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JPH0753717B2 - 新規イミダゾリジン誘導体及びこの化合物を含有する免疫抑制剤 - Google Patents

新規イミダゾリジン誘導体及びこの化合物を含有する免疫抑制剤

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Publication number
JPH0753717B2
JPH0753717B2 JP1321578A JP32157889A JPH0753717B2 JP H0753717 B2 JPH0753717 B2 JP H0753717B2 JP 1321578 A JP1321578 A JP 1321578A JP 32157889 A JP32157889 A JP 32157889A JP H0753717 B2 JPH0753717 B2 JP H0753717B2
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JP
Japan
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group
compound
radicals
general formula
hydrogen
Prior art date
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Application number
JP1321578A
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JPH02204483A (ja
Inventor
クリストス・ツアクラキデイス
エルマール・ボージース
ミヒヤエル・シユルツ
ライナー・ハーク
デイーター・ヘルマン
ヴルフ・パールケ
Original Assignee
ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング filed Critical ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Publication of JPH02204483A publication Critical patent/JPH02204483A/ja
Publication of JPH0753717B2 publication Critical patent/JPH0753717B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規イミダゾリジン−誘導体、その製法及び
この化合物を含有する医薬品に関する。
〔従来の技術〕
一般に、技術水準から、免疫抑制剤そのものは従来から
公知である（Pharmazie unserer Zeit１、２〜８（197
2）及び12、20〜29（1983））。ここで、この関係で使
用されている「免疫抑制」とは、一般に、例えば抗血
清、イオン化照射線又は特異的な治療剤を用いる免疫応
答の非特異的抑制である。
これら化学療法剤は、組織又は臓器の移植の後及び自己
免疫患者の治療の際に使用される。これらは、DNA−及
びRNA−系中への直接的侵入によりリンパ球の増殖を抑
制する。この群の化合物には、サイクロスポリン、葉酸
−拮抗剤、プリン−類縁体、アルキル化物質例えばサイ
クロホスフアミド及び特定のコルチコステロイドがこれ
に属する。しかしながら、これらの従来使用されている
免疫抑制剤の欠点は、処置された臓器の注目すべき易感
染性が高められることである。それというのも、この全
体的な体特有の免疫系が弱められ、体液性又は細胞性免
疫応答も抑制されるからである。
現在公知の免疫抑制剤例えば静細胞剤及びコルチコステ
ロイドの免疫抑制特性は、投与量に依存するが、非選択
性であり、即ち、これらはすべての免疫競争性細胞に作
用する。これら化合物は、多くの抗原に対する体液性及
び細胞性免疫応答を抑制し、非特異的にＴ−又はＢ−リ
ンパ球に作用する。
〔発明の解決しようとする課題〕
従つて、病理学的に強められもしくは高められた免疫機
構と特異的に干渉するが、体内で正常に行なわれる自然
の免疫反応には影響をしない免疫抑制剤に対する関心は
非常に大きくなつている。このような特異的に作用する
免疫抑制物質は、現在までのところ未知である。
従つて、本発明は、このような新規の免疫抑制作用剤を
提供することを課題としている。
