[go: up one dir, main page]

JPH0759524B2 - Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation - Google Patents

Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation

Info

Publication number
JPH0759524B2
JPH0759524B2 JP61312436A JP31243686A JPH0759524B2 JP H0759524 B2 JPH0759524 B2 JP H0759524B2 JP 61312436 A JP61312436 A JP 61312436A JP 31243686 A JP31243686 A JP 31243686A JP H0759524 B2 JPH0759524 B2 JP H0759524B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
metal element
asialoglycoprotein receptor
radioactive metal
polymer compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP61312436A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS63170389A (en
Inventor
弘明 鷲野
美規 倉見
信夫 上田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Medi Physics Co Ltd filed Critical Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority to JP61312436A priority Critical patent/JPH0759524B2/en
Priority to AT87119349T priority patent/ATE103184T1/en
Priority to US07/139,558 priority patent/US5032678A/en
Priority to AU83143/87A priority patent/AU601536B2/en
Priority to DE3789432T priority patent/DE3789432T2/en
Priority to EP87119349A priority patent/EP0273452B1/en
Priority to ES87119349T priority patent/ES2053517T3/en
Priority to DK693987A priority patent/DK172391B1/en
Priority to KR87015443A priority patent/KR960001742B1/en
Priority to CA000555608A priority patent/CA1340556C/en
Publication of JPS63170389A publication Critical patent/JPS63170389A/en
Priority to US07/423,212 priority patent/US5089604A/en
Priority to US07/589,273 priority patent/US5118798A/en
Publication of JPH0759524B2 publication Critical patent/JPH0759524B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合物、特に
肝臓機能診断用放射性医薬品とその調製に使用される放
射性金属元素担持用キャリヤーに関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a radiopharmaceutical and a polymer compound for the preparation thereof, particularly to a radiopharmaceutical for diagnosing liver function and a carrier for carrying a radioactive metal element used for the preparation thereof.

(従来技術) アシアロ糖蛋白質受容体は、動物レクチンと呼ばれる分
子識別能を有する蛋白質の一種であり、 動物細胞、特に肝細胞に広く見出されている。人肝細胞
から単離されているアシアロ糖蛋白質受容体は分子量約
4万の単一なポリペプチドから構成されており、糖鎖非
還元末端にガラクトース残基を持つ糖蛋白質(アシアロ
糖蛋白質)を識別する受容体である。
(Prior Art) The asialoglycoprotein receptor is a kind of protein called an animal lectin having a molecular recognition ability, and is widely found in animal cells, particularly hepatocytes. The asialoglycoprotein receptor isolated from human hepatocytes is composed of a single polypeptide with a molecular weight of about 40,000, and is a glycoprotein having a galactose residue at the non-reducing end of the sugar chain (asialoglycoprotein). It is an identifying receptor.

アシアロ糖蛋白質受容体の生理学的な機能については不
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じら
れている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン等
の肝疾患では、アシアロ糖蛋白質の血中濃度が上昇する
と言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験的
肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の量が
低下する事実が認められている。
Although there are many unclear points regarding the physiological function of asialoglycoprotein receptor, the receptor present on the surface of hepatocytes binds to glycoprotein in the hepatic bloodstream to form a complex and is taken up into the cell. After that, it is transported inside the cell and dissociated by lysosomes, which is believed to be involved in the metabolic process of glycoprotein. Therefore, in liver diseases such as chronic hepatitis, liver cirrhosis, and primary liver cancer, the phenomenon that the blood concentration of asialoglycoprotein rises was observed, and in the experimental liver injury model created by drug administration, liver asialoglycoprotein receptor The fact that the body mass decreases is recognized.

このことはアシアロ糖蛋白質様物質、すなわちアシアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアシア
ロ糖蛋白質受容体の量及び質を評価することにより肝疾
患を診断することが可能であることを意味する。
This means that it is possible to diagnose liver disease by evaluating the amount and quality of asialoglycoprotein receptor in the liver using asialoglycoprotein-like substance, that is, asialoglycoprotein receptor-directing compound. Means

(発明が解決しようとする問題点) 上記のような診断方法においては、放射性同位元素を用
いる核医学的手法が適しているが、従来実験的に標識に
用いられた核種は、ヨウ素元素の放射性同位体であるI
−131及びI−125並びに放射性金属元素であるテクネチ
ウム(Tc−99m)であった。しかしながら、I−131やI
−125は、物理学的半減期が長く(8日及び60日)、か
つ生体内において酵素的に脱ヨード化反応をうけ、目的
臓器以外の組織に放射性被曝を与えると共に、動態検査
や定量的評価に誤差を与えるため、適当な核種とは言え
ない。
(Problems to be Solved by the Invention) In the above-mentioned diagnostic method, a nuclear medicine method using a radioisotope is suitable, but a nuclide conventionally used for labeling is a radioisotope of iodine element. Isotope I
It was -131 and I-125 and technetium (Tc-99m) which is a radioactive metal element. However, I-131 and I
-125 has a long physical half-life (8 days and 60 days), undergoes an enzymatic deiodination reaction in the body, and gives radiation exposure to tissues other than the target organ, as well as kinetic tests and quantitative tests. Since it gives an error to the evaluation, it cannot be said to be an appropriate nuclide.

