JPH07592B2 - ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬Info
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- JPH07592B2 JPH07592B2 JP2233444A JP23344490A JPH07592B2 JP H07592 B2 JPH07592 B2 JP H07592B2 JP 2233444 A JP2233444 A JP 2233444A JP 23344490 A JP23344490 A JP 23344490A JP H07592 B2 JPH07592 B2 JP H07592B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ のベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容し
うる塩に関するものである。
うる塩に関するものである。
ここで上記式中、Ｒ（１）またはＲ（２）はＲ（６）−
S(O)n−または であり、そしてそれぞれの場合における他の置換基Ｒ
（１）またはＲ（２）は、水素、フッ素、塩素、臭素、
沃素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4アルコキシ、未置換か
またはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシの基からの
１〜３個の置換基で置換されたフェノキシ、Ｒ（６）−
S(O)nまたは であって式中、Ｒ（６）はC1〜C6−アルキル、C5〜C7−
シクロアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルまたは未置換かまたはフッ素、塩素、メチルま
たはメトキシの基からの１〜３個の置換基で置換された
フェニルであり、Ｒ（７）およびＲ（８）では同一また
は異なっており、水素またはC1〜C6−アルキルの意味を
有しておりまたはＲ（７）はフェニル−(CH2)m−（ただ
し、ｍ＝１〜４）、または未置換かまたはフッ素、塩
素、メチルまたはメトキシの基からの１〜２個の置換基
で置換されたフェニルであり、そしてＲ（７）およびＲ
（８）はまた一緒になって直鎖または分枝したC4〜C7鎖
であることができ、その鎖が追加的にＯ、ＳまたはNR
（９）によって中断されることも可能であり、（ただし
Ｒ（９）は水素またはメチルとする）、Ｒ（７）および
Ｒ（８）は、それらが結合している窒素原子と共にジヒ
ドロインドール、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒ
ドロイソキノリン系であってもよく、Ｒ（３）、Ｒ
（４）およびＲ（５）は水素またはC1〜C2アルキルであ
り、Ｒ（３）およびＲ（４）は一緒になって（C2〜C4）
−アルキレン鎖を形成することができ、そして、Ｒ
（４）およびＲ（５）は一緒になって（C4〜C7）−アル
キレン鎖を形成することができ、そしてｎは０、１また
は２であるものとする。
S(O)n−または であり、そしてそれぞれの場合における他の置換基Ｒ
（１）またはＲ（２）は、水素、フッ素、塩素、臭素、
沃素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4アルコキシ、未置換か
またはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシの基からの
１〜３個の置換基で置換されたフェノキシ、Ｒ（６）−
S(O)nまたは であって式中、Ｒ（６）はC1〜C6−アルキル、C5〜C7−
シクロアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルまたは未置換かまたはフッ素、塩素、メチルま
たはメトキシの基からの１〜３個の置換基で置換された
フェニルであり、Ｒ（７）およびＲ（８）では同一また
は異なっており、水素またはC1〜C6−アルキルの意味を
有しておりまたはＲ（７）はフェニル−(CH2)m−（ただ
し、ｍ＝１〜４）、または未置換かまたはフッ素、塩
素、メチルまたはメトキシの基からの１〜２個の置換基
で置換されたフェニルであり、そしてＲ（７）およびＲ
（８）はまた一緒になって直鎖または分枝したC4〜C7鎖
であることができ、その鎖が追加的にＯ、ＳまたはNR
（９）によって中断されることも可能であり、（ただし
Ｒ（９）は水素またはメチルとする）、Ｒ（７）および
Ｒ（８）は、それらが結合している窒素原子と共にジヒ
ドロインドール、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒ
ドロイソキノリン系であってもよく、Ｒ（３）、Ｒ
（４）およびＲ（５）は水素またはC1〜C2アルキルであ
り、Ｒ（３）およびＲ（４）は一緒になって（C2〜C4）
−アルキレン鎖を形成することができ、そして、Ｒ
（４）およびＲ（５）は一緒になって（C4〜C7）−アル
キレン鎖を形成することができ、そしてｎは０、１また
は２であるものとする。
若しもＲ（１）〜Ｒ（５）の置換基が、１個またはそれ
以上の不斉中心を含むならば、本発明はＳおよびＲの両
方の立体配置を有する化合物を包含する。この化合物
は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこ
れらの混合物として存在することができる。示されたア
ルキル基は直鎖状または分枝鎖状のものの両方であるこ
とができる。
以上の不斉中心を含むならば、本発明はＳおよびＲの両
方の立体配置を有する化合物を包含する。この化合物
は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこ
れらの混合物として存在することができる。示されたア
ルキル基は直鎖状または分枝鎖状のものの両方であるこ
とができる。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ（１）がフッ素、塩素、NR
（７）Ｒ（８）、Ｒ（６）−S(O)n−またはフェノキシ
であり、Ｒ（２）がＲ（６）−S(O)n−およびＲ（７）
Ｒ（８）Ｎ−SO2−であり、ここでｎは０、１または２
であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）が水素であ
り、そしてＲ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）が上記の
意味を有するもの、およびこれらの薬理学的に許容しう
る塩である。
（７）Ｒ（８）、Ｒ（６）−S(O)n−またはフェノキシ
であり、Ｒ（２）がＲ（６）−S(O)n−およびＲ（７）
Ｒ（８）Ｎ−SO2−であり、ここでｎは０、１または２
であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）が水素であ
り、そしてＲ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）が上記の
意味を有するもの、およびこれらの薬理学的に許容しう
る塩である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ（１）がＲ（７）Ｒ
（８）Ｎ−またはＲ（６）−S(O)n−の意味を有してお
り、ここでＲ（６）は炭素原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはフェニルであり、ｎ＝０であり、Ｒ（７）およ
びＲ（８）は水素または炭素原子１〜４個を有するアル
キルであるかまたはＲ（７）およびＲ（８）は一緒にな
って（C4〜C7）−メチレン鎖を形成し、Ｒ（２）はCH3-
SO2-またはH2N-SO2-であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）および
Ｒ（５）は水素であるものおよびこれらの薬理学的に許
容しうる塩である。
（８）Ｎ−またはＲ（６）−S(O)n−の意味を有してお
り、ここでＲ（６）は炭素原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはフェニルであり、ｎ＝０であり、Ｒ（７）およ
びＲ（８）は水素または炭素原子１〜４個を有するアル
キルであるかまたはＲ（７）およびＲ（８）は一緒にな
って（C4〜C7）−メチレン鎖を形成し、Ｒ（２）はCH3-
SO2-またはH2N-SO2-であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）および
Ｒ（５）は水素であるものおよびこれらの薬理学的に許
容しうる塩である。
とりわけ特に好ましい化合物は、３−メチルスルホニル
−４−（１−ピペリジニル）ベンゾイルグアニジン、４
−フェニルチオ−３−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジンおよび３−メチル−スルホニル−４−フェニルチオ
ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬理学に許容しう
る塩である。
−４−（１−ピペリジニル）ベンゾイルグアニジン、４
−フェニルチオ−３−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジンおよび３−メチル−スルホニル−４−フェニルチオ
ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬理学に許容しう
る塩である。
化合物Ｉは置換したアシルグアニジン類である。このア
シルグアニジンの目立ったエステル代表物は、治療法に
おいてカリウムを残しておく（potassium-sparing）利
尿剤として使用されるピラジン誘導体のアミロリドであ
る。アミロリドタイプの数多くの他の化合物は、文献に
例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピル
アミロリドのように記述されている。
シルグアニジンの目立ったエステル代表物は、治療法に
おいてカリウムを残しておく（potassium-sparing）利
尿剤として使用されるピラジン誘導体のアミロリドであ
る。アミロリドタイプの数多くの他の化合物は、文献に
例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピル
アミロリドのように記述されている。
アミロリド:R′およびＲ″＝水素 ジメチルアミロリド:R′およびＲ″＝メチル エチルイソプロピルアミロリド:R′＝エチルおよびＲ″
＝イソプロピル さらに、研究はアミロリドが抗不整脈特性（Circulatio
n79,1257〜63（1989））を示すことを開示している。然
しながら、抗不整脈として広い使用は、この作用がかえ
って弱いものだと報告されていて低血圧および食塩の腎
排泄作用を伴ない、これらの副作用が心臓の不整脈の治
療に好ましくないという理由で反対されている。
＝イソプロピル さらに、研究はアミロリドが抗不整脈特性（Circulatio
n79,1257〜63（1989））を示すことを開示している。然
しながら、抗不整脈として広い使用は、この作用がかえ
って弱いものだと報告されていて低血圧および食塩の腎
排泄作用を伴ない、これらの副作用が心臓の不整脈の治
療に好ましくないという理由で反対されている。
アミロリドの抗不整脈特性の指摘は、また単離した動物
の心臓での実験で得られている（Eur.Heart J.9（supp
l.1）:167（1988）（book of abstracts））。
の心臓での実験で得られている（Eur.Heart J.9（supp
l.1）:167（1988）（book of abstracts））。
従って例えばラットの心臓でアミロリドによって人工的
に誘発させた心室性頻拍を完全に抑える可能性のあるこ
とが分った。このモデルにおいてアミロリドより一層の
効能のあるものは、上記のアミロリド誘導体のエチルイ
ソプロピルアミロリドである。
に誘発させた心室性頻拍を完全に抑える可能性のあるこ
とが分った。このモデルにおいてアミロリドより一層の
効能のあるものは、上記のアミロリド誘導体のエチルイ
ソプロピルアミロリドである。
米国特許第3,780,027号は式Ｉの化合物に構造的に似て
いるアシルグアニジンを特許請求している。化合物Ｉと
の決定的な相違は、それらが、三置換ベンゾイルグアニ
ジンであってその置換パターンにおいて商業的に入手し
うる利尿薬、例えばブメタニド（bumetanide）およびフ
ロセミド（furosemide）のようなものから誘導されたも
のであって、カルボニルグアニジン基の２または３の位
置に所望の塩排泄作用のために重要なアミノ基の導入を
行なわせたものであることである。従ってこれらの化合
物には強い食塩排泄作用があることが報告されている。
いるアシルグアニジンを特許請求している。化合物Ｉと
の決定的な相違は、それらが、三置換ベンゾイルグアニ
ジンであってその置換パターンにおいて商業的に入手し
うる利尿薬、例えばブメタニド（bumetanide）およびフ
ロセミド（furosemide）のようなものから誘導されたも
のであって、カルボニルグアニジン基の２または３の位
置に所望の塩排泄作用のために重要なアミノ基の導入を
行なわせたものであることである。従ってこれらの化合
物には強い食塩排泄作用があることが報告されている。
それ故に、本発明の化合物が所望ではない食塩排泄作用
を持たずに大変良好な抗不整脈性を有していることは誠
に驚くべきことである。それらの薬理学的性質のために
該化合物は、梗塞予防および梗塞治療、または狭心症の
治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として
極めて適切なものであって、またそれらを予防的に使用
することもできる。
を持たずに大変良好な抗不整脈性を有していることは誠
に驚くべきことである。それらの薬理学的性質のために
該化合物は、梗塞予防および梗塞治療、または狭心症の
治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として
極めて適切なものであって、またそれらを予防的に使用
することもできる。
本発明はさらに式IIの化合物 を式IIIのグアニジン誘導体 と反応させることよりなる化合物Ｉの製造法に関するも
