン340l中予備
冷却溶液に、反応温度が５℃を越えないような速度で塩
化アセチル9.2kgを加えた。反応混合物を０〜５℃の間
で15分間攪拌した。反応温度が５℃を越えないような速
度で該混合物に２−（２′−ブロモエチル）−β−ニト
ロスチレン12.88kg（16.22kg湿潤：水分含量20.6％）の
塩化メチレン55l中予備乾燥溶液を加えた。反応混合物
を５〜10℃の間の温度で５時間攪拌した。TLCによる分
析で、反応が完結していることを確認した。ついで、温
度が20℃を越えないような速度で水240lを反応混合物に
加えた。ついで、混合物を30分間攪拌した。塩化メチレ
ン層を分離し、さらに水（３回、120l）で３回洗浄し
た。ついで、塩化メチレン層を約60lの容量まで蒸留し
た。20℃に冷却後、石油エーテル40l（60/80グレード）
を加え、得られた沈澱を10℃で30分間攪拌した。粗反応
混合物のHPLC分析により、得られた生成物の純度が93.2
2％であることが示された。４−（２′−ブロモエチ
ル）−３−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オンを濾過により収集し、濾液を石油エーテル60l
で洗浄し、80℃で一夜乾燥して表記化合物10.8kg（78
％）を得た。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ０℃にて、塩化第二鉄28.5kgの塩化メチレン340l中予備
冷却溶液に、反応温度が５℃を越えないような速度で塩
化アセチル9.2kgを加えた。反応混合物を０〜５℃の間
で15分間攪拌した。反応温度が５℃を越えないような速
度で該混合物に２−（２′−ブロモエチル）−β−ニト
ロスチレン12.88kg（16.22kg湿潤：水分含量20.6％）の
塩化メチレン55l中予備乾燥溶液を加えた。反応混合物
を５〜10℃の間の温度で５時間攪拌した。TLCによる分
析で、反応が完結していることを確認した。ついで、温
度が20℃を越えないような速度で水240lを反応混合物に
加えた。ついで、混合物を30分間攪拌した。塩化メチレ
ン層を分離し、さらに水（３回、120l）で３回洗浄し
た。ついで、塩化メチレン層を約60lの容量まで蒸留し
た。20℃に冷却後、石油エーテル40l（60/80グレード）
を加え、得られた沈澱を10℃で30分間攪拌した。粗反応
混合物のHPLC分析により、得られた生成物の純度が93.2
2％であることが示された。４−（２′−ブロモエチ
ル）−３−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オンを濾過により収集し、濾液を石油エーテル60l
で洗浄し、80℃で一夜乾燥して表記化合物10.8kg（78
％）を得た。
実施例3D ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの量
が12.88kg（16.95kg湿潤：水分含量24％）である以外、
実施例3Cの方法を行った。粗反応混合物のHPLC分析によ
り必要とする生成物の純度が96.83％であることが示さ
れた。生成物を単離して、表記化合物7.5kg（54％）を
得た。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの量
が12.88kg（16.95kg湿潤：水分含量24％）である以外、
実施例3Cの方法を行った。粗反応混合物のHPLC分析によ
り必要とする生成物の純度が96.83％であることが示さ
れた。生成物を単離して、表記化合物7.5kg（54％）を
得た。
実施例3E ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの量
が11.7kg（15.28kg湿潤：水分含量23.4％）である以
外、実施例3Cの方法を行った。粗反応混合物をHPLC分析
して、必要とする生成物の純度が96.2％であることが示
された。生成物を単離して、表記化合物5.7kg（54％）
を得た。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 ２−（２′−ブロモエチル）−β−ニトロスチレンの量
が11.7kg（15.28kg湿潤：水分含量23.4％）である以
外、実施例3Cの方法を行った。粗反応混合物をHPLC分析
して、必要とする生成物の純度が96.2％であることが示
された。生成物を単離して、表記化合物5.7kg（54％）
を得た。
実施例4A ４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ンドール−２−オンの製造 ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン34.5g（126ミリモル）
を10％パラジウム／炭素3.5gとともに攪拌し、85℃に
て、99％メチル化スピリット／水（19:1）混合物400ml
中の次亜燐酸ナトリウム水和物45gを加えた。HPLCでモ
ニターした場合、反応は１時間以内に完結した。反応物
を濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得、ついで、それを
水／工業用メチル化スピリット［9:1（200ml）］中にス
ラリーとして攪拌し、濾過し、一夜乾燥して４−（２′
−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン26.32g（87％）を得た。融点140〜145℃。HPLC
特性は、この化合物が実質的に１成分（純度92.8％）で
あることを示した。
ンドール−２−オンの製造 ４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン34.5g（126ミリモル）
を10％パラジウム／炭素3.5gとともに攪拌し、85℃に
て、99％メチル化スピリット／水（19:1）混合物400ml
中の次亜燐酸ナトリウム水和物45gを加えた。HPLCでモ
ニターした場合、反応は１時間以内に完結した。反応物
を濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得、ついで、それを
水／工業用メチル化スピリット［9:1（200ml）］中にス
ラリーとして攪拌し、濾過し、一夜乾燥して４−（２′
−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン26.32g（87％）を得た。融点140〜145℃。HPLC
特性は、この化合物が実質的に１成分（純度92.8％）で
あることを示した。
実施例4B ４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ンドール−２−オンの製造 80℃にて、４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−
1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン23.6g（86ミ
リモル）、次亜燐酸ナトリウム水和物35gおよび10％パ
ラジウム／炭素2.6g（60％w/w湿潤）を工業用メチル化
スピリット250ml/水30ml中で攪拌した。反応は、HPLCで
モニターした場合、２時間後に完結した。無機成分を濾
別し、有機溶媒を減圧除去した。固体残渣を水100ml中
にスラリー化し、一夜乾燥して４−（２′−ブロモエチ
ル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン17.0g
（82％）を得た。
ンドール−２−オンの製造 80℃にて、４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−
1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン23.6g（86ミ
リモル）、次亜燐酸ナトリウム水和物35gおよび10％パ
ラジウム／炭素2.6g（60％w/w湿潤）を工業用メチル化
スピリット250ml/水30ml中で攪拌した。反応は、HPLCで
モニターした場合、２時間後に完結した。無機成分を濾
別し、有機溶媒を減圧除去した。固体残渣を水100ml中
にスラリー化し、一夜乾燥して４−（２′−ブロモエチ
ル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン17.0g
（82％）を得た。
実施例4C ４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−イ
ンドール−２−オンの製造 加熱還流した10％パラジウム／炭素0.5g（0.2ミリモ
ル）、４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン5g（18.2ミリモ
ル）の酢酸エチル100ml中攪拌懸濁液に、次亜燐酸ナト
リウム水溶液（30ml中5g、47.2ミリモル）を15分間に亙
って加えた。薄層クロマトグラフィー（メタノール／塩
化メチレン1:30）は、添加後直ちに反応が完結している
ことを示した。反応混合物をハイ−フロー床（hi−flow
bed）に通して熱時濾過し、濾液を完全に減圧濃縮する
前に水層を分離した。固体残渣を水120ml中にスラリー
として攪拌し、ポンプで収集した。得られた白色固体
（４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−
インドール−２−オン）の量は4.16g（95％）であっ
た。４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オンに関するHPLCにより測定した純
度は99.11％であった。
ンドール−２−オンの製造 加熱還流した10％パラジウム／炭素0.5g（0.2ミリモ
ル）、４−（２′−ブロモエチル）−３−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン5g（18.2ミリモ
ル）の酢酸エチル100ml中攪拌懸濁液に、次亜燐酸ナト
リウム水溶液（30ml中5g、47.2ミリモル）を15分間に亙
って加えた。薄層クロマトグラフィー（メタノール／塩
化メチレン1:30）は、添加後直ちに反応が完結している
ことを示した。反応混合物をハイ−フロー床（hi−flow
bed）に通して熱時濾過し、濾液を完全に減圧濃縮する
前に水層を分離した。固体残渣を水120ml中にスラリー
として攪拌し、ポンプで収集した。得られた白色固体
（４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−
インドール−２−オン）の量は4.16g（95％）であっ
た。４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オンに関するHPLCにより測定した純
度は99.11％であった。
実施例5A ４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 窒素雰囲気下、ジ−ｎ−プロピルアミン1.00g（10ミリ
モル、1.35ml）を添加することにより４−（２′−ブロ
モエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ン245mg（102ミリモル）の懸濁液を製造し、それを予め
窒素気流で脱気した。30分間攪拌後、脱気アセトニトリ
ル5mgを加えて、単黄色溶液を得た。さらに１時間後、
溶液を加熱し、５時間還流下に維持した。室温に冷却
後、溶液をIN塩酸35mlに注ぎ、エーテル50mlで抽出し
た。水層を固体炭酸水素ナトリウムでpH7〜7.5の中性に
し、塩化メチレン50mlで抽出した。別々に乾燥後、エー
テル層を蒸発して４−ビニルインドール−２−オン60mg
（37.7％）を得た。塩化メチレン層を蒸発して４−［２
−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オン155mg（58.5％）を遊離塩基と
して得、ついでそれを無水エタノール5mlに取り、塩酸
ガスで飽和した。溶媒を減圧除去して明黄色固体の該粗
塩酸塩170mgを得た。無水エタノール2mlから再結晶して
明黄色結晶の４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩110
mg（遊離塩基から63％）を得た。融点242〜244℃ 実施例5B ４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン（塩酸塩）の製造 窒素雰囲気下、水200mlを加熱還流し、ついで室温に冷
却した。４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン10gおよびジ−ｎ−プロピ
ルアミン42gを該水に加え、激しく攪拌し、90分の間90
〜93℃に加熱した。HPLCは、全ての出発物質が消費され
たことを示した。過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを減圧
共沸蒸留で除去し、ついで反応混合物を約30℃で攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチル60mlで抽出し、ついで有機
層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
でイソプロパノール100mlで希釈した。該酢酸エチル／
イソプロパノール溶液を０℃で攪拌し、濃塩酸3mlを加
えた。黄色沈澱を形成し、それをポンプで収集し、イソ
プロパノール50mlで洗浄し、ついでナッシュバキューム
（Nash Vacuum）下に一夜80℃で乾燥した。これから４
−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩である黄色固体6.