一方、テクネチウム−99mを用いる場合は、分子内にテ
クネチウムとキレート結合を形成しうる配位子を持ち、
結合部位を有するアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
に限り有効である。例えば、ガラクトース結合血清アル
ブミン(以後NGA(ネオガラクトアルブミン)と略
す。)は分子内のシステイン、リジン、グルタミン酸残
基等を介してテクネチウムと結合することができる。し
かしながら、一般的にはこのような状態の安定定数は低
く、標識体のイン・ビトロ並びにイン・ビボにおける安
定性(標識率)は低いと言われている。不安定化に伴い
生成してくる不純物にはコロイド様の二酸化テクネチウ
ム(99mTcO2)があり、この化合物は肝臓の網内系に取
り込まれるため、これが共存するとアシアロ糖蛋白質受
容体の様相を評価しえなくなる。また、テクネチウムを
用いて標識する場合には、安定な化学形である過テクネ
チウム酸イオン(99mTcO4)を還元して標識せねばなら
ないが、還元剤としては主に第一スズ塩が用いられる。
第一スズ塩はテクネチウム標識が可能な弱酸性以上のpH
領域ではコロイド化するので、NGAを充分量加えてこれ
に第一スズ塩を結合させることにより遊離の第一スズ塩
の存在を抑制することが必要である。このためNGAを直
接テクネチウム−99mで標識する場合には放射性比濃度
を上げることが困難である。
On the other hand, when technetium-99m is used, it has a ligand capable of forming a chelate bond with technetium in the molecule,
It is effective only for asialoglycoprotein receptor-directed compounds having a binding site. For example, galactose-bound serum albumin (hereinafter abbreviated as NGA (neogalactalbumin)) can bind to technetium via an intramolecular cysteine, lysine, glutamic acid residue or the like. However, it is generally said that the stability constant in such a state is low, and the stability (labeling rate) of the labeled product in vitro and in vivo is low. Impurities generated by destabilization include colloid-like technetium dioxide ( 99 mTcO 2 ), which is taken up by the reticuloendothelial system of the liver, and when it coexists, the appearance of asialoglycoprotein receptor is evaluated. I can't. When labeling with technetium, the stable chemical form of pertechnetate ( 99 mTcO 4 ) must be reduced for labeling, but stannous salt is mainly used as the reducing agent. .
The stannous salt is technetium-labeled and has a pH above mild acidity.
Since colloidation occurs in the region, it is necessary to suppress the presence of free stannous salt by adding a sufficient amount of NGA and binding stannous salt thereto. Therefore, when NGA is directly labeled with technetium-99m, it is difficult to increase the radioactivity concentration.

(問題点を解決するための手段) 本発明者等は種々の研究を重ねた結果、アシアロ糖蛋白
質受容体指向性化合物(NGAを除く)に2官能性配位子
化合物を結合させた高分子化合物が放射性金属元素のキ
ャリヤーとして有用であり、かかるキャリヤーに放射性
金属元素を結合させた放射性金属元素結合高分子化合物
は前記欠点が克服された放射性医薬品として有用である
ことを見出だした。
(Means for Solving Problems) As a result of various studies conducted by the present inventors, a polymer obtained by binding a bifunctional ligand compound to an asialoglycoprotein receptor-directed compound (excluding NGA) It has been found that the compound is useful as a carrier for a radioactive metal element, and a radioactive metal element-bonded polymer compound in which a radioactive metal element is bound to such a carrier is useful as a radiopharmaceutical that overcomes the above-mentioned drawbacks.

放射性金属結合高分子化合物は、放射性金属元素と強固
なキレート結合を形成する2官能性配位子を有してお
り、イン・ビトロ及びイン・ビボのいずれにおいても安
定であるため、高比放射性医薬品を提供することが可能
である。
The radioactive metal-bonded polymer compound has a bifunctional ligand that forms a strong chelate bond with a radioactive metal element, and is stable both in vitro and in vivo, and thus has a high specific radioactivity. It is possible to provide medicines.