のである。ただし式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上で与え
られた意味を有するものであり、Ｘは容易に求核試薬に
よって置換しうる離脱基である。
のである。ただし式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上で与え
られた意味を有するものであり、Ｘは容易に求核試薬に
よって置換しうる離脱基である。
式IIの活性化した酸誘導体、ただし式中、Ｘはアルコキ
シ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニル
チオ、メチルチオまたは２−ピリジル−チオ基または窒
素ヘテロ環、好ましくはイミダゾイルであるものはカル
ボン酸クロライド（式IIにおいてＸ＝Cl）からこの技術
分野で自体よく知られた方法で有利に得られるのであ
り、このカルボン酸クロライドについてはカルボン酸
（式IIにおいてＸ＝OH）から例えばチオニルクロリドを
用いて合成することができる。
シ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニル
チオ、メチルチオまたは２−ピリジル−チオ基または窒
素ヘテロ環、好ましくはイミダゾイルであるものはカル
ボン酸クロライド（式IIにおいてＸ＝Cl）からこの技術
分野で自体よく知られた方法で有利に得られるのであ
り、このカルボン酸クロライドについてはカルボン酸
（式IIにおいてＸ＝OH）から例えばチオニルクロリドを
用いて合成することができる。
式II（Ｘ＝Cl）のカルボン酸クロライドに加えて他の式
IIの活性化した酸誘導体は、また良く知られた方法で安
息香酸誘導体（式II、Ｘ＝OH）から直接に製造すること
ができ、例えば、式IIのメチルエステル、（Ｘ＝OCH3）
はメタノール中ガス状の塩化水素で処理することによ
り、式IIのイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾール
で処理することにより（Ｘ＝１−イミダゾイル、Staab,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351〜367（1962））、混合
酸無水物IIは、不活性な溶剤中トリエチルアミン存在
下、Cl-COOC2H5またはトシルクロライドで処理すること
により、またジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
を用いる安息香酸の活性化により製造されうる。式IIの
活性化したカルボン酸誘導体の製造のための数多くの適
当な方法は、J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd
edition（John Wiley＆Sons,1985）,p.350に出典文献
と共に述べられている。式Ｉの化合物の製造のためのそ
の余の方法殊に式ＩにおいてＲ（４）および／またはＲ
（５）は水素ではない化合物の製法は、水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、式IIの酸塩化物または他の適当な活性
化した安息香酸酸誘導体を3,5−ジメチルピラゾール−
１−カルボキサミジンナイトレイト（Aldrichから入手
可能）との反応と引き続くＮ−ベンゾイル−3,5−ジメ
チルピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体のアンモ
ニアまたはアミンHNR（４）Ｒ（５）との処理（Methods
Enzymol.25b,558（1972））から成るものである。
IIの活性化した酸誘導体は、また良く知られた方法で安
息香酸誘導体（式II、Ｘ＝OH）から直接に製造すること
ができ、例えば、式IIのメチルエステル、（Ｘ＝OCH3）
はメタノール中ガス状の塩化水素で処理することによ
り、式IIのイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾール
で処理することにより（Ｘ＝１−イミダゾイル、Staab,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351〜367（1962））、混合
酸無水物IIは、不活性な溶剤中トリエチルアミン存在
下、Cl-COOC2H5またはトシルクロライドで処理すること
により、またジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
を用いる安息香酸の活性化により製造されうる。式IIの
活性化したカルボン酸誘導体の製造のための数多くの適
当な方法は、J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd
edition（John Wiley＆Sons,1985）,p.350に出典文献
と共に述べられている。式Ｉの化合物の製造のためのそ
の余の方法殊に式ＩにおいてＲ（４）および／またはＲ
（５）は水素ではない化合物の製法は、水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、式IIの酸塩化物または他の適当な活性
化した安息香酸酸誘導体を3,5−ジメチルピラゾール−
１−カルボキサミジンナイトレイト（Aldrichから入手
可能）との反応と引き続くＮ−ベンゾイル−3,5−ジメ
チルピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体のアンモ
ニアまたはアミンHNR（４）Ｒ（５）との処理（Methods
Enzymol.25b,558（1972））から成るものである。
式IIの活性化されたカルボン酸誘導体と式IIIのグアニ
ジン誘導体との反応は、プロトン性または極性非プロト
ン性の不活性な有機溶媒中で自体知られた方法で行なわ
れる。これに関連して、メタノールまたはTHFは20℃お
よびこれらの溶媒の沸点の間で安息香酸メチル（II、Ｘ
＝OMe）とグアニジンとの反応に適していることが分っ
た。化合物IIと塩を含まないグアニジンIIIとのほとん
どの反応において、例えば、THF、ジメトキシエタンま
たはジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有
利に行なわれる。然しながら水も、またIIおよびIIIの
反応において溶媒として使用することができる。
ジン誘導体との反応は、プロトン性または極性非プロト
ン性の不活性な有機溶媒中で自体知られた方法で行なわ
れる。これに関連して、メタノールまたはTHFは20℃お
よびこれらの溶媒の沸点の間で安息香酸メチル（II、Ｘ
＝OMe）とグアニジンとの反応に適していることが分っ
た。化合物IIと塩を含まないグアニジンIIIとのほとん
どの反応において、例えば、THF、ジメトキシエタンま
たはジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有
利に行なわれる。然しながら水も、またIIおよびIIIの
反応において溶媒として使用することができる。
若しＸがClであるならば、反応は酸エントレイナー（ac
id entrainer）の添加、例えばグアニジンの過剰の形態
でハロゲン化水素酸を除去して有利に行なわれる。
id entrainer）の添加、例えばグアニジンの過剰の形態
でハロゲン化水素酸を除去して有利に行なわれる。
使用させるいくつかの式IIの塩基性安息香酸誘導体およ
び式IIIのグアニジンは文献で知られており記載もされ
ている。
び式IIIのグアニジンは文献で知られており記載もされ
ている。
式IIの未知化合物は文献で知られる変換、例えば、４−
クロロ−または４−フルオロ−３−クロロスルホニル安
息香酸をアンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニ
ル−４−クロロ−または−フルオロ安息香酸（IVa）と
することまたは例えば酸性亜硫酸ナトリウムのような弱
い還元剤および引き続くアルキル化で３−アルキルスル
ホニル−４−クロロまたは−４−クロロ安息香酸（IVb,
n＝２）とすること、 および得られた該安息香酸を上述した方法の変法の１つ
で処理して本発明の化合物１とすることによって製造す
ることができるのである。
クロロ−または４−フルオロ−３−クロロスルホニル安
息香酸をアンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニ
ル−４−クロロ−または−フルオロ安息香酸（IVa）と
することまたは例えば酸性亜硫酸ナトリウムのような弱
い還元剤および引き続くアルキル化で３−アルキルスル
ホニル−４−クロロまたは−４−クロロ安息香酸（IVb,
n＝２）とすること、 および得られた該安息香酸を上述した方法の変法の１つ
で処理して本発明の化合物１とすることによって製造す
ることができるのである。
然しながら、式VIa）およびｂ）の化合物は、また他の
カルボン酸への出発化合物として使用することができる
のであり、Ｒ（１）位にあるハロゲン（Hal）を数多く
の求核試薬、例えばメルカプタンＲ（６）−SHまたは第
一アミンＲ（７）Ｒ（８）NHで置換して、他の安息香酸
誘導体II（Ｘ＝OH）の生成をさせておくことは大変便利
である。同様に、他の安息香酸誘導体（II、Ｘ＝OH）も
３−ニトロ−４−クロロ安息香酸から出発して位置４
（Clによる置換）における本発明のＲ（１）基の求核反
応的導入、およびニトロ基の例えばアミノ基への還元、
および引き続くアルキル化または置換、例えばジアゾ化
およびサンドマイヤー（Sandmeyer）反応のような更な
る変換によって製造しうるのである。
カルボン酸への出発化合物として使用することができる
のであり、Ｒ（１）位にあるハロゲン（Hal）を数多く
の求核試薬、例えばメルカプタンＲ（６）−SHまたは第
一アミンＲ（７）Ｒ（８）NHで置換して、他の安息香酸
誘導体II（Ｘ＝OH）の生成をさせておくことは大変便利
である。同様に、他の安息香酸誘導体（II、Ｘ＝OH）も
３−ニトロ−４−クロロ安息香酸から出発して位置４
（Clによる置換）における本発明のＲ（１）基の求核反
応的導入、およびニトロ基の例えばアミノ基への還元、
および引き続くアルキル化または置換、例えばジアゾ化
およびサンドマイヤー（Sandmeyer）反応のような更な
る変換によって製造しうるのである。
一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱い塩基であり、塩
を生成することにより酸と結合しうる。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容しうる酸の塩であって、例
えば、塩化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
を生成することにより酸と結合しうる。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容しうる酸の塩であって、例
えば、塩化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉを含有する医薬は、疾患の特定の臨床上の所見
に基ずく好ましい投与形態、経口、非経口、静脈内、直
腸内または吸入によって投与することができる。これに
関連して、化合物Ｉは、単独でまたは医薬的補助剤と一
緒に使用することができ、そして実際に獣医用および人
間用医薬の両方に用いることができる。所望の薬剤処方
に適している補助剤は専門的知識に基ずくこの技術分野
で熟達した人々によってよく知られたものである。例え
ば溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤賦形剤および他の活
性化合物担体に加えて、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
消泡剤、フレーバー修正剤、保存剤、可溶化剤または着
色剤が使用しうる。
に基ずく好ましい投与形態、経口、非経口、静脈内、直
腸内または吸入によって投与することができる。これに
関連して、化合物Ｉは、単独でまたは医薬的補助剤と一
緒に使用することができ、そして実際に獣医用および人
間用医薬の両方に用いることができる。所望の薬剤処方
に適している補助剤は専門的知識に基ずくこの技術分野
で熟達した人々によってよく知られたものである。例え
ば溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤賦形剤および他の活
性化合物担体に加えて、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
消泡剤、フレーバー修正剤、保存剤、可溶化剤または着
色剤が使用しうる。
経口的用途の形態のために、活性化合物は、本発明の目
的に適した添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤または不
活性な希釈剤と混合され、そして投与に適した形態、例
えば、慣用的方法による錠剤、被覆錠剤、固型ゼラチン
カプセル、水性、酒精性または油性溶液のような形態に
される。使用しうる不活性な担体は、例えば、アラビア
ゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはでんぷん特にコーンスタ
ーチである。この場合、調製は乾燥および濕潤した粒子
の両方で行なわれる。例えば、適当な油状賦形剤または
溶媒は、植物また動物油、ヒマワリ油、鱈肝油のような
ものである。
的に適した添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤または不
活性な希釈剤と混合され、そして投与に適した形態、例
えば、慣用的方法による錠剤、被覆錠剤、固型ゼラチン
カプセル、水性、酒精性または油性溶液のような形態に
される。使用しうる不活性な担体は、例えば、アラビア
ゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはでんぷん特にコーンスタ
ーチである。この場合、調製は乾燥および濕潤した粒子
の両方で行なわれる。例えば、適当な油状賦形剤または
溶媒は、植物また動物油、ヒマワリ油、鱈肝油のような
ものである。
皮下または静脈内投与のために、該活性化合物は所望に