〔課題を解決するための手段〕
ところで、意外にも本発明の化合物は、この課題を解決
し、有利な免疫抑制剤として使用できることが判明し
た。これらは、特異的にＢ−細胞−増殖又はＢ−細胞活
性化を抑制する。これらは、有利に、Ｂ−細胞のポリク
ローナル活性化又は増殖が病理生理学的、症候群又は臨
床学的に重要であるすべての病気の処置の際に使用でき
る。
次の病気の処置がこれに該当する：自己免疫疾病例えば
リウマチ、関節炎、Ｉ型真性糖尿病、乾癬、紅斑性狼
瘡、組織又は臓器移植例えば皮膚、骨ずい、及び腎臓の
移植後の拒否反応、種種の発生原のウイルス性又はレト
ロウイルス感染症例えばARC（AIDS関連合併症）及びAID
S並びにそれらの前期症状；並びにＢ−細胞−白血病及
びリンパ腫例えば慢性リンパ性白血病、リンパ母細胞性
リンパ腫（例えばBurkitt−リンパ腫）又はＢ−細胞／
プラズマ細胞−腫瘍例えばプラズマ細胞腫（multis Mye
lom）等の処置に使用される。自己免疫病とは文献中
で、一般に、自己抗体の形成と結びついているような疾
病が称される。これら自己抗体は、体特有の抗原に対向
し、従つて体特有な物質に対する防衛作用をする。免疫
系のこの病的過剰反応は、特異的に作用する免疫抑制剤
で抑制することができる。
本発明において、「免疫抑制」は、一般に、自然に誘導
された免疫学的な不感応性、人工的に誘導された不感応
性及び病理学的に誘導された自己抗原又は異種抗原に対
する個体の認容性のすべての場合を包含する。
本発明の目的物は一般式I: 〔式中R1及びR2は同一又は異なるものであつてよく、水
素、C1〜C5−アルキル基、C3〜C5−アルキレン基、フエ
ニル基を表わすか又は共通の炭素原子と一緒になつて飽
和又は不飽和のC3〜C7−環を形成する、R3とR4は、同一
又は異なるものであつてよく、水素、直鎖又は分枝鎖の
C1〜C10−アルキル基、直鎖又は分枝鎖のC3〜C7−アル
ケニル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C3〜C7−シクロ
アルケニル基、フエニル基、アリールアルキル基又はヘ
タリールアルキル基を表わし、R5は水素又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｘは酸素、硫黄又はＮ−Ｈを表わす〕の
新規イミダゾリジン誘導体である。
R4が水素である場合は、一般式Ｉの化合物は、式Ｉ′の
異性体として存在していてもよい： 〔式中R1、R2、R3及びR5はＩ式に記載と同じものを表わ
す〕。
R1及びR2のC1〜C5−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル及びイソペンチル殊にメチルを表わす。C3〜C5−ア
ルケニル基は、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペン
テニル及びイソペンテニル殊にアリルを表わす。C3〜C7
−環は有利に、シクロプロピル、シクロペンチル及びシ
クロヘキシルを表わす。
R3及びR4のC1〜C10−アルキル基は、有利に、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、
殊にメチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル及
びｎ−ヘキシルを表わし、R3及びR4のC3〜C7−アルケニ
ル基は、有利にアリル、ブテニル、イソブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、殊にアリル及びイソ
ブテニルを表わし、C3〜C7−シクロアルキル基は、有利
にシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、
殊にシクロプロピル及びシクロヘキセニルを表わし、C3
〜C7−シクロアルケニル基は、有利にシクロペンテニル
及びシクロヘキセニルを表わし、R3及びR4のアリールア
ルキル置換分は、有利にベンジル基を表わし、ヘタリー
ルアルキル基は有利にピコリル、テニル及びフルフリル
基を表わす。
R5の低級アルキル基は、有利にメチル、エチル−プロピ
ルを表わす。
一般式Ｉの本発明の化合物は、次のようにして製造する
ことができる：R5が水素である場合には、 ａ）一般式II又はIII: 〔式中R1、R2、R4及びR5は前記のものを表わし、II式中の
Ｙは除去しうる基例えばハロゲン、スルホン酸エステル
又はアシロキシ基を表わす〕の化合物と塩基とを反応さ