本発明の要旨は、 アシアロ蛋白質受容体指向性化合物(NGAを除く)
(2)と2官能性配位子化合物(1)を化学結合させた
構造を有する高分子化合物(A)からなる、放射性金属
元素(3)をキレート結合により担持させて肝臓機能診
断剤として有用なキレート錯体化合物(B)を調製する
ために使用する、放射性医薬品調製用キャリヤーおよび
アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(NGAを除く)
(2)と2官能性配位子化合物(1)を化学結合させた
構造を有する高分子化合物(A)に、放射性金属元素
(3)ををキレート結合により担持させた構造を有する
キレート錯体化合物(B)からなる肝臓機能診断用放射
性医薬品に存する。
The gist of the present invention is asialoprotein receptor-directed compounds (excluding NGA)
Useful as a liver function diagnostic agent by supporting a radioactive metal element (3) by a chelate bond, which comprises a polymer compound (A) having a structure in which (2) and the bifunctional ligand compound (1) are chemically bonded. Carrier for preparing radiopharmaceutical and asialoglycoprotein receptor-directing compound (excluding NGA) used for preparing a chelate complex compound (B)
Chelate complex compound having a structure in which a radioactive metal element (3) is supported by a chelate bond on a polymer compound (A) having a structure in which (2) and a bifunctional ligand compound (1) are chemically bonded The radiopharmaceutical for diagnosing liver function comprises (B).

上記高分子化合物(A)及びキレート錯体化合物、すな
わち放射性金属元素結合高分子化合物(B)は文献未載
の新規物質であり、アシアロ糖蛋白質受容体を含む臓器
の描出、アシアロ糖蛋白質受容体の量及び質に変化を来
す疾患の検出、アシアロ糖蛋白質受容体の動態検査等の
核医学的用途に適した放射性医薬品を提供することがで
きるものである。
The polymer compound (A) and the chelate complex compound, that is, the radiometal element-bonded polymer compound (B), are novel substances that have not been published in the literature, and are used for the visualization of organs containing the asialoglycoprotein receptor, the asialoglycoprotein receptor It is possible to provide a radiopharmaceutical suitable for nuclear medicine applications such as detection of diseases that change in quantity and quality, and asialoglycoprotein receptor kinetic examination.

(作用) 上記2官能性配位子化合物(1)としては、放射性金属
元素(3)に対して強固なキレート結合を形成し得る2
官能性配位子を有し、かつ比較的緩和な条件下でアシア
ロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)と反応し得る官能
基を有するものが使用される。その具体例としては、式 で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
テル、式 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1〜C3アルキルまた
はフェニルを示す。)で表される3−アミノメチレン−
2,4−ペンタンジオン−ビス(チオセミカルバゾン)誘
導体、式 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素またはC1〜C3アルキ
ル、nは0〜3の整数を示す。)で表される1−(p−
アミノアルキル)フェニルプロパン−1,2−ジオン−ビ
ス(チオセミカルバゾン)誘導体、デフェロキサミン、
(式中、R1〜R5は水素またはC1〜C3アルキルを示す。)
で表される2−プロピオンアルデヒド−ビス(チオセミ
カルバゾン)誘導体などが挙げられる。なお、そのもの
自体はアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)と結
合することができる官能基を有していなくとも、容易に
アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、チオール基
等の官能基を導入し得る基または構造を有している場合
は、放射性金属元素を捕捉する性質を有する限り、2官
能性配位子化合物(1)として使用することができる。
例えばジメルカプトアセチルエチレンジアミン(Fritzb
erg等:J.Nucl.Med.,23,917(1982))及びビスアミノエ
タンチオール(Fritzberg等:J.Nucl.Med.,25,916(198
4))に代表されるN2S2リガンド、サイクラン(Keiring
等:J.Nucl.Med.,23,917(1982))に代表されるN4リガ
ンド、N,N′−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレン
ジアミン(Wagner Jr.等:Proceedings of the Internat
ional Symposium on Technetium in Chemistry and Nuc
lear Medicine,Padova,Italy,161頁(1982))に代表さ
れるN2O2リガンドなどが挙げられる。
(Function) The bifunctional ligand compound (1) can form a strong chelate bond with the radioactive metal element (3).
Those having a functional ligand and having a functional group capable of reacting with the asialoglycoprotein receptor-directing compound (2) under relatively mild conditions are used. As a concrete example, the formula Diethylenetriaminepentaacetic acid cyclic acid anhydride represented by the formula Ethylenediaminetetraacetic acid succinimide ester represented by the formula (In the formula, R 1 and R 2 each represent hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or phenyl.) 3-aminomethylene-
2,4-pentanedione-bis (thiosemicarbazone) derivative, formula (In the formula, R 1 and R 2 are each hydrogen or C 1 to C 3 alkyl, and n is an integer of 0 to 3. ) 1- (p-
Aminoalkyl) phenylpropane-1,2-dione-bis (thiosemicarbazone) derivative, deferoxamine,
formula (In the formula, R 1 to R 5 represent hydrogen or C 1 to C 3 alkyl.)
2-propionaldehyde-bis (thiosemicarbazone) derivative represented by It should be noted that even though it itself does not have a functional group capable of binding to the asialoglycoprotein receptor-directing compound (2), it can easily introduce a functional group such as an amino group, a carboxyl group, an aldehyde group, or a thiol group. When it has a possible group or structure, it can be used as the bifunctional ligand compound (1) as long as it has a property of capturing a radioactive metal element.
For example, dimercaptoacetylethylenediamine (Fritzb
erg et al .: J. Nucl. Med., 23 , 917 (1982)) and bisaminoethanethiol (Fritzberg et al .: J. Nucl. Med., 25 , 916 (198).
4)) represented by N 2 S 2 ligand, cyclan (Keiring)
Etc:. J.Nucl.Med, 23, 917 ( 1982)) in N 4 ligands represented, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine (Wagner Jr. like: Proceedings of the Internat
ional Symposium on Technetium in Chemistry and Nuc
Examples include N 2 O 2 ligands represented by lear Medicine, Padova, Italy, p. 161 (1982)).