より本目的のための慣用物質、例えば可溶化剤、乳化剤
または補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳液にされ
る。可能な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水またはア
ルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール、また加えて糖溶液、例えば、グルコールまたは
マンニトール溶液、または代って上述の種々の溶媒の混
合物である。
より本目的のための慣用物質、例えば可溶化剤、乳化剤
または補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳液にされ
る。可能な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水またはア
ルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール、また加えて糖溶液、例えば、グルコールまたは
マンニトール溶液、または代って上述の種々の溶媒の混
合物である。
エアゾルまたスプレーの形態における投与に適した医薬
製剤は、例えば、式Ｉの活性化合物の薬学的に許容しう
る溶媒、例えば、特にエタノールまたは水またはこのよ
うな溶媒混合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。若
し必要なら、製剤は、また他の薬学的補助剤、例えば、
表面活性剤、乳化剤および安定化剤および噴射剤ガスを
含有することができる。このような製剤は慣例上、活性
化合物を約0.1〜10重量％、特に約0.3〜約3.0重量％含
有する。
製剤は、例えば、式Ｉの活性化合物の薬学的に許容しう
る溶媒、例えば、特にエタノールまたは水またはこのよ
うな溶媒混合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。若
し必要なら、製剤は、また他の薬学的補助剤、例えば、
表面活性剤、乳化剤および安定化剤および噴射剤ガスを
含有することができる。このような製剤は慣例上、活性
化合物を約0.1〜10重量％、特に約0.3〜約3.0重量％含
有する。
投与されるべき式Ｉの活性化合物の用量および投与回数
は、使用されるべき化合物の活性および作用期間に依存
する；加えて治療されるべき疾患の性状および重症度お
よび治療される哺乳動物の性、年令、体重および個体の
感受性にも依存する。
は、使用されるべき化合物の活性および作用期間に依存
する；加えて治療されるべき疾患の性状および重症度お
よび治療される哺乳動物の性、年令、体重および個体の
感受性にも依存する。
概して、式Ｉの化合物の１日の用量は、体重約75kgの患
者に少なくとも0.001mg、好ましくは0.01mgから多くて
も10mg、好ましくはせいぜい1mgである。病気の急な発
生、例えば、心筋梗塞にかかった直後において、さらに
多くの、就中、より頻繁の投与が必要ならば例えば１日
当り４単位用量にまで上げることができる。特に、静脈
内使用では、例えば梗塞患者に集中治療単位として１日
当り100mgまで必要であるかもしれない。
者に少なくとも0.001mg、好ましくは0.01mgから多くて
も10mg、好ましくはせいぜい1mgである。病気の急な発
生、例えば、心筋梗塞にかかった直後において、さらに
多くの、就中、より頻繁の投与が必要ならば例えば１日
当り４単位用量にまで上げることができる。特に、静脈
内使用では、例えば梗塞患者に集中治療単位として１日
当り100mgまで必要であるかもしれない。
本発明による下に示した式Ｉの化合物またはそれらの生
理学に許容しうる塩は、実施例において示された操作と
同様にして製造することができる。
理学に許容しうる塩は、実施例において示された操作と
同様にして製造することができる。
４−メトキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン、 ４−イソブチロキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン、 ４−ベンゾイロキシ−ミ−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン、 ４−（１−ブチルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルフィニル）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルホニル）−スルフアモイルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルホニル）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルチオ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−フエノキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルフィニル−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−メトキシ−３−スルファモイルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−イソブチロキシ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−ベンジルオキシ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−（１−ブチルチオ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルフィニル）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ３−イソプロピルスルファモイル−４−（１−ピペリジ
ノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（１−ブチルスルファモイル）−４−（１−ピペリ
ジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（N,N−ジ−１−ブチルスルファモイル）４−（１
−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（３−メトキシプロピルスルファモイル）−４−
（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（3,5−ジメチルピペリジノ−Ｎ−スルホニル）−
４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−シクロペンチルスルファモイル−４−（１−ピペリ
ジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メトキシ−１−プロピルアミノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メトキシ−１−プロピルアミノ）−３−スル
ファモイルベンゾイルグアニジン、 ４−（N,N−ジ−１−ブチルアミノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（N,N−ジ−１−ブチルアミノ）−３−スルファモ
イルベンゾイルグアニジン、 ４−Ｎ−ペンタメチレンアミノ−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−Ｎ−ペンタメチレンアミノ−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−スルファモイルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルアミノ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−スルファモ
イルベンゾイルグアニジン、 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−３−スルフ
ァモイルベンゾイルグアニジン、 ４−（2,4−ジメチルアミノ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（2,4−ジメチルアミノ）−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メチルフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（４−クロロフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルチオ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−メチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−メチル−３−スルファモイルベンゾイルグアニジン 実験の部 実施例１ ４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルグアニジン
塩酸塩 グアニジン塩酸塩8.5g、次いでメチル４−クロロ−３−
スルファモイルベンゾエート5gをメタノール90ml中に金
属ナトリウム1.9gから調製したメタノール性ナトリウム
メトキサイド溶液に加えた。この混合物を不活性ガス
（窒素またはアルゴン）存在下、30時間にわたり50〜60
℃に加熱した後、溶媒を蒸留で回収し、残留物を2N酢酸
で処理した後溶液をpH6に調製し酢酸エチルで抽出す
る。乾燥した抽出物（硫酸マグネシウム上で乾燥）をエ
ーテル性塩酸を用いて酸性とした後、表題の化合物を
過して得た。無色の結晶、融点305〜308℃。
ジン、 ４−イソブチロキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン、 ４−ベンゾイロキシ−ミ−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン、 ４−（１−ブチルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルフィニル）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルホニル）−スルフアモイルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルホニル）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルチオ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−フエノキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグア
ニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルフィニル−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−メトキシ−３−スルファモイルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−イソブチロキシ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−ベンジルオキシ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−（１−ブチルチオ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−（１−ブチルスルフィニル）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ３−イソプロピルスルファモイル−４−（１−ピペリジ
ノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（１−ブチルスルファモイル）−４−（１−ピペリ
ジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（N,N−ジ−１−ブチルスルファモイル）４−（１
−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（３−メトキシプロピルスルファモイル）−４−
（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−（3,5−ジメチルピペリジノ−Ｎ−スルホニル）−
４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ３−シクロペンチルスルファモイル−４−（１−ピペリ
ジノ）−ベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メトキシ−１−プロピルアミノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メトキシ−１−プロピルアミノ）−３−スル
ファモイルベンゾイルグアニジン、 ４−（N,N−ジ−１−ブチルアミノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（N,N−ジ−１−ブチルアミノ）−３−スルファモ
イルベンゾイルグアニジン、 ４−Ｎ−ペンタメチレンアミノ−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−Ｎ−ペンタメチレンアミノ−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−スルファモイルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフェニルアミノ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−スルファモ
イルベンゾイルグアニジン、 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン、 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−３−スルフ