せるか又は ｂ）一般式Ｉの化合物中のＸが硫黄又はＮ−Ｈを表わす
場合には、一般式IV: 〔式中R1、R2、R3、R4及びR5は前記のものを表わす〕の化
合物のカルボニル基を自体公知の方法でチオカルボニル
基もしくはイミノ基に変じるか又は、 ｃ）一般式Ｉの化合物中の置換分Ｘが酸素であり、置換
分R3及びR4が前記のものを表わすが同時に水素又はフエ
ニル基であつてはならない場合には、一般式Ｖ又はVI: 〔式中R1、R2、R3、R4及びR5は前記のものを表わす〕の化
合物を自体公知の方法で一般式VII: Ｙ−R6 （VII） 〔式中Ｙは前記のものを表わし、R6はR3及びR4と同じも
のであるが、水素及びフエニルは除く〕の化合物と反応
させるか又は、 ｄ）一般式VIII: 〔式中R3、R4及びR5は前記のものを表わす〕の化合物と
一般式IX: 〔式中R1及びR2は前記のものを表わす〕の化合物とを、
縮合剤を用いて反応させるか又は ｅ）一般式Ｉ中のＸが酸素を表わす場合は、一般式X: 〔式中R1、R2、R3及びＹは前記のものを表わす〕の化合物
と一般式XI: R4−NH2 （XI） 〔式中R4は前記のものを表わす〕の１級アミンとを反応
させるか又は、 ｆ）式中のR5が水素を表わすＩ式の化合物を場合によ
り、後にアルキル化することにより、式中のR5が低級ア
ルキル基を表わす一般式Ｉの化合物に変じるか又は ｇ）一般式Ｉ中のR1、R2、R3、R4及びR5が水素を表わす場
合は、化合物４−イミノ−1,3−ジアザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン−２−オンを加水分解するか又は ｈ）R4及びR5が水素を表わし、Ｘが酸素を表わす場合
に、一般式XII: 〔式中R1、R2、R3及びＹは前記のものを表わす〕の化合物
とクロルスルホニルイソシアネートとを反応させる。
化合物４−イミノ−1,3−ジアザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン−２−オンは、西ドイツ特許出願公開（DE-OS）第2
530398号公報に記載の方法で製造することができる。
一般式II及びIIIの化合物を閉環して一般式Ｉの本発明
の化合物にするための塩基としては、通例、苛性アルカ
リ例えばNaOH水溶液、KOH水溶液等、アルコール性NaOH
もしくはKOH、アルカリアルコレート例えばナトリウム
−又はカリウムメチレート、ナトリウム−又はカリウム
エチレート、カリウム−ｔ−ブチレート又は窒素塩基例
えばトリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ−〔4.4.
0〕ノン−５−エン（DBN）もしくは1,8−ジアザビシク
ロ−〔5.4.0〕−ウンデセ−７−エン（DBU）がこれに該
当する。この反応は、通例、水、アルコール又は不活性
溶剤例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は
トリオール中で、−10℃〜60℃の温度特に室温で実施す
る。一般式IIの化合物を一般式Ｉの本発明の化合物に変
じるためには、少なくとも1.2モル当量の塩基が必要で
あり、一般式IIIの化合物を閉環して一般式Ｉの化合物
にすることは、使用塩基の触媒作用量を用いて実施され
る。
一般式IIもしくはＸの化合物は次のようにして製造でき
る： 一般式XIIの化合物と一般式XII: R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （XIII） 〔式中R4及びＸは前記のものを表わす〕の化合物もしく
はクロル炭酸フエニルエステルとを、水又は不活性溶剤
例えばトリオール、エーテル又は塩化メチレン中、又は
２相系例えば水／塩化メチレン中で、塩基例えばNaOH、
KOH、NaHCO3、Na2CO3又はトリエチルアミンの使用下
に、かつ−10℃〜60℃の温度、特に室温で反応させる。
一般式IIIの化合物は、一般式IIの化合物から除去剤を
用いてＨ−Ｙを離脱させるか又は一般式Ｘの化合物と一
般式IXのアミンとの反応により得られる。除去剤として
は、３級窒素塩基例えばトリエチルアミン、DBN又はDBU
が好適である。一般式IVの化合物のカルボニル基をチオ
カルボニル基もしくはイミノ基に変えることは、文献公
知の方法で、例えば式IVの化合物とP4S10との反応（Lie
bigs Ann.Chem.746、92（1971））又はロウソン試薬と
の反応（Bul.Soc.Chim.Belg.87、223、229、525（197