高分子化合物(A)を製造するには、2官能性配位子化
合物(I)とアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
(2)とを自体常套の手段で反応させて直接結合させる
か、もしくは適当な架橋剤を介して結合させ、透析法、
塩析法、ゲルろ過法、イオン交換クロマトグラフ法、電
気泳動法など自体常套の手段により精製すればよい。ア
シアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)1分子当たり
に結合させる2官能性配位子化合物(1)の分子数は、
アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)が生理活性
を失わない限りにおいて制限はないが、通常、30分子ま
たはそれ以下が望ましい。
In order to produce the polymer compound (A), the bifunctional ligand compound (I) and the asialoglycoprotein receptor-directing compound (2) are reacted by a conventional means to directly bond them, or Coupled via a suitable cross-linking agent, dialysis,
It may be purified by a conventional method such as a salting-out method, a gel filtration method, an ion exchange chromatography method, or an electrophoresis method. The number of molecules of the bifunctional ligand compound (1) to be bound per molecule of the asialoglycoprotein receptor-directing compound (2) is
There is no limitation as long as the asialoglycoprotein receptor-directed compound (2) does not lose its physiological activity, but normally 30 molecules or less is desirable.

ここで言うアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)
とは、生体内のアシアロ糖蛋白質受容体に対して結合親
和性を有する化合物(ただしNGAを除く)を意味し、具
体例としてはアシアロ糖蛋白質(例えばアシアロオロソ
ムコイド、アシアロフェツイン、アシアロセルロプラス
ミン、アシアロハプトグロビン)、ガラクトース結合ポ
リリジン、ガラストース結合ポリグロコサミンなどが挙
げられる。
Asialoglycoprotein receptor-directed compound referred to here (2)
Means a compound having a binding affinity for an asialoglycoprotein receptor in vivo (excluding NGA), and specific examples thereof include asialoglosomucoid, asialo fetusin, asialoceruloplasmin. , Asialohaptoglobin), galactose-bound polylysine, glasstose-bound polyglocosamine, and the like.

高分子化合物(A)は放射性医薬品調製用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物(A)
には、放射性金属元素(3)と強固なキレート結合をす
る2官能性配位子化合物(1)が導入されており、これ
により放射性金属元素(3)を捕捉することができる。
従って、これまで放射性金属元素(3)で標識しえなか
ったアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)も安定
に標識できるようになった。なお、放射性医薬品調製用
キャリヤーとしての高分子化合物(A)は溶液の形で保
存されてもよいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸留法
などにより粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌
水、生理食塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態ま
たは溶解後の高分子化合物(A)には、必要に応じ医薬
的に許容し得る溶解補助剤(例えば有機溶媒)pH調節剤
(例えば酸、塩基、緩衝剤)、安定剤(例えばアスコル
ビン酸)、保存剤(例えば安息香酸ナトリウム)、等張
剤(例えば塩化ナトリウム)などや放射性金属元素
(3)の原子価状態を調整するための還元剤や酸化剤が
配合されてもよい。
The polymer compound (A) is useful as a carrier for preparing a radiopharmaceutical. That is, the polymer compound (A)
A bifunctional ligand compound (1) that forms a strong chelate bond with the radioactive metal element (3) is introduced into, and thus the radioactive metal element (3) can be captured.
Therefore, the asialoglycoprotein receptor-directing compound (2), which could not be labeled with the radioactive metal element (3), can now be stably labeled. The polymer compound (A) as a carrier for preparing a radiopharmaceutical may be stored in the form of a solution, but it is usually converted into a powder state by a freeze-drying method, a low temperature vacuum distillation method or the like and stored. It is dissolved in sterile water, physiological saline, buffer solution, etc. If necessary, the polymer compound (A) in a powder state or after dissolution may include a pharmaceutically acceptable solubilizing agent (eg organic solvent), pH adjusting agent (eg acid, base, buffer), stabilizer (eg ascorbine) as necessary. An acid), a preservative (for example, sodium benzoate), an isotonic agent (for example, sodium chloride), and a reducing agent or an oxidizing agent for adjusting the valence state of the radioactive metal element (3) may be added.