6g（収率53％）を得た。HPLCによる純度は97.00％であ
った。
ドロ−2H−インドール−２−オンの製造 窒素雰囲気下、ジ−ｎ−プロピルアミン1.00g（10ミリ
モル、1.35ml）を添加することにより４−（２′−ブロ
モエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ン245mg（102ミリモル）の懸濁液を製造し、それを予め
窒素気流で脱気した。30分間攪拌後、脱気アセトニトリ
ル5mgを加えて、単黄色溶液を得た。さらに１時間後、
溶液を加熱し、５時間還流下に維持した。室温に冷却
後、溶液をIN塩酸35mlに注ぎ、エーテル50mlで抽出し
た。水層を固体炭酸水素ナトリウムでpH7〜7.5の中性に
し、塩化メチレン50mlで抽出した。別々に乾燥後、エー
テル層を蒸発して４−ビニルインドール−２−オン60mg
（37.7％）を得た。塩化メチレン層を蒸発して４−［２
−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オン155mg（58.5％）を遊離塩基と
して得、ついでそれを無水エタノール5mlに取り、塩酸
ガスで飽和した。溶媒を減圧除去して明黄色固体の該粗
塩酸塩170mgを得た。無水エタノール2mlから再結晶して
明黄色結晶の４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］
−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩110
mg（遊離塩基から63％）を得た。融点242〜244℃ 実施例5B ４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オン（塩酸塩）の製造 窒素雰囲気下、水200mlを加熱還流し、ついで室温に冷
却した。４−（２′−ブロモエチル）−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オン10gおよびジ−ｎ−プロピ
ルアミン42gを該水に加え、激しく攪拌し、90分の間90
〜93℃に加熱した。HPLCは、全ての出発物質が消費され
たことを示した。過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを減圧
共沸蒸留で除去し、ついで反応混合物を約30℃で攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチル60mlで抽出し、ついで有機
層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
でイソプロパノール100mlで希釈した。該酢酸エチル／
イソプロパノール溶液を０℃で攪拌し、濃塩酸3mlを加
えた。黄色沈澱を形成し、それをポンプで収集し、イソ
プロパノール50mlで洗浄し、ついでナッシュバキューム
（Nash Vacuum）下に一夜80℃で乾燥した。これから４
−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩である黄色固体6.
6g（収率53％）を得た。HPLCによる純度は97.00％であ
った。
典型的には、この物質のバッチを、さらに、イソプロパ
ノールからの再結晶または塩基性化および再酸性化法の
いずれかにより精製して98〜99％の純度の生成物を得
た。
ノールからの再結晶または塩基性化および再酸性化法の
いずれかにより精製して98〜99％の純度の生成物を得
た。
Claims (9)
- 【請求項１】少なくとも２当量の無水塩化鉄（III）お
よび少なくとも２当量のアセチルハライドおよび溶媒の
存在下に式（II）： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される化合物を還元的に環化して式（III）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
あり、Ｚはハロゲンを意味する］ で示される化合物を形成し、ついで式（III）の化合物
を脱ハロゲン化して、 式（IV）： ［式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは後記と同意義で
ある］ で示される化合物を形成し、その後、ＸをN(R)2（Ｒは
後記と同意義）で置換し、および、所望により、医薬上
許容される塩を形成することを特徴とする 式（Ｉ）： ［式中、ｎは１〜３およびＲは水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数３〜６のアリル、フェニル炭素数１〜６
のアルキルまたは４−ヒドロキシフェニル炭素数１〜６
のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法。 - 【請求項２】該アセチルハライドが臭化アセチルである
前記第（１）項の製造法。 - 【請求項３】該アセチルハライドが塩化アセチルである
前記第（１）項の製造法。 - 【請求項４】塩化アセチルの当量数が２および塩化鉄
（III）の当量数が３である前記第（３）項の製造法。 - 【請求項５】Ｘが臭素である前記第（１）〜（４）項の
いずれか１つの製造法。 - 【請求項６】式（II）： ［式中、Ｘおよびｎは前記第（１）項と同意義である］ で示される化合物。
- 【請求項７】式（Ｖ）： ［式中、Ｘおよびｎは前記第（１）項と同意義およびＹ
は水素または塩素のいずれかを意味する］ で示される化合物。 - 【請求項８】少なくとも２当量の無水塩化鉄（III）、
少なくとも２当量の塩化アセチルおよび溶媒の存在下に
前記第（１）項の式（II）の化合物を還元的に環化する
ことを特徴とする式（III）の化合物の製造法。 - 【請求項９】塩化アセチルの当量数が２および塩化鉄
（III）の当量数が３である前記第（８）項の製造法。
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|---|---|---|---|
| GB8714371 | 1987-06-19 | ||
| GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS6419065A JPS6419065A (en) | 1989-01-23 |
| JPH07596B2 true JPH07596B2 (ja) | 1995-01-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH07596B2 (ja) |
| KR (1) | KR0143088B1 (ja) |
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