8））もしくはフエニルホスホロジアミデートとの反応
（J.Hetrocycl.Chem.９、1235（1972））により行な
う。
一般式XIIの化合物は、一般式XIV: 〔式中R1、R2及びR3は前記のものを表わす〕のシアンア
ジリジンと２モル当量の一般式XV: Ｈ−Ｙ 〔式中Ｙは前記のものを表わす〕の酸とを反応させるこ
とにより製造することができる。
一般式XIVの化合物は、西ドイツ特許（DE）第2833986号
明細書中に記載の方法で製造できる。
一般式Ｘの化合物と一般式XIの化合物との反応は、水、
アルコール又は不活性溶剤例えばトルオール、塩化メチ
レン又はエーテル中で、−10℃〜60℃の温度で行なう。
一般式VIIIの化合物と一般式IXの化合物との反応は、
水、アルコール又は不活性溶剤例えばトルオール又はエ
ーテル中で縮合剤の添加のもとに実施する。縮合剤とし
て、一般に、水酸化アルカリ例えば水酸化カリウム、ア
ルカリアルコレート例えばナトリウムメチレート又はカ
リウム−ｔ−ブチレート又は窒素塩基例えばモルホリン
又はピペリジンを使用する（Biochem.J.29、2256（193
5））。
一般式VIIIの化合物は、文献公知の方法で製造すること
ができる（例えばA.F.A.Shalaby、H.A.Daboun.Z.Naturf
orsch.306、124（1975））。
一般式XIIの化合物とクロルスルホニルイソシアネート
との反応は、文献公知の方法で行なう（A.V.Narender R
eddy.Synth.Commum.18（５）、525（1988））。
薬剤の製造のために、本発明の化合物を自体公知の方法
で適当な調剤担体物質と混合し、場合により、造粒し、
例えば圧縮して錠剤又は糖衣丸核にする。同様に、この
混合物を挿入カプセル中に充填することも可能である。
適当な助剤の添加のもとに、水、油（例えばオリーブ
油）又は高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコー
ル）中の溶液又は懸濁液を製造することができ、注射
液、軟質ゼラチンカプセル、液剤又は点滴液に加工する
ことができる。
固体担持剤としては、例えばデンプンもしくはデンプン
誘導体、糖、糖アルコール、セルロースもしくはセルロ
ース誘導体、界面活性剤、タルク、高分散性珪酸、高分
子脂肪酸又はこれらの塩、ゼラチン、寒天、燐酸カルシ
ウム、動物油又は植物油又はワツクス及び固体高分子ポ
リマー（例えばポリエチレングリコール又はポリビニル
ピロリドン）を使用することができる。経口適用に好適
な調剤を得るために、所望の場合には矯味剤及び甘味剤
を含有していてもよい。
特に好適な医薬調剤としては、次のような組成の作用物
質100mgを有する塗膜錠剤（Filmtabletten）が効を奏す
る： 重量/1錠/mg 作用物質 100000 乳糖×１H2O 63000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン、Na−塩 7000 ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）25000 4000 ポリ（Ｏ−カルボキシメチル）デンプン、Na−塩 3000 微晶質セルロース 20000 二酸化珪素（高分散性） 15000 ステアリン酸マグネシウム 15000 核重量200000 塗膜錠剤は、得られた作用物質核の常法での塗膜造粒に
より製造される。
作用物質10mg、50mg、200mg又は500mgを有する塗膜錠剤
は適当な方法で製造される。
作用物質の用量は、個人の年令及び性別並びに処置の方
法に依り決まる。
原則的には、体重1kg当り１日0.1〜100mgを経口、静
性、皮下又は筋注で適用することができる。しかしなが
ら、５〜50mg/体重1kg殊に５〜20mg/体重1kgの量が有利
である。作用物質量は、１日１〜３回で適用できる。
後の実施例と並んで、殊に次の化合物も本発明にとつて
重要である： BV1）４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリジン−２
−チオン BV2）2,4−ジイミノ−５−メチレン−イミダゾリジン BV3）４−イミノ−５−ｎ−ヘキシリデン−イミダゾリ
ジン−２−オン BV4）１−メチル−４−イミノ−５−メチレン−イミダ
ゾリジン−２−オン BV5）１−イソプロピル−４−イミノ−５−メチレン−
イミダゾリジン−２−オン BV6）１−ｎ−ヘキシル−４−イミノ−５−メチレン−