上記した放射性金属元素(3)としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特
性、化学的特性を有し、しかも2官能性配位子化合物
(1)の配位子構造により容易に捕捉され得るものが使
用される。その具体例としては、ガリウム−67、ガリウ
ム−68、タリウム−201、インジウム−111、テクネチウ
ム−99m、亜鉛−62、銅−62等が挙げられる。これらは
通常、塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性媒体中に
おいて、高分子化合物(A)と接触せしめてその標識化
を行う。ただし、放射性金属元素(3)が安定なキレー
ト錯体を形成し得る原子価状態にある場合には(例えば
ガリウム−67、インジウム−111)、反応系には他の試
剤を存在せしめる必要はないが、安定なキレート錯体を
形成するために原子価状態を変化させる必要がある場合
には(例えばテクネチウム−99m)、反応系に還元剤ま
たは酸化剤を存在せしめる必要がある。還元剤の例とし
ては2価の第一スズ塩(例えばハロゲン化スズ、硫酸ス
ズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸スズ)が挙げられ
る。酸化剤の具体例としては、過酸化水素などがある。
The above-mentioned radioactive metal element (3) is a metal element having radioactivity, has physical properties and chemical properties suitable for a nuclear medicine technique, and is a bifunctional ligand compound (1). Those which can be easily trapped by the ligand structure of are used. Specific examples thereof include gallium-67, gallium-68, thallium-201, indium-111, technetium-99m, zinc-62, copper-62 and the like. These are usually used in the form of salts, especially water-soluble salts, and are labeled by bringing them into contact with the polymer compound (A) in an aqueous medium. However, when the radioactive metal element (3) is in a valence state capable of forming a stable chelate complex (for example, gallium-67, indium-111), it is not necessary to allow another reagent to exist in the reaction system. When it is necessary to change the valence state in order to form a stable chelate complex (for example, technetium-99m), it is necessary to allow a reducing agent or an oxidizing agent to be present in the reaction system. Examples of the reducing agent include divalent stannous salts (for example, tin halide, tin sulfate, tin nitrate, tin acetate, tin citrate). Specific examples of the oxidizing agent include hydrogen peroxide.

例えば放射性金属元素(3)としてテクネチウム−99m
を使用する場合、高分子化合物(A)を水性媒体中還元
剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオン
の形でテクネチウム−99mで処理することによってテク
ネチウム−99m標識高分子化合物(B)を調整すること
ができる。上記調製に際し、各試剤の混合順序について
格別の制限はないが、通常、水性媒体中で最初に第一ス
ズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合することは避けた
方が望ましい。
For example, technetium-99m as radioactive metal element (3)
When used, the polymer compound (A) is treated with technetium-99m in the form of pertechnetate ion in the presence of stannous as a reducing agent in an aqueous medium to thereby prepare a technetium-99m labeled polymer compound (B). ) Can be adjusted. In the above preparation, there is no particular restriction on the mixing order of the respective reagents, but it is usually preferable to avoid mixing the stannous salt and the pertechnetate ion first in an aqueous medium.

このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物(B)が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性濃度を有する
ことが必要である。例えば、放射性金属元素(3)とし
てテクネチウム−99mを使用した場合、投与時に約0.5〜
5.0ml当たり、0.1〜50mCiの放射能濃度を有することが
望ましい。また、このような放射性金属元素結合高分子
化合物(B)は調製後直ちに投与されてもよいが、好ま
しくは調製後適当時間保存に耐えうる程度の安定性を有
することが望ましい。なおまた、放射能金属元素結合高
分子化合物(B)には、必要に応じpH調節剤(例えば
酸、アルカリ、緩衝剤)安定剤(例えばアスコルビン
酸)、等張化剤(例えば塩化ナトリウム)などが配合さ
れてもよい。
In order that the radiometal element-bound polymer compound (B) thus obtained is useful as a radiopharmaceutical, it is necessary that it has a sufficient radioactivity and radioactivity concentration for nuclear medicine applications. For example, when technetium-99m is used as the radioactive metal element (3), it is about 0.5-
It is desirable to have a radioactivity concentration of 0.1 to 50 mCi per 5.0 ml. Further, such a radioactive metal element-bound polymer (B) may be administered immediately after preparation, but preferably, it has desirable stability to withstand storage for a suitable time after preparation. The radioactive metal element-bonded polymer compound (B) may further include, if necessary, a pH adjusting agent (eg, acid, alkali, buffer) stabilizer (eg, ascorbic acid), isotonicity agent (eg, sodium chloride), etc. May be blended.

(実施例) 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。(Example) An example is shown below and the present invention will be described more specifically.