ァモイルベンゾイルグアニジン、 ４−（2,4−ジメチルアミノ）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（2,4−ジメチルアミノ）−３−スルファモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メチルフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（４−クロロフェニルチオ）−３−スルファモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（４−メトキシフェニルチオ）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−メチル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−メチル−３−スルファモイルベンゾイルグアニジン 実験の部 実施例１ ４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルグアニジン
塩酸塩 グアニジン塩酸塩8.5g、次いでメチル４−クロロ−３−
スルファモイルベンゾエート5gをメタノール90ml中に金
属ナトリウム1.9gから調製したメタノール性ナトリウム
メトキサイド溶液に加えた。この混合物を不活性ガス
（窒素またはアルゴン）存在下、30時間にわたり50〜60
℃に加熱した後、溶媒を蒸留で回収し、残留物を2N酢酸
で処理した後溶液をpH6に調製し酢酸エチルで抽出す
る。乾燥した抽出物（硫酸マグネシウム上で乾燥）をエ
ーテル性塩酸を用いて酸性とした後、表題の化合物を
過して得た。無色の結晶、融点305〜308℃。
実施例２ ３−N,N−ジエチルスルファモイル−４−クロロベンゾ
イルグアニジン塩酸塩は実施例１の操作と類似した方法
で、グアニジン塩酸塩10.7gおよび等モルのメタノール7
0ml中のナトリウムメトキサイドから調製したグアニジ
ン0.112モルの反応で得られた。無色の結晶、融点202〜
205℃。
イルグアニジン塩酸塩は実施例１の操作と類似した方法
で、グアニジン塩酸塩10.7gおよび等モルのメタノール7
0ml中のナトリウムメトキサイドから調製したグアニジ
ン0.112モルの反応で得られた。無色の結晶、融点202〜
205℃。
実施例３ ４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例１の操作と類似した方法でグアニジ
ン塩酸塩4.03gおよびナトリウムビス（トリメチルシリ
ルアミド）7.7gをメタノール中50℃に６時間にわたって
加熱し類似した処理をすることによって調製されたグア
ニジン42.2ミリモルの反応によって得られた。無色の結
晶、融点220℃（分解）。
ン塩酸塩は、実施例１の操作と類似した方法でグアニジ
ン塩酸塩4.03gおよびナトリウムビス（トリメチルシリ
ルアミド）7.7gをメタノール中50℃に６時間にわたって
加熱し類似した処理をすることによって調製されたグア
ニジン42.2ミリモルの反応によって得られた。無色の結
晶、融点220℃（分解）。
実施例４ ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）ベンゾ
イルグアニジン ａ）ジナトリウム５−カルボキシ−２−クロロベンゼン
スルフィネートは、５−カルボキシ−２−クロロベンゼ
ンスルホニルクロリド261gを水700ml中の亜硫酸ナトリ
ウム157gと70℃、pH9〜10で還元および次の塩酸を用い
る酸性化で調製した５−カルボキシ−２−クロロベンゼ
ンスルフィン酸186gから2lの水に苛性ソーダ67.6gを溶
した溶液で中和し、水を蒸留して除去し残留物をアセト
ンで結晶化して得られる。白色結晶粉末、融点＞340
℃。
イルグアニジン ａ）ジナトリウム５−カルボキシ−２−クロロベンゼン
スルフィネートは、５−カルボキシ−２−クロロベンゼ
ンスルホニルクロリド261gを水700ml中の亜硫酸ナトリ
ウム157gと70℃、pH9〜10で還元および次の塩酸を用い
る酸性化で調製した５−カルボキシ−２−クロロベンゼ
ンスルフィン酸186gから2lの水に苛性ソーダ67.6gを溶
した溶液で中和し、水を蒸留して除去し残留物をアセト
ンで結晶化して得られる。白色結晶粉末、融点＞340
℃。
ｂ）メチル４−クロロ−３メチルスルホニルベンゾエー
ト 4a）で調製したジナトリウム塩52.9gを無水ジメチルホ
ルムアミド400ml中で沃化メチル99.3gと55〜60℃で５時
間にわたって攪拌し、溶媒を蒸留で除去し、残留物を水
と数回攪拌、洗浄した後、この物質を過して得た。白
色結晶粉末、融点150〜153℃。
ト 4a）で調製したジナトリウム塩52.9gを無水ジメチルホ
ルムアミド400ml中で沃化メチル99.3gと55〜60℃で５時
間にわたって攪拌し、溶媒を蒸留で除去し、残留物を水
と数回攪拌、洗浄した後、この物質を過して得た。白
色結晶粉末、融点150〜153℃。
ｃ）４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸 4b）で調製されたメチルベンゾエート誘導体13.4gを、
メタノール120mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液50ml中
で室温で６時間にわたって攪拌し、溶媒を蒸留によって
除去し残留物を水に溶解した後溶液を2N塩酸でpH0〜１
に調整して、この物質を過して得た。白色結晶粉末、
融点220〜224℃。
メタノール120mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液50ml中
で室温で６時間にわたって攪拌し、溶媒を蒸留によって
除去し残留物を水に溶解した後溶液を2N塩酸でpH0〜１
に調整して、この物質を過して得た。白色結晶粉末、
融点220〜224℃。
ｄ）３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）安
息香酸 ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸92gをピペ
リジン460ml中で還流冷却器をつけて11時間にわたって
沸騰させ、ついで水800mlで希釈し濃塩酸でpH2に調製し
た。氷浴中で結晶化後、固形物を過して得た。エタノ
ールから無色の結晶、融点234〜238℃。
息香酸 ４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸92gをピペ
リジン460ml中で還流冷却器をつけて11時間にわたって
沸騰させ、ついで水800mlで希釈し濃塩酸でpH2に調製し
た。氷浴中で結晶化後、固形物を過して得た。エタノ
ールから無色の結晶、融点234〜238℃。
ｅ）３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベ
ンゾイルクロリドはチオニルクロリド400ml中で３−メ
チルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）安息香酸50g
を４時間還流させ減圧下、蒸留によって溶媒を注意深く
除去して残留物をジメチルエーテルで結晶化して得られ
た。
ンゾイルクロリドはチオニルクロリド400ml中で３−メ
チルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）安息香酸50g
を４時間還流させ減圧下、蒸留によって溶媒を注意深く
除去して残留物をジメチルエーテルで結晶化して得られ
た。
ｆ）３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベ
ンゾイルグアニジン ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベンゾ
イルクロリド21.8gを1.2−ジメトキシエタン200ml中の
グアニジン31.4gと不活性ガス下、２時間５〜10℃で攪
拌し、水200mlを冷却しつつ加えて混合物を2N塩酸を用
いてpH6〜７に調整した。溶液の容積の半分を蒸留で除
去した後、結晶を過して取り出しメタノールから再結
晶した。無色結晶、融点210〜213℃（分解）。
ンゾイルグアニジン ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベンゾ
イルクロリド21.8gを1.2−ジメトキシエタン200ml中の
グアニジン31.4gと不活性ガス下、２時間５〜10℃で攪
拌し、水200mlを冷却しつつ加えて混合物を2N塩酸を用
いてpH6〜７に調整した。溶液の容積の半分を蒸留で除
去した後、結晶を過して取り出しメタノールから再結
晶した。無色結晶、融点210〜213℃（分解）。
実施例５ ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベンゾ
イルグアニジンヒドロクロリドは、３−メチルスルホニ
ル−４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン
を、過剰のエーテル性塩化水素を加えたメタノール10倍
重量中で反応させ、ついで氷浴中で冷却しつつ沈殿を攪
拌して得られた。白色結晶粉末、融点210〜214℃（分
解）。
イルグアニジンヒドロクロリドは、３−メチルスルホニ
ル−４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン
を、過剰のエーテル性塩化水素を加えたメタノール10倍
重量中で反応させ、ついで氷浴中で冷却しつつ沈殿を攪
拌して得られた。白色結晶粉末、融点210〜214℃（分
解）。
実施例６ ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩は、ジヒドロクロリド（実施例
５）の200gを水1.3〜1.4l中の一価の塩基（NaOH,NaHC
O3、N(C2H5)3等）の当量で処理し、得られた物質を1.3
〜1.4lの水からの単純な再結晶によって得られた。無色
の結晶、融点235〜237℃。
イルグアニジン塩酸塩は、ジヒドロクロリド（実施例
５）の200gを水1.3〜1.4l中の一価の塩基（NaOH,NaHC
O3、N(C2H5)3等）の当量で処理し、得られた物質を1.3
〜1.4lの水からの単純な再結晶によって得られた。無色
の結晶、融点235〜237℃。
実施例７ ４−クロロ−３−N,N−ジメチルスルファモイルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で、
メチル４−クロロ−３−ジメチルスルファモイルベンゾ
エート（融点、95〜96℃）2.77g（0.01モル）をメタノ
ール中でグアニジンの0.04モルと反応させ、ついで類似
の処理を行なって得られた。白色結晶粉末、融点224〜2
26℃（分解）。
イルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で、
メチル４−クロロ−３−ジメチルスルファモイルベンゾ
エート（融点、95〜96℃）2.77g（0.01モル）をメタノ
ール中でグアニジンの0.04モルと反応させ、ついで類似
の処理を行なって得られた。白色結晶粉末、融点224〜2
26℃（分解）。
実施例８ ４−クロロ−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメ
チル４−クロロ−３−（１−ピペリジルスルホニル）−
ベンゾエート（融点、110〜112℃）とグアニジンとから
溶媒としてのメタノール中での反応で得られた。白色結
晶粉末、融点232〜234℃。
イルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメ
チル４−クロロ−３−（１−ピペリジルスルホニル）−
ベンゾエート（融点、110〜112℃）とグアニジンとから
溶媒としてのメタノール中での反応で得られた。白色結
晶粉末、融点232〜234℃。
実施例９ ３−Ｎ−ベンジルスルファモイル−４−クロロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメチ
ル３−Ｎ−ベンジルスルファモイル−４−クロロベンゾ
エート（融点、93〜95℃）とグアニジンとを反応媒質と
してのメタノール中で反応させて得られた。白色結晶粉
末、融点224〜225℃。
ルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメチ
ル３−Ｎ−ベンジルスルファモイル−４−クロロベンゾ
エート（融点、93〜95℃）とグアニジンとを反応媒質と
してのメタノール中で反応させて得られた。白色結晶粉
末、融点224〜225℃。
実施例10 ４−スルファモイルベンゾイルグアニジンは、実施例１
と類似した操作で４−スルファモイルベンゾイルクロリ
ドとペンタフルオロフェノールとからピリジン１モルの
存在において調製されたペンタフルオロフェニル４−ス
ルファモイルベンゾエートから反応媒質としてのメタノ
ール中でグアニジンと反応させて得られた。白色結晶粉
末、融点200℃（分解）。
と類似した操作で４−スルファモイルベンゾイルクロリ
ドとペンタフルオロフェノールとからピリジン１モルの
存在において調製されたペンタフルオロフェニル４−ス
ルファモイルベンゾエートから反応媒質としてのメタノ
ール中でグアニジンと反応させて得られた。白色結晶粉
末、融点200℃（分解）。
実施例11 ４−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実
施例10で調製された化合物を酢酸エチル中でエーテル性
塩化水素で処理することによって得られた。無色結晶粉
末、融点282℃。
施例10で調製された化合物を酢酸エチル中でエーテル性
塩化水素で処理することによって得られた。無色結晶粉
末、融点282℃。
実施例12 ４−N,N−ジエチルスルファモイルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で４−N,N−ジエ
チルスルファモイル安息香酸、ペンタフルオロフェノー
ル（融点113〜114℃）およびピリジンから調製されたペ
ンタフルオロフェニル４−N,N−ジエチルスルファモイ
ルベンゾエートを溶媒としてメタノール中でグアニジン
と反応させ、ついで類似の処理を行なって得られた。白
色結晶粉末、融点216〜218℃。
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で４−N,N−ジエ
チルスルファモイル安息香酸、ペンタフルオロフェノー
ル（融点113〜114℃）およびピリジンから調製されたペ
ンタフルオロフェニル４−N,N−ジエチルスルファモイ
ルベンゾエートを溶媒としてメタノール中でグアニジン
と反応させ、ついで類似の処理を行なって得られた。白
色結晶粉末、融点216〜218℃。
実施例13 ４−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で反応媒質として
のメタノール中でメチル４−（１−ピペリジルスルホニ
ル）ベンゾエートとグアニジンとから得られた。白色結
晶、融点281℃。
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で反応媒質として
のメタノール中でメチル４−（１−ピペリジルスルホニ
ル）ベンゾエートとグアニジンとから得られた。白色結
晶、融点281℃。
実施例14 ４−メチルチオベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例
１と類似した操作で溶媒としてのメタノール中でメチル
４−メチルチオベンゾエートとグアニジンとから得られ
た。白色結晶粉末、融点225〜229℃。
１と類似した操作で溶媒としてのメタノール中でメチル
４−メチルチオベンゾエートとグアニジンとから得られ
た。白色結晶粉末、融点225〜229℃。
実施例15 ４−フェニルチオ−３−スルファモイルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩は、 ａ）実施例１と類似した操作で溶媒としてのメタノール
中でメチル４−フェニルチオ−３−スルファモイルベン
ゾエートとグアニジンとから得られた。白色結晶粉末、
融点275〜283℃。
ニジン塩酸塩は、 ａ）実施例１と類似した操作で溶媒としてのメタノール
中でメチル４−フェニルチオ−３−スルファモイルベン
ゾエートとグアニジンとから得られた。白色結晶粉末、
融点275〜283℃。
ｂ）使用されたメチル４−フェニルチオ−３−スルファ
モイルベンゾエートは、４−フルオロ−３−メチル−ス
ルファモイル安息香酸とチオニルクロリドの反応と引き
続いてのメタノールの処理から調製されたメチル４−フ
ルオロ−３−スルファモイルベンゾエート（融点、127
〜129℃）の4.4gと、チオフェノール2.2gおよび無水で
粉状の炭酸カリウム1.38gの無水ジメチルホルムアミド2
0ml中で80℃、２時間の反応と引き続く水約100ml添加に
よる沈殿生成によって得られた。メタノールから再結晶
した白色結晶、融点154〜157℃。
モイルベンゾエートは、４−フルオロ−３−メチル−ス
ルファモイル安息香酸とチオニルクロリドの反応と引き
続いてのメタノールの処理から調製されたメチル４−フ
ルオロ−３−スルファモイルベンゾエート（融点、127
〜129℃）の4.4gと、チオフェノール2.2gおよび無水で
粉状の炭酸カリウム1.38gの無水ジメチルホルムアミド2
0ml中で80℃、２時間の反応と引き続く水約100ml添加に
よる沈殿生成によって得られた。メタノールから再結晶
した白色結晶、融点154〜157℃。
実施例16 ３−メチルスルホニル−４−フェニルチオベンゾイルグ
アニジン塩酸塩は、 ａ）実施例１と類似した操作で、反応媒質としてのメタ
ノール中でメチル３−メチルスルホニル−４−フェニル
チオベンゾエートとグアニジンからの反応および類似し
た処理で得られた。無色の結晶、融点279〜281℃。
アニジン塩酸塩は、 ａ）実施例１と類似した操作で、反応媒質としてのメタ
ノール中でメチル３−メチルスルホニル−４−フェニル
チオベンゾエートとグアニジンからの反応および類似し
た処理で得られた。無色の結晶、融点279〜281℃。
ｂ）使用されたメチル３−メチルスルホニル−４−フェ
ニルチオベンゾエートは、メチル４−クロロ−３−メチ
ルスルホニルベンゾエートから実施例15b）の操作で調
製された。白色結晶、融点155〜156℃ 実施例17 ４−フェノキシ−３−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジンは、 ａ）実施例１と類似した操作で（ただし塩酸処理なし）
メタノール中においてメチル−４−フェノキシ−３−ス
ルファモイルベンゾエートとグアニジンとから得られ
た。白色結晶粉末、融点178〜181℃。
ニルチオベンゾエートは、メチル４−クロロ−３−メチ
ルスルホニルベンゾエートから実施例15b）の操作で調
製された。白色結晶、融点155〜156℃ 実施例17 ４−フェノキシ−３−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジンは、 ａ）実施例１と類似した操作で（ただし塩酸処理なし）
メタノール中においてメチル−４−フェノキシ−３−ス
ルファモイルベンゾエートとグアニジンとから得られ
た。白色結晶粉末、融点178〜181℃。
ｂ）使用されたメチル４−フェノキシ−３−スルファモ
イルベンゾエートは実施例15b）と類似した操作で４−
フルオロ−３−スルファモイル安息香酸をフェノールと
DMF中で炭酸カリウムの存在下に、80℃で６時間、攪拌
することによる反応で得られた。白色結晶性固形物、融
点148〜151℃。
イルベンゾエートは実施例15b）と類似した操作で４−
フルオロ−３−スルファモイル安息香酸をフェノールと
DMF中で炭酸カリウムの存在下に、80℃で６時間、攪拌
することによる反応で得られた。白色結晶性固形物、融
点148〜151℃。
実施例18 ３−メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイル
グアニジンは実施例4f）で示した操作と同様にして３−
メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイルクロ
リドを無水テトラヒドロフラン中でグアニジンと反応さ
せて得られた。白色結晶粉末、融点260℃（分解）。
グアニジンは実施例4f）で示した操作と同様にして３−
メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイルクロ
リドを無水テトラヒドロフラン中でグアニジンと反応さ
せて得られた。白色結晶粉末、融点260℃（分解）。
３−メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイル
クロリドは数工程を経て得られた。
クロリドは数工程を経て得られた。
ａ）４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸を出発
原料とし、これをモルホリノの２倍重量中で110℃で５
時間、攪拌し、その後反応混合物を水中で処理した後、
そこから塩酸を用い酸性化して３−メチルスルホニル−
４−Ｎ−モルホリノ安息香酸（メタノールから再結晶、
融点252〜255℃）を得た。
原料とし、これをモルホリノの２倍重量中で110℃で５
時間、攪拌し、その後反応混合物を水中で処理した後、
そこから塩酸を用い酸性化して３−メチルスルホニル−
４−Ｎ−モルホリノ安息香酸（メタノールから再結晶、
融点252〜255℃）を得た。
ｂ）ａ）で述べた３−メチルスルホニル−４−Ｎ−モル
ホリノ安息香酸5gをチオニルクロリド50ml中で２時間、
還流冷却器をつけて沸騰させ、蒸留で液体部分を除去し
た後、得られた所望のベンゾイルクロリド誘導体はジイ
ソプロピルエーテル／石油エーテル混合物中で結晶化さ
れた。融点98〜102℃。
ホリノ安息香酸5gをチオニルクロリド50ml中で２時間、
還流冷却器をつけて沸騰させ、蒸留で液体部分を除去し
た後、得られた所望のベンゾイルクロリド誘導体はジイ
ソプロピルエーテル／石油エーテル混合物中で結晶化さ
れた。融点98〜102℃。
実施例19 ３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ピロリジノベンゾイル
グアニジンは実施例4f）と類似した操作で３−メチルス
ルホニル−４−Ｎ−ピロリジノベンゾイルクロリド5gを
無水テトラヒドロフラン中でグアニジン3.4gと室温にお
いて反応させ、ついで200mlの水中に注ぎ入れ酢酸エチ
ルで抽出することによって得られた。蒸留によって抽出
溶剤を除去した後、固形物をメタノールで結晶化し、酢
酸エチルに溶解しシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤、酢酸エチル）で精製した。展開剤を蒸発
させた後、蒸留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し
た。無色の結晶性化合物、融点128〜135℃（分解）。
グアニジンは実施例4f）と類似した操作で３−メチルス
ルホニル−４−Ｎ−ピロリジノベンゾイルクロリド5gを
無水テトラヒドロフラン中でグアニジン3.4gと室温にお
いて反応させ、ついで200mlの水中に注ぎ入れ酢酸エチ
ルで抽出することによって得られた。蒸留によって抽出
溶剤を除去した後、固形物をメタノールで結晶化し、酢
酸エチルに溶解しシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤、酢酸エチル）で精製した。展開剤を蒸発
させた後、蒸留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し
た。無色の結晶性化合物、融点128〜135℃（分解）。
使用された３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ピロリジノ
ベンゾイルクロリドは次のものから出発して数工程で得
られた。
ベンゾイルクロリドは次のものから出発して数工程で得
られた。
ａ）実施例18a）と類似した操作で４−クロロ−３−メ
チルスルホニル安息香酸をピロリジン中で100℃に５時
間加熱し、生成した３−メチルスルホニル−４−ピロリ
ジノ安息香酸を類似した単離法で単離する。エタノール
から再結晶して融点228〜230℃。
チルスルホニル安息香酸をピロリジン中で100℃に５時
間加熱し、生成した３−メチルスルホニル−４−ピロリ
ジノ安息香酸を類似した単離法で単離する。エタノール
から再結晶して融点228〜230℃。
ｂ）ａ）で調製された安息香酸を実施例18b）と類似し
た操作で所望の３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ピロリ
ジノベンゾイルクロリド（融点137〜139℃）に変換し
た。
た操作で所望の３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ピロリ
ジノベンゾイルクロリド（融点137〜139℃）に変換し
た。
実施例20 ４−Ｎ−モルホリノ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジンは実施例１と類似した操作で、メチル４−Ｎ−
モルホリノ−３−スルファモイルベンゾエートとグアニ
ジンとをメタノール中、４時間沸騰させ、表題化合物を
酢酸エチルで抽出して単離しシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーで展開剤としての酢酸エチルを用いて精
製して得られた。（ただし引き続いての塩化水素による
塩酸塩への変換はない）。白色結晶粉末、融点239〜241
℃。
アニジンは実施例１と類似した操作で、メチル４−Ｎ−
モルホリノ−３−スルファモイルベンゾエートとグアニ
ジンとをメタノール中、４時間沸騰させ、表題化合物を
酢酸エチルで抽出して単離しシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーで展開剤としての酢酸エチルを用いて精
製して得られた。（ただし引き続いての塩化水素による
塩酸塩への変換はない）。白色結晶粉末、融点239〜241
℃。
出発物質として使用されたメチル４−Ｎ−モルホリノ−
３−スルファモイルベンゾエートは、ジメチルアセトア
ミド8ml中でメチル４−フルオロ−３−スルファモイル
ベンゾエート2gをモルホリン1.5gと100℃で５時間加熱
し、次いで水を加えて該物質を沈殿させ、水でその無定
形エステル沈殿を結晶化させて得られる。融点61〜64
℃。
３−スルファモイルベンゾエートは、ジメチルアセトア
ミド8ml中でメチル４−フルオロ−３−スルファモイル
ベンゾエート2gをモルホリン1.5gと100℃で５時間加熱
し、次いで水を加えて該物質を沈殿させ、水でその無定
形エステル沈殿を結晶化させて得られる。融点61〜64
℃。
実施例21 ３−メチルスルホニル−４−（１−メチル−４−ピペラ
ジノ）−ベンゾイルグアニジンは、実施例１と類似の操
作で、反応媒質としてのメタノール25ml中で３−メチル
スルホニル−４（１−メチル−４−ピペラジノ）ベンゾ
エート1gをモルホリン1gと60℃で６時間反応させること
により得られた。該化合物は、一晩静置させると沈殿し
過して取り出した。薄黄色の結晶性固形物、融点、24
8〜250℃。
ジノ）−ベンゾイルグアニジンは、実施例１と類似の操
作で、反応媒質としてのメタノール25ml中で３−メチル
スルホニル−４（１−メチル−４−ピペラジノ）ベンゾ
エート1gをモルホリン1gと60℃で６時間反応させること
により得られた。該化合物は、一晩静置させると沈殿し
過して取り出した。薄黄色の結晶性固形物、融点、24
8〜250℃。
出発物質として使用されたメチル３−メチルスルホニル
−４−（１−メチル−４−ピペラジノ）−ベンゾエート
は、次のものから出発し幾つかの工程を経て得られた。
−４−（１−メチル−４−ピペラジノ）−ベンゾエート
は、次のものから出発し幾つかの工程を経て得られた。
ａ）ジメチルアセトアミド15ml中で４−クロロ−３−メ
チルスルホニル安息香酸4.7gをＮ−メチルピペラジン5.
2gと120℃で５時間反応させ、溶媒を蒸発し去り、残留
物を水中に取込み2N塩酸で酸性化しついで沈殿を過し
て得た。結晶性固形物、融点、300℃以上。
チルスルホニル安息香酸4.7gをＮ−メチルピペラジン5.
2gと120℃で５時間反応させ、溶媒を蒸発し去り、残留
物を水中に取込み2N塩酸で酸性化しついで沈殿を過し
て得た。結晶性固形物、融点、300℃以上。
ｂ）ａ）工程で調製した安息香酸誘導体をチオニルクロ
リド中で還流加熱し、それから液体を蒸留し残渣をメタ
ノールおよびトリエチルアミンと反応させた。再び溶媒
を蒸留し去った後、残留物を水で処理して所望のメチル
エステルが沈殿した。ジイソプロピルエーテルで結晶化
させて白色結晶性固形物とした、融点138〜145℃。
リド中で還流加熱し、それから液体を蒸留し残渣をメタ
ノールおよびトリエチルアミンと反応させた。再び溶媒
を蒸留し去った後、残留物を水で処理して所望のメチル
エステルが沈殿した。ジイソプロピルエーテルで結晶化
させて白色結晶性固形物とした、融点138〜145℃。
実施例22 ４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例4f）と類
似した操作で、４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−
３−メチルスルホニルベンゾイルクロリドの4.3gをグア
ニジンの5.2gと無水のテトラヒドロフラン30ml中で５〜
10℃で反応させて得た。メタノール性塩酸で塩に変換さ
せる前に、表記化合物の遊離ベンゾイルグアニジンをシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル（10
容）＋シクロヘキサン（５容）＋クロロホルム（５容）
＋メタノール（５容）＋アンモニア水（１容）の混合物
を展開溶剤として用いて精製した。無色の結晶性粉末、
融点234〜240℃。
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例4f）と類
似した操作で、４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−
３−メチルスルホニルベンゾイルクロリドの4.3gをグア
ニジンの5.2gと無水のテトラヒドロフラン30ml中で５〜
10℃で反応させて得た。メタノール性塩酸で塩に変換さ
せる前に、表記化合物の遊離ベンゾイルグアニジンをシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル（10
容）＋シクロヘキサン（５容）＋クロロホルム（５容）
＋メタノール（５容）＋アンモニア水（１容）の混合物
を展開溶剤として用いて精製した。無色の結晶性粉末、
融点234〜240℃。
前記の４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロリド（精製工程を経ずに使
用された油状無定形生成物）は、４−クロロ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸から数工程を経て、実施例21a）
と類似した操作でＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノと反
応させて４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−メ
チルスルホニル安息香酸（融点196〜202℃）を得、引き
続いてのチオニルクロリドとの反応で得られた。
ルスルホニルベンゾイルクロリド（精製工程を経ずに使
用された油状無定形生成物）は、４−クロロ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸から数工程を経て、実施例21a）
と類似した操作でＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノと反
応させて４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−メ
チルスルホニル安息香酸（融点196〜202℃）を得、引き
続いてのチオニルクロリドとの反応で得られた。
実施例23 ４−ベンジルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジンアセテートは、実施例4f）の方法と類似した
方法で無水テトラヒドロフラン中で４−ベンジル−３−
メチルスルホニルベンゾイルクロリドをグアニジンと反
応させることによって得られた。処理は酢酸で酸性化し
pH4に調整し、一部溶媒を蒸留し去り（特にTHF成分
を）、４−ベンジルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジンアセテートを結晶形の形で沈殿させ
た。薄い黄色結晶性固形物で２つの融点を有する。融点
1163〜168℃、融点2230〜232℃。
グアニジンアセテートは、実施例4f）の方法と類似した
方法で無水テトラヒドロフラン中で４−ベンジル−３−
メチルスルホニルベンゾイルクロリドをグアニジンと反
応させることによって得られた。処理は酢酸で酸性化し
pH4に調整し、一部溶媒を蒸留し去り（特にTHF成分
を）、４−ベンジルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジンアセテートを結晶形の形で沈殿させ
た。薄い黄色結晶性固形物で２つの融点を有する。融点
1163〜168℃、融点2230〜232℃。
プレカーサーとして使用された４−ベンジルアミノ−３
−メチルスルホニル安息香酸（融点230〜235℃）は、実
施例21の反応操作と類似した方法で、４−クロロ−３−
メチルスルホニル安息香酸とベンジルアミンの反応で得
られ、チオニルクロリドで上と類似した方法で処理して
所望の４−ベンジルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルクロリド（融点100〜104℃）が得られた。
−メチルスルホニル安息香酸（融点230〜235℃）は、実
施例21の反応操作と類似した方法で、４−クロロ−３−
メチルスルホニル安息香酸とベンジルアミンの反応で得
られ、チオニルクロリドで上と類似した方法で処理して
所望の４−ベンジルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルクロリド（融点100〜104℃）が得られた。
式Ｉの次の化合物またはそれらの塩は、実施例4f）と類
似した操作で無水テトラヒドロフラン中で式IIの相当す
るベンゾイルクロリドおよびグアニジンから得られた。
似した操作で無水テトラヒドロフラン中で式IIの相当す
るベンゾイルクロリドおよびグアニジンから得られた。
実施例24 ３−（３−メチル−１−ブチルスルホニル−４−Ｎ−ピ
ペリジノ−ベンゾイルグアニジニン塩酸塩（融点155℃
で分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロ−５−カルボ
キシベンゼンスルフィネートから、３−メチル−１−ブ
チル４−クロロ−３−（３−メチル−１−ブチルスルホ
ニル）ベンゾエート（無定形化合物）、４−クロロ−３
−（３−メチル−１−ブチルスルホニル）安息香酸（融
点140〜144℃）、３−（３−メチル−１−ブチルスルホ
ニル）−４−ピペリジノ−安息香酸（融点161〜165℃）
および３−（３−メチル−１−ブチルスルホニル）−４
−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリド（油状）を経由し
て得られる。
ペリジノ−ベンゾイルグアニジニン塩酸塩（融点155℃
で分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロ−５−カルボ
キシベンゼンスルフィネートから、３−メチル−１−ブ
チル４−クロロ−３−（３−メチル−１−ブチルスルホ
ニル）ベンゾエート（無定形化合物）、４−クロロ−３
−（３−メチル−１−ブチルスルホニル）安息香酸（融
点140〜144℃）、３−（３−メチル−１−ブチルスルホ
ニル）−４−ピペリジノ−安息香酸（融点161〜165℃）
および３−（３−メチル−１−ブチルスルホニル）−４
−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリド（油状）を経由し
て得られる。
実施例25 ３−（１−ブチルスルホニル）−４−Ｎ−ピペリジノベ
ンゾイルグアニジンジ塩酸塩（融点184℃、分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロ−５−ベンゾ
キシベンゼンスルフィネートから１−ブチル３−（１−
ブチルスルホニル）−４−クロロベンゾエート（油
状）、３−（１−ブチルスルホニル）−４−クロロ安息
香酸（融点142〜146℃）、３−（１−ブチルスルホニ
ル）−４−Ｎ−ピペリジノ安息香酸（融点156℃）およ
び３−（１−ブチルスルホニル）−４−Ｎ−ピペリジノ
ベンゾイルクロリド（油状）を経由して得られる。
ンゾイルグアニジンジ塩酸塩（融点184℃、分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロ−５−ベンゾ
キシベンゼンスルフィネートから１−ブチル３−（１−
ブチルスルホニル）−４−クロロベンゾエート（油
状）、３−（１−ブチルスルホニル）−４−クロロ安息
香酸（融点142〜146℃）、３−（１−ブチルスルホニ
ル）−４−Ｎ−ピペリジノ安息香酸（融点156℃）およ
び３−（１−ブチルスルホニル）−４−Ｎ−ピペリジノ
ベンゾイルクロリド（油状）を経由して得られる。
実施例26 ４−Ｎ−（１−ヘキシルアミノ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン 無水テトラヒドロフラン40ml中の４−Ｎ−（１−ヘキシ
ルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸2.99gの溶
液にカルボニルジイミダゾール1.78gを加え、混合物を
室温で２時間攪拌して、45℃で１時間攪拌し、次いでグ
アニジン4.13gを20℃で混合物に加えた。混合物は室温
で12時間攪拌し、溶媒を蒸留し去り、残留物を2N塩酸を
用いてpH6〜７に調整し、混合物を氷浴中で１時間攪拌
した。
ルベンゾイルグアニジン 無水テトラヒドロフラン40ml中の４−Ｎ−（１−ヘキシ
ルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸2.99gの溶
液にカルボニルジイミダゾール1.78gを加え、混合物を
室温で２時間攪拌して、45℃で１時間攪拌し、次いでグ
アニジン4.13gを20℃で混合物に加えた。混合物は室温
で12時間攪拌し、溶媒を蒸留し去り、残留物を2N塩酸を
用いてpH6〜７に調整し、混合物を氷浴中で１時間攪拌
した。
固形物を過して取り、水で洗浄した後、エタノールに
溶解しエタノールから再結晶させた。無色の固形物、融
点134〜145℃。
溶解しエタノールから再結晶させた。無色の固形物、融
点134〜145℃。
実施例26のプレカーサーは、４−クロロ−３−メチルス
ルホニル安息香酸から出発して４−Ｎ−（１−ヘキシル
アミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸（無色結晶、
融点169℃）を経由して得られた。
ルホニル安息香酸から出発して４−Ｎ−（１−ヘキシル
アミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸（無色結晶、
融点169℃）を経由して得られた。
実施例27 ３−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイル−４
−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニジンは、実施例
26の操作と類似した方法で３−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルスルファモイル−４−（１−ピペリジノ）安息香
酸、カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンの反応
で得られる。無色結晶、融点212℃。実施例27のプレカ
ーサーは、３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香
酸から３−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイ
ル−４−フルオロ安息香酸（融点108〜115℃）および３
−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイル安息香
酸を経由して得られた（融点138〜140℃）。
−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニジンは、実施例
26の操作と類似した方法で３−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルスルファモイル−４−（１−ピペリジノ）安息香
酸、カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンの反応
で得られる。無色結晶、融点212℃。実施例27のプレカ
ーサーは、３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香
酸から３−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイ
ル−４−フルオロ安息香酸（融点108〜115℃）および３
−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイル安息香
酸を経由して得られた（融点138〜140℃）。
実施例28 ４−アミノ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメチル４−アミ
ノ−３−メチルスルホニルベンゾエートおよびグアニジ
ンのメタノール中での反応によって得られた。白色結晶
粉末、融点245〜248℃。
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメチル４−アミ
ノ−３−メチルスルホニルベンゾエートおよびグアニジ
ンのメタノール中での反応によって得られた。白色結晶
粉末、融点245〜248℃。
実施例28のプレカーサーは、４−クロロ−３−メチルス
ルホニル安息香酸から、４−Ｎ−ヒドラジノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点243〜245℃）およびそのメ
タノール／アンモニア水中におけるラネーニッケル触媒
による常圧、室温での水素化分解的なＮ−Ｎ解裂によっ
て４−アミノ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点25
8〜262℃）を生成させ、次いでチオニルクロリドおよび
メタノールの順に反応させてメチル４−アミノ−３−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点146℃）とすること
で得られた。
ルホニル安息香酸から、４−Ｎ−ヒドラジノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点243〜245℃）およびそのメ
タノール／アンモニア水中におけるラネーニッケル触媒
による常圧、室温での水素化分解的なＮ−Ｎ解裂によっ
て４−アミノ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点25
8〜262℃）を生成させ、次いでチオニルクロリドおよび
メタノールの順に反応させてメチル４−アミノ−３−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点146℃）とすること
で得られた。
実施例29 1,1−ジメチル−３−（３−メチルスルホニル−４−Ｎ
−ピペリジノベンジル）−グアニジン Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）
ベンゾイル）−カルボキサミド−3,5−ジメチルピラゾ
ール−１−カルボン酸3.6gをオートクレーブ中で40％濃
度の水溶性ジメチルアミン溶液の30mlと80℃で４時間加
熱し、生成した結晶性沈殿を過し取ってエタノールか
ら再結晶した。無色の結晶、融点207℃。
−ピペリジノベンジル）−グアニジン Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）
ベンゾイル）−カルボキサミド−3,5−ジメチルピラゾ
ール−１−カルボン酸3.6gをオートクレーブ中で40％濃
度の水溶性ジメチルアミン溶液の30mlと80℃で４時間加
熱し、生成した結晶性沈殿を過し取ってエタノールか
ら再結晶した。無色の結晶、融点207℃。
実施例29のプレカーサーは、３−メチルスルホニル−４
−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリドの2.92gの酢酸エ
チル10ml中の溶液から出発し、それを10〜15℃での10％
濃度の水酸化ナトリウム溶液12.8ml中の3,5−ジメチル
ピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩（97％、アル
ドリッチ）溶液に滴加し２時間室温で攪拌し、溶媒を蒸
留し去り、残留物を酢酸エチルから再結晶して得られ
た。（無色結晶性個体、融点201〜202℃）。
−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリドの2.92gの酢酸エ
チル10ml中の溶液から出発し、それを10〜15℃での10％
濃度の水酸化ナトリウム溶液12.8ml中の3,5−ジメチル
ピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩（97％、アル
ドリッチ）溶液に滴加し２時間室温で攪拌し、溶媒を蒸
留し去り、残留物を酢酸エチルから再結晶して得られ
た。（無色結晶性個体、融点201〜202℃）。
実施例30 １−メチル−３−（３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ピ
ペリジノベンゾイル）−グアニジンは、実施例29と類似
した操作でオートクレーブ中で40％濃度の水性メチルア
ミン溶液と反応させることにより得られた。無色の結晶
性固形物、融点202〜203℃（エタノールから）。
ペリジノベンゾイル）−グアニジンは、実施例29と類似
した操作でオートクレーブ中で40％濃度の水性メチルア
ミン溶液と反応させることにより得られた。無色の結晶
性固形物、融点202〜203℃（エタノールから）。
実施例31 ４−クロロ−３−（３−フェニル−１−プロピルスルホ
ニル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例26と類似
した操作で、４−クロロ−３−（３−フェニル−１−プ
ロピルスルホニル）安息香酸をグアニジンおよびカルボ
ニルジイミダゾールと反応させて得られた。無色の結
晶、融点178〜182℃（分解）。
ニル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例26と類似
した操作で、４−クロロ−３−（３−フェニル−１−プ
ロピルスルホニル）安息香酸をグアニジンおよびカルボ
ニルジイミダゾールと反応させて得られた。無色の結
晶、融点178〜182℃（分解）。
実施例31のプレカーサーは、２−クロロ−５−カルボキ
シベンゼンスルフィン酸から３−フェニル−１−プロピ
ル−４−クロロ−３−（３−フェニル−１−プロピルス
ルホニル）ベンゾエート（粘稠な油）を経由して４−ク
ロロ−３−（３−フェニル−１−プロピルスルホニル）
安息香酸（無色の結晶、融点126〜130℃）が得られた。
シベンゼンスルフィン酸から３−フェニル−１−プロピ
ル−４−クロロ−３−（３−フェニル−１−プロピルス
ルホニル）ベンゾエート（粘稠な油）を経由して４−ク
ロロ−３−（３−フェニル−１−プロピルスルホニル）
安息香酸（無色の結晶、融点126〜130℃）が得られた。
実施例32 ４−（2,3−ジヒドロ−１−インドリル）−３−メチル
スルホニルベンゾイル−グアニジンは、実施例26と類似
の操作で４−（2,3−ジヒドロ−１−インドリル）−３
−メチルスルホニル安息香酸、カルボニルジイミダゾー
ルおよびグアニジンから得られた。（融点136℃／分
解）。
スルホニルベンゾイル−グアニジンは、実施例26と類似
の操作で４−（2,3−ジヒドロ−１−インドリル）−３
−メチルスルホニル安息香酸、カルボニルジイミダゾー
ルおよびグアニジンから得られた。（融点136℃／分
解）。
実施例32のプレカーサーは、４−クロロ−３−メチルス
ルホニル安息香酸から４−（2,3−ジヒドロ−１−イン
ドリル）−３−メチルスルホニル安息香酸（融点158
℃）を経由して得られた。
ルホニル安息香酸から４−（2,3−ジヒドロ−１−イン
ドリル）−３−メチルスルホニル安息香酸（融点158
℃）を経由して得られた。
実施例33 ３−（３−フェニル−１−プロピルスルホニル）−４−
（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
は、実施例26と類似した操作で３−（３−フェニル−１
−プロピルスルホニル）−４−（１−ピペリジノ）安息
香酸、カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンの反
応で得られた。無色の固形物、融点160℃（分解）。
（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
は、実施例26と類似した操作で３−（３−フェニル−１
−プロピルスルホニル）−４−（１−ピペリジノ）安息
香酸、カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンの反
応で得られた。無色の固形物、融点160℃（分解）。
プレカーサー:4−クロロ−３−（３−フェニル−１−プ
ロピルスルホニル）安息香酸（実施例32参照）から３−
（３−フェニル−１−プロピルスルホニル）−４−（１
−ピペリジノ）安息香酸（融点170℃）を経由して得
た。
ロピルスルホニル）安息香酸（実施例32参照）から３−
（３−フェニル−１−プロピルスルホニル）−４−（１
−ピペリジノ）安息香酸（融点170℃）を経由して得
た。
実施例34 ４−（Ｎ−2,4−ジクロロベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩は、実施例１と類似した操作でメチル４−（Ｎ−2,4
−ジクロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾエートとグアニジンとを溶媒としての
メタノール中で反応させて得られた。（融点180℃）。
ノ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩は、実施例１と類似した操作でメチル４−（Ｎ−2,4
−ジクロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル
スルホニルベンゾエートとグアニジンとを溶媒としての
メタノール中で反応させて得られた。（融点180℃）。
実施例35 ４−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩は、実施例26と類似した操作で、４
−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイル安息香酸、
カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンからの反応
で得られた。無色の結晶性の固形物、融点236℃（分
解）。
ルグアニジン塩酸塩は、実施例26と類似した操作で、４
−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイル安息香酸、
カルボニルジイミダゾールおよびグアニジンからの反応
で得られた。無色の結晶性の固形物、融点236℃（分
解）。
プレカーサーは、４−フルオロ−３−スルファモイル安
息香酸から出発し４−（１−ピペリジノ）−３−スルフ
ァモイル安息香酸（融点246〜247℃）を経由して得られ
た。
息香酸から出発し４−（１−ピペリジノ）−３−スルフ
ァモイル安息香酸（融点246〜247℃）を経由して得られ
た。
式Ｉの次に示した化合物は、実施例26と類似した操作で
式IIの安息香酸誘導体（ここでＸ＝OHである）の反応、
そのカルボニルジイミダゾールによる活性化および引き
続いてのグアニジンとの反応で得られた。
式IIの安息香酸誘導体（ここでＸ＝OHである）の反応、
そのカルボニルジイミダゾールによる活性化および引き
続いてのグアニジンとの反応で得られた。
実施例36 ４−（３−メトキシ−１−プロピルアミノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイル−グアニジン塩酸塩 無色の結晶、融点167〜169℃。
ルスルホニルベンゾイル−グアニジン塩酸塩 無色の結晶、融点167〜169℃。
（プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル
安息香酸から４−（３−メトキシ−１−プロピルアミ
ノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を経由して得られ
た。融点190℃／エタノールから）。
安息香酸から４−（３−メトキシ−１−プロピルアミ
ノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を経由して得られ
た。融点190℃／エタノールから）。
実施例37 ４−（３−フェニル−１−プロピルアミノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点177〜178℃。
ルスルホニルベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点177〜178℃。
（プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル
安息香酸から４−（３−フェニル−１−プロピルアミ
ノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を経由して得られ
た。融点172℃）。
安息香酸から４−（３−フェニル−１−プロピルアミ
ノ）−３−メチルスルホニル安息香酸を経由して得られ
た。融点172℃）。
実施例38 ４−イソブチルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点163〜166℃。
ルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点163〜166℃。
（プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル
安息香酸から４−イソプロピルアミノ−３−メチルスル
ホニル安息香酸、融点180℃を経由して得られる）。
安息香酸から４−イソプロピルアミノ−３−メチルスル
ホニル安息香酸、融点180℃を経由して得られる）。
実施例39 ３−（３−メトキシ−１−プロピルスルファモイル）−
４−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点209〜211℃。
４−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点209〜211℃。
（プレカーサーは、４−クロロ−３−クロロスルホニル
安息香酸から、４−クロロ−３−（３−メトキシ−１−
プロピルスルファモイル）−安息香酸（融点149〜150
℃）および３−（３−メトキシ−１−プロピル−スルフ
ァモイル）−４−（１−ピペリジノ）安息香酸（融点13
8〜140℃）を経由して得られた）。
安息香酸から、４−クロロ−３−（３−メトキシ−１−
プロピルスルファモイル）−安息香酸（融点149〜150
℃）および３−（３−メトキシ−１−プロピル−スルフ
ァモイル）−４−（１−ピペリジノ）安息香酸（融点13
8〜140℃）を経由して得られた）。
実施例40 ３−イソプロピルスルファモイル−４−（１−ピペリジ
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点209〜211℃。
ノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点209〜211℃。
プレカーサーは、４−クロロ−３−イソプロピルスルフ
ァモイル安息香酸から３−イソプロピルスルファモイル
−４−（１−ピペリジノ）−安息香酸（融点186〜188
℃）を経由して得られた。
ァモイル安息香酸から３−イソプロピルスルファモイル
−４−（１−ピペリジノ）−安息香酸（融点186〜188
℃）を経由して得られた。
実施例41 ３−（１−プロピルスルファモイル）−４−（１−ピペ
リジノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶、融点176℃（分解）。
リジノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶、融点176℃（分解）。
プレカーサーは、４−クロロ−３−（１−プロピルスル
ファモイル）−安息香酸から３−（１−プロピルスルァ
モイル）−４−（１−ピペリジノ）−安息香酸（融点13
8〜139℃）を経由して得られた。
ファモイル）−安息香酸から３−（１−プロピルスルァ
モイル）−４−（１−ピペリジノ）−安息香酸（融点13
8〜139℃）を経由して得られた。
実施例42 ３−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノスルホニル）−
４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点202〜204℃。
４−（１−ピペリジノ）−ベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点202〜204℃。
プレカーサーは、３−クロロスルホニル−４−フルオロ
安息香酸から３−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノス
ルホニル）−４−フルオロ安息香酸（融点、207℃）お
よび３−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノスルホニ
ル）−４−（１−ピペリジノ）安息香酸（融点198℃）
を経由して得られた。
安息香酸から３−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノス
ルホニル）−４−フルオロ安息香酸（融点、207℃）お
よび３−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノスルホニ
ル）−４−（１−ピペリジノ）安息香酸（融点198℃）
を経由して得られた。
実施例43 ３−メチル−スルホニル−（N,N−ジ−１−プロピルア
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点157〜159℃。
ミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点157〜159℃。
プレカーサーは、３−メチルスルホニル−４−クロロ安
息香酸から３−メチルスルホニル−４−（N,N−ジ−１
−プロピルアミノ）安息香酸（融点122〜124℃）を経由
して得られた。
息香酸から３−メチルスルホニル−４−（N,N−ジ−１
−プロピルアミノ）安息香酸（融点122〜124℃）を経由
して得られた。
実施例44 ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点238〜40℃。
ゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点238〜40℃。
プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル安
息香酸から４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスル
ホニル安息香酸（融点219〜222℃）を経由して得られ
た。
息香酸から４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスル
ホニル安息香酸（融点219〜222℃）を経由して得られ
た。
実施例45 ４−エチルスルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイル
グアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−エチルスルホニル
−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点180〜182℃。
グアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−エチルスルホニル
−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点180〜182℃。
実施例46 ４−フェニルスルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−フェニルスルホニ
ル−３−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンから
得られる。融点226〜228℃。
ルグアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−フェニルスルホニ
ル−３−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンから
得られる。融点226〜228℃。
実施例47 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベ
ンゾイルグアニジン 実施例２に類似した操作でメチル６−シクロヘキシルス
ルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグア
ニジンから得られた。表記化合物の最初に得られた塩酸
塩を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液を加えて遊離
塩基として沈殿させ吸引過して得た。融点234〜36
℃。
ンゾイルグアニジン 実施例２に類似した操作でメチル６−シクロヘキシルス
ルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグア
ニジンから得られた。表記化合物の最初に得られた塩酸
塩を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液を加えて遊離
塩基として沈殿させ吸引過して得た。融点234〜36
℃。
実施例48 ４−メチルスルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイル
グアニジン 実施例２に類似した操作でメチル４−メチルスルホニル
−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点165〜168℃。
グアニジン 実施例２に類似した操作でメチル４−メチルスルホニル
−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点165〜168℃。
実施例45〜48のプレカーサーの製法： メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエートは実施例45
〜48の相当するメチルベンゾエートの製造のための出発
物質として使用される。DMF中K2CO3のような標準条件下
での、エチルメルカプタン（45）、チオフェノール（4
6）、シクロヘキシルサルフィド（47）、またはメチル
メルカプタン（48）との反応で対応するメチル４−チオ
−３−ニトロベンゾエートに導き、これを氷酢酸中でH2
O2で酸化して相応する４−スルホニル−３−ニトロ安息
香酸エステルを得た。３−ニトロ基の還元後、ピロリジ
ン基を無水コハク酸で導入し、NaBH4/BF3、Et2Oで還元
した。
〜48の相当するメチルベンゾエートの製造のための出発
物質として使用される。DMF中K2CO3のような標準条件下
での、エチルメルカプタン（45）、チオフェノール（4
6）、シクロヘキシルサルフィド（47）、またはメチル
メルカプタン（48）との反応で対応するメチル４−チオ
−３−ニトロベンゾエートに導き、これを氷酢酸中でH2
O2で酸化して相応する４−スルホニル−３−ニトロ安息
香酸エステルを得た。３−ニトロ基の還元後、ピロリジ
ン基を無水コハク酸で導入し、NaBH4/BF3、Et2Oで還元
した。
メチル３−アミノ−４−メチルスルホニルベンゾエート
10gを無水コハク酸8.7gと共に160℃で溶融状態で５時間
攪拌した。固形残留物をメタノールに溶解し、水中に攪
拌して移した。沈殿した固形物を吸引過して得た。融
点218〜220℃。
10gを無水コハク酸8.7gと共に160℃で溶融状態で５時間
攪拌した。固形残留物をメタノールに溶解し、水中に攪
拌して移した。沈殿した固形物を吸引過して得た。融
点218〜220℃。
このようにして調製されたメチルチオ−メチルスルホニ
ル−３−Ｎ−（2,5−ジオキソピロリジノ）ベンゾエー
トをジグリムの100mlに溶解しBF3エーテラート14.5mlを
添加した後、２℃に冷却した。次いでNaBH44.4gを加え
てこの温度で５時間、攪拌した。その後で混合物を氷水
中に注ぎ入れ、沈殿したメチル４−メチルスルホニル−
３−Ｎ−ピロリジノベンゾエート（融点96〜98℃）を吸
引過して得た。実施例45、46および47のための相当す
る安息香酸エステルは、これに類似した方法で得られ
た。
ル−３−Ｎ−（2,5−ジオキソピロリジノ）ベンゾエー
トをジグリムの100mlに溶解しBF3エーテラート14.5mlを
添加した後、２℃に冷却した。次いでNaBH44.4gを加え
てこの温度で５時間、攪拌した。その後で混合物を氷水
中に注ぎ入れ、沈殿したメチル４−メチルスルホニル−
３−Ｎ−ピロリジノベンゾエート（融点96〜98℃）を吸
引過して得た。実施例45、46および47のための相当す
る安息香酸エステルは、これに類似した方法で得られ
た。
実施例49 ４−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン 実施例１と類似した方法だが、出発物質としてメチル４
−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾエ
ートを使用して合成した。融点201〜204℃。
イルグアニジン 実施例１と類似した方法だが、出発物質としてメチル４
−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾエ
ートを使用して合成した。融点201〜204℃。
薬理学データー 犬のＫストロファンチジン（K Strophan-tidin）で誘発
された心室頻拍 方法： ペントバルビトン（pentobarbitone）で麻酔をかけたビ
ーグル犬において、ウアバイン（ouabine）の３μg/kg
・分の静脈内注入は、永続する心室頻拍（VT）を40〜60
分内にひき起す。VTが始まったらすぐにウアバインの注
入を止めるがVTはさらに約２時間続くので連続的な心電
図チェックによってモニターする。
された心室頻拍 方法： ペントバルビトン（pentobarbitone）で麻酔をかけたビ
ーグル犬において、ウアバイン（ouabine）の３μg/kg
・分の静脈内注入は、永続する心室頻拍（VT）を40〜60
分内にひき起す。VTが始まったらすぐにウアバインの注
入を止めるがVTはさらに約２時間続くので連続的な心電
図チェックによってモニターする。
試験される物質は、ウアバイン注入の完了後10分を経て
静脈内に投与される。
静脈内に投与される。
結果： 犬５匹の内４匹において、実施例34の化合物の10mg/kg
の投与は６〜11分間の心電図の正常化をもたらす結果と
なった。
の投与は６〜11分間の心電図の正常化をもたらす結果と
なった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 317/44 323/62 323/65 323/67 Ｃ０７Ｄ 209/08 9284−4Ｃ 295/14 Ａ Ｚ 295/22 Ｚ (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国デー‐6500マインツ．フ クセル レーベンヴエーク54 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ 62 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー‐6236 エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉのベンゾイルグアニジン およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 ここで上記式中、Ｒ（１）またはＲ（２）はＲ（６）−
S(O)n−であるかまたは であり、そしてそれぞれの場合における他の置換基Ｒ
（１）またはＲ（２）は、水素、フッ素、塩素、臭素、
沃素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4アルコキシ、未置換か
またはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシの基からの
１〜３個の置換基で置換されたフェノキシ、Ｒ（６）−
S(O)nまたは であって式中、Ｒ（６）はC1〜C6−アルキル、C5〜C7−
シクロアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルまたは未置換かまたはフッ素、塩素、メチルま
たはメトキシの基からの１〜３個の置換基で置換された
フェニルであり、Ｒ（７）およびＲ（８）は同一または
異なり、水素またはC1〜C6−アルキルの意味を有してお
りまたはＲ（７）はフェニル−(CH2)m−（ただし、ｍ＝
１〜４）、または未置換かまたはフッ素、塩素、メチル
またはメトキシの基からの１〜２個の置換基で置換され
たフェニルであり、そしてＲ（７）およびＲ（８）は一
緒になって直鎖または分枝したC4〜C7鎖であることがで
き、その鎖が追加的にＯ、ＳまたはNR（９）によって中
断されることも可能であり、（ただしＲ（９）は水素ま
たはメチルとする）、Ｒ（７）およびＲ（８）はそれら
が結合している窒素原子と共にジヒドロインドール、テ
トラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン系
であってもよく、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は
水素またはC1〜C2アルキルであり、Ｒ（３）およびＲ
（４）は一緒になって（C2〜C4）−アルキレン鎖を形成
することができそして、Ｒ（４）およびＲ（５）は一緒
になって（C4〜C7）−アルキレン鎖を形成することがで
き、そしてｎは０、１または２であるものとする。 - 【請求項２】Ｒ（１）はフッ素、塩素、NR（７）Ｒ
（８）、Ｒ（６）−S(O)n−またはフェノキシであり、
Ｒ（２）はＲ（６）−S(O)n−およびＲ（７）Ｒ（８）
Ｎ−SO2−であり、ここでｎは０、１また２であり、Ｒ
（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は水素であり、そして
Ｒ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）は上記の意味を有す
るものである、請求項１記載の化合物Ｉおよびそれらの
薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】Ｒ（１）はＲ（７）Ｒ（８）Ｎ−またはＲ
（６）−S(O)n−であり、ここでＲ（６）は炭素原子１
〜３個を有するアルキルまたはフェニルであり、ｎ＝０
であり、Ｒ（７）およびＲ（８）は水素または炭素原子
１〜４個を有するアルキルまたはＲ（７）およびＲ
（８）は一緒になって（C4〜C7）−メチレン鎖を形成
し、Ｒ（２）はCH3-SO2-またはH2N-SO2-であり、Ｒ
（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は水素である、請求項
１記載の化合物Ｉおよびそれらの薬学的に許容しうる
塩。 - 【請求項４】３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリ
ジニル）ペンゾイルグアニジン、４−フェニルチオ−３
−スルファモイルベンゾイルグアニジンまたは３−メチ
ル−スルホニル−４−フェニルチオベンゾイルグアニジ
ンまたは薬学的に許容しうる塩からなることを特徴とす
る請求項１記載の化合物Ｉ。 - 【請求項５】式IIの化合物 を式IIIのグアニジン誘導体 と反応させることよりなる請求項１記載の化合物Ｉの製
造法。 ここで上記式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載
された意味を有しており、Ｘは求核試薬によって容易に
置換しうる離脱基であるものとする。 - 【請求項６】活性成分として請求項１記載の化合物を含
有する不整脈治療用医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3929582.6 | 1989-09-06 | ||
| DE3929582A DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03106858A JPH03106858A (ja) | 1991-05-07 |
| JPH07592B2 true JPH07592B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=6388731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2233444A Expired - Lifetime JPH07592B2 (ja) | 1989-09-06 | 1990-09-05 | ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0416499B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07592B2 (ja) |
| KR (1) | KR0159095B1 (ja) |
| CN (1) | CN1049888C (ja) |
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| AU (1) | AU631007B2 (ja) |
| CA (1) | CA2024700C (ja) |
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| NZ (1) | NZ235168A (ja) |
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| PL (1) | PL164167B1 (ja) |
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| RU (1) | RU1836338C (ja) |
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| YU (1) | YU48468B (ja) |
| ZA (1) | ZA907062B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5274162A (en) * | 1991-12-13 | 1993-12-28 | Arnold Glazier | Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities |
| CN1036267C (zh) * | 1992-02-15 | 1997-10-29 | 赫彻斯特股份公司 | 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法 |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0577024B1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| ES2129485T3 (es) * | 1992-12-02 | 1999-06-16 | Hoechst Ag | Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
| TW250477B (ja) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| US5665739A (en) * | 1992-12-15 | 1997-09-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them |
| TW250479B (ja) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| EP0603650B1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
| CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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