イミダゾリジン−２−オン BV7）１−アリル−４−イミノ−５−メチレン−イミダ
ゾリジン−２−オン BV8）１−シクロプロピル−４−イミノ−５−メチレン
−イミダゾリジン−２−オン BV9）１−（３−ピリジルメチル）−４−イミノ−５−
メチレン−イミダゾリジン−２−オン BV10）１−フエニル−４−イミノ−５−メチレン−イミ
ダゾリジン−２−オン BV11）３−メチル−４−イミノ−５−メチレン−イミダ
ゾリジン−２−オン融点230℃（分解） BV12）３−ｎ−プロピル−４−イミノ−５−メチレン−
イミダゾリジン−２−オン融点130℃（分解） BV13）３−（2,2−ジメチル−プロピル）−４−イミノ
−５−メチレン−イミダゾリジン−２−オン BV14）３−シクロヘキシル−４−イミノ−５−メチレン
−イミダゾリジン−２−オン融点163-164℃ BV15）３−イソブチル−４−イミノ−５−メチレン−イ
ミダゾリジン−２−オン BV16）３−（４−ピリジルメチル）−４−イミノ−５−
メチレン−イミダゾリジン−２−オン融点194-196℃ BV17）３−フェニル−４−イミノ−５−メチレン−イミ
ダゾリジン−２−オン融点208-210℃ BV18）1,3−ジメチル−４−イミノ−５−メチレン−イ
ミダゾリジン−２−オン BV19）４−イミノ−５−シクロヘキシリデン−イミダゾ
リジン−２−オン BV20）４−イミノ−５−ベンジリデン−イミダゾリジン
−２−オン BV21）1,3−ジメチル−４−メチルイミノ−イミダゾリ
ジン−２−オン BV22）1,3−ジ−ｎ−プロピル−４−プロピルイミノ−
イミダゾリジン−２−オン 〔実施例〕 例１ ４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリジン−２−オン 2N炭酸ナトリウム溶液20ml中の２−アミノ−３−クロル
プロピオニトリル−塩酸（融点160℃）2.79g（19.8mモ
ル）の溶液に、室温でかつ良好な攪拌下に、同時に、ジ
エチルエーテル20ml及び2N炭酸ナトリウム溶液20ml中の
クロルギ酸フエニルエステル3.2g（20mモル）の溶液を
滴加する。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、
次いで、エーテル相を分離し、これを水で１回洗浄し、
これを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下で溶剤の
溜去の後に、残分をトルオールから再結晶させる。融点
103〜105℃の２−（フエノキシカルボニルアミノ）−３
−クロルプロピオニトリル3.82g（85％）が得られる。
2Nアンモニア30ml中の２−（フエノキシカルボニルアミ
ノ）−３−クロルプロピオニトリル3.25g（14.5mモル）
の懸濁液を、室温で１時間攪拌し、次いで、沈殿を吸引
濾別し、少量の冷水及びジエチルエーテルで後洗浄す
る。結晶水１モルを含有する表題化合物1.24g（66％）
が得られる。融点：＞300℃。
例２ ２−アミノ−３−クロルブチロニトリル−塩酸（融点18
1℃）から出発して、同様にして次のものを製造した： ４−イミノ−５−エチリデン−イミダゾリジン−２−オ
ン 収率:69％、融点252℃ 例３ ４−イミノ−５−イソプロピリデン−イミダゾリジン−
２−オン 6N塩酸30ml中の２−シアノ−3,3−ジメチル−アジリジ
ン6g（62.5mモル）の溶液を50℃で45分攪拌する。引続
き、溶液を蒸発乾燥させ、残分をイソプロパノールから
再結晶させる。２−アミノ−３−クロル−３−メチルブ
チロニトリル−塩酸2.2g（21％）が得られた。融点182
〜184℃。
2N炭酸ナトリウム溶液15ml中の２−アミノ−３−クロル
−３−メチルブチロニトリル−塩酸2.2g（13mモル）の
溶液に、室温でかつ良好な攪拌下に、ジエチルエーテル
15ml中のクロルギ酸フエニルエステル2.24g（14.3mモ
ル）の溶液及び2N炭酸ナトリウム溶液15mlを同時に滴加
する。その後、反応混合物を室温で、なお２時間攪拌
し、エーテル相を分離し、これを水で１回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させる。減圧下に溶剤の溜去の後
に、残分をトルオールから再結晶させる。融点98〜100
℃の２−（Ｎ−フエノキシカルボニル）アミノ−３−ク
ロル−３−メチル−ブチロニトリル3.2g（98％）が得ら
れる。
2Nアンモニア20ml中の２−（Ｎ−フエノキシカルボニ
ル）−アミノ−３−クロル−３−メチル−ブチロニトリ
ル2g（7.9mモル）の懸濁液を室温で４時間攪拌する。次
いで、沈殿を吸引濾過し、少量の水及びジエチルエーテ
ルで洗浄する。２−（Ｎ−アミノカルボニル）アミノ−
３−メチル−クロトン酸ニトリル0.7g（64％）が得られ
る。融点:204〜206℃。
無水エタノール6ml中の２−（Ｎ−アミノカルボニル）
−アミノ−３−メチル−クロトン酸ニトリル0.42g（3m
モル）の懸濁液に、攪拌下に、５分間かかつて、無水エ
タノール2ml中のナトリウム10mgの溶液を滴加する。引
続き、反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで、沈
殿を吸引濾過し、これをエタノール及びジエチルエーテ
ルで洗浄する。融点258℃（分解）の表題化合物0.32g
（76.6％）が得られる。
例４ ３−ベンジル−４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリ
ジン−２−オン 塩化メチレン10ml中のイソシアン酸ベンジル1.35ml（11
mモル）の溶液を、強い攪拌下に室温で1N炭酸ナトリウ
ム溶液11ml中の２−アミノ−３−クロル−プロピオニト
リル−塩酸1.41g（10mモル）の溶液に滴加する。引続
き、反応混合物を室温でなお２時間攪拌し、次いで、有
機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。溶剤の溜去の後に、残分をエーテルから再結晶さ
せる。２−（ベンジルアミノカルボニル）アミノ−３−
クロル−プロピオニトリル1.75g（73.8％）が得られ
る。融点110〜112℃。無水テトラヒドロフラン50ml中の
２−（ベンジルアミノカルボニル）アミノ−３−クロル
−プロピオニトリル4.75g（20mモル）及びトリエチルア
ミン6mlの溶液を、還流下に５時間加熱する。引続き、
生じる沈殿を濾去し、濾液を蒸発乾涸させ、残分をシリ
カゲルのクロマトグラフイにかける（展開剤：酢酸エチ
ルエステル）。融点139〜140℃の表題化合物2.5g（62.2
％）が得られる。
例５ １−ベンジル−４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリ
ジン−２−オン 6N−塩酸30ml中の１−ベンジル−２−シアノ−アジリジ
ン6g（37.8mモル）の溶液を室温で１時間攪拌する。引
続き、生じた沈殿を吸引濾過し、順次に少量の水、イソ
プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケー
タ中で乾燥させる。融点161〜162℃の２−ベンジルアミ
ノ−３−クロルプロピオニトリル−塩酸5.4g（62％）が
得られた。
無水塩化メチレン40ml及びトリエチルアミン2.4ml中の
２−ベンジルアミノ−３−クロル−プロピオニトリル−
塩酸4g（17.3mモル）の氷冷溶液に無水塩化メチレン20m
l中のクロルスルホニルイソシアネート1.64ml（18.9mモ
ル）の溶液を添加する。引続き、反応溶液を０℃でなお
２時間攪拌し、次いでこれを室温まで加温し、これに、
５％炭酸水素ナトリウム溶液300mlを加える。次いで有
機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾涸
させる。引続き、残分をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかける（展開剤：メタノール／塩化メチレン＝1/1
0）。融点225℃の表題化合物0.8g（24％）が得られる。
イメキソン、その異性体並びにその誘導体の作用に関す
る比較調査 試験管内での調査 方法 ａ）コンカナバリンＡ誘導リンパ球増殖（LPT−テス
ト）： マウス脾臓細胞を、RPMI1640−培地（ストレプトマイシ
ン、ペニシリン、Ｌ−グルタミン及び10％牛胎児血清
（FKS）の慣用添加物含有）中で、生細胞２×106個/ml
の細胞密度に調節する。この細胞懸濁液200μｌに、11
倍濃度の被検物質稀釈溶液20μｌを加える。分裂促進性
刺激として、各培養物に燐酸塩緩衝塩（PBS）10μｌ中
のコンカナバリンA0.5μｇを添加する。48時間のインキ
ユベーシヨン時間の経過前５時間に、個々の培養物に3H
−チミジン溶液20μｌを添加し、細胞の増殖を導入され
た放射能を介して測定する。
ｂ）腫瘍生長抑制テスト Meth A−細胞系を腹水としてマウスに毎週通過させる。
この腹水の穿刺の後に細胞を洗浄し、前記培地で、生細