「Poly−Lys」はポリリジン、「Poly−Lys−DTPA」はポ
リリジンとジエチレントリアミン五酢酸の化学結合で形
成された構造を持つ高分子化合物、「Poly−Lys(DTPA,
Gal)」はガラクトース結合ポリリジンとジエチレント
リアミン五酢酸の化学結合で形成された構造を持つ高分
子化合物、「Poly−Lys(DTPA,Gal−111In)」はガラク
トース結合ポリリジンとジエチレントリアミン五酢酸の
化学結合で形成された構造を持つ高分子化合物に放射性
インジウムをキレート結合で担持させたキレート錯体化
合物を意味する。
"Poly-Lys" is polylysine, "Poly-Lys-DTPA" is a polymer compound having a structure formed by a chemical bond of polylysine and diethylenetriaminepentaacetic acid, "Poly-Lys (DTPA,
Gal) "is a polymer compound having a structure formed by a chemical bond between galactose-bound polylysine and diethylenetriaminepentaacetic acid, and" Poly-Lys (DTPA, Gal- 111 In) "is a chemical bond between galactose-bound polylysine and diethylenetriaminepentaacetic acid. It means a chelate complex compound in which radioactive indium is supported by a chelate bond on a polymer compound having a formed structure.

実施例1 Poly−Lys(DTPA,Gal)」結合体を含む組成物の構造:
− 平均分子量8,000のポリリジン臭酸塩(Poly−Lys)77mg
をとり、2mlの0.2Mホウ酸緩衝液(pH8.5)に溶解した。
この溶液にマグネックスターラーで攪拌しながらジエチ
レントリアミン五酢酸サイクリック酸無水物(CADTPA)
25mgを加える。室温で5分間攪拌して反応させた後、2N
水酸化ナトリウム溶液適量を加え、さらに0.2Mホウ酸緩
衝液(pH8.5)1mlを加えてpHを調整した。サンプル液0.
1mlをとり、これに0.1Mクエン酸緩衝液0.2mlと2mCi/ml
塩化インジウム(111In)液0.1mlを加え、30分間放置
し、標識化する。この標識体につき電気泳動法によりPo
ly−Lys−DTPA−Inと未反応のDTPA−Inを分離定量し、P
oly−Lys1分子に結合しているDTPAの分子数を計算した
ところ、約3分子であった。
Example 1 Structure of Composition Containing Poly-Lys (DTPA, Gal) "Conjugate:
-77 mg of polylysine hydrobromide (Poly-Lys) with an average molecular weight of 8,000
It was taken and dissolved in 2 ml of 0.2 M borate buffer (pH 8.5).
Diethylenetriaminepentaacetic acid cyclic acid anhydride (CADTPA) is stirred into this solution with a magnex stirrer.
Add 25 mg. After reacting by stirring for 5 minutes at room temperature, 2N
An appropriate amount of sodium hydroxide solution was added, and 1 ml of 0.2 M borate buffer (pH 8.5) was further added to adjust the pH. Sample solution 0.
Take 1 ml and add 0.2 ml of 0.1 M citrate buffer and 2 mCi / ml.
Add 0.1 ml of indium chloride ( 111 In) solution and leave it for 30 minutes for labeling. This labeled substance is subjected to Po
ly-Lys-DTPA-In and unreacted DTPA-In were separated and quantified, and P
When the number of molecules of DTPA bound to one molecule of oly-Lys was calculated, it was about 3 molecules.

これとは別に2gのシアノメチル−チオガラクトースを50
mlナシ型フラスコに入れ、さらにメタノール50mlとナト
リウムメトキサイド54mgを加え、室温で48時間反応させ
る。反応後メタノールを減圧蒸発させ、これに先に準備
したpH調整Poly−Lys−DTPAを全量加え、35〜40℃で1.5
時間反応させてPoly−Lys(DTPA,Gal)を得る。
Separately, add 2 g of cyanomethyl-thiogalactose to 50
Place in a ml pear-shaped flask, add 50 ml of methanol and 54 mg of sodium methoxide, and allow to react at room temperature for 48 hours. After the reaction, methanol was evaporated under reduced pressure, and the entire amount of pH-adjusted Poly-Lys-DTPA prepared above was added to this, and the mixture was added at 35-40 ° C for 1.5 minutes.
Poly-Lys (DTPA, Gal) is obtained by reacting for a time.

このPoly−Lys(DTPA,Gal)を次の条件のゲルろ過クロ
マトグラフィー法により精製した。
The Poly-Lys (DTPA, Gal) was purified by gel filtration chromatography under the following conditions.

ゲル:セルロファインGC−25m(カラム2.2cm×50cm) 溶出液:0.1Mクエン酸緩衝液(pH5.7) 上記操作はすべて無菌的に行うほか、使用する器具類は
すべて180℃、4時間の加熱処理によるパイロジエンバ
ーンするか、もしくは注射用蒸留水で洗浄した後、オー
トクレーブで滅菌して用いた。また、緩衝液は注射用蒸
留水を用いて調製し、メンブランフィルターを用いてろ
過滅菌法により滅菌して用いた。カラムは次亜塩素酸ナ
トリウム溶液で洗浄した後、0.1M塩化ナトリウム溶液で
平衡化した。
Gel: Cellulofine GC-25m (column 2.2 cm x 50 cm) Eluent: 0.1 M citrate buffer (pH 5.7) All the above operations are performed aseptically, and all equipment used is 180 ° C for 4 hours. It was used after being pyrodiene burned by heat treatment or washed with distilled water for injection and then sterilized by an autoclave. The buffer solution was prepared by using distilled water for injection and sterilized by a filtration sterilization method using a membrane filter before use. The column was washed with a sodium hypochlorite solution and then equilibrated with a 0.1 M sodium chloride solution.

ここで得た精製Poly−Lys(DTPA,Gal)を濃度が1mg/ml
になるように0.1Mクエン酸緩衝液(pH5.7)で希釈し、
メンブランフィルターでろ過しながら1mlづつ無菌バイ
アルに分注し、目的とする組成物を得た。
The purified Poly-Lys (DTPA, Gal) obtained here had a concentration of 1 mg / ml.
Diluted with 0.1M citrate buffer (pH 5.7) to
While filtering with a membrane filter, 1 ml each was dispensed into a sterile vial to obtain a desired composition.

実施例2 Poly−Lys(DTPA,Gal)−111In注射液の製造及び性質:
− 実施例1で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム(111In)注射液(2mCi)1.0mlを加え、目的とす
る注射液を得た。以上の操作は無菌的に行う。
Example 2 Preparation and Properties of Poly-Lys (DTPA, Gal) -111 In Injection:
-Commercial indium chloride ( 111 In) injection solution (2 mCi) 1.0 ml was added to the vial containing the composition obtained in Example 1 to obtain the intended injection solution. The above operation is performed aseptically.

ここで得られた標識体について雌ラット(SD系、体重38
0μg)における体内分布挙動を調べた(尾静脈より投
与)。第1表に示す結果から明らかなように、Poly−Ly
s(DTPA,Gal)−111Inは投与早期に肝臓のアシアロ糖蛋
白質受容体を介して肝臓に取り込まれた後、徐々に排せ
つされる。従って、本品はアシアロ糖蛋白質受容体の評
価に有望な薬剤であることが理解できる。
About the labeled product obtained here, female rats (SD strain, body weight 38
The distribution behavior in the body (0 μg) was investigated (administered from the tail vein). As is clear from the results shown in Table 1, Poly-Ly
s (DTPA, Gal) -111 In is taken up into the liver via the asialoglycoprotein receptor in the liver early after administration, and then gradually eliminated. Therefore, it can be understood that this product is a promising drug for the evaluation of asialoglycoprotein receptor.