胞５×104個/mlの細胞密度に調節する。この懸濁液20μ
ｌをマイクロ滴定プレートの凹みにピペツト装入し、被
検物質稀釈物を前記のように添加する。48時間インキユ
ベーシヨン経過前３時間に3H−チミジンでパルス導入す
る。放射性チミジンの導入を介して、個々の培養物の増
殖を測定する。
ｃ）ヒトＴ−リンパ球のインターロイキン−２依存性増
殖（IL−２−テスト） ヘパリン処理されたヒト血液からフイコール勾配により
モノクローナル細胞フラクシヨンを分離する。２回洗浄
の後に、細胞数を１×106個/mlに調節し、コンカナバリ
ンA3μl/mlと共に３日にわたりインキユベートする。２
回洗浄の後に、細胞数を細胞５×105個/mlに調節する。
この細胞懸濁液160μｌをIL-20 20μｌ及び試験物質の
稀釈物20μｌと共にマイクロ滴定プレート中で合計48時
間インキユベートする。インキユベーシヨン時間の経過
前４時間に3H−チミジンをパルス導入する（gepuls
t）。培養物の増殖を導入された放射能を介して測定す
る。
ｄ）ヒトＢ−リンパ球のＢ−細胞生長因子依存性増殖
（BCGF） モノクローナル細胞フラクシヨン（S.O.）から、プラス
チツク−ペトリシヤーレ上での粘着により、マクロフア
ージ／単核白血球を除去する。ノイラミニダーゼー処理
羊赤血球でのロゼツト形成により、Ｔ−リンパ球を分離
する。生じた富化されたヒトＢ−リンパ球ポピユレーシ
ヨンを３×105/mlに調節する。この懸濁液160μｌを偽
抗原としての抗ヒトFe μ−抗体10μｌ及びBCGF（Ｂ−
細胞生長因子）20μｌ並びに被検物質希釈物20μｌと共
に合計140時間インキユベートする。インキユベーシヨ
ン時間の経過前16時間に3H−チミジンをパルス導入し、
前記のように評価する。
結果 次表には、係数1/3で段階の付けられた濃度系を介して
推定紙（Wahrscheinlichkeitspapier）上で６回測定さ
れた抑制値のプロツトからグラフにより測定されたIC50
−値並びにその平均値及び標準偏差がまとめられてい
る。
フロントページの続き (72)発明者 ミヒヤエル・シユルツ ドイツ連邦共和国マンハイム１・オツト ー‐ベツク‐シユトラーセ 14 (72)発明者 ライナー・ハーク ドイツ連邦共和国ラーデンブルク・シユタ ールビユールリング １ (72)発明者 デイーター・ヘルマン ドイツ連邦共和国ハイデルベルク・アン・ デル・ネツカーシユ ピツツエ 13 (72)発明者 ヴルフ・パールケ ドイツ連邦共和国ベンスハイム・アルミン シユトラーセ 37

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: 〔式中R1及びR2は同一又は異なるものであつてよく、水
    素、C1〜C5−アルキル基、C3〜C5−アルキレン基、フエ
    ニル基を表わすか又は共通の炭素原子と一緒になつて飽
    和又は不飽和のC3〜C7−環を形成する、R3とR4は、同一
    又は異なるものであつてよく、水素、直鎖又は分枝鎖の
    C1〜C10−アルキル基、直鎖又は分枝鎖のC3〜C7−アル
    ケニル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C3〜C7−シクロ
    アルケニル基、フエニル基、アリールアルキル基又はヘ
    タリールアルキル基を表わし、R5は水素又は低級アルキ
    ル基を表わし、Ｘは酸素、硫黄又はＮ−Ｈを表わす〕の
    化合物。
  2. 【請求項２】式Ｉ′： 〔式中R1とR2は同一又は異なるものであつてよく、水素
    又はC1〜C5−アルキル基、C3〜C5−アルケニル基、フエ
    ニル基を表わすか又は共通の炭素原子と一緒になつて飽
    和又は不飽和のC3〜C7−環を形成し、R3は水素、直鎖又
    は分枝鎖のC1〜C10−アルキル基、直鎖又は分枝鎖のC3
    〜C7−アルケニル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C3〜
    C7−シクロアルケニル基、フエニル基、アリールアルキ
    ル基又はヘタリールアルキル基を表わし、R5は水素又は
    低級アルキル基を表わし、Ｘは酸素、硫黄又はＮ−Ｈを
    表わす〕の化合物。
  3. 【請求項３】請求の範囲１又は２の化合物少なくとも１
    種を慣用の担持剤及び助剤と共に含有する、免疫抑制作
    用剤。
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