(発明の効果) 本発明において、アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
には、放射性金属元素と容易かつ強固にキレート結合を
形成し得る2官能性配位子が導入されているから、これ
を放射性金属元素と接触させた場合、該放射性金属元素
が強固に結合した放射性医薬品を容易に得ることができ
る。
(Effect of the Invention) In the present invention, a bifunctional ligand capable of forming a chelate bond with a radioactive metal element easily and firmly is introduced into the asialoglycoprotein receptor-directed compound. When brought into contact with a metal element, a radiopharmaceutical having the radiometal element firmly bound thereto can be easily obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上田 信夫 千葉県君津郡袖ヶ浦町長浦駅前2丁目11番 地の14 (56)参考文献 特開 昭56−34634(JP,A) 米国特許4010251(US,A) 米国特許4401647(US,A) 国際公開86/1410(WO,A) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Nobuo Ueda Nobuo Ueda 14-11, 2-11, Nagaura Ekimae, Sodegaura-cho, Kimitsu-gun, Chiba Prefecture (56) Reference JP-A-56-34634 (JP, A) , A) US Patent 4401647 (US, A) International Publication 86/1410 (WO, A)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(ネ
オガラクトアルブミンを除く)と2官能性配位子化合物
ジエチレントリアミン五酢酸を化合結合させた構造を有
する高分子化合物からなる、放射性金属元素をキレート
結合により担持させて肝臓機能診断剤として有用なキレ
ート錯体化合物を調製するために使用する、放射性医薬
品調製用キャリヤー。
1. A chelate of a radioactive metal element comprising a polymer compound having a structure in which an asialoglycoprotein receptor-directing compound (excluding neogalactalbumin) and a bifunctional ligand compound diethylenetriaminepentaacetic acid are chemically bonded. A carrier for preparing a radiopharmaceutical, which is carried by binding to be used for preparing a chelate complex compound useful as a liver function diagnostic agent.
【請求項2】アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(ネ
オガラクトアルブミンを除く)と2官能性配位子化合物
ジエチレントリアミン五酢酸を化学結合させた構造を有
する高分子化合物に、放射性金属元素をキレート結合に
より担持させた構造を有するキレート錯体化合物からな
る肝臓機能診断用放射性医薬品。
2. A radioactive metal element is chelated to a polymer compound having a structure in which an asialoglycoprotein receptor-directing compound (excluding neogalactalbumin) and a bifunctional ligand compound diethylenetriaminepentaacetic acid are chemically bonded. A radiopharmaceutical for diagnosing liver function, which comprises a chelate complex compound having a structure supported by
JP61312436A 1986-12-30 1986-12-30 Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation Expired - Fee Related JPH0759524B2 (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61312436A JPH0759524B2 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation
DK693987A DK172391B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High Molecular Compound for Use as a Non-Radioactive Carrier, Radiolabeled High Molecular Compound, Method for Preparation thereof, and Method for Improved Labeling of an Asialoglycoprotein Acceptor Conducting Compound
KR87015443A KR960001742B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein
AU83143/87A AU601536B2 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization
DE3789432T DE3789432T2 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound, consisting of a unit of a compound that leads to the asialoglycoprotein acceptor and a unit of a chelating compound that is chemically bound to it, and their use.
EP87119349A EP0273452B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilisation
ES87119349T ES2053517T3 (en) 1986-12-30 1987-12-30 COMPOUND OF HIGH MOLECULAR WEIGHT COMPRISING ONE UNIT OF A COMPOUND DIRECTED TOWARD THE ASIALOGLYCOPROTEINIC ACEOTIR AND ONE UNIT OF A COMPOUND THAT FORMS A CHELATE LINKED CHEMICALLY TO IT AND ITS USE.
AT87119349T ATE103184T1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 HIGH MOLECULAR COMPOUND COMPRISING ONE UNIT OF ASIALOGLYCOPROTEIN ACCEPTOR CONDUCTING COMPOUND AND ONE UNIT OF CHELATING COMPOUND CHEMICALLY BONDED TO SUCH, AND ITS USE.
US07/139,558 US5032678A (en) 1986-12-30 1987-12-30 Radio labeled high molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate forming compound chemically bonded thereto
CA000555608A CA1340556C (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglyco-protein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization
US07/423,212 US5089604A (en) 1986-12-30 1989-10-18 Asialoglycoprotein acceptor-directing compound having chelateforming compound chemically bonded thereto
US07/589,273 US5118798A (en) 1986-12-30 1990-09-28 Radioactive metallic element-labelled high molecular compound useful in nuclear medicine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61312436A JPH0759524B2 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63170389A JPS63170389A (en) 1988-07-14
JPH0759524B2 true JPH0759524B2 (en) 1995-06-28

Family

ID=18029180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61312436A Expired - Fee Related JPH0759524B2 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0759524B2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01176000A (en) * 1987-12-30 1989-07-12 Nippon Mejifuijitsukusu Kk Radiopharmaceuticals and polymer compounds for their preparation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010251A (en) 1974-12-16 1977-03-01 Green Allan M Scanning agent composition and use in imaging liver and for biliary function
US4401647A (en) 1980-03-03 1983-08-30 The Regents Of The University Of Ca Radiolabeled neoglycopeptides

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5634634A (en) * 1979-08-29 1981-04-06 Nippon Mejifuijitsukusu Kk Stable radiological diagnostic agent labeled with technetium-99m

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010251A (en) 1974-12-16 1977-03-01 Green Allan M Scanning agent composition and use in imaging liver and for biliary function
US4401647A (en) 1980-03-03 1983-08-30 The Regents Of The University Of Ca Radiolabeled neoglycopeptides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63170389A (en) 1988-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4855353A (en) High molecular compounds having amino groups, and their utilization
JP2774378B2 (en) Technetium-99m labeled polypeptide for imaging
US5118798A (en) Radioactive metallic element-labelled high molecular compound useful in nuclear medicine
JPH07506086A (en) Technetium-99m labeled peptide for imaging
US5310536A (en) Ligands for improving metal chelate formation kinetics
JPH0233692B2 (en)
JPS641449B2 (en)
EP0630264B1 (en) Ligands for improving metal chelate formation kinetics
JP2564459B2 (en) Carrier for radiopharmaceutical preparation
JPH0759524B2 (en) Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation
US6455025B1 (en) Polysaccharide-peptide derivatives
JP2548711B2 (en) Reactive polymer compound having amino group and bifunctional ligand and use thereof
JPH0615478B2 (en) Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation
JP2677543B2 (en) Bioactive substance-bound polymer compound and carrier for preparing radiopharmaceutical containing the compound
JPH01176000A (en) Radiopharmaceuticals and polymer compounds for their preparation
JP2677544B2 (en) Radioactive metal element-bonded polymer compound and radiopharmaceutical containing the compound
KR860001360B1 (en) Process for the preparation of 1-(p-substituted or unsubstituted amino alkyl) phenyl propane-1,2-dione bis (thiosemicarbazone) derivatives
JPH0414084B2 (en)
JPH0421682B2 (en)
JPH0416465B2 (en)
JPH047329B2 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees