JPH07508755A - 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物発明の背景 本発明は、新規な置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物、かかる化 合物を含む医薬組成物、並びに炎症性及び中枢神経系障害並びにい（っがの他の 障害の治療及び予防におけるかがる化合物の使用に関する。本発明の医薬的に活 性な化合物は物質Ｐ受容体拮抗剤である。本発明はさらに、そのような物質Ｐ受 容体拮抗剤の合成に用いられる新規な中間体に関する。

物質Ｐは、ペプチドのタキキニン族に属する天然ウンデカペプチドであり、タキ キニンという名前は平滑筋組織に対するその即時刺激作用に由来している。より 特定的に言えば、物質Ｐは、哺乳類が産生ずる薬理学的に活性なニューロペプチ ドであり、Ｄ、　Ｆ、　Ｖｅｂｅｒらにより、米国特許第４゜６８０、２８３号 に示されている特異的なアミノ酸配列を有している。多（の疾患の病態生理学に おける物質Ｐ及び他のクキキニン類の広範な係わりは当業界において十分に論証 されている。例えば、物質Ｐは、疼痛又は片頭痛の伝達［Ｂ。

Ｅ、Ｂ、Ｓａｎｄｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、　＋００９　（１９８２）参照〕並びに不安及び精神 分裂病のような中枢神経系障害、それぞれ喘息及び関節リューマチのような呼吸 器性及び炎症性疾患、線維症のようなリューマチ性疾患、並びに胃腸障害や潰瘍 性大腸炎及びクローン病のようｔＧＴ管の疾患（Ｆ、　５ｉｃｕｔｅｒｉらによ り編集されたり、　Ｒｅｇｏｌｉによる”Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ 　１ｌｅａｄａｃｈｅ”、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂ ｌｉｓｈｅｒｓ、アムステルダム、　８５−９５ページ（１９８７）参照〕など に関わりがあることが示されている。

物質■〕受容体拮抗剤としての活性を示すキヌクリジン、ピペリノン及びアザノ ルボルナン誘導体並びに関連化合物が、１９８９年１１月２０日に出願された、 米国特許出願第５６６、３３８号、１９９１年７月１日に出願された米国特許出 願第７２４．２６８号、１９９１年４月２５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣ Ｔ／ＵＳ　９１１０２８５３号、１９９１年５月１４日に出願されたＰＣＴ特許 出願ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３３６９号、１９９１年８月２０日に出願されたＰＣ Ｔ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０５７７６号、１９９２年１月１７日に出願さ れたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１００１１３号、１９９２年５月５日に 出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３５７１号、１９９２年４月 ２８日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３３１７号、１９９ ２年６月１１日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４６９７号 、１９９１年９月２６日に出願された米国特許出願第７６６、４８８号、１９９ １年１１月１２日に出願された米国特許出願第７９０．９３４号、１９９２年５ 月１９日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４００２号、及び １９９２年３月２３日に出願された日本国特許出願第０６５３３７／９２号にお いて言及されている。

発明の要旨 本光明は、式 を有する化合物に関し、上記式中、 環、へは、フェニル、ナフチル、チェニル、ジヒドロキシリニル及びインドリニ ルから選択されるアリール基であり、＼Ｒ２Ｒ３を含む開始はｙＡＡの炭素原子 に結合しており；Ｗは、水素、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、Ｓ　（ＣＩ　Ｃ３）ア ルキル、ハロ、又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ＣＩ−Ｃ６）ア ルコキンてあり。

Ｒ１は、アミノ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノ、ジー（ＣＩ　Ｃ６）アルキル アミノ、−５（０）−（ＣＩ　Ｃｏｏ）−アルキル（ここで、■は０，１又は２ である）、−８（０）、−アリール（ここで、■は０．１又は２である）、−〇 −アリール、５Ｏ２ＮＲ’Ｒ’［ここで、Ｒ４及びＲ器はそれぞれ独立に（ＣＩ 　Ｃｓ）アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は結合している窒素と共に、１個 の窒素と３〜６アルキル、−Ｎ　［（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル］　Ｃ（ＣＩ−（Ｃ Ｉ　Ｃｏｏ）アルキル〔ここで、一方又は両方の該アルキル部分は任意に１〜３ 個のフッ素原子で置換されてよい〕、　Ｎ（ＳＯ２（ＣＩ　ＣＩ。）アルキル） ２及び（Ｃ，−Ｃｏｏ）アルキル−ＮＳＯ２−アリールから選択され：前記−５ （○）、−アリール、−〇−アリール及び（Ｃ，−Ｃ，。）アルキル−Ｎ−ＳＯ ２−アリールのアリール部分は独立にフェニル及びベンノルから選択され、且つ （ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキノ及びハロから独立に選択さ れる１〜３個の置換基で任意に置換されてよく；あるいは、Ｒ１は、式・ 〔式中、ａは０．１又は２であり、アスタリスクはＲｔ　Ｒ３ＮＣ）１２側鎖に 対するメタ位置を表わす〕を有する基であり。

Ｒ２は、水素又は−〇〇２（ＣＩ　ＣＩ。）アルキルでありＲコは、 ＶＩ　Ｖｌ＋ Ｖｌｌｌ　ＩＸ 〔式中、Ｒ６及びＲＩＯは独立に、フリル、チェニル、ピリノル、インドリル、 ビフェニル及びフェニルから選択され、該フェニルは、ハロ、１〜３個のフッ素 原子で任意に置換された（ＣＩ　ＣＩ。）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（ＣＩ　ＣＩ。）アルコキシ、カルボキシ、ペンンルオキシ力ル ボニル及び（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキン−カルボニルから独立に選択される１個又 は２個の置換基で任意に置換されてよい〕 から選択され。

Ｒ７は、（Ｃ３Ｃ４）分枝鎖アルキル、（Ｃｓ−Ｃｓ）分枝鎖アルケニル、（Ｃ ５Ｃ？）シクロアルキル、及びＲ６の定義中に挙げられているラジカルから選択 され；ＲＢは、水素又は（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルであり；Ｒ９及びＲ＋’は独立 に、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリノル、ベンズヒドリル、チェニル又 はフリルから選択され、Ｒ９及びＲ１は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任官に 置換された（ＣＩ　Ｃｏｏ）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（ＣＩ　ＣＩ。）アルコキ／から独立に選択される１〜３個の置換基で任意 に置換されてよく。

Ｙは、（ＣＨ２）、（式中、ｌ（よ１〜３の範囲の整数である）であるか、又は 式・ を有する基であり。

Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（ＣＩ　Ｃ３）アルキルアミノ又は（ＣＨ２）ｎ（ ここで、ｎは０．１又は２である）であり； Ｘは０．１又は２であり： ｙは０．１又は２であり； Ｚは３．４又は５であり： ０は２又は３であり： ｐは０又は１であり。

ｒは１．２又は３であり。

（ＣＨ２）２を含む環は０〜３個の二重結合を含んでいてよ（、且つ（ＣＨ２） ２の炭素原子の中の１個は、酸素、硫黄又は窒素で任意に置換されてよく； Ｒ１１は、チェニル、ビフェニル、又はハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置 換された（ＣＩ　Ｃｏｏ）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ＋Ｃ＋。）アルコキンから独立に選択される１個若しくは２個の置換基 で任意に置換されたフェニルであり。

Ｘは、（ＣＨ２）、（ここで、ｑは１〜６の範囲の整数である）であり、前記（ ＣＨ２）、の炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合で任意に置換され てよく、前記（ＣＨ２）。の炭素原子はいずれもＲ１４で任意に置換されてよく 、前記（ＣＨ２）。の炭素原子はいずれもＲ＋５で任意に置換されてよく。

ｍは、０〜８の範囲の整数であり、（ＣＨ２）、の炭素−炭素単結合〔ここで、 かかる結合の両次素原子は互いに且つ（ＣＨ２）、鎖の別の炭素原子に結合して いる〕はいずれも炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合で置換されてよく 、且つ前記（ＣＨ２）、、の炭素原子はいずれもＲＩ７で任意に置換されてよく 。

Ｒ１２は、水素；　（Ｃ，−Ｃ６）直鎖若しくは分枝鎖アルキル：　（Ｃ３−Ｃ ７）シクロアルキル（ここで、炭素原子の中の１個は、窒素、酸素又は硫黄で任 意に置換されてよい）、ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルがら選 択されるアリール、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル 、オキサ、ゾリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリ ルから選択されるヘテロアリール、フェニル−（Ｃ２Ｃａ）アルキル、ベンズヒ ドリル及びペンシルから選択される基であり、ＲＩｚ上の結合点は、Ｒ＋ｉが水 素である場合以外は炭素原子であり、前記アリール及びヘテロアリール基のそれ ぞれ、並びに前記ベンジル、フェニル−（Ｃ２Ｃ６）アルキル及びベンズヒドリ ルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された （ＣＩ　Ｃｌ０）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃｌ　 Ｃｏｏ）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃｌ　Ｃｏ）アルキル、（ＣＩ− Ｃ６）　アルコキ”　（Ｃｌ　Ｃ５）７）ルキシ、（Ｃ。

（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから独立（こ選択される１個以上の置換基て任意に置換 されてよく、前記ベンズヒドリルのフェニル部分の中の一つは、ナフチル、チェ ニル、フリル又はピリジルで任意に置換されてよく： Ｒ１３は、水素、フェニル又は（Ｃｌ　Ｃ６）アルキルであり　： あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、結合している炭素と共に、３〜７個の炭素原子 を有する飽和炭素環式環（スピロ環の結合点でもなく該結合点に隣接してもいな い前記炭素原子の中の１個は、酸素、窒素又は硫黄で任意に置換されてよい）を 形成し； Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ （＝Ｏ）　、シアノ、ヒドロキシ−（ＣＩ　Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）ア ルコキシ−（Ｃ，−Ｃ，）□ −Ｃ−Ｏ−１（Ｃｌ　Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＣＩ　Ｃ６）アルキシー０−１（Ｃ ｌ　Ｃｓ）アルキル−Ｃ−１（Ｃｌ　Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｃｌ　Ｃｓ）アルキ ル−１及びＲ１１の定義ＲＩ６は、ＮＨＣＲ＋８、Ｎ　ＨＣＨ２Ｒ”、　Ｓ　Ｏ ！Ｒ”、Ｃ０２Ｈ又はＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５の定義のいずれかに記載されて いる基の一つであり； ＲＩ７は、オキソミノ（＝ＮＯＨ）又はＲｌｊＪ、Ｒ１４及びＲ口の定義のいず れかに記載されている基の一つであり；且Ｒ１８は、（Ｃｌ　Ｃｓ）アルキル、 水素、フェニル又はフェニル（Ｃｌ　Ｃａ）アルキルであり： 但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ１６及びＲ１７の一方は不在であり、他方は水素 であり、（ｂ）Ｒ３が式■の基の場合、Ｒ１’及びＲ′５は同一の炭素原子には 結合し得ず、（ｃ）　Ｒ蔦４及びＲＩ６が同一の炭素原子に結合している場合、 ＲＩ４及びＲＩ５はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、（Ｃｌ　Ｃｏ）アルキル 、ヒドロキシ−（Ｃｌ　Ｃａ）アルキル及び（Ｃ。

−０６）アルコキン−（Ｃｌ　Ｃｓ）アルキルから選択されるか、又はＲＩ４及 びＲ１５は、結合している炭素と共に、結合している窒素含有環とでスピロ化合 物を形成する（Ｃ３Ｃ６）飽和炭素環式環を形成し；　（ｄ）Ｒ１がアミノ、（ Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、ンー（Ｃ１−Ｃａ）アルキルアミノ又は−ＮＨＣ （Ｃｌ　Ｃｅ）アルキルである場合、Ｒコは、式■、ＩＩＩ、ｒＶ、■又はＶｌ （７）基であり、（ｅ）Ｒ”又はＲ”が環窒素に隣接するＸ又は（ＣＨ２）−の 炭素原子に結合している場合、ＲＩ４及びＲｌｆｉはそれぞれ、結合点が炭素原 子である置換基でなければならない。

本発明はさらに、式ｌの化合物の医薬上許容可能な酸付加塩及び塩基性塩にも関 する。本発明の上記塩基化合物の医薬上許容可能な酸付加塩の製造に用いられる 酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、即ち、薬理上許容可能なアニオンを含 む塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸 、酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重酒石酸、琥珀酸、 マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモエート〔 即ち、１．１’　−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトニート）〕 の塩である。本発明の医薬上許容可能な塩基性塩の製造に試薬として用いられる 化学塩基は、式■の酸性化合物とにより非毒性の塩基性塩を形成するものである 。そのような非毒性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムなど のような薬理上許容可能なカチオン由来のものが含まれる。

本明細書に用いられている「ハロ」という用語には、特に断りの無い限り、クロ ロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる。

本明細書に用いられている「アルキル」という用語には、特に断りの無い限り、 直鎖、分枝鎖若しくは環式部分又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和炭化 水素基が含まれる。

本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語には、０−アルキル基（こ こで、「アルキル」は上記の定義の通りである）が含まれる。

本明細書に用いられている「１個以上の置換基」という用語には、１個から使用 可能な結合部位の数に基づく最大可能個数の範囲の置換基が含まれる。

好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ３の窒素含有環の２位及び３位の置換基がシス立 体配置にあるものが含まれる。Ｒ３が式■又は式■の基の場合、本明細書に用い られている「／ス立体配置」とは、３位の非水素置換基がＲ１２に対してノスで あることを意味する。

他の好ましい式■の化合物は、Ｒ３が式■、■、■又は■の基であり、Ｒ２が水 素であり：環Ａがフェニル又はインドリニルであり：Ｗが１〜５個のフッ素原子 で任意に置換された（Ｃ，−Ｃ３）アルコキシであり；且つＲ１が、５（０）− （Ｃｌ　Ｃｌｏ）アルキル（ここでＶは０，１又は２である）　、Ｓ　（０）　 、−アリール（ここでＶは０．１又は２である）、−〇−アリール、（Ｃ＋　− Ｃ＋。）アルキル−Ｎ　５０２　（ＣＩ　Ｃｌ０）アルキル（該アルキル部分の 一方又は両方が１〜３個のフッ素原子で任意に置換されてよイ）　、Ｎ　（Ｓ　 ０２　（Ｃ１Ｃ１ｏ）アルキル）２又は（Ｃ＋　Ｃｔｏ）アルキル−Ｎ−８ｏｌ −アリール〔該アリールはフェニル又はベンンルであり且つ（Ｃ，−Ｃ，）アル キル、（ＣＩ　Ｃ４）アルコキノ及びハロから独立に選択される１〜３個の置換 基で任意に置換されてよい〕である化合物である。

より好ましい式Ｉの化合物は、（ａ）Ｒ３が式■の基であり且つＲ９がベンズヒ ドリルであるか：　（ｂ）Ｒ３が式■の基であり、Ｒ１３，Ｒ”、Ｒ′５及びＲ ＩＳがそれぞれ水素であり、ｍが０であり、且つＸが−（ＣＨ２）３−であるか ：又は（ｃ）Ｒ３が式■の基であり８、ｒが２であり、且つＲ１９がベンズヒド リルである上記の好ましい化合物である。

他のより好ましい式■の化合物は、（ａ）Ｒ３が式■〔式中、窒素含有環の２位 と３位の置換基はシス立体配置にあり、Ｒ９がベンズヒドリルであり、環Ａがフ ェニルである〕の基であるか；　（ｂ）Ｒ”が式■〔式中、Ｒ１２及び窒素含有 環の３位の置換基がシス立体配置にあり、環Ａがフェニルであり、ＲＩ２がフェ ニルであり、Ｒ２、ＲＩＳ、Ｒ１４、ＲＩＳ及びＲ１６がそれぞれ水素であり、 ｍが０であり、Ｗがメトキシ若しくはインプロポキシであり、Ｘが−（ＣＨ２） ３−であり、且つＲ１がＳ　（０）−（Ｃｌ　Ｃｌ。）アルキル（ここで、■は ０．１若しくは２である）又は（Ｃである〕の基であるか；又は（ｃ）Ｒ３が、 式■〔式中、窒素含有環の２位と３位の置換基がシス立体配置にあり、Ｒ１９が ベンズヒドリルであり、ｒが２であり、且つ環Ａがフェニルである〕の基である 化合物である。

特に好ましい式■の化合物は、Ｒ３が式ｍの基であり、Ｒ９がベンズヒドリルで あり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、０ＣＦ３、イソプロポキン、ＯＣＨ３、○ ＣＨＦ２及びＯＣＲ２ＣＦ　ｓカラＡ択すｈ、且つＲ′がアミノ、（Ｃ，−Ｃ６ ）アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋　Ｃａ）アルキルアミノ、及び−３（０）　ｖ　 （Ｃ＋　Ｃ＋ｏ）アルキル（ここで、■は０．１又は２である）から選択される 化合物である。

他の特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ３が式■の基であり、Ｒ１３、Ｒ＋４、 Ｒ１及びＲＩ６がそれぞれ水素であり、ｍがＯであり、Ｘが−（ＣＨ２）３−で あり、環Ａがフェニルであり、Ｗが、０ＣＦ３、ＯＣＨ３、イソプロポキシ、０ ＣＨＦ２及び０ＣＨ２ＣＦ３から選択され、且っＲ１が、−８（０）−（Ｃ＋　 Ｃ１ｏ）アルキル（ここで、■は０．１又（Ｃ＋　Ｃ＋。）アルキルから選択さ れる化合物である。

特定の好ましい式Ｉの化合物には下記のものが含まれる。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキン−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ ）ベンジルアミノコ−２−ジフェニルメチル−１−アザビンクロ［２，２，２］ オクタン：（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−３−（２−メトキノ−５−（ Ｎ−メチル−Ｎ−１−リフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンノル）アミノ− ２−ベンズヒドリル−［２，２，１１−アザノルボルナン； （ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，，４Ｒ３）−３−［２−メトキノ−５−（Ｎ−チア ゾリジン−８，Ｓ−ジオキシド）ベノジル］アミノー２−ベンズヒドリル−［２ ，２，１］　−１−アザノルボルナン。

（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−３−［（２，３−ノビドロー５−メトキ シ−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノコ−２−ベンズヒド リル−［２゜２．１］−１−アザノルボルナン； （２３，３３）−３−（２−メトキン−５−メチルチオベンジル）アミノ−２− フェニルピペリジン。

（２Ｓ、３Ｓ）　−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル）アミ ノ−２−フェニルピペリノン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ −メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ベンジルコアミノ−２−フェニルピ ペリジン。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−１−リフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ− メタンスルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ、３Ｓ）−３−Ｃ２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチルーＮ−メタンス ルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタンス ルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン： （２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−イソプロポキン−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メ タンスルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン： （２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メ タンスルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン： （２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキ／−５−（Ｎ−７クロペンチルーＮ−メタン スルホニルアミノ）ベンノルコアミノ−２−フェニルピペリジン。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキ／−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメ タンスルホニルアミノ）ペンノルコアミノ′−２−フェニルピペリジノ： （２Ｓ、３Ｓ）　−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ（２Ｓ、３Ｓ）　３　 ［２−メトキノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ）ベン ジルコアミノ−２−フエニルピベリンン； （２Ｓ、３Ｓ）　−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−チアゾリノン−８，Ｓ−ジ オキシド）ベンジルコアミノ−２−フエニルピペリジノ； （２Ｓ、３Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキ／−１−メタンスルホ ニル−６−インドリル）メチルアミノコ−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ、３Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロ、−５−メトキン−２−メチル−１ −メタンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノコ−２−フェニルピペリジ ン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシ エチル）−３−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル）アミノピロリジン。

（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ） ベンジル）アミノピロリノン。

（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）　−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシエ チル）−３−（２−メトキン−５−（Ｎ、チアゾリンノーＳ。Ｓ−ジオキシド） ベンジル）アミノピロリジン： （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキン−５−メチルチオフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン：（ ２５，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−２−アミン： （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−エチルチオ−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン；（ ２５，３Ｓ）−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキシフェニル ）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピノクロ［２，２，２１オクタン− ３−アミン： （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ 、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン； 及び（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）メ チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビンクロ［２，２，２１オクタン−３− アミン。

他の式■の化合物には下記が含まれる。

４−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−３−フェニル−２−アザビシク ロ［３，３，０１オクタン；４−ベンズヒドリル−５−（２−メチルチオフェニ ル）メチルアミノ−３−アザビシクロ［４，１，０］へブタン４−（２−メチル チオフェニル）メチルアミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，４，０］ デカン：８−ベンズヒドリル−７−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメトキ ンフェニル）メチルアミノ−９−アザトリ／クロ［４，３，１，０’Ｉ’ｌデカ ン：９−ベンズヒドリル−８−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメトキシフ ェニル）メチルアミノ−１０−アザトリ／クロ［４，４，１，０５ツ１０］ウン デカン；９−ベンズヒドリル−８−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメトキ シフェニル）メチルアミノ−３−チア−１０−アザトリシクロ［４，４，１，０ ”１”コランデカン；２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）メ チルアミノ−５，６−ペンタメチレン−キヌクリジン：２−ベンズヒドリル−３ −（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−５，６−トリメチレン−キヌクリ ジン；ンスー３−（２−フェノキシフェニル）メチルアミノ−２−ベンズヒドリ ル−キヌクリジン； ８−ベンズヒドリル−９−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−７−アザ トリシクロ［４，４，１，０’−Ｏコランデカン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−１−アザ ビシクロ［３，２，２］ノナン；２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフ ェニル）メチルアミノ−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン３−（２−メ チルチオフェニル）メチルアミノ−２−フェニル−１−アザビンクロ［２，２， １］へブタン：Ｎ　Ｃ３（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ；２２．１］ ヘプト−３−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−イソプロピル −イソプロピルスルホンアミド Ｎ−　［３−　（７−ペンズヒドリルー１−アザビシクロ［３．２．２］　ノン −６−イルアミノメチル）−４−メトキノフェニルツーＮ−メチル−メタンスル ホンアミド；Ｎ−　［３−　（７−ペンズヒドリルー１−アザビシクロ［３．２ ．２コノン−６−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］− Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド： Ｎ−　［３−　（８−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［４．２．２］デク− ７−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホ ンアミド；Ｎ−　Ｃ３−　（８−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［４．２． ２］デク−７−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキンフェニル アミド： Ｎ−　［３−　（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ’２．２．１］ヘプト −３−イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピ ルスルホンアミド。

Ｎ−　Ｃ３−　（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト −３−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−イソプロピル−トリ フルオロメタンスルホンアミド。

Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビンクロ［２，２，１１ヘプト−３ −イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−イソプロピルスルホン：Ｎ− ［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２２，１コヘプト−３−イル アミノメチル）−４−メトキンフェニル］−メチルスルホン。

Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２コオクト−３ −イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホン アミド；Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イルアミノメチル）−４−イソブロポキソフェニル］−Ｎ−メチル− メタンスルホンアミド： Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビンクロ［２，２，２コオクト−３ −イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキンフェニル］−Ｎ−メチル−メ タンスルホンアミド： Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３ −イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンス ルホンアミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３ −イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメ タンスルホンアミド。

Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２コオクト−３ −イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル］−メタンスルホン； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３ −イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキンフェニル］−メタンスルホン ；Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビンクロ［２，２，２コオクトー ３−イルアミノメチル）−４−メＮ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザト リシクロ［５，２，２，０”’］　ウンデク−８−イルアミノメチル）−４−メ トキ／フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド： Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［５，２，２，０２・ｅ ］ウンデク−８−イルアミノメチル）−１１−イソプロポキノフェニル］　−Ｎ −メチル−メタンスルホンアミド。

Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［５，２，２，０２−コ ランデク−８−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキンフェニル］−Ｎ −メチル−メタンスルホンアミド。

Ｎ−［３−（１０−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−１゜４−エタノ−キノリン −９−イルアミノメチル）−４−イソプロポキンフェニル］−Ｎ−イソプロピル −メタンスルホンアミド。

Ｎ　Ｃ３（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロＣ５，２，２，０２・６］ ウンデク−８−イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル］　−Ｎ−イソプロ ピルーメタンスＥ５．２．２．０２・６］ウンデク−８−イルアミノメチル）− ４−メトキノフェニル］　−Ｎ−メチル−イソプロピルスルホンアミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［５，２，２，０２・６ ］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−メタンスルホ ン。

Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［５，２，２，０２・６ コウンデクー８−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］− メクンスルホンＮ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［５，２ ，２，ｏ２．’コランデク−８−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］ −イソプロピルスルホン；Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−８−アザトリシク ロ［５，３，１，０３＝’］　ウンデク−１０−イルアミノメチル）−４−メト キ／フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド。

Ｎ−［３−’（１０−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ　［６，３，１，０ ３−コ　ドブクー１１−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−メ チル−メタンスルホンアミド： Ｎ−Ｅ３−　（９−ベンズヒドリル−８−アザトリンクロ［５，３，１，０３フ ８］ウンデク−１０−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−イソ プロピル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（１０−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ［６，３，１，０３， ’］　ドブクー１１−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−イソ プロピル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（１０−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ［６，３，１，０３１ ’ｌ　ドブクー１１−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチ ル−イソプロピル−スルホンアミド； Ｎ−［３−（１１−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［６，３，１，０３− ］　］ドブクー１０−イルアミノメチル−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル −メタンスルホンアミド： Ｎ−［３−（１１−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［６，３，１，０３Ｉ ９コ　ドブクー１０−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−イソ プロピル−メタンスルホンアミド。

Ｎ−［３−（１１−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［６，３，１，０”、 ’］　ドブクー１０−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−メチ ル−イソプロピルスルホンアミド： Ｎ−［３−（１１−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ［６，３，１，０３＋ ９］　ドブクー１０−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−メチ ル−トリフルオロメタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（３−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−２゜５−メタノ−イソキノリ ン−４−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンス ルホンアミド： Ｎ−［３−（３−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−２゜５−メタノ−イソキノリ ン−４−イルアミノメチル）−４＝メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メ タンスルホンアミド： （２−トリフルオロメトキシ−５−メチルスルホニルベンジル）−（２−フェニ ルピペリジン−３−イル）−アミン。

（２−ジフルオロメトキシ−５−メチルスルホニルベンジル）−（２−フェニル ピペリジン−３−イル）−アミン（２−シクロブロボキシー５−メチルスルホニ ルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；（２−シクロ ペンチルオキシ−５−メチルスルホニルベンジル）−（２−フェニルピペリジン −３−イル）−アミン： （２−イソプロポキシ−５−メチルスルホニルベンジル）−（２−フェニルピペ リジン−３−イル）−アミン；（２−メトキシ−５−イソプロピルスルホニルベ ンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン：Ｎ−［４−メトキ シ−３−（３−フェニル−デカヒドロ−イソキノリン−４−イルアミノメチル） −フェニル〕−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３−フェニル−デカヒドロイソキノリ ン−４−イルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド ：Ｎ　Ｃ４−メトキノ−３−（３−フェニル−デカヒドロ−イソキノリン−４− イルアミノメチル）−フェニルコーＮ−イソプロピルーメタンスルホンアミド。

Ｎ−Ｃ４−メトキノ−３−（２−フェニル−デカヒドロ−キノリン−３−イルア ミノメチル）−フェニル］　−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ−キノリン−３−イルア ミノメチル）−フェニルゴーＮ−イソプロピル−メタンスルホンアミド；Ｎ−［ ４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ−キノリン−３−イルアミノメ チル）−フェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルスルホンアミド；Ｎ−［４−メ トキン−３−（２−フェニル−オクタヒドロ−［１コピリジン−３−イルアミノ メチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；Ｎ−［４−メトキ ン−３−（２−フェニル−オクタヒドロ−［１］ピリジン−３−イルアミノメチ ル）−フェニル〕−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド：Ｎ−［４−メト キン−３−（２−フェニル−オクタヒドロ−［１］ピリジン−３−イルアミノメ チル）−フェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミド；Ｎ−Ｃ ４−メトキン−３−（２−フェニル−デカヒドロ−ノクロへブタＣｂ］　ピリジ ン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホナート； Ｎ−［４−メトキン−３−（２−フェニル−オクタヒドロ−インドール−３−イ ルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホナート； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−デカヒドロ−シクロへブタ［ｂｌ　ピリジン −３−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスル ホナート；Ｎ−［３−（７−ペンズヒドリルー１−アザ−ビシクロ［３，２，１ ］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル）−Ｎ−メチル−メ タンスルホンアミド；Ｎ　［３（’７−ペンズヒドリルー１−アザービシクロ［ ３，２，１］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル）−Ｎ− イソプロピル−メタンスルホンアミ　ド　： Ｎ−［３−（７−ペンズヒドリルー１−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクト− ６−イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル）−Ｎ−メチル−イソプロピル −スルホンアミド； Ｎ−［３−（７−ペンズヒドリルー１−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクト− ６−イルアミノメチル）−４−メトキノフェニル）−Ｎ−メチル−トリフルオロ メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［４，２，１］　ノン− ７−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホ ンアミド；Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［４，２，１ ］ノン−７−イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル −メタンスルホンアミド： Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［５，２，１１デク−８ −イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル）−Ｎ−イソプロピル−メタンス ルホンアミド。

Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［５，２，１］デク−８ −イルアミノメチル）−４−メトキンフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルス ルホンアミド： Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［５，２，１］デク−８ −イルアミノメチル）−４−メトキシフェニル］−メタンスルホン；及びＮ−［ ３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［５，２，１］デク−８−イル アミノメチル）−４−トリフルオロメトキノフェニル］−メタンスルホン。

本発明はさらに、弐Ｘおよび式Ｘ［Ｉ：×１ ｎｄ Ｈ 〔式中、環Ａ、Ｒ’、Ｒ３及びＷは上記に定義の通りである〕を有する化合物に も関する。これらの化合物は式Ｉの化合物の合成における中間体である。

さらに本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患） 、不安、うつ病若しくは気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性障害、狭心症 、片頭痛、及びレノ−病のような血管痙摩疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のよ うな繊維症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコ ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛 、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経 障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関 する障害、並びにヒトを含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患から なる群から選択される症状を治療又は予防するための医薬組成物に関し、該組成 物は、上記症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩及 び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はさらに、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患） 、不安、うつ病若しくは気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性障害、狭心症 、片頭痛、及びレノ−病のような血管痙筆疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のよ うな繊維症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコ ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛 、アルツハイマー病のような神経病理学的病害、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経 障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関 する障害、並びにヒトを含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患から なる群から選択される症状の治療及び予防法に関し、該方法は、前記哺乳類に、 そのような症状の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能な その塩を投与することを含む。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において物質Ｐの作用を拮抗させるための医薬 組成物に関し、該組成物は、物質Ｐ拮抗量の式ｌの化合物又は医薬上許容可能な その塩、及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において物質Ｐの作用を拮抗させる方法に関 し、該方法は、前記哺乳類に、物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能 なその塩を投与することを含む。

さらに本発明は、物質Ｐの過剰を原因とする、ヒトを含む哺乳類の障害を治療又 は予防するための医薬組成物に関し、該組成物は、物質Ｐ拮抗量の式ｌの化合物 又は医薬上許容可能なその塩、及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はまた、物質Ｐの過剰を原因とする、ヒトを含む哺乳類の障害を治療又は 予防する方法に関し、該方法は、前記哺乳類に、物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又 は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む。

さらに本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患） 、不安、うつ病若しくは気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性障害、狭心症 、片頭痛、及びレノ−病のような血管痙彎疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のよ うな繊維症及び膠原病、買手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコ ール中Ｓ症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛 、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経 障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関 する障害、並びにヒトを含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患から なる群から選択される症状を治療又は予防するための医薬組成物に関し、該組成 物は、物質Ｐのその受容体部位における作用を拮抗させるのに有効な量の式■の 化合物又は医薬上許容可能なその塩、及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はさらに、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患） 、不安、うつ病若しくは気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性障害、狭心症 、片頭痛、及びレノ−病のような血管痙傘疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のよ うな繊維症及び膠原病、買手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコ ール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢性神経Ｉ！４害、神 経痛、アルツハイマー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性 神経障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制 に関する障害、並びにヒトを含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患 からなる群から選択される症状を治療又は予防する方法に関し、該方法は、前記 哺乳類に、物質Ｐのその受容体部位における作用を拮抗させるのに有効な量の式 Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与すること含む。

さらに本発明は、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実現又は促進される、ヒトを 含む哺乳類の障害の治療又は予防用医薬組成物に関し、該組成物は、その受容体 部位における物質Ｐの作用を拮抗させるのに有効な量の式■の化合物又は医薬上 許容可能なその塩、及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はまた、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実現又は促進される、ヒトを含 む哺乳類の障害の治療又は予防法に関し、該方法は、前記哺乳類に、物質Ｐのそ の受容体部位における作用を拮抗させるのに有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上 許容可能なその塩を投与することを含む。

さらに本発明は、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実現又は促進される、ヒトを 含む哺乳類の障害の治療又は予防用医薬組成物に関し、該組成物は、そのような 障害の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩及び 医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はまた、物質Ｐ媒介神経伝達の減少により実現又は促進される、ヒトを含 む哺乳類の障害の治療又は予防法に関し、該方法は、前記哺乳類に、そのような 障害の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩を投 与することを含む。

式１の化合物はキラル中心を有しており、従って異なる鏡像異性体形態で存在す る。本発明は、式Ｉを有する全ての光学異性体及び全ての立体異性体並びにその 混合物に関する。

発明の詳細な説明 式■の化合物は、下記の反応式及び説明に記載されているように製造することが 可能である。特に断りの無い限り、下記の反応式及び説明における環Ａ、Ｗ、Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯｌＲｌｌ、Ｒ１ ２、Ｒ１３、Ｒ”、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ＲＩ８．ＲＩＧ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｍ １ｎｓ　０Ｓｐ１ｑＮ　ｒｌＸｌＶ及びｚｌ並びに構造式３ｎ、■、■、Ｖ、Ｖ ｌ、■、■、■、Ｘ及び■は上記に定義の通りである。

図式１ 図式２ ×１！１ 図式３ ％式％：） 図式１は、式Ｘ〔ここで、Ｇは水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ又は（Ｃｌ　 Ｃｓ）アルコキンである〕の出発物質からの式Ｉの化合物の調製を示している。

図式１を参照すると、式Ｘ（ここでＧは水素である）の化合物は、式Ｉの化合物 を還元剤の存在下に弐Ｎ　Ｈ、Ｒ３の化合物と反応させることにより式Ｉの対応 化合物に直接転換し得る。使用可能な還元剤には、シアノホウ水素化ナトリウム 、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、水素と金属触 媒、亜鉛と塩酸、及びギ酸が含まれる。この反応は一般に、約り℃〜約１５０℃ の範囲の温度で、反応不活性溶媒中で行われる。適当な反応不活性溶媒には、低 級アルコール（例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパツール）、１． ２−ジクロロエタン、酢酸及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。溶媒 が酢酸、温度が約２５℃、還元剤がトリアセトキシホウ水素化ナトリウムであり 、且つ反応がモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下に行われるのが好まし い。

あるいは、脱水剤の存在下に、又は生成された水を共沸して除去するように設計 された装置を用いて、式Ｘの化合物を式Ｎ　Ｈ２Ｒ３の化合物と反応させて、式 Ｘ［：×１ 剤を用い、好ましくは酢酸中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又は１，２ −ジクロロエタン溶媒と、はぼ室温で反応させてもよい。イミンの調製は一般に 、ベンゼン、キンレン又はトルエンのような反応不活性溶媒、好ましくはトルエ ン中、約２５６Ｃ〜約１１０℃の範囲の温度、好ましくはほぼ溶媒還流温度で行 う。適当な脱水剤／溶媒系には、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタンイソプ ロポキシド／ジクロロメタン、及びモレキュラーシーブ／ＴＨＦが含まれる。四 塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。

式Ｘ〔式中、Ｇは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ又は（Ｃｌ　Ｃａ）アルコキノ である〕の化合物を、当業者には自明の条件下に、適切な式Ｎ　Ｈ２Ｒ３の化合 物と反応させて、所望のＲ３基を有する式店の対応化合物に転換し、次いで得ら れたアミドを還元して、式Ｉ　（式中、Ｒ２が水素である）を有する所望の化合 物を得てもよい。Ｇがヒドロキシである場合には、式Ｘの化合物を活性化剤の存 在下にＮＨ２Ｒ３と反応させる。適切な活性化剤には、カルボニルジイミダゾー ル、シアン化ジエチルホスホリル及びジシクロへキシルカルボジイミドが含まれ る。カルボニルジイミダゾールが好ましい。この反応は一般に、約０８Ｃ〜約５ ０℃の範囲の温度、好ましくは約２５℃で、クロロホルム、ジエチルエーテル、 ＴＨＦ又はジメチルホルムアミド（ＤＨＦ）のような不活性溶媒中で行う。

Ｇがクロロ又はプロその場合には一般に、式Ｘの化合物を、非プロトン性溶媒中 の酸捕獲剤の存在下に、約り℃〜約１００℃の範囲の温度で、適切な式Ｎ　Ｈ、 Ｒ３の化合物と反応させる。適当な酸捕獲剤には、トリエチルアミン（ＴＥＡ） 、ピリジン及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのような無機塩が含まれる。適 当な溶媒には、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）、クロロホルム（ＣＨＣ１３）、 ベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。

反応は、酸捕獲剤としてＴＥＡを用い、ＣＨ２Ｃｌ□中、室温で行うのが好まし い。

ＧがＯ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキルの場合には、式Ｎ　Ｈ２Ｒ”の化合物の反応は 通常、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン又はキルンのような非プロトン性溶 媒中、約り５℃〜約１００°Ｃの範囲の温度、好ましくはほぼ溶媒還流温度で行 う。

そのようにして形成された式■の化合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ２は水素で ある）を有する対応化合物を得る。

これは一般に、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィド錯体又 はジポランのような還元剤を用い、ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテルの ような非プロトン性溶媒中、約０°Ｃ〜約７０℃の範囲の温度で行う。還元剤と してボランジメチルスルフィド錯体を用い、ＴＨＦのようなエーテル性溶媒中、 はぼ室温で反応を行うのが好ましい。

式１　（式中、Ｒ２は水素である）の化合物を、酸捕獲剤の存在下に、クロロギ 酸メチル又はエチルのような（ＣＩＣｏｏ）アルキルハロカーボネートと反応さ せて、対応化合物〔ここで、Ｒ２は−ＣＯ２（ＣＩ　ＣＩ。）アルキルである〕 に転換してもよい。この反応は一般に、クロロホルム、塩化メチレン、水又は水 ／アセトン混合物のような極性溶媒中、約０°Ｃ〜約１００℃の範囲の温度、好 ましくはほぼ室温で行う。適当な酸捕獲剤には、トリエチルアミン、ピリノン、 並びに炭酸又は重炭酸カリウム及びナトリウムが含まれる。

、　Ｒ３が式■の基である場合には、１９９０年７月２０日出願の米国特許出願 第５６６、３３８号に記載のようにして、弐Ｎ　Ｈ２Ｒ３の出発物質を調製して もよい。該出願明細書はその全体が本明細書に組み込まれている。

Ｒ３が式■の基である場合には、１９９０年６月１日出願の米国特許出願第５３ ２．５２５号及び１９９１年４月２５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／Ｕ Ｓ９１１０２８５３号に記載のようにして、弐ＮＨ２Ｒ３の出発物質を調製して もよい。これらの出願明細書はどちらもその全体が本明細書に組み込まれている 。

Ｒ３が式■、■又は■の基である場合には、１９９０年７月２３日出願の米国特 許出願第５５７．４４２号及び１９９１年５月１４日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣ Ｔ／ＵＳ９１１０３３６９号に記載のようにして、式ＮＨ２Ｒ３の出発物質を調 製してもよい。これらの出願明細書はどちらもその全体が本明細書に組み込まれ ている。

Ｒ３が式■の基である場合には、１９９１年７月１日出願の米国特許出願第７２ ４．２６８号、１９旧年１１月２７日出願の米国特許出願第８００．６６７号及 び１９９１年１月１４日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２１０００６５号 に記載のようにして、式Ｎ　Ｈ２Ｒ３の出発物質を調製してもよい。これらの出 願明細書はいずれもその全体が本明細書に組み込まれている。

Ｒ３が式■の基の場合には、１９９１年８月２０日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ ／ＵＳ９１１０５７７６号、１９９１年１１月２７日出願の米国特許出願第８０ ０．６６７号及び１９９２年１月１４日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２ １０００６５号に記載のようにして、式Ｎ　Ｈ、Ｒ３の出発物質を調製してもよ い。これらの出願明細書はいずれもその全体が本明細書に組み込まれている。

Ｒ３が式■の基の場合には、１９９１年６月２１日出願の米国特許出願第７１９ ．８８４号に記載のようにして、式ＮＨ２Ｒ３の出発物質を調製してもよい。こ の出願明細書はその全体が本明細書に組み込まれている。

図式２は、式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、Ｒ１は−ＮＨＣＣＦ３又は−５ＯＩＮ Ｒ’Ｒ５以外である〕を有する出発物質の調製を示している。これらの化合物は 、いったん形成されると、上記の手順に従って式Ｉ又は刀を有する対応化合物に 転換することが可能である。

図式２を参照すルト、式ＸＩＩＩ　Ｃ式中、Ｒ１は−ＮＨＣＣＦ３又は−Ｓ　Ｏ ２Ｎ　Ｒ’　Ｒ５以外である〕の化合物を、塩化メチレン溶媒中、約Ｏ℃〜はぼ 室温の範囲の温度で、四塩化チタン（ＴｉＣＩ、）及びジクロロメチルメチルエ ーテル（ＣＨＣ１２０ＣＨ３）と反応させて、式Ｘ（式中、Ｇは水素である）の 対応アルデヒドを得る。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物を、約７０℃で、ヘキサ メチレンテトラアミン及びトリフルオロ酢酸と反応させて、同生成物を得てもよ い。

式ＸＩＩＩ　Ｃ式中、Ｒ＋は一８○（ＣＩ　ＣＩ。）アルキル、−８０２（ＣＩ −０１゜）アルキル、−８Ｏ−アリール又は一５Ｏ２−アリールである〕を有す るそれらの化合物は、式ＸＩＩ■〔式中、Ｒ１は−Ｓ　（ＣＩ−ＣＩｏ）アルキ ル又は−Ｓ−アリールである〕を有するその脱酸素化同等物を酸化剤と反応させ ることにより得ることが可能である。例えば、そのような酸化反応は、塩化メチ レン中メタクロロ過安息香酸を用いて室温で行ってよい。また、ベルオキシフタ ル酸マグネシウム水和物を用い、水性エタノール巾約７０℃〜約１００°Ｃの範 囲の温度で酸化反応を行ってもよい。上記の酸化反応により、通常の手段によっ て分離し得るオキシ生成物と７オキシ生成物（−３ｏ−と一５ｏ２−）の混合物 が生成される。

弐Ｘ〔式中、Ｇは水素てあり、Ｒ１は−Ｎ　ＨＣＯＣＦ　３である〕を有する化 合物は、当業者には公知の手順を用いて得ることができる。図式３はそのような 化合物を調製する一つの方法を示している。図式３を参照すると、式ＸＩＶを有 するニトロベンズアルデヒドの−ＣＨ０基は、式Ｘｖを有する対応１．３−ジオ キソランに転換することにより保護される。この反応は一般に、ニトロベンズア ルデヒドとエチレングリコールの混合物を、ベンゼン又はトルエンのような不活 性溶媒中、好ましくはＩ）−トルエンスルホン酸のような酸の存在下に、好まし くは溶媒の還流温度で加熱して、反応中に形成される水を除去することにより行 われる。

次いで得られた式Ｘｖの化合物を、酢酸エチル又は低級アルコールのような反応 不活性溶媒中、水素ガス及びパラジウム炭のような金属触媒で処理して、ＮＯ２ 基をＮＨ，基に転換し、式ＸｖＩを有する対応化合物を生成する。

次いで得られた式ＸＶＩの中間体を、メタノール中、トリフルオロ酢酸エチル又 は塩化メチレン中の無水トリフルオロ酢酸のような試薬を用いて、約００Ｃ〜約 ５０℃の範囲の温度、好ましくはほぼ室温でアシル化して、式ＸＶＩＩの対応ト リフルオロアセトアミドを生成する。このアミドを、アセトン中の水性塩酸混合 物を用いて、約り℃〜約５０℃の範囲の温度、好ましくは室温で処理することに より、ジオキソランを式Ｘ〔式中、Ｒ１はＮＨＣＯＣＦ３であり、Ｇは水素であ る〕の所望の化合物に転換する。

図式４は、式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、Ｒ１は−５Ｏ２ＮＲ’Ｒ’である〕を 有する出発物質の調製を示している。

図式４を参照すると、式Ｘ〔式中、Ｒ１は一３ＯｚＮＲ’Ｒ’であり、Ｇは（Ｃ ，−Ｃ３）アルコキシである〕の化合物を、反応不活性溶媒、例えば、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）中のホウ水素化リチウム（ＬｉＢＨ，）中で、還元剤と反 応させる。式ＸＶＩＩＩのアルコールを生成する反応は通常、約００Ｃ〜約１０ ０℃の範囲の温度、好ましくは反応混合物を溶媒の還流温度に加熱して行う。さ らに当業者には公知の方法を用いて式ＸＶＩＩＩのアルコールを酸化してもよい 。例えば、塩化メチレンのような溶媒中のそのようなアルコールの溶液を、約０ ０Ｃ〜約５０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、ニクロム酸ピリジニウムのよ うな酸化剤で処理すると、式Ｘ〔式中、Ｇは水素テアリ、Ｒ’ハＳ　Ｏ２Ｎ　Ｒ ’Ｒ’である〕の対応化合物が生成する。二酸化マンガン／アセトン及び三酸化 クロム／無水酢酸／酢酸のような他の酸化剤／溶媒系もまたこの転換を生じさせ 得る。

特に上記の実験セクションには記載されていない他の式Ｉの化合物の調製は、上 記反応を組み合わせて調製することが可能であり、これは当業者には自明であろ う。

上記図式１から図式４に説明又は示されている各反応において、圧力は、特に断 りの無い限り重要ではない。約０゜５気圧〜約５気圧の範囲の圧力が一般に許容 可能であり、周囲気圧、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。

新規な式■の化合物及び医薬上許容可能なその塩は、物質Ｐ拮抗剤として有用で ある。即ち、それらは哺乳類のその受容体部位において物質Ｐの作用を拮抗させ る能力を有しており、従って、罹患している哺乳類の上記障害及び疾患の治療に おける治療剤として機能し得る。

本来塩基性である式■の化合物は、種々の無機酸及び有機酸とにより多岐にわた る異なる塩を形成し得る。そのような塩は動物に投与するために医薬上許容可能 なものでなければならないが、先ず反応混合物から医薬上許容可能な塩として式 Ｉの化合物を単離し、次いで該塩を、アルカリ試薬で処理して単純に遊離塩基化 合物に再転換し、次いで該化合物を医薬上許容可能な酸付加塩に転換することが 医薬慣行上望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物 を、水性溶媒又はメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中、実 質的に等容量の選択された無機酸又は有機酸で処理することにより容易に調製さ れる。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の個体塩が容易に得られる。

本来酸性でもある式ｌのこれらの化合物〔例えば、式中、Ｒ６又はＲｌｆｉがカ ルボキンフェニルである〕は、種々の薬理学上許容可能なカチオンとにより塩基 性塩を形成し得る。

そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナト リウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて、慣用の技術によっ て調製される。

本発明の医薬上許容可能な塩基性塩の調製に試薬として用いられる化学塩基は、 式Ｉの酸性化合物と共に非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒 性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのよ うな医薬上許容可能なカチオン由来のものが含まれる。これらの塩は、対応酸性 化合物を、所望の薬理学上許容可能なカチオンを含む水溶液で処理し、次いで好 ましくは減圧下に、得られた溶液を蒸発乾個することにより容易に調製すること ができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属 アルコキシドを共に混合し、次いで得られた溶液を上記と同じように蒸発乾個し てこれらの塩を調製してもよい。いずれの場合にも、反応の完璧を期し、且つ所 望の最終生成物の最大収率を得るために、化学量論的量の試薬を用いるのが好ま しい。

式Ｉの化合物及びその医薬上許容可能な塩は物質Ｐ受容体結合活性を有し、従っ て物質Ｐ媒介神経伝達の低下により遂行又は促進される多岐にわたる臨床症状の 治療又は予防に価値を有するものである。そのような症状には、炎症性疾患（例 えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調障 害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道 疾　−患、漆かぶれのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレノ−病のような 血管痙♀疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病、買手症候 群のような反射性交感神経異栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、スト レス関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病 理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症、全身性エリ テマトーデスのような免疫増強又は抑制に関する障害、並びにヒトを含む哺乳類 の結合組織炎のようなリューマチ性疾患が含まれる。従って、これらの化合物は 、ヒトを含む哺乳類の上記臨床症状のいずれをも抑制及び／又は治療するための 物質Ｐ拮抗剤として治療に容易に使用される。

式ｌの化合物及び医薬上許容可能なその塩は、経口、非経口又は局所経路を介し て投与することが可能である。一般にこれらの化合物は、１日当たり約５．０ｍ ｇ〜約１．５００ｍｇの範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、治療を受け る患者の体重及び状態並びに選択される特定の投与経路に応じて用量を変更する のは当然である。しかし、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０７ｍｇ〜約２１ ｍｇの範囲の用量レベルを用いるのが最も望ましい。とは言え、治療を受ける動 物の種及び前記薬剤に対するその個別の反応、並びに選択される医薬製剤のタイ プ及びそのような投与を行う期間と間隔に応じて変更してよい。上記の範囲の下 限を下廻る用量レベルでも十分適切な場合もあるであろうし、該範囲を超える用 量も、先ず１日に数回の小用量に分けてから投与すれば、何ら有害な副作用を起 こさずに用いてよい場合もある。

式Ｉの化合物及び医薬上許容可能なその塩（「治療化合物」）は、単独で又は医 薬上許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて、既に示した３種の経路を介して 投与することが可能であり、またそのような投与は、１回又は複数回に分けて行 ってよい。さらに特定的に言えば、本発明の新規な治療剤は、多岐にわたる異な る投与形態で投与することができる。即ち、該治療剤は、錠剤、カプセル剤、甘 味入り錠剤、トローチ、固形キャンディ−類、粉末、スプレー、クリーム、軟膏 、座薬、シェリー、ゲル、ペースト、ローンヨン、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用 溶液、エリキシル、シロップなどの形態の種々の医薬上許容可能な不活性担体と 組み合わせてよい。そのような担体には、固体希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒体 及び種々の非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、医薬製剤を適当に甘味性は 及び／　−又は若番したりすることも可能である。本発明の治療上有効な化合物 は一般に、約５．０〜約７０重量％の範囲の濃度レベルの上記のような投与形態 で存在する。

経口投与用には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ ン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤は、スターチ（ 好ましくはコーン、ポテト及びクビオカスターチ）、アルギン酸並びに特定の複 合珪酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼ ラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と共に用いてよい。さらに、ステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤 化用に非常に有用であることが多い。

同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中に増量剤として用いてもよい。

これに関連した好ましい材料には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチ レングリコール類が含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシルが 望ましい場合には、有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ セリン及び種々の同様なその組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味料又 は若番料、着色剤又は染料、並びに、所望なら、乳化剤及び／又は懸濁剤とも組 み合わせてよい。

非経口投与用には、胡麻油若しくは落花生油又は水性プロピレングリコール中の 本発明の治療化合物溶液を用いてよい。水溶液は、必要な場合には適当に緩衝す る必要があり、先ず液体希釈剤を等張にする。これらの水溶液は静脈注射用に適 当である。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適当である。これら全 ての溶液は、滅菌条件下に当業者には周知の標準医薬技術によって容易に調製す ることができる。

さらに、皮膚の炎症性症状の治療の際には、本発明の化合物を局所的に投与する ことが可能であり、標準医薬慣行に従って、クリーム、シェリー、ゲル、ペース ト、軟膏などにより投与するのが好ましい。

本発明の治療化合物の物質Ｐ受容体拮抗剤としての活性は、オートラジオグラフ ィーによりタキキニン受容体を視覚化する放射能リガンドを用い、ウシの尾組織 （ｃａｕｄａｔｅｔｉｓｓｕｅ）の受容体部位における物質Ｐの結合を阻害する 該化合物の能力によって決定され得る。本明細書に記載されている化合物の物質 Ｐ拮抗活性は、Ｍ、＾、　Ｃａ５ｃｉｅｒｉらにより、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　第２５８巻、第５１５８ページ （１９８３）に記載されているような標準的検定手順を用いて評価してよい。こ の方法には主として、前記単離されたウソ組織の受容体部位における放射能標識 された物質Ｐリガンドの量を５０％減少させるに要する個々の化合物の濃度を決 定し、それによって各試験化合物に特徴的なＩＣ５ｏ値を得ることを含む。

この手順においては、ウソ尾組織を一７０℃のフリーザーから取り出し、５０容 Ｍ　（Ｗ、／Ｖ、）の水冷５０１ｎＭトリス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキ シメチル−１，３−ブロノぐンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液（ｐ Ｈ７，７）中でホモジナイズする。ホモジネートを３０．０００　Ｘ　Ｇで２０ 分間遠心する。ペレットを５０容量のトリス緩衝液中に再懸濁、再度ホモジネー ト、次いで３０．０００　Ｘ　Ｇでさらに２０分間再遠心する。次いでペレット を、２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４μｇ／ｍｌのバシ トラシン、４μｇ／ｍｌのロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）　、２μｇのキ モスタチン及び２００ｇ／ｍｌのラン血清アルブミンを含む４０容量の水冷５０ ＩＩＭトリス緩衝液（ｐ　Ｈ７，７）中に最懸濁する。この段階で組織標本の作 製が完了する。

次いで下記の方法で放射性リガンド結合手順を行う。即ち、１μ証までの濃度に した試験化合物１００μｍを添加して反応を開始し、次いで０．５ｍＭまでの最 終濃度にした放射性リガンド１００μｍを添加し、最後に上記のように作製され た組織標本８００μｍを添加する。従って、最終容量は１．０ｍＭであり、次い て反応混合物を激しく撹拌し、室温（約２０℃）で、２０分間インキュベートす る。次いで細胞捕獲器（ｃｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて管（ｔｕｂｅｓ ）を濾過し、既に濾過手順の前に２時間予洗浄しておいたガラス繊維フィルター （ｉｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ）を５Ｑｍｌｌのトリス緩衝液（ｐＨ７，７）で４ 回洗浄する。次いで５３％計数効率を有するβ計数器で放射能を測定し、標準統 計法を用いてＩＣ，ｏ値を計算する。

本発明の治療化合物の生体内物質Ｐ誘発作用の阻害能力は、下記の手順ｒａＪ〜 ｒｄＪにより決定することが可能である（手順ｒａＪ　〜ｒｄＪは、Ｎａｇａｈ ｉｓａら、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙ、　２１７．１９１−５　（１９９２）に記載されており、その全体が参考 として本明細書に組み込まれている）。

（ａ）皮膚の血漿溢血 血漿溢血は、ベンドパルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）で麻酔した体重 ４５０−５００ｇの雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットの背中の皮膚に物質Ｐ（５０ μｍ、　０．０１％ＢＳＡ−生理食塩水溶液）を皮肉投与することにより誘発さ れる。試験すべき化合物を０．１％メチルセルロース−水（ＭＣ）に溶解し、物 質Ｐチャレンジ（３ｐｍｏｌ／部位）の１時間前にｐ、　ｏ、投与する。

チャレンジ５分前にエバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与する。

１０分後、動物を殺し、背中の皮膚を摘出して、コルク穿孔器Ｃ１１，５ｍｍ口 径（ｏｒａｌ　ｄｏｓｅ）　）を用いて穿孔してブルースポットを得る。−晩ホ ルムアミド抽出した後で、６００ｒ＋ｍの吸光度で組織の染料含量を定量する。

ベンドパルビタール麻酔（２５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）　したモルモットにカプ サインン（０１％ＢＳＡ／生理食塩水中の３０ｇＭ溶液１０ｍ１）を腹腔内に注 射して血漿溢血を°誘発する。試験化合物を０．１％ＭＣに溶解し、カブサイシ ンチャレンジ１時間前にｐ、ｏ投与する。チャレンジ５分前にエバンスブルー染 料（３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与する。１０分後、動物を殺し、左右両方の尿 管を摘出する。組織の染料含量を上記ｒａＪのようにして定量する。

（Ｃ）酢酸誘発腹部ストレッチング 体重１４−１８ｇの雄のｄｄＹマウス（ＳＬＣ，日本）を−晩絶食させた。試験 化合物を０．１％ＭＣに溶解し、酢酸（ＡＡ）注入（０，７％、０．１６ｍ１／ 体重１０ｇ）の０．５時間前にｐ、　ｏ、投与した。動物を透明なビーカーに入 れ（ビーカー当たり１匹）、ＡＡ注入（１０分間隔）後の１０分〜２０分の間に ストレッチング反応を計数した。

（ｄ）物質Ｐ誘発過歩行運動パラダイム種々の精神障害抑制用の神経抑制剤とし ての本発明の治療化合物の抗精神病活性は、モルモットの物質Ｐ誘発又は物質Ｐ アゴニスト誘発過運動を抑制する該化合物の能力を研究することにより決定し得 る。この研究は、先ずモルモットに対照化合物又は適切な本発明の試験化合物を 投与し、次いでモルモットに、カニューラにより物質Ｐ又は物質Ｐアゴニストを 脳内投与し、その後で前記刺激に対する個々の歩行運動反応を測定して行う。

本発明を下記の実施例により説明する。しかし本発明は、これらの実施例の特定 の詳細に限定されるものでないことを理解されたい。

火炎乾燥フラスコ中Ｎ２下に、２５ｍ１の乾燥ＣＨ，ＣＩ！中の４−シクロペン チルオキシアニリン（１，０ｇ、　５．６４ｍｍｏｌ）混合物をトリエチルアミ ン（１，３ｃｌ、　９．３８＋ｉｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。１０ｍ１ の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の再結晶化メタンスルホン酸無水物（１，５ｇ、　８．６ ２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応物を１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を １００ｏ＋１の飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＣＨＩＣ］　２　（３Ｘ５ｈｌ ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇ５Ｏ，上で脱水、真空下に蒸発させて、暗 灰色固体とし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離するシリカ上のフラ ッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な中間化合物０．８ｇ（５６％）を生 成した（融点・１４０−１４２°Ｃ）。

火炎乾燥フラスコ中Ｎ２下に、２５ＩＩＩＩのアセトン中の上記中間体（０，５ ｇ、　１．９６ｍｍｏｌ）をに２ＣＯ３（０，５４ｇ、　３．９１ｍｍｏｌ）で 処理し、２５℃で５分間撹拌し、ヨウ化メチル（０，３３ｇ、　２゜３２ｍｍｏ ｌ）で処理した。１８時間後、懸濁液をケイソウ土（ｄ。

ｅ、）パッドを通して濾過し、真空下に濃縮、１００ｍ１の酢酸エチル（Ｅ　ｔ 　ＯＡ　ｃ）に再溶解し、再濾過、濃縮して、オフホワイトの固体３００ｍｇ　 （５７％）を得た（融点：　１２０−１火炎乾燥フラスコ中Ｎ２下に、１５ｍ１ のＣＨ２ＣＩ　１中の上記ｒＢＪ部で得た中間体を０℃に冷却し、四塩化チタン （０，４６ｇ、　０．２７ｍ１．２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分 後、α、α−ジクロロメチルメチルエーテル（０，１５ｇ、　０．１２ａｌ。

１、３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩放置してゆっくり室温に温めた。１０ ０ｍ１の飽和水性ＮａＨＣ○、を加えて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ□（３ｘ　７ ５ｍ１）で抽出、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で脱水した。真空下に濃縮して、明るい茶 色の固体を得、ｄ。

ｅ、パッドを通して濾過して、精製した標記アルデヒド１５５１ｆｉｇ（４７％ ）を得た。

質量分析（ＭＳ）　：　ｍ／ｅ　２９７　（ｐ＋）　、　２２９．１５０　（１ ００％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　５）６１．６−２．０５　（−１０Ｈ）、　２．８５ 　−（ｓ、　３Ｈ）、　３．３　（ｓ、　３１１）、　４．９５　（＋ｎ、　Ｉ Ｈ）、　７．０　（ｄ、　１ｔｌ）、　７゜２−７．７５　（ｍ、　］ｌ）、　 １０．５　（ｓ、　１）１）。

一般式Ｘを有する下記の中間アルデヒドを製造例１に類、　似の手順により調製 した。

２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（融点：　６ １−６４℃、収率：３０％）。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルチオベンズアルデヒド、油状物、収率、５４ ％１ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２０８　（ｐ＋）　、　１９３　（１００％）、　１６ ５．１１７゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　りδ１．３０　（ｓ、　９８）、　２．４ ５　（ｓ、　３Ｈ）、７．２８　（ｄ、ＩＨ）、７．’５５　（ｄｄ、ＩＨ）、 ７．８２　（ｄ、ＩＨ）、１０．３　（ｓ。

１Ｂ）。

５−クロロ−２−メチルチオベンズアルデヒド、融点：５１−５４℃、収率：５ ２％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデ ヒド、８９％、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．９　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４ 　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）、　７．１　（ｄ。

１［（）、　７．７−７．８５　（ｍ、　２Ｈ）、　１０．５　（ｓ、　ＩＨ） 。

２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミン）ベンズ アルデヒド、融点：　１１４−１１６℃。

収率：８１％。

２−メトキ：／−５−（１，１−ジオキソ−２−チアゾリンニル）ベンズアルデ ヒド、融点：、９９−１０１℃、収率：８２％。

２−イソプロピル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンズア ルデヒド、融点：　１０７−１１０℃。

収率・６０％。

２−イソプロポキン−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−１−リフルオロメタンスルホニル アミノ）ベンズアルデヒド、融点二４２−４５℃、収率：８３％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ） ベンズアルデヒド、収率：５５％。

蔦ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ３，４６　（ｓ、３Ｈ）、３．９８　（ｓ、３Ｂ ）。

７．０４　（ｄ、　ＩＨ）、　７．５７　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．８１　（ｄ 、　ＩＨ）、　１０．４　（ｓ。

ＬＨ）。ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２９７　（ｐ　＋）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ）ベンズ アルデヒド、収率：３９％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）アミ ン）ベンズアルデヒド、油状物、収率：８８％。

２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル ）アミノ）ベンズアルデヒド、収率　２８％、’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）　 ６１．４５　（ｄ、６ｔｌ）、２．４２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．１０　（ｓ、 　３Ｈ）、　４．７０　（ｍ、　ＩＩＩ）、　７．０　（ｍ、　３）１）。

７．２５　（ｍ、　３０）、７．４２　（ｄ、　２Ｈ）、　７．５８　（ｄｄ、 　ＩＨ）、　１０．４　（ｓ。

１）１）。ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３４７　（＋）＋）　、　３０５．１５０　（１ ００％）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルスルホニルアミノ）ベンズアル デヒド、収率、５１％、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６３．１４　（ｓ、　３Ｈ） 、　３．９４　（ｓ、　３Ｈ）、　４．２７　（ｓ。

２Ｈ）、　６．９５　（ｄ、　ＬＨ）、　７．３５−７．５８　（ｍ、　７Ｈ） 、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３１９　（ｐ＋）　、２５５．　１６４．　９１　（１００ ％）。

５−メトキシ−１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロインドール−６−カル ボキサルデヒド、収率：４９％、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　りδ２．８５　（ｓ、 　３１）、　３．１９　（ｔ、　２Ｂ）。

３．９０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９８　（ｔ、　２Ｈ）、　６．９０　（ｓ、 　ＩＨ）、　７．７３　（ｓ、　ＬＨ）、　１０．３　（ｓ、　ＩＨ）。

５−メトキシ−３−メチル−１−メタンスルホニル−２゜３−ジヒドロインドー ル−６−カルボキサルデヒド、融点：　１４７−１５０℃、収率：４９％、’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．４５　（ｄ、　３Ｈ）、　２．７５　（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）、　２．８５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５　（ｄｄ。

ＬＨ）、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．５　（ｍ、　ＩＨ）、　６．９　 （ｓ、　ＬＨ）、　７．８　（ｓ。

ＬＨ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。

２−メトキ／−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ ）ベンズアルデヒド、融点＝９５−９８％、収率：６２％。

２−メトキシ−５−（２−メチル−４−チアゾリル）ベンズアルデヒド、収率、 ５６％、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６２．７２　（ｓ、　３Ｂ）、　３．９５　 （ｓ、　３Ｈ）、　７．０５　（ｄ、　ＩＨ）、７．２５　（ｓ。

ＩＨ）、　８．１５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．２５　（ｄ、　ＩＨ）、　１０ ．５　（ｓ、　ｌ１ｌ）。

２−メトキン−５−（Ｎ−（３，４−シクロロベンジル）−Ｎ−メタンスルホニ ルアミノ）ベンズアルデヒド、ゴム状物、収率・８６％、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ）δ２．９７　（ｓ。

３）１）、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．７５　（ｓ、　２Ｂ）、　６． ９５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１０（ｄ、　ＩＨ）、　７．３５　（ｍ、　３Ｈ ）、　７．７７　（ｄ、　ＬＨ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ ）ベンズアルデヒド、油状物、収率ニア３％、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６０ ．９−１．８　（ｍ、　ＩＩＨ）、　２．８５　（ｓ、　３Ｈ）、３．１８　（ ｄ、　２Ｈ）、　３．９８　（ｓ、　３Ｈ）、　７．０５　（ｄ。

１１１）、　７．６０　（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．７５　（ｄ、　Ｉｎ）、　１ ０．５　（ｓ、　ＬＨ）。

５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキノベンズ　−アルデヒド、融点： 　１０５−１０７℃、収率：５７℃、ＭＳ：ｍ／　ｅ　２４２　（Ｍ’、　２７ ％）、　２００　（７８％）、　１３６　（１００％）、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）δ１．３　（ｄ、　６１（）、　３．１５　（ｗ、　ＩＨ）、　４．０５　 （ｓ。

３１１）、　７．１５　（ｄ、１８）、　８．０５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８． ３　（ｄ、　ＩＢ）、　１０．５（ｓ、　ＩＨ）。

５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−２−メトキシベン ズアルデヒド、融点：　９５−９１１１℃。

収率：６２％、　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２９７　（Ｍ”、　２０％）、　２２９ ．２１８　（１００％）、　１５０　（９５％）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り６ １．２５−１．６（ｍ、　６Ｈ）、　１．９５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．９５　 （ｓ、　３Ｈ）、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）。

４．５　（ｍ、１８）、７．０５　（ｄ、ＩＨ）、７．５　（ｄｄ、１Ｂ）、７ ．７　（ｄ、ＩＨ）。

１０．４５　（ｓ、ＬＨ）。

５−（Ｎ−シクロヘキシルメチルーＮニメタンスルホニル）アミノ−２−メトキ シベンズアルデヒド、油状物、収率ニア４％、　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ）δ０ ．９−１．８　（ｍ、　ＩＩＨ）、　２．８５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４５　 （ｄ、　２Ｈ）、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）、　７．０５　（ｄ。

ＩＨ）、　７．６５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｄ、　ＩＨ）、　１０ ．４５　（ｓ、　ＩＨ）。

２．３−ジヒドロ−Ｎ−メタンスルホニル−５−メトキシ−２−メチルインドー ル−６−カルボキサルデヒド、融点＝１４７−１５０°Ｃ１収率　４８％、’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．４５　（ｄ、　３１）、　２．７５　（ｍ、　ＬＨ ）、　２．８５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５　（ｄｄ。

ＩＨ）、　３．９　（ｓ、　３Ｈ）、　４．５　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　６．９　 （ｓ、　ＩＨ）、　７．８３　（ｓ。

ＩＨ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。

２−メトキノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−チアゾールス ルホニル））アミノベンズアルデヒド、ｌ１ｌＩｌｉ状物、収率、２９％、　Ｍ Ｓ　：　ｍ／　ｅ　３４０　（Ｍ’、　１０％）、　１６４　（１００％）、’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６２．１　（ｓ、　３Ｂ）。

２．５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．１　（ｓ、　２Ｈ）、　３．９　（ｓ、　３１ １）、　７．０　（ｄ、　ＩＨ）。

７．５　（ｍ、　ＩＦＩ）、　７．６　（ｑ、　ＩＨ）、　１０．４　（ｓ、　 ＩＨ）。

２−メトキン−５−（Ｎ−（４，５−ツメチル−２−チアゾリル）−Ｎ−メタン スルホニル）アミノベンズアルデヒド、ろう状固体、収率：３９％、　Ｍ　Ｓ　 ：　ｍ／　ｅ　（３４０（Ｍ”。

２０％）、　２６１　（６５％）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６２．３　（ｄ、 　ａｌｌ）、　３．４　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）、　７、Ｏ （ｓ、　３８）、　７．０　（ｄ、　ＩＨ）。

７．７　（Ｑ、　Ｉｎ）、　１０．５　（ｓ、　ＩＨ）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−Ｎ−メチル） アミノベンズアルデヒド、油状物。

収率ニア％、　ＭＳ　：ｍ／ｅ　２７７（Ｍ″”、　２０％）、　２７６　（１ ００％）。

１２６　（３０）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　３）６２．１　（ｄ、　６Ｈ）、　 ３．４（ｓ、　３Ｈ）、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）、　７．０　（ｄ、　ＩＨ） 、　７．６　（ｑ、　ＬＨ）、　７．８（ｄ、　ＩＨ）、　１０．５　（ｓ、　 ＩＨ）。

２−メトキン−５−（Ｎ−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル））アミノベン ズアルデヒド、融点：　１３７−１３９℃、収率　２０％、　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ 　ｅ　２６２　（Ｍ”、　１００％）、　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ２．１５ 　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９（ｓ、　３Ｈ）、　 ７．０　（ｄ、　ＩＨ）、　７．６　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７　（ｄｄ、　 ＩＨ）、　１０゜５　（ｓ、　ＩＩ（）。

２−メトキン−５−（Ｎ−（エトキシカルボニルメタンスルホニル）Ｎ−メチル ）アミノベンズアルデヒド、油状物、収率：８１％、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　 ３）６１．３　（ｔ、　３Ｈ）、２．０５　（ｓ、２Ｈ）、３．３５　（ｓ、３ Ｈ）、３．９　（ｓ、３Ｈ）、４．２５　（Ｑ。

２１（）、７．０５　（ｄ、Ｉｔｌ）、７．７　（ｄｄ、ＬＨ）、７．９　（ｄ 、ＬＨ）、１０．５（ｓ、１８）。

２−メトキン−５−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メタンスルホニ ル）アミノベンズアルデヒド、収率：８６％、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ３． ０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９５（ｓ、　３Ｈ）、　４．８　（ｓ、　２Ｈ）、 　６．９５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５　（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．３５　（ ｍ、　３０）、　７．７５　（ｄ、　ＬＨ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。

製造例２ ２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドコンデンサー及び撹拌器を備え た火炎乾燥フラスコ中Ｎ２下に、７５ｍ１のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の１ −メトキシ−４−メチルチオベンゼン（２，０ｇ、　１３ｍｍｏｌ）溶液を入れ た。２５℃で反応物を撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラミン（１，２ｇ、　 １３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱還流した後、反応物を冷却、真空下に濃 縮し、残渣をＣＨ２Ｃ１ｍと２Ｎの水酸化ナトリウム（Ｎ　ａ　ＯＨ）に分配し た。有機層をＭｇＳＯ３上で脱水、真空下に濃縮して、黄色油状物を得、ヘキサ ン：　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（８５：１５）で溶離するシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフイーにかけて、黄色油状物として純粋な標記化合物０．９９ｇを 得た（収率：４２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ２．５　（ｓ、　３Ｈ） 、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、　６゜９７　（ｄ、　１■）、　７．５　（ｄ ｄ、　ＬＨ）、　７．７８　（ｄ、　１８）、　１０．５　（ｓ、　１ｌｌ）。

製造例２のものに類似の手順を用い、４−メトキシフェニルシクロへキシルスル フィドを油状の２−メトキシ−５−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒドに 転換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６１．１−２．０　（ａ＋、　ｌ０Ｈ）、　３．０　 （＋ａ。

ＩＨ）、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、　６．９５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．６ ２　（ｄｄ、　Ｉｎ）、　？、９０　（ｄ、　１）１）、　１０．４５　（ｓ、 　ＩＨ）。

市販の２−フェノキシ安息香酸をＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４／ＴＨＦで還元して調製 した２−フェノキシベンジルアルコール（４，０ｇ、　２０．２ｍｍｏｌ）とＣ Ｈ２ＣＩ　２１５０１０１の混合物を、２５℃でニクロム酸ピリジニウム（１１ ，３９ｇ、　３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３６時間撹拌した。混合物を ｄ、ｅ、　、次いでシリカゲルパッドを通して濾過して、黄色油状物として標記 化合物３．１１ｇ（７８％）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ６，８（ｄ、 　ＩＨ）、　６．９　（ｄ、　ＩＨ）、　７．０　（ｍ、　２Ｈ）、　７．１　 （ｍ、　２Ｈ）、　７．２（ｍ、　［１）、　Ｌ９　（ｍ、　ＩＨ）、　１０． ２　（ｓ、　ＬＨ）。

製造例３のものに類似の手順を用い、式Ｘを有する下記のベンズアルデヒドを式 ＸＶＩＩＩの対応化合物から調製した。

５−ジエチルアミノスルホニル−２−メトキシベンズアルデヒド、７６％、’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　δ１．１　（ｔ、　６Ｈ）。

３．２　（ｑ、　４Ｈ）、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）、　７．１　（ｄ、　１１ ）、　７．９　（ｄｄ、　ＩＨ）。

８．２　（ｄ、　ＩＨ）、　１０．４　（ｓ、　ＬＨ）。

５−ジエチルアミノスルホニル−２−イソプロポキシベンズアルデヒド、油状物 、３６％、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６１．２　（ｔ、　６Ｈ）、　１．４　（ ｄ、　６Ｈ）、　３．２　（ｑ、　４Ｈ）、　４．８　（ｍ、　ＩＨ）。

７．１　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０　（ｄｄ、　ＬＨ）、　８．２　（ｄ、　１ Ｂ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−メタンスルホニル）ベンズアルデヒド Ａ、０℃に冷却した濃硫酸（８１ｍ１）と濃硝酸（１５，５ｍ１）の混合物に、 反応温度を０°Ｃ以下に保ちなから２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド （２５ｇ、　０．１３ｍｏｌ）を滴下した。１５時間後、反応混合物を大型ビー カー中の氷ｔｏｏｏｍｌ上に慎重に注ぎ、０．５時間放置した。得られた懸濁液 を濾過、Ｈ２Ｏで十分に洗浄、風乾して、粗な５−ニトロ−２−トリフルオロメ トキシベンズアルデヒドを得た（融点：３２−３４℃）。

Ｂ、トルエン１０１００Ｏ中の上記化合物及びエチレングリコール（３５ｍ１． ０．６２ｍｏｌ）をパラトルエンスルホン酸（０，７２ｇ。

４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎｚ下に２４時間加熱還流し、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋト ラップを用いて、形成された水を回収した。次いで真空下に溶媒を除去し、残渣 をＣＨ，Ｃ１ｔに溶解、飽和水性Ｎ　ａ　’ＨＣＯ３で洗浄、ＭｇＳＯ３上で脱 水した。真空下に溶媒を除去して、薄橙色の油状物として粗な２−（５−ニトロ −２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジオキソランを得た。

Ｃ，Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ１００ｍｌ中のＢ部で得たジオキソラン（５，０９ｇ）を 、５％パラジウム−炭０．２９ｇを用いて４５ｐ、　ｓ、　ｉ、で１８時間水素 化した。ｄ、ｅ、を通して濾過した後、真空下に溶媒を除去して、橙色の油状物 として２−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジオ キソラン４．６ｇを得た。

Ｄ　乾燥Ｔ　ＨＦ　２００ｍ１中の上記０部で得られた油状物及びトリエチルア ミン（２，５３ｍ１．３９ｍｍｏｌ）を、Ｔ　ＨＦ　２６ｍ１中のメタンスルホ ン酸無水物（４，９ｇ、　２８ｍｍｏｌ）を用いて２５９Ｃで処理した。７２時 間後、Ｈ２０２００＋１１を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。水性層を ＣＨ，Ｃ１，で抽出し、有機物を合わせ、ＩＮのＨＣＬ、２ＮのＮａＯＨ及びＨ ，Ｏで洗浄、最後にＭｇＳＯ４上で脱水した。真空下に溶媒を除去して、橙色゛ の油状物を得、ヘキサン　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（４０：６０）を用いるシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、油状物として純粋な２−（５− メタンスルホニルアミノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３−ジオ キソラン１６４ｇを得た。

Ｅ　乾燥ＤＭＦ１０＋ｎｌ中の水素化ナトリウム（６０％油状分散体、　０．１ ９ｇ、　４．７５ｍｍｏｌ）懸濁液を、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　２０ｍ１中のＤ部で得 た化合物（１，５ｇ、　４．５８ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で３０分間撹拌し た。ヨウ化メチル（０，２８ｍ１．４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１ ５時間撹拌した。水１００ｍ１で希釈した後、混合物をＥ　ｔ　２０　（３Ｘ　 １００ｍ１）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で脱水、蒸発させて、橙 色の油状物として２−　（５−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−２ −トリフルオロメトキンフェニル）−１，３−ジオキソラン１６３ｇを得た。

Ｆ　アセトン３０ｍ１中の上記Ｅ部で得たジオキソラン（１゜６３ｇ）を６Ｎの ＨＣＩを用い、７２時間２５℃で処理した。次いでアセトンを蒸発させ、得られ た溶液をＥｔ、Ｏで抽出、有機物をＮ２０で洗浄、ＭｇＳＯ４上で脱水、濃縮し て、油状物を得た。ヘキサン：　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（６５：３５）を用いるシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、油状物として純粋な５− （Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−ベ ンズアルデヒド０．６３ｇを得た（４２％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｉ）　６ ２．９（ｓ、　３Ｈ）、　３．４　（ｓ、　３Ｈ）、　７．４　（ｄｄ、　ＩＨ ）、　７．８　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７゜９　（ｄ、　ＩＨ）、　１０．４　（ ｓ、　ＩＨ）。ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２９７　（＋）”）　、　２１コンデンサ ーを備えた丸底フラスコ中Ｎ２下に、２−メトキノ−５−メチルチオベンズアル デヒド（０，８９ｇ、　４．９ｍｍ０１）をＥ　ｔ　ＯＨｏ、６ｍｌに加えた。

これに、Ｈ２ｏ　１０．４ｍｌ中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水 和物（２，４１ｇ。

４、９ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を９５℃で１８時間加熱した。

次いでＨ２０１０ｍ１を用いて反応を停止し、ＣＨｚＣＩ　ｚ　（４Ｘ　１０ｍ １）で抽出し、合わせた有機物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水、真空下に濃縮して 、油状物０．３４ｇを得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２，９８）で溶離するシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体とじて純粋な標記 化合物０．３６ｇを得た（融点＋　１４０−１４３℃）。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）６３．０５　（ｓ、’　３Ｈ）、　４．０５　（ｓ、　３Ｈ）、　７．２　 （ｄ、　ＬＨ）、　８゜１５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．４０　（ｄ、　ＩＨ） 、　１０．５　（ｓ、　ＩＨ）。

実施例Ｉ Ｎ２下に、ジクロロメタン５０ｍ１中のｐ−フルオロチオアニソール８．８１ｇ 　（６２ｍｍｏｌ）溶液を撹拌、０℃に冷却し、四塩化チタン（Ｔ　ｉ　ＣＩ　 ４）　１５ａ＋１　（１３６Ｉｌ１ｍｏｌ）を用いて滴下処理した。約３０分間 該温度で撹拌した後、赤色溶液をα、α−ジクｏｏメチルメチルエーテル（＾１ ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏ、）　６゜７３ｍ１　（７４，４ｍｍｏｌ）で処 理し、０℃でさらに２時間撹拌し、もう１８時間撹拌しながら室温に温めた。反 応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム２５０ｍ１とジクロロメタン２５０ｍ１の 混合物中に注いだ後、水性層を５Ｑｍｌずつのジクロロメタンで３回抽出し、有 機層を合わせて、硫酸マグネシウム（ＭｇＳ０４）上で脱水した。溶媒を蒸発さ せて固体を得、ヘキサンから再結晶化して標記化合物０．７２ｇを得た（融点＝ ４５−４７°Ｃ）。質量分析（ｍ　／　ｅ　、％）　；　１７２　（１７）、　 １７１　（３３）。

１７０　（１００，Ｍ″）　、　１５５　（４９）、　１４２　（５３）、　１ ２７　（２ｇ）。

Ｂ　ノスー３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジル）アミノ−６−オキソ −２−フェニルピベリジン酢酸１５ｍ１中のシス−３−アミノ−６−オキソ−２ −フェニルピペリジン０．６７ｇ　（３，５２＋＋ｍｏｌ）　、上記のアルデヒ ド０．７２ｇ（４，２３ｍｍｏｌ）及び３人モレキュラーシーブ（＾ｌｄｒｉｃ ｈ）１ｇの混合物を２５℃で約１．５時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水 素化ナトリウム１．７１ｇ　（８，１０１１１１０１）で処理した。

さらに１８時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得 た。ジクロロメタン：エタノール：濃水酸化アンモニウム（９８：１：１）を用 いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、油状物として純粋生成物を得 、放置して結晶化させて標記化合物（０，５１ｇ、　４２％）を得た（融点：　 １２５−１３０°Ｃ）。質量分析（ｍ／ｅ、％）：’３４５（４５，Ｍ”）　、 　３４４　（１００Ｍ’）　、　２１０　（９２）、　１５５　（９１）、　１ ０６（９９）。

火炎乾燥フラスコ中で、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の上記化合物０．６９ｇ　 （２ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（＾Ｍｒｉｃ ｈ）　３．０ｍｌで処理し、１時間還流させ、２５℃で１８時間撹拌した。２Ｎ の塩酸（ＭＣＩ）を用いて粗混合物を酸性化した後、混合物をジクロロメタンで 抽出、２Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いて水性層を塩基性にした。最 後にこのアルカリ層をジクロロメタンで抽出し、脱水（ＭｇＳ０４）、濃縮して 、油状物を得た。放置して結晶化させて、オフホワイトの固体を得た（融点＝６ ０−６４℃）。この遊離塩基をジクロロメタンに再溶解し、塩化水素（ＨＣＩ） ガスで処理して、ジヒドロクロリド塩ヲ形成し、メタノール：ジエチルエーテル から再結晶化して、白色結晶性固体を得た（融点：　２７０−２７３℃）。質量 分析（ｍ／ｅ、％）　：　３３０　（１５，Ｍ”）　、　２１１　（１００）、 　２１０（６５）、　１５５　（９８）。

Ｃ＋ｓＨｚｓＦ　Ｎ　２Ｓ・０．５Ｈ２０の元素分析二計算値：Ｃ１５５，３４ ；　Ｈ，６，３５，Ｎ、　６．７９：実測値：　Ｃ，５５，０８；　Ｈ，６，５ １；Ｎ、６．５９゜ 実施例１のものと類似の手順を用いて実施例２〜実施例８の標記化合物を調製し た。

実施例２ シス−３−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン ジヒドロクロリド融点：　２５６−２５９℃（Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｅ　ｔ　ｔｏ　 ）ＭＳ（ｍ／ｅ、％）：　３１２　（Ｍ’″）　、　１９３．１９２．１７５． １６０゜１３７　（１００）。

Ｃ１Ｈ２４Ｎ２Ｓ・２ＨＣＩの元素分析；計算値：Ｃ，５９゜２１；　Ｈ，６， ８０；　Ｎ、　？、２７：実測値：　Ｃ，５９，０８；　Ｈ，６，９２ニル）メ チルアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点：　２３７−２４０°Ｃ（ＭｅＯＨ：　Ｅ　ｔｚ○）ＭＳ（ｍ／ｅ、％）： 　３６８　（３，Ｍ”″）　、　３６７、２６４．２１０゜１７５、１５５゜ Ｃ２３Ｈ３□Ｎ２Ｓ・２ＨＣＩ・０．５ＣＨＩＣｌ　２の元素分析：計算値：　 Ｃ，５９，６５；　Ｈ，７，４４：　Ｎ、　６．７９：実測値：Ｃ１５９，３７ ；　Ｈ，７，３８：　Ｎ、　６．１２゜融、点：　２６０−２６５°Ｃ（Ｍｅ　 ＯＨ：　Ｅ　ｔ　、Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ、％）　：　３４８．３４６　（Ｍつ、　 ２２７．１８０．１７１゜１２０、１０６゜ ＣｉＨ２３ＣＩ　Ｎ　！Ｓ・２ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ１５４，３５；　 Ｈ，６，００，Ｎ、　６．６７、実測値：　Ｃ，５４，０４；　Ｈ，６゜０８： 　Ｎ、６．６６゜ 融点：　２４３−２４５℃分解（Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｅ　ｔ　ｔｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ 、％’Ｉ　：　３５４　（６，Ｍ”）　、２９７．　２３５．　２３４゜１７８ 、　１６０．　１２３．　７０　（１００）　。

−Ｃ２□Ｈ３゜Ｎ１ＩＳ・２ＨＣＩの元素分析：計算値：Ｃ，６１゜８１；　Ｈ ，７，５５；　Ｎ、　６．５５；実測値：　Ｃ，６１，４６；　Ｈ，７，２６融 点＋　２４５−２４９℃分解（Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｅ　ｔ　２０）ＭＳ（ｍ／ｅ、 ％）　＋　４０８　（Ｍ＋）、２８９．　２３１．　１９７　（１００）、１６ ５．　１４６．　１２０゜ Ｃ２４Ｈ２５ＣＩ　Ｎ　２Ｓ・２ＨＣＩ・１／３Ｈ２０の元素分析：計算値：　 Ｃ，５９，０８：　Ｈ，５，７２；　Ｎ、　５．７４：実測値：Ｃ１５９．０８ ；　Ｈ，５，６１；　Ｎ、５．８４゜融点：　２５７−２５９°Ｃ（ＭｅＯＨ： 　Ｅｔｗｏ）Ｃ２゜Ｈ２３Ｆ　ｓＮ　ｔｏ　Ｓ・２ＨＣＩ・１／２Ｈ２０の元素 分析：計算値：　Ｃ，５０，２１；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、　５．８６；実測値 ：Ｃ１５０，６０；　Ｈ，５，４２，Ｎ、６．０９゜融点：　２１０−２１２° Ｃ（Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｅ　ｔ　ｚｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ、％）　：　３５８　（Ｍａ 　、２３９．　１９８，１８３　（１００）、１７５．　１６０．　１４６゜ Ｃ２４ＨｘａＮ　２０−ＨＣ］　・１／４Ｈ２０ｆ）元素分析：　計算値：　Ｃ ，７１，９７；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、　６．９１＋実測値：　Ｃ，７２，１６ ；Ｈ，６，９４：　Ｎ、７．０１゜ 実施例９ （＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ− メタンスルホニルアミノ）ベンジルコボトルに、１０％パラジウム−炭９ｇ、メ タノール１８ｈｌ、エタノール２７５ｍ１、濃塩酸６．５ｍｌ及び（２Ｓ、３Ｓ ）−３−（２−メトキノベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンのヒドロク ロリド塩９ｇを入れた。混合物を水素（４０ｐ、　ｓ。

ｉ、）下に一晩ふり混ぜ、その後で、該系に追加の触媒９ｇを添加し、混合物を 水素下に１日ふり混ぜた。混合物を水　−（２５０ｏ１）で希釈、ケイソウ土〔 セライト（商標）〕を通して濾過し、セライトを水で十分にリンスした。濾液を 約６００−７００ｍ１の容量に濃縮、水性濃水酸化ナトリウムを用いて塩基性に し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）、 濃縮して、無色の油状物として標記化合物４．４ｇを得た。

［α）ｏ（ＨＣｌ塩）＝＋６２．８°　（Ｃ＝０．４６．メタノール（ＣＨ３０ Ｈ））。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ］　５）６１．６８　（ｍ、　４８）、　２．７２　（Ｉ ｌ、　ＩＨ）、　２．９４　（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　３．１６　（ｍ、　ＩＨ） 、　３．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊｌ＝３）、　？。

２４　（ｏ＋、５Ｈ）。

Ｃ＋　＋　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２のＨＲＭＳ　：計算値：　１７６．１３１旧実測値 ：１７６．１３０９゜ Ｃ＋　＋　Ｈｌｅ　Ｎ　２・２ＨＣＩ・１／３Ｈ２０の元素分析二計算値：　Ｃ ，５１，７８：　Ｈ，７，３６；　Ｎ、　１０．９８：実測値：　Ｃ，５１，４ ６、Ｈ，７，２７；　Ｎ、１０．７７゜ Ｂ、（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル− Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フエニルピペリジンジヒ ドロクロリ上 窒素雰囲気下に、（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジ ン８０ｍｇ　（０，４６ｍｍｏｌ）　、酢酸５ｍｌ及び２−メトキノ−５−（Ｎ −イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド１５０ｍｇ　 （０，５５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、混合物を６０分間撹拌した。この 系にトリアセトキンホウ水素化ナトリウム０．２１ｇ　（１，０ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮、ＩＭの水性水酸化ナトリウム を用いて塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄 、ＩＭの水性塩酸で抽出した。塩酸抽出物をＩＭの水性水酸化ナトリウムで塩基 性化し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を脱水（硫酸ナトリウム ）、濃縮して、無色の油状物５２８ｍｇを得た。油状物を塩化メチレンに溶解し 、該溶液に塩化水素で飽和したエーテルを加えた。得られた白色固体を濾過して 回収し、イソプロパツール中、６０℃で２時間撹拌した。濾過して、その塩酸塩 として標記化合物１２８ｍｇを得た。

融点：　２６ｇ　−２７０℃。

’Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３；遊離塩基）６１．０　（ｄ、　６Ｈ）、　１゜３８ −２．２０　（ｍ、　６８）、　２．８０　（＋、　２Ｈ）、　２．８５　（ｓ 、　３１）、　３．２（ｔ、ＩＨ）、　３．３５　（ｄ、ＩＨ）、　３．５０　 （ｓ、　３Ｈ）、　３．７０　（ｄ、　ＩＨ）、　３゜９０　（ｄ、　ＩＨ）、 　４．５０　（ｍ、　ＩＨ）、　６．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　６．９０　（ｄ 、　Ｉｌ＋）。

７．０５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２５　（ｍ、　５１１）。

質量分析：　ｍ／　ｚ　４３１　（親）　、　３１２　（１００％）。

Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　３０３Ｓ・２ＨＣＩの元素分析：計算値　Ｃ１５４，７５：　 Ｈ，６゜９９：　Ｎ、　８．３２；実測値：　Ｃ，５４，７５；　Ｈ，６゜９９ ＋　Ｎ、　８，２９゜ 適切なアルデヒド及び実施例９Ｂのものに類似の手順を用い、（＋）−（２Ｓ、 ３Ｓ）−３−アミノ−２−フエニルビベリジン又はその対応ラセミ化合物のいず れかから実施例１０〜実施例３７の標記化合物を調製した。

融点：　２５７−２５９℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ５）δ１．３２　（Ｉｌｌ、　ＬＨ）、　１゜ ５０　（ｍ、　ＩＨ）、　１．８２　（ｍ、　ＩＨ）、　２．０４　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　２．３０　（ｓ、　３Ｈ）。

２．７２　（ｍ、　２Ｈ）、　３．１８　（ｍ、　ＬＨ）、　３．２６　（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ＝１５）、　３．３６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５４　（ｄ、　ＬＨ ，Ｊ＝１５）、　３．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３）、　６゜５２　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝１０）、　６．９０　（ｄ、　Ｉｌｌ、’Ｊ＝３）、　７．０４　（ｄ ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝３．１０）、　７．２　（ｍ、　５１１）。

Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ　２０　ＳのＨＲＭＳ　：計算値：　３４２．１７６０　、実測 値：　３４２．１７７０゜ Ｃ２ｏＨｚａＮｔＯ８・２ＨＣＩ　・０．２５Ｈ２０１７＋元素分析：計算値・ Ｃ１５７，２０；　Ｈ，６，８４；　Ｎ、　６．６７、実測値：Ｃ，５７゜３５ ：　Ｈ，６，７６；　Ｎ、　６．６１゜キンベンジルアミノ）−２−フェニルピ ペリジンヒドロフ融点＝２０９℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌり６１．４０　（ｍ、　１■）、１゜５６　（ ｍ、　ＬＨ）、　１．９０　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　２．１０　（ｍ、　１■）、 　２．５９．２．６２（２Ｓ、　３Ｈ）、　２．７６　（ｍ、　２Ｈ）、　３． ２２　（ｍ、　１Ｂ）、　３．４２　（Ｌ　１Ｂ）。

３．４９．３．５２　（２Ｓ、　３Ｈ）、　３．６６　（ｍ、　ＩＨ）、　３． ８６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３）。

６．７６　（ｍ、　ＬＨ）、　７．２４　（ｍ、　６１（）、　７．４６　（！ １．１ｔｌ）。

ＣｚｏＨｚ７Ｎ２０２Ｓ　（Ｍ＋１）のＨＲＭＳ　：計算値：　３５９゜１７８ ７　；実測値：　３５９．１７６３゜融点：　＞２６０℃。

ＩＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣ１３）δ１．４０　（＋＋＋、　１８）、　１゜ ５８　（ｍ、　ＬＨ）、　１．８８　Ｃｍ、　ＩＨ）、　２．１０　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　２．７８　（ｍ、　２Ｈ）。

２．９６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．２４　（ｍ、　ＩＨ）、　３．３８　（ｄ、 　ＬＨ，Ｊ＝１５）、　３．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６６　（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝１５）、　３．９０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３）、　６゜７４　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ＝１０）、　７．２６　（ｍ、　５Ｈ）、　７．５８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝３）、　？。

７２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０）。

Ｃ２゜ＨｚｓＮ　２０２ＳのＨＲＭＳ　：計算値：　３７４．１６５８　；実測 値：　３７４．１６２２゜ 融点：　＞２５０℃。

ＩＨＮＭＲＣ遊離塩基；ＣＤＣＩｇ）δ１．３４　（ｍ、　１Ｂ）、　１゜７４ 　（ｍ、２Ｈ）、２．０６　（＋ｎ、ＩＨ）、２．７６　（ｍ、２Ｈ）、３．２ ２　（ｍ、ＬＨ）。

３．３２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５）、３．４４　（ｓ、３８）、３．６０　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝１５）、３．８５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝３）、６．６０　（ｄ、１１ ．　Ｊ−９）、６．６７　（ｄ、１１１゜Ｊ＝３）、６．７８　（ｄｄ、ＩＨ， Ｊ＝６．９）、６．８６　（ｄ、２）１）、７．００　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝６）、７．２２　（ｍ、７８）。

Ｃ２５８２８Ｎ　２０２のＨＲＭＳ：計算値：　３８ｇ、　２１５１　；実測値 ３８ｇ、２１３７゜ 実施例１４ （２Ｓ、３Ｓ）　−３−（２−メトキシ−５Ｎ−メチルメ融点：　２８１−２８ ３℃。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基：ＣＤＣ１ｘ）δ１．４２　（ｍ、　ＩＨ）、　１゜７４ 　（ｍ、２Ｈ）、２．１２　（ｍ、ＬＨ）、２．７８　（＋＋＋、５Ｈ）、３． ２０　（ｓ、、３■）。

３．２４　（ｍ、ＬＨ）、３．３６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１５）、３．５２　（ｓ 、３Ｈ）、３．６４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５）、３．８９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３ ）、６．６４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−９）、６．９８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３）、７． １４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝３．９）、７．２６　（ｍ、５Ｈ）。

Ｃ２１Ｈ’ｌ。Ｎ２０３ＳのＨＲＭＳ　：計算値：　４０３．１９９２　：実測 値：　４０３．１９２３゜ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３０３Ｓ・２ＨＣＩ・１／３Ｈｔｏの元素分析：計算値：　Ｃ， ５２，２８；　Ｈ，６，６１：　Ｎ、　８．７１；実測値：Ｃ，５２゜０９；　 Ｈ，６，６３：　Ｎ、８．６８゜実施例１５ シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルア ミノ）ペンジルコアミノ）−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点：　２７８−２８０°Ｃ９収率、３９％。

Ｃ２３ＨｓｓＮ　３０３　Ｓ・２ＨＣＩの元素分析：計算値・Ｃ１５４，７５； 　Ｈ，６，９９＋　Ｎ、　８．３２；実測値：　Ｃ，５４，８３；　Ｈ，７゜１ ６＋　Ｎ、　８．１６゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ５）δ１．１０　（ｄｄ、　６Ｈ）。

１．１５　−　２．１　（ｍ、６Ｈ）、２．６５　−　２．９０　（＋ｏ＋ｓ、 ５０）、３．０５　−３゜２５　Ｃｍ＋ｓ、４Ｈ）、３．３５　（ｄ、ＩＨ）、 ３．５５　（ｄ、Ｉｎ）、３．９０　（ｄ、ＬＨ）、４．３０　（ｍ、ＩＨ）、 ６．６５　（ｄ、ＩＨ）、６．９５　（ｄ、１Ｂ）、７．０５−７．４　（ｍ、 ６Ｈ）。

融点：　２６ｇ　−２７０℃、収率、６５％。

Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　３ｏ　３　Ｓ・２ＨＣ］の元素分析−計算値二〇。

５４．７５＋　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　８．３２．実測値：　Ｃ，５４，７５； 　Ｈ，６゜９９；　Ｎ、８．２９゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ５）６１．１０　（ｄｄ、　６１１）。

１．４５　（ｄ、ＩＨ）、１．６０　（ｔｔ、ＬＨ）、１．７−　１．９５　（ ｍ、３Ｈ）、２．１２　（ｄ、ＩＨ）、２．８０　（ｍ、２８）、２．９０　（ ｓ、３Ｈ）、３．２５　（ｄ、ＩＨ）。

３．３５　（ｄ、ＩＨ）、３．５０　（ｓ、３Ｈ）、３．７０　（ｄ、ＩＨ）、 ３．９０　（ｄ。

ＬＨ）、４．５０　（ｍ、ＩＨ）、６．６５　（ｄ、ＬＨ）、６．９０　（ｄ、 １８）、７．０５（ｄｄ、ＩＨ）、７．３０　（ｍ、５１１）。

実施例１７ ンスー３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホ ニルアミノ）ベンジルコアミノ−２融点：　２４５−２５０°Ｃ１収率：２４％ 。

Ｃ２１Ｈ２８Ｆ　ａＮ　３０３Ｓ・２ＨＣ１の元素分析：計算値二Ｃ，４７，５ ５，Ｈ，５，３２：　Ｎ、　７．９２；実測値：　Ｃ，４７，５５；　Ｈ。

５．３２；　Ｎ、　７．８６゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ５）δ１．５０　（ｄ、　ＩＩＩ）、　、１゜ ６０　（ｔｔ、　ＩＨ）、　１．８−２．００　（ｍ、　３８）、　２．１５　 （ｄ、　ＬＨ）、　２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　３．２５　（ｄ、ＩＩＩ）、　 ３．３５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４０　（ｄ、　ＩＨ）、　３゜５０　（ｓ、 　３Ｈ）、　３．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９０　（ｄ、　ＩＨ）、　６． ６５　（ｄ、　ＩＢ）。

６．９８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２５　（ｍ 、　５Ｂ）。

実施例１８ ンスー３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−チアゾリジン−８゜融点：　２６３−２ ６５℃、収率、３６％。

Ｃ２２Ｈ２９Ｎ　３０３Ｓ・２ＨＣｌの元素分析二計算値、Ｃ１５４，０９；　 Ｈ，６，４０，Ｎ、　８．６０：実測値：　Ｃ，５３，８７；　Ｈ，６゜４３、 　Ｎ、　８．４５゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ５）δ１．４０　（ｄ、　１）１）、　１゜６ ０　（ｔｔ、１Ｂ）、１．７５　（ｍ、２Ｈ）、１．９０　（ｍ、１０）、２． １５　（ｄ、ｌ１ｌ）、２．５０　（ｍ、２Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｂ）、３ ．２−３．５０　（ｍ、７Ｈ）、３゜５５−３．７０　（ｍ、３８）、３．９０ 　（ｄ、ＩＨ）、６．６５　（ｄ、ＩＨ）、６．９５（ｄ、ＩＨ）、７．１　− 　７．４０　（ｍ、６Ｈ）。

融点：　２５６−２５７℃、収率、２９％。

Ｃ２＋ＨｚｇＦ３ＮｓＯｓＳｚ・２ＨＣＩ（７）元素分析：計算値：Ｃ，４２， ４３；　Ｈ，４，７５；　Ｎ、　７．０７．実測値：　Ｃ，４２，３８，Ｈ。

４．７７、Ｎ、６．９４゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ５）δ１．５０　（ｄ、　１Ｂ）、　１゜６　 −　１．９０　（ｍ、４Ｈ）、２．１０　（ｄ、　ＩＨ）、２．７５　−　２． ９５　（ｍ、２■）。

３　２−　３．４０　（［［＋５．　７１１）、３．５０　（ｄ、ＩＨ）、３． ６５　（ｄ、ＬＨ）、３゜９５　（ｄ、ＩＨ）、７．１５　−　７．４５　（ｍ 、８Ｈ）。

実施例２０ シス−３−二２−メトキン−５（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）ベンジル コアミノー２−フェニルピペリジ融点：　２６７−２６９℃、収率：２９％。

Ｃ２３Ｈｓ３Ｎ　ｓｏ　ｓＳ　２・２ＨＣ］の元元素分析計計算値Ｃ１５４，７ ５；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　８．３２：実測値：　Ｃ，５４，９８：　Ｈ，？ 。

３４；　Ｎ、８．１８゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ５）δ１．１５　（ｔ、　６１１）、　１゜５ ０　（ｄ、ＬＨ）、１．６−２．００　（ｍ、４１１）、２．１０　（ｄ、ＩＨ ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１５　（ｑ、４Ｈ）、３．３０　（ｄ、Ｉｎ） 、３．５５　（ｓ＋ｄ、４）１）。

３．７０　（ｄ、ＩＨ）、３．９５　（ｄ、１Ｂ）、６．７０　（ｄ、ＬＨ）、 ７．３０　（ｍ。

５Ｈ）、７．６５　（ｄｄ、ＩＨ）。

実施例２１ シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホ ニルアミノ）ペンジルコアミノ−２−フェニルピペリジノジヒドロクロリド融点 ：　２４７　’−２４８°Ｃ１収率：４３％。

Ｃ２１Ｈ２６Ｆ　３Ｎ　３０３Ｓ　２・２ＨＣ］の元素分析：計算値：Ｃ，４７ ，５５；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　７．９２；実測値：　Ｃ，４７，５１，Ｈ。

５．４７：　Ｎ、　７．６０゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣｌ、）６１．５０　（ｄ、　ＩＨ）、　１゜６− １．９５　（ｍ、　４Ｂ）、　２．１０　（ｄ、　ＩＨ）、　２．７５　（ｓ、 　３Ｈ）、　２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　３．１５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．３ ０　（ｄ、　ＩＨ）、　３．５０　（ｄ、　ＩＨ）、　３゜６５　（ｄ、ＩＨ） 、３．９５　（ｄ、ＩＨ）、７．１　−７．４５　（ｍ、８Ｈ）。

実施例２２ シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメタン スルホニルアミノ）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリ ド融点・２６７−２７３°Ｃ１収率；７％。

Ｃ２３Ｈ３゜Ｆ　ｓＮ　ａｏ　３Ｓ　ｚ・２ＨＣ１の元素分析：計算値：Ｃ，４ ９，４６，Ｈ，５，４１；　Ｎ、　？、５２．実施例：　Ｃ，４９，７１：　Ｈ ，。

５．７２＋　Ｎ、　７．３０゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基；ＣＤＣＩｘ）δ１．１５　（ｄｄ、　６１１）。

１．４−１．９５　（ｍ、　５Ｈ）、　２．１５　（ｄ、　ＬＨ）、　２．３０ 　（ｍ、　２Ｂ）、　３．１５−３．４　（ｍ＋ｓ、　５Ｈ）、　３．５５　（ ｄ、　ＬＨ）、　３．９０　（ｄ、　ＬＨ）、　４．３５（ｍ、　ＬＨ）、　６ ．６５　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．９５　（ｄ、　ＬＨ）、　７．１０　（ｄｄ 、　ＩＨ）。

７、３０　（ｍ、　５１１）。

実施例２３ ／スー３−［２−メトキン−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルホニルア ミノ）ペンジルコアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点：　２６４−２６６℃、収率・２２％。

Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　３０３Ｓ・２８Ｃ］の元素分析：計算、値：Ｃ１５４，７５： 　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　８．３２；実測値：　Ｃ，５４，９１；　Ｈ，７゜０ ４　；　Ｎ、８．２３゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ｃＤｃ＋ｓ：＋δ１．３５　（ｄ、　６Ｈ）、　１゜４ ５　（ｄ、ＩＨ）、１．５５−　１．９５　（ｍ、４Ｈ）、２．１５　（ｄ、Ｉ Ｈ）、２．８５（ｌｌｌ、２Ｈ）、３．２５　（ｍ＋ｓ、５Ｈ）、３．３５　（ ｄ、ＬＨ）、３．５０　（ｓ、３Ｈ）。

３．６５　（６，１８）、３．９０　（ｄ、ＩＨ）、６．６５　（ｄ、ｆｉｌｌ ）、７．０５　（ｄ。

ＬＨ）、７．１５−７．３５　（ｍ、６Ｈ）。

融点：　２５２−２５５°Ｃ１収率：３７％。

Ｃ２５Ｈ３ｓＮ　３ｏ　３ｓ・２ＨＣＩ・１／２Ｈ２０の元素分析：計算値：　 Ｃ，５５，６５；　Ｈ，７，１０：　Ｎ、、　７．７９；実測値：Ｃ，５５゜５ １；　Ｈ，６，９５：　Ｎ、７．７３゜ＩＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣ１３）δ １．４−１．９５　（ｍ。

１３Ｈ）、２．１０　（ｄ、ＩＨ）、２．７　−　２．９０　（ｍｓ、５Ｈ）、 ３．２０　（ｓ、３Ｈ）、３．２５　（ｄ、ＩＨ）、３．３５　（ｄ、ＩＨ）、 ３．５５　（ｄ、０１）、３．８５（ｄ、ＩＨ）、４．５５　（ｍ、ＩＨ）、６ ．６５　（ｄ、ＩＨ）、６．９５　（ｄ、１Ｂ）、７゜１０　（ｄｄ、ＩＨ）、 ７．２５　（ｍ、５Ｈ）。

実施例２５ 融点：　２１５−２２０℃、収率：４２％。

Ｃ２７Ｈ３３Ｎ　３０３Ｓ　・２　ＨＣ］　（Ｄ元素分析：計算値：ｃ。

５８．６９；　Ｈ，６，３８；　Ｎ、　７．６０；実測値：　Ｃ，５ｇ、４６； 　Ｈ，６゜３０：　Ｎ、　７．４１゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣ１，）δ１．３０−２．０４　（ｍ。

７Ｈ）、　２．４０　（ｓ、　３Ｈ）、２．７４　（ｍ、　２Ｈ）、　３．Ｃ５ （ｓ、　３Ｈ）、　３．２５（ｄ、　ＩＨ）、　３．４０　（ｓ、　３Ｈ）、　 ３．５２　（ｄ、　１Ｂ）、　３．８０　（ｄ、　ＩＨ）。

６．５２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．６２　（ｄ、　ｌ１ｌ）、６．８５　（ｄｄ 、　１）１）、　７．１０−７゜４２　（ｍ、　９）１）。

−（４−メチルフェニルスルホニル）アミン）ペンジルコアミノー２−フェニル ピペリジンジヒドロクロリド融点：　２１５−２１９°Ｃ１収率、３．２％。

Ｃ２，Ｈ３□Ｎ３０３Ｓ・２ＨＣ］の元素分析：計算値二〇。

８３；　Ｎ、？、１９゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ５）δ１．０４　（ｄｄ、　６Ｈ）。

１．３０　−　２．０５　（ｍ、７Ｈ）、２．４０　（ｓ、３Ｈ）、２．７５　 （ｍ、２Ｈ）、３．０４　（ｓ、３Ｈ）、３．２４　（ｄ、ＩＨ）、３．４４　 （ｄ、ＩＨ）、３．８０　（ｄ、ＬＨ）。

４．２６　（ｍ、０１）、６．５５　（ｄ、ＩＨ）、６．６３　（ｄ、１ｔｌ） 、６．８５　（ｄｄ。

ＩＨ）、７．１０　−７．４２　（ｍ、９Ｈ）。

融点：　２４３−２４６°Ｃ１収率：２３％。

Ｃ２５１”１３□Ｎ　３０３　Ｓ・２ＨＣＩの元素分析：計算値：Ｃ１５６，３ ８；　Ｈ，７，３８；　Ｎ、　７．８９．実測値：　Ｃ，５６，５２；　Ｈ，？ 。

０３；　Ｎ、７．７０゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ５）６１．１０−１．５　（ｄｄ＋ｄｄ、１２ Ｈ）、１．４０　−　２．２０　（ｍ、６Ｈ）、２．６０　（＋ｃ、２Ｈ）、２ ．８０　（ｓ。

３Ｈ）、３．３０　（ｍ、ＩＨ）、３．３５　（ｄ、ＬＨ）、３．６５　（ｄ、 ＬＨ）、３．８０（ｄ、ＬＨ）、４．３５　（ｍ、ＩＨ）、４．５０　（ｍ、Ｌ Ｈ）、６．９５　（ｄ、ＬＨ）。

７．０５　（ｄｄ、ＩＨ）、７．３０　（ｍ、５Ｈ）。

シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホニル） ペンジルコアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点：　２４６−２４８℃、収率：９８％。

ＣｚｓＨｓｔＮ３０．Ｓ　・２　ＨＣ］　（１）元素分析：計算値：ｃ。

５６．３９；　Ｈ，７，３８：　Ｎ、　７．８９；　実測［：　Ｃ，５６，２９ ；　Ｈ，７゜２９：　Ｎ、　７．８２゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤ、Ｃｌ３）δ１．１１　（ｍ、　１２Ｈ）。

１．３７−２．１５　（ｍ、　６Ｈ）、　２．７２−２．８３　（ｍ、　２Ｈ） 、　３．１２−３．２８　（ｑ＋ｍ、５Ｈ）、３．３３　（ｄ、ＩＨ）、３．６ ０　（ｄ、ＩＨ）、３．８５　（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＩＨ）、４．３８　（ｍ 、ＩＢ）、６．７１　（ｄ、ＩＨ）、７．２５　（ｍ、５Ｈ）。

７．４８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．５７　（ｄｄ、　ＩＨ）。

実施例２９ ンスー３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルスルホニル アミノ）ペンジルコアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点：　２６６−２６９°Ｃ１収率：２３％。

Ｃ２ｔＨｓｓＮ　３０　ｓＳ　・２　ＨＣ］　＋７）元素分析：計算値：ｃ。

５８．６９　；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　７．６吐実測値：　Ｃ，５８，７０； 　Ｈ，５゜５４；　Ｎ、　７．４１゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ５）δ１．４０−２．３０　（ｍ。

６８）、２．８０　（ｍ、２Ｂ）、３．０７　（ｓ、３Ｂ）、３．３０　（ｍ、 ＬＨ）、３．３５（ｄ、ＩＨ）、３．５０　（ｓ、３Ｈ）、３．６５　（ｄ、Ｉ Ｈ）、３．９０　（ｄ、ＩＢ）。

４．２０　（ｓ、２Ｈ）、６．６２　（ｄ、ＩＨ）、６．９０　（ｄ、ＩＨ）、 ７．０８　（ｄｄ。

ＩＨ）、７．２０　−　７．４５　（ｍ、ｌ０Ｈ）。

融点　２５５−２５８°Ｃ９収率：２７％。

Ｃ２□Ｈ２ＧＮ　ｓｏ　３ｓ・２ＨＣ］の元素分析：計算値：Ｃ１５４，０９： 　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　８．６０＋実測値：　Ｃ，５４，１０；　Ｈ，６゜２ １　；　Ｎ、８．５２゜ ＩＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）６１．３５−２．２０　（ｍ。

７Ｈ）、２．７５　（ｍ、ＩＨ）、２．８０　（ｓ、３Ｈ）、３．０５　（ｔ、 ２Ｍ）、３．２５（ｍ、１）１）、３．３５　（ｄ、ＩＨ）、３．４０　（ｓ、 ３Ｈ）、３．６０　（ｄ、ＩＨ）。

３．９５　（ｍ、３Ｈ）、６．５５　（ｓ、ＩＨ）、７．１５　（ｓ、ＬＨ）、 ７．３０　（ｍ、５Ｈ）。

シー５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）べ融点：　１９６−２０ ０℃。

ＣｚｓＨ３ｓＮ　３ｏ　、Ｓ・２ＨＣ］・Ｈ，Ｏの元素分析・計算値　Ｃ，５ｇ 、３８；　Ｈ，６，５９：　Ｎ、　７．０４；実測値：　Ｃ，５８，７１；　Ｈ ，６，５２：　Ｎ、　６．９３゜’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．８５　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　２．３５　（＋、　ＩＨ）、　３゜０６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．２７ −３．６３　（ｍ＋ｓ＋ｓ、　ｌ０Ｈ）、　３．８５　（ｄ、　ＩＨ）。

３．９６　（ｄ＋ｄ、　２１＋）、　４．２６　（ｄ、　１）１）、　４．３９ 　（ｄ、　ＩＨ）、　４．８　（ｓ。

Ｄ２０）、　５．１６　（ｍ、ＬＨ）、　６．９７　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２ １　（ｄ、　１８）、　７．３１−７．５０　（ｍ、１Ｂ）。

融点：　１８２−１８３°Ｃ１ Ｃ５□Ｈ３ｔＮ３０３Ｓ・２ＨＣ］−ＨｚＯの元素分析：計算値　Ｃ，５３，５ ４：　Ｈ，５，５８；　Ｎ、　６．４６；実測値・Ｃ，５３，３６、Ｈ，５，７ １：　Ｎ、６．４０゜ ’ＨＮＭＲ（Ｄ　！Ｏ）　６１．２０　（ｔ、６Ｈ）、１．９０　（＋ａ、ＬＨ ）、２゜３５　（ｍ、　ＬＨ）、　ｊ、０６　（ｓ、３８）、３．２６　（ｓ、 ３Ｈ）、３．２９−　３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．８４　（ｍ、３Ｈ）、４．１ ４　（ｄ、ＩＨ）、４．３６　（ｄ、ＩＨ）、４゜４５　（ｍ、ＩＨ）’、４． ８０　（Ｓ、Ｄ２０）、５．０８　（１０，ＩＨ）、６．９６−７．０４（１， ２１）、７．２６　−　７．４７　（ｍ、ＩＩＨ）。

ルアミノ）ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［２゜２１］−アザノルボ ルナンジヒドロクロリド融点・１８６℃。

Ｃ２９Ｈ３２Ｆ　３Ｎ　３０３ＳのＨＲＭＳ　：計算値：　５５９．２１１６　 ；実測値：　５５９．２１９７゜ ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）６１．８５　（ｍ、　ＩＨ）、　２．３４　（ｍ、　ＩＨ ）、　３゜３６−３．５５　（ｖ＋ｓ、　ｌ０Ｈ）、　３．７２−３．８５　（ ｄ＋ｄ、　４Ｂ）、　４．１４　（ｄ。

ＩＨ）、　４．３７　（ｄ、　ＩＨ）、　４．８０　（Ｓ、　Ｄ２０）、　５． ０３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．９７（ｄ、　ＩＨ）、　７．２４　（ｄ、　ＩＨ ）、　７．３２−７．５３　（ｍ、　ＩＩＨ）。

シー５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホニルア１コーアザノルポルナ ンジヒドロクロリド水和物融点＝１７８℃。

ＣｘｓＨｓｓＮ　ｓｏ　ｓ　Ｓ・２ＨＣ１・１．５Ｈ，Ｏの元素分析二計算値： 　Ｃ，５ｇ、７６；　Ｈ，７，００；　Ｎ、　６．６３；実測値：Ｃ，５９゜１ ５；　Ｈ，６，６０：　Ｎ、　６．４０゜’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）６１． ８１　（ｍ、　１Ｂ）、　２．３２　（ａ＋、　ＩＨ）、　３゜２４−３．３７ 　（ｍ、　８Ｈ）、　３．５１　（ｍ、　３Ｈ）、　３．６８　（ｍ、　２Ｈ） 、　３．７９（ｄ、　ＬＨ）、　３．９５　（ｄ、　ＩＨ）、　４．３５　（ｄ 、　１１（）、　４．６２　（ｓ、　Ｉｎ）、　４゜８２　（ｓ＋ｍ、　ＬＨ） 、　４．９７　（ｍ、　ＬＨ）、　６．６９　（ｄ、　ＩＨ）、　６．８５　（ ｄ、　ＩＨ）、　７．１１　（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．３７−７．５０　（ｍ、 　１５Ｂ）。

融点：２３８℃（分解）。

Ｃ３１Ｈ２＠Ｎ　３０３Ｓ・２ＨＣＩの元素分析二計算値：Ｃ１８１；　Ｎ、６ ．９３゜ ’ＨＮＭＲ（Ｄ　ｚＯ）　６１．１４　（ｄ、６Ｈ）、１．８７　（ｉ、ＩＨ） 、２゜３８　（ｌＩｌ、ＬＨ）、３．１８　（ｓ、３Ｈ）、３．３４　−３．６ １　（＋ａ＋ｓ、７Ｈ）、３．８９　（ｄ、ＩＨ）、４．０５　（ｍ、２Ｈ）、 ４．３１　−４．４６　（ｍ、３１）、４．８　（ｓ。

Ｃ２０）、５．１９　（ｍ、ＩＨ）、７．０１　（ｄ、ＬＨ）、７．２０　（ｄ 、１Ｂ）、７．３４−７．５２　（ａ＋、ＩＩＨ）。

融点：　２０６−２０７℃。

Ｃ３゜Ｈ３ＳＮ３０３Ｓ・２ＨＣＩの元素分析：計算値：Ｃ２６０，０９：　Ｈ ，６，３９：　Ｎ、　７．０１；実測値：　Ｃ，５９，７７；　Ｈ，６゜１５、 Ｎ、６．９４゜ ’ＨＮＭ　Ｒ（Ｄ　２０）　６１．９０　（ｍ、ＩＨ）、２．３５　（Ｌ　１Ｂ ）、２゜５６　（ｍ、２Ｂ）、３．３３−　３．６２　（ａ＋ｓ、ｌ０Ｈ）、３ ．７７−３．８３　（ｍ。

４）１）、３．９６　（ｄ、１Ｂ）、４．１５　（ｄ、Ｉｌｌ）、４．４１　（ ｄ、１）１）、４．８（Ｓ、Ｃ２０）、５．１０　（ｍ、１ｔｌ）、７．００　 （ｄ、ＬＨ）、７．１３　（ｄ、ＬＨ）。

７．３２−　７．４７　（＋ｎ、ＩＩＨ）。

実施例３７ 融点＝２５０℃。

Ｃ５ｏＨｓｓＮ３０３Ｓ　・２ＨＣ］の元素分析：計算値：Ｃ１６３，３４；　 Ｈ，６，３８；　Ｎ、　６．３３：実測値：　Ｃ，６３，４８；　Ｈ，６゜１５ ；　Ｎ、　６．３２゜ ＩＨＮＭＲ（ＤＩＯ）δ１．９０　（ｍ、　ＩＨ）、　２．３８　（ｍ、　ＩＨ ）、　２゜９９　（ｓ、　３Ｂ）、　３．２０　（ｔ、　２Ｈ）、　３．３３− ３．５５　（ｍ＋ｓ、　８Ｈ）、　３．８６　（ｄ、　０１）、　３．９７−４ ．０６　（ｍ、　４Ｈ）、　４．１９　（ｄ、　ＩＨ）、　４．３９（ｄ、　１ ０）、　４．８２　（Ｓ、　Ｃ２０）、　５．１３　（Ｉｌｌ、　ＩＨ）、　６ ．９６　（Ｓ、　ＩＨ）。

７゜１２　（ｓ、　Ｉｔ（）、　７．３６−７．５１　（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

活性炭上の２０％水酸化パラジウム（０，２ｇ）を用い、２．５ｋｇ／ｃｍ”の 水素で６０時間、（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン（４ ，１３ｇ、　ＩＱｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）　（４０ｍｌ）　／６Ｎ 　ＨＣ１（１０ｍ１）中で水素化した。濾液を濃縮し、残渣を２ＮのＮａＯＨと ＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で脱水、濃縮して粗生成 物を得、これをエタノール（ＥｔＯＨ）から再結晶化して、純粋な標記化合物（ ２，８０ｇ、　９６％）２−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニル）−１゜ ３−ジオキソラン（２，４０ｇ、　ＩＱｍｍｏｌ）をＩＮのＨＣＩ（２ｍｌ）／ アセトン（３０＋ｎｌ）中で撹拌した。出発物質が見えなくなった（約２時間） 後で、溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ　２）と飽和重炭酸ナ トリウム（ＮａＨＣＯｓ）溶液に分配した。有機層をＨ，２０で洗浄し、Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４上で脱水、蒸発させて、アルデヒド（１，９６ｇ、　１００％）を得 た。

Ｃ，（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザピックロ［２，２，２］オクタン−３−アミン メジラードＣＨ２Ｃ１２（４０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−メチルチオベンズ アルデヒド（７６５ｍｇ、　４．２＋ａｍｏｌ）及び（２Ｓ、３Ｓ）−ジフェニ ルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２コオクタン−３−アミン（１１７ｈｇ 、　４ａ＋ｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３３ｍｇ 、　４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をアミンが見えなくなるまで撹拌した 。溶液を水冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ、溶液で慎重に中和した。有機層をＨ２Ｃで洗 浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水、濃縮して、生成物（１，６１ｇ、　８８％）を得た 。該生成物のアセトン溶液に、１当量のメタンスルホン酸を添加した。次いで沈 殿したメジラード塩を回収した（１．５１ｇ、　６６％）。

融、屯・２３４℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　：　３４００．２９５０．１６３０．１６００ ．１４９０゜１４５５、１２４０．１２１０．１１９５．１０６０．７８５．７ ５０．７１０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．４０　（ＩＨ，ｂｒ）、　７． ５−７．２（ＩＯＨ，ｍ）、　７．１７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　 ６．６９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　６．６６　（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ ）、　４．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、　４．２５（ｌｔｌ、　 ｍ）、　３．７０−３．３５　（５Ｈ，ｍ）、　３．５５　（３Ｈ，ｓ）、　３ ．３０−３゜２．０５　（ＩＨ，ｍ）、２．００　−　１．６０　（３Ｈ，ｗ） 。

水（１０ｍ１）中の過ヨウ素酸ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｉ　０４）　（９２ｍｇ、 　０．４３２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｍ　ｅ　ＯＨ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ。

３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキン−５−メチルチオフェニル）メチル−２−ジフェニ ルメチル−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン−３−アミン（１８０ｍｇ 、　０．３９２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を２４時間撹拌した。沈殿物（ ＮａＩＯｓ）を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＨ，０とＣＨｚｃ　１　！　（ ２０ｍｌ）に分配した。水層をＣＨ，Ｃ１，で２度抽出した。合わせたＣＨ２Ｃ ｌ、をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水、濃縮して、スルホキシドを得、ＨＣｌ−エー テルを用いてＨＣｌ塩に転換した（収率：　１３Ｑｍｇ、　９７％）。

融点、１８３℃。

Ｊ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　：３４２０．３１９０．１６０５．１４９５． １４５５゜１２６０、１’０２０．７５５．７１０゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ ＤＭＳＯ）　δ：　８．１１　（１［１，ｂｒ）。

８．００　（ＩＨ，ｂｒ）、７．７０　（２Ｈ，０１）、７．６５　（１■、ｍ ）、７．４４　−　７゜２０　（７Ｈ，ｍ）、６．９２　（ＩＨ，ｍ）、６．４ ８　（１１，ｂｒ）、５．４９　（１■、＋ｏ）、４．４５　（ＩＨ，ｂｒ）、 ４．２０　（２Ｈ，ｍ）、３．９５　（ＩＨ，ｍ）、３．１６　（１゜５Ｈ，ｓ ）、３．１２　（１，５Ｈ，ｓ）、３．１５　（２Ｈ，ｍ）、２．８０　（１， ５Ｈ，ｓ）。

２．７７（１，５Ｈ，ｓ）、２．８５　−　２．５０　（５１，ｍ）、２．１５ 　−　１．８５　（２実施例３８に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、２ −メトキン−５−メチルチオベンズアルデヒドの代わりに５−エチルチオ−２− メトキシベンズアルデヒドを用いた。生成物の収率は７６％であった。

融点・２５４％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　：３４５０．３１９０．２９５０．１４９０． １４５５゜１２５０、１０３０．７１５゜ ＩＨＮＭＲ（ＤＮＩＳＯ）δ：　７．９７．（ＩＨ，ｂｒ）、　７．６８　（２ Ｈ。

ｍ）、　７．５１　（２Ｈ，ｍ）、　７．５０−６．８５　（９Ｈ，ｍ）、　５ ．４６　（２Ｈ，ｍ）。

４．２５　−　３．３０　（４Ｈ，ｍ）、３．４４　（３Ｂ、ｓ）、３．１６　 （２Ｈ，ｍ）、２゜８９　（２Ｈ，ｑ、７．３Ｈｚ）、２．６５　（ＩＨ，ｌ１ ｌ）、２．３０　（１Ｂ、ｍ）、２．１５−　１．８０　（４Ｈ，ｍ）、１．１ ．９　（３Ｌ　、ｔ、？、３Ｈｚ）。

−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミンメジラード 実施例３８に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、２−メトキシ−５−メチ ルチオベンズアルデヒドの代わりに５−トロフルオロアセチルアミノ−２−メト キシベンズアルデヒドを用いた。生成物の収率は９６％であった。

融点、１４８℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　：　３４３０．３０５０．１６１０．１５００ ．１２００゜１０６０、７５０．７１０．５６５゜ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　９．５０　（ＬＨ，ｂｒ）、　７．８０　（ＩＨ 。

ｍ）、　７．５−７．１　（１２Ｈ，ｍ）、　６．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９ ．２Ｈｚ）、　４．６８（ＬＨ，ｍ）、　４．４９　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０ −３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　３．５２　（３Ｈ，ｓ）、　３．５０−３．２０ 　（５Ｈ，ｍ）、　２．４８　（３８，ｓ）、　２．４２　（ＩＨ。

ｍ）、　２．２３　（ＬＨ，ｍ）、　１．９９　（２Ｈ，ｍ）、　１．７１　（ ＬＨ，ｍ）。

実施例４２ （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン メジラード実施例３８に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、２−メトキシ −５−メチルチオベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−５−ジメチルアミ ノベンズアルデヒドを用いた。生成物の収率は７５％であった。

融点＝２４０℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ＝’　：　３４２０．２９６０．１６２０．１５１０ ．１４５５゜１２４０、１２１０．１１１９５．　’ｌ：’Ｑ５Ｑ、　７８５． ７５０．７１０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　８．３７　（ＬＨ，ｂｒ）、 　７．４５−７゜２０　（ＩＯＨ，ｍ）、　６．６７　（２１１，ｍ）、　６． ３８　（ＬＨ，ｍ）、　４．６０　（ＩＨ，ｍ）、　４．２３　（１）１．　ｍ ）、　３．３０−３．７０　（５Ｈ，ｍ）、　３．４９　（３Ｈ，ｓ）、　３゜ １０−３．３５　（２Ｈ，ｍ）、　２．８６　（６Ｈ，ｓ）、　２．５１　（３ Ｈ，ｓ）、　２．４２（ＩＨ，ｍ）、　２．２６　（ＩＨ，ｍ）、　２．１５− １．５０　（３）１．　ｍ）。

実施例４３ （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミンメジラー ド。

ＣＨｚｃ　１２　（２０ｍｌ）　／飽和ＮａＨＣＯｓ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ、 ３Ｓ）−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキシフェニル）メチ ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−ア ミン（１，５２ｇ、　３ＩＩ１ｍｏｌ）を８時間激しく撹拌した。ＣＨ＊０１　 ｘ層を水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で脱水、濃縮して、標記化合物を得、Ｈ Ｃｌ−エーテルを用いてＨＣｌ塩に転換した（収率：　１．３５ｇ、　８１％） 。

融点：２３７℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’　：　３４３０．２９００．１６２５．１５０５ ．１４５５゜１２７０、１０２０．７５５．７１０゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３ ）δ：　（遊離塩基）　７．４５−７．０５（ＩＯＨ，ｍ）、　６．５５　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　６．４７　（ＩＨ，ｍ）、　５．７９　（１Ｂ、　ｍ）。

４．５０　（ＩＨ，ｄ、　１２Ｈｚ）、　３．７０　（ＬＨ，ｌ１１）、　３． ５２　（３Ｂ、　ｓ）、　３．５０　（ＩＨ，ｄ、　１４Ｈｚ）、　３．２８　 （ＩＨ，ｄ、　１４Ｈｚ）、　３．２０　（ＩＬ　ｍ）、　２゜９２　（ＩＨ， ｍ）、　２．７９　（２Ｈ，ｍ）、　２．６１　（１８，ｍ）、　２．０４　（ ＩＨ，ｍ）。

１．９１　（ＬＨ，ｍ）、　１．６５　（ＬＨ，ｍ）、　１．５５　（ＩＨ，ｍ ）、　１．２８　（ＩＨ。

ｆｆ１）。

実施例４４ （２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）メチル −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミ ンメジラード実施例３８の標記化合物（遊離アミン）　（１，２０ｇ、　２．６ ２ｍｍｏｌ）をメタノール性ＨＣＩで処理して、ヒドロクロリド塩を得た。溶媒 を蒸発させて、粗な（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェ ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ ン−３−アミンジヒロドクロリドを得た。

メタノール（２５ｍｌ）中の（２３，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル チオフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビンクロ［２，２，２ １オクタン−３−アミンノヒロドクロリド撹拌水冷溶液に、水（２５ｍｌ）中の オキソン（２，４１ｇ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２゜５時間撹拌した 。反応混合物を、水冷しながら、ＩＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１Ｏ−１１ に塩基性化し、ＣＨＣＩ３（８０ｍｌ　ｘ　４）で抽出した。合わせた有機層を 塩水（８０ｍ１）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ＜）、真空下に濃縮して、粗な（２Ｓ 、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキン−５−メチルスルホニルフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビ／クロｊ２．２．２］オクタン−３−アミン（白 色セツケン状、１．４９ｇ）を得た。残渣をクロロホルム−メタノール（２０： 　１−１０：　１）を用いるシリカゲル（６０ｇ）上のクロマトグラフィーにか けて精製し、白色無定形固体として（２５，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５− メチルスルホニルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ ［２，２，２コオクタン−３−アミン（１，０８ｇ、　７９％）を得た。

アセトン（１０ｍ１）中の（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルス ルホニルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２ ，２］オクタン−３−アミン（４００ｍｇ、　０．８２ｍｍｏｌ）溶液に、メタ ンスルホン酸（Ｑ、４１ｍｍｏ１．３９．２ｍｇ）を加えた。沈殿した白色固体 を濾過して標記化合物を得た（２１８ｍｇ、　３０．３％、第１の収穫物）融点 ：　２４０−２４１℃。

ＩＲ（ＫＢｒ、遊離アミン）　：　３４３０．２９４０．１５９７．　１４９３ ゜１４４９、１３５０．１３０６．１２５６．１１８６．１１２８．９６０．８ ２０．８００゜７５４、７０４ｃｒ’。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ、ｐｐｍ）　（遊離アミ　ン）　： 　７．７７　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．６．　８．４Ｈｚ）、　７．５０　（Ｉ Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３７−７．０３　（ＩＯＨ，ｍ）、６．８１ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

４．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．７１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７ ．７．　１２．１Ｈｚ）。

３．６２　（３Ｈ，ｓ）、３．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．２ １　（１Ｂ、ｄ。

Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．２８−３．１０　（ＩＬ　ｍ）、３．０１　（３Ｈ， ｓ）、２．９４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４．　７．７Ｈｚ）、２．８３−７．７ ４　（２Ｈ，ｍ）、２．６３　（ＬＨ，ｂｒ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．１ ０−２．０３　（ＩＴＩ、ｍ）、１．９５−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．３５　 −　１．２０　（ＩＨ，ｍ）。

Ｃ２５Ｈ３＊Ｎｚ０２Ｓ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・２Ｈ２０１７）元素分析：計算値： 　Ｃ，５７，８６゜Ｎ１６．８０．　Ｎ、　４．５０：実測値：Ｃ１５７，９３ ；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、４．３４゜２−メトキシフェニル）メチル）−１−ア ザビシクロ［２゜２２］オクタン−３−アミン Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ　）ラップ、コンデンサー及びＮ２人口を備えた５０ｍ１ 丸底フラスコに、２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド４３０１ｏｇ　（ ２，３８ｍｍｏｌ）　、シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ／り口［ ２，２，２コオクタン−３−アミン５７８ｍｇ　（１，９１１１ｍｍｏｌ）　、 ショウノウスルホン酸４ｍｇ及びトルエン１０＋ｎｌを加えた。反応物を、水を 除去しながら１４時間還流させ、次いで冷却、蒸発させた。残渣をテトラヒドロ フラン１０ｍ１に溶解、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍポラン／硫化メチル溶 液５ｍｌ　（１０ｍｍｏｌ）で処理し、３日間還流させた。次いで反応物を冷却 、蒸発させて、エタノール１０ｍ１に排出し、炭酸ナトリウム１ｇ及びフッ化セ シウム１ｇで処理し、２日間還流させた。反応物を冷却、水と塩化メチレンに分 配し、有機層を分離し、塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水、蒸発させた。残 渣を、溶離剤としてアセトニトリル／水／酢酸を用いるシリカゲル上のクロマト グラフィーにかけ、生成物画分を単離して無定形固体を得、イソプロパツールか ら結晶化して標記化合物３４７ｍｇ　（４１％）を得た（融点：　１６４−１６ ９℃）。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ　ｓ）　＋　１．２３　（１，ＩＨ）、　１．４９　 （騰。

ＩＨ）、　１．６０　（！ｌ、　ＩＨ）、　１．９０　（ｍ、　ＩＨ）、　２． ０３　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６０（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５　（ａ＋、　２ Ｈ）、　２．８９　（ｍ、　ＩＨ）、　３．２０　（ｍ、　ＬＨ）。

３．３９　（ＡＢｑ、　Ｌａ＝１６．Δシ＝６２．２８）、　３．５１　（ｓ、 　３Ｂ）、　３．６６　（ｄｄ、　Ｊ＝８．１２．１）１）、　４．４９　（ｄ 、　Ｊ＝１２．１１）、　５．７８　（■、　ＩＨ）、　６゜４−６．６及び７ ．０−７．４　（ｍ、１３１）。

＋３ｃ　ＮＭＲ（δ、ＣＤ　Ｃ１ｓ）　：　２０．１．２４．８．２５．６．４ ２゜１．４５．９．４９．３．５３．７．５４．３．５６．０．６１．８．１１ １．５．１１４．０゜１１６．６．　１２５．９．　１２６．３．　１２７．６ ．　１２８．４．　１２９．０．　１２９．１．　１３９．７．　１４３．６． 　１４５．７．　１５０．６゜Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’、ＫＢ　ｒ）　：　１６２０及 び１５°８０゜ＭＳ（％）；４２８（親＋１．　１）　、　２９１　（２２）、 　２６０　（１００）。

１３６　（５４）、１０６　（２３）。

Ｃ０Ｈ３３Ｎ　３０の元素分析：計算値：　Ｃ，７８，６５：　Ｈ，７゜７８； 　Ｎ、　９．８３；実測値　Ｃ，７８，７３；　Ｈ，７，８７：　Ｎ、　９．７ １゜実施例９に記載のものと類似の手順を用いて実施例４６〜実施例５８の標記 化合物を調製した。

収率　１７％、融点：　２７８−２８０℃（分解）。

Ｍ　Ｓ　＋　ｍ／　ｅ　４０２　（Ｍ’）、　３９８．２８３．２７５゜’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ　３．遊離塩基）δ１．２５　（ｄｄ、　６Ｈ）。

１．３５−２．２　（ｍ、　６Ｈ）、　２．８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．１５　 （ｍ、　ＩＨ）、　３．２５（ｄ、　ＩＨ）、　３．３５　（ｃｌ、　ＩＨ）、 　３．５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６５　（ｄ、　ｌ１ｌ）、　３゜９　（ｄ、 　ＩＨ）、　６．７５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２５　（ａ＋、　５Ｈ）、　７ ．５５　（ｓ、　ＩＨ）。

７．６５　（ｄｄ、ＬＨ）。

Ｃ２２Ｈ３ＯＮ　２０３Ｓ　・２　ＨＣＩ　（７）元素分析　計算値二〇。

５５．５７：　Ｈ，６，７８：　Ｎ、　５．８９；実測値：　Ｃ，５５，２４； 　Ｈ，６゜５４　；　Ｎ、５．８７゜ 実施例４７ Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニルピペリジン−３ −イルアミノメチル）フェニルコメタンスルホンアミドジヒドロクロリド半水和 物収率：３０％、融点：　２４９−２５２℃。

Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／　ｅ　４５８　（Ｍ”、　１００％）、　２ｇ２ 　（１０）、　１６０　−（５５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ、遊離塩基）δ１．２５−１．６５　（ｍ。

８Ｈ）、　１．７５−２．０５　（ｍ、　５Ｈ）、　２．１５　（ｄ、ＩＨ）、 　２．８　（ｍ、　２Ｈ）。

２．９　（ｓ、　３Ｈ）、　３．２５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．３５　（ｄ、　 ＩＨ）、　３．５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７　（ｄ、１Ｂ）、　３．９　（ｄ 、　ＬＨ）、　４．４５　（ｍ、　ＩＨ）、　６．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　６ ．９　（ｄ、　ＩＨ）、　７．０５　（ｄｄ、ＬＨ）、　７．２５　（ｍ、　５ Ｈ）。

Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３０３Ｓ　・２　ＨＣ］　・１／２Ｈ２０（Ｄ元素分析：　計算 値　Ｃ，５５，６５＋　Ｈ，７，１０；　Ｎ、　７．７９；実測値：Ｃ，５５゜ ６９：　Ｈ，６，５５：　Ｎ、　７．７ｇ。

Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニルピペリジ ン−３−イルアミノメチル）フェニル］メタンスルホンアミドジヒドロクロリド 水和物収率、２１％、融点：　２５５−２５６℃（分解）。

ＦＡＢＭＳ　：ｍ／ｅ　（Ｍ”）、４０ｇ。

宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、遊離塩基）δ０．９−２．２　（Ｉｔ、　１７Ｈ）、 　２．７−２．９　（ｍ、　５）１）、　３．２−３．５　（ｍ、　５Ｂ）、　 ３．５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６　（ｄ、　１１（）、　３．７　（ｄ、　Ｌ Ｈ）、　３．９　（ｄ、　ＩＨ）、　６．７　（ｄ、　ＩＨ）、　７．０　（ｄ 、　ＬＨ）、　７．３　（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．４　（ｍ、　５）１）。

Ｃ２ｔＨ３＊Ｎ５ｏｓｓ　・２　ＨＣＩ　・３／４Ｈ２０（７）元素分析；計算 値：　Ｃ，５６，６８；　Ｈ，７，４９：　Ｎ、　？、３４；実測値：Ｃ，５６ ゜６３；　Ｈ，７，１１＋　Ｎ、　７．５９゜実施例４９ （５−メトキシ−２−メチル−１−メチルスルホニル−２゜３−ジヒドロ−ＩＨ −インドルー６−イルメチル）−（２−フエニルピベリジン−３−イル）アミン ジヒドロクロリド 収率：１６％、融点・２５７−２５９℃。

ＦＡＢＭＳ　：ｍ／ｅ　（Ｍ　１．　１０％）　、　２５４　（１００！％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ］　ｓ、遊離塩基）６１．４５　（ｄｄ、　３Ｈ）。

１．６５　（ｔ、ＬＨ）、１．８−２．２　（ｍ、４Ｈ）、２．６　（ｍ、ＩＨ ）、２．７５（ｄ、３Ｈ）、２．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．３　（ｍ、ＬＨ）、 ３．４　（ｄ、３Ｈ）、３．４５　（＋ａ、ＩＨ）、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、 ３．９　（ｄ、１Ｂ）、４．４　（！ｌ、ＬＨ）、６゜５５　（ｄ、ＩＨ）、７ ．１５　（ｄ、ｌ１ｌ）、７．２５　（ｍ、５Ｈ）。

Ｃ２３Ｈ３１Ｎ　３０　ｓＳ・２ＨＣ１の元素分析：計算値：Ｃ１５４，９７； 　Ｈ，６，２２；　Ｎ、　８．３６；実測値：　Ｃ，５４，７６；　Ｈ，６゜４ ５；　Ｎ、８．２０゜ 収率ニア％、融点：　１７０−１７２℃。

Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／　ｅ　４５０　（Ｍ”、１００％）　、２７４． 　１６０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、遊離塩基）δ０．９　（ｔ、　３Ｈ）、 　１゜２５−　１．４５　（ｍ、６Ｈ）、１．５−１．８　（ａ＋、３Ｂ）、１ ．８５−２．２５　（ｍ。

４Ｈ）、２．４　（ｔ、２Ｂ）、２．８　（＋ｎ、２Ｈ）、３．１５　（ｔ、２ Ｈ）、３．２５（ｍ、ＩＨ）、３．３　（ｓ、３８）、３．３５　（ｄ、ｌ１ｊ ）、３．７　（ｄ、ＩＨ）、３．９（ｄ、ＩＨ）、４．０５　（ｔ、２Ｈ）、６ ．５　（ｓ、ＩＨ）、７．２５　（＋１１．　５Ｈ）、８゜０　（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ２ＭＨｓｅＮ　３０２・２ＨＣ］・１／２Ｈ２０の元素分析二計算値・Ｃ，６ ３，２７；　Ｈ，７，９６；　Ｎ、　７．９０’、実測値：　Ｃ，６３，３３、 Ｈ，８，５１，Ｎ、８．１９゜ 実施例５１ 収率：２４％、融点　２６０−２６４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、遊離塩基）６１．３−２．０　（薩、５Ｈ）、　２． ０５　（ｄ、　ＬＨ）、　２．１５　（ｓ、　３Ｂ）、　２．７　（ｓ、　３Ｈ ）、　２．８　（ａ。

２Ｈ）、　３．１５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．２５　（ｄ、　ＬＨ）、　３．３ ５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．４５（ｓ、　３Ｈ）、　３．６　（ｄ、　ＩＨ）、 　３．１１１５　（ｄ、　ＩＨ）、　６．５５　（ｄ、　ＩＨ）、　６゜８　（ ｄ、　ＩＨ）、　６．９５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２５　（ｍ、　５）Ｉ） 。

Ｃ２５Ｈ３２Ｎ　ｓｏ　ｓ・２ＨＣＩ・１／２Ｈ２０の元素分析：計算値：　Ｃ ，５１，５４，Ｈ，６，０６，Ｎ、　９．６２．実測値：　Ｃ，５１，３１；　 Ｈ，５，７９；　Ｎ、　９．７６゜収率、４０％、融点：　２４７−２４９℃。

Ｆ　、八　ＢＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５０１　（Ｍ”）　、　４２１．　３８１． 　２４７　（１００’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、遊離塩基）６１．４　（ｄ、　Ｉ Ｈ）、　１゜６　（ｔ、ＩＨ）、１．７５　（ｍ、２Ｈ）、１．９　（ｍ、ＩＨ ）、２．１５　（ｄ、ＬＨ）。

２．３　（ｍ、６Ｈ）、２．８５　（ｍ、２Ｈ）、３．２５　（ｄ、１８）、３ ．３５　（ｄ＋ｓ。

４Ｂ）、３．５５　（ｓ、３Ｈ）、３．７　（ｄ、ＬＨ）、３．９　（ｄ、ＩＨ ）、６．７　（ｄ。

１［１）、７．１５　（ｄ、ＩＨ）、７．２５　（ｍ、６Ｈ）。

Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０Ｓ＋ｚ・２ＨＣ］　・１／２ＨｚＯノ元素分析：計Ｘ（ｉａ 　：　Ｃ，５１，５４：　Ｈ，６，０６；　Ｎ、　９．６２；　実測値：Ｃ，５ １，８７；　Ｈ，５，８１；　Ｎ、９．５５゜実施例５３ ＋５−［（４，５−ジメチルチアゾルー２−イル）メチルアミノコ−２−メトキ シベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミントリヒドロクロリ ド水和物収率：２６％、融点　２２０−２２５℃。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　（Ｍ’、１６％）　、　３１７　（４５％）、　２６２　（ １００％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　３．遊離塩基）６１．５　（ｍ、　ＩＨ）、　１゜６　 （ｍ、　ＩＨ）、　１．９　（ｍ、　ＩＨ）、　２．１　（ｓ、　３Ｈ）、　２ ．２　（ｓ、　３Ｈ）、　２゜８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２　（ｍ、　ＩＨ） 、　３．３　（ｓ、　３Ｈ）、　３．４　（ｄ、　ＩＨ）、　３゜５　（ｓ、　 ３１１）、　３．６　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４　 （ｄ、　ＩＨ）、　６゜９　（ｄ、１）１）、　７．１　（ｑ、　ＩＨ）、　７ ．４　（ｍ、　５Ｈ）。

Ｃ２５Ｈ３２Ｎ　４０　Ｓ−ＨＣＩ・３／２Ｈ２０の元素分析、計算値・Ｃ，５ ２，４０；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　９．７８；実測値：　Ｃ，５２，１２、Ｈ ，６，６４；　Ｎ、９．５５゜ 実施例５４ ＋５−　［（４，５−ジメチルチアゾルー２−イルアミノ）収率、２８％、融点 　２７２−２７５℃。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　４２２　（Ｍ”、４０％）、　３０３　（５４％）、　２４８ 　（１００％）’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、遊離塩基）δ１．３５−２．１５ 　（ｍ。

７Ｈ）、　２．１８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．８ 　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２８（ｄ、ＩＨ）、　３．４　（ｄ、ＩＨ）、　３． ５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６５　（ｄ、　ＬＨ）、　３．９（ｄ、ＩＨ）、　 ６．６５　（ｄ、ＩＨ）、　６．７５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５　（ｄｄ、 　ＩＨ）。

７．３　（ｍ、　５Ｈ）。

Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０Ｓ・３ＨＣ１の元素分析、計算値：Ｃ１５４，１９：　Ｈ， ６，２５：　Ｎ、　１０．５３；実測値：　Ｃ，５３，９１；　Ｈ，６゜３９； 　Ｎ、　１０．２７゜ イルアミノメチル）フェニル］−メチルスルファモイル）収率、４８％、融点： 　２４５−２４８℃。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　４７５　（Ｍ′″、５％）　３５６．１７５．１５０　（１０ ０％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３．遊離塩基）δ１．３　（ｔ、　３Ｈ）、　１゜３５− ２．１５　（ｍ、　６８）、　２．８　（＋ｎ、　２＋１）、　３．３　（ｄ、 　ＩＨ）、　３．３５（ｓ、　３Ｈ）、　３．４　（ｄ、　ＬＨ）、　３．５　 （ｓ、　３Ｈ）、　３．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９（ｄ、　３０）、　４ ．３　（ｑ、　２Ｈ）、　６．７　（ｄ、　Ｉｌ＋）、　７．１５　（ｄ、　Ｉ Ｉ）、　７゜３５　（ｍ、　６Ｈ）。

収率、４％、融点　２５５−２６０６Ｃ（分解）。

％Ｉ　Ｓ　：　ｍ／　ｅ　（４３３，Ｍ”）　、　３１４　（８５％）、　２５ ｇ　（１００％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．遊離塩基）６２．５５　（ｂｓ、　４）１）。

２．７５　（ｔ、　ＩＨ）、　２．８５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．１５　（ｔ、 　２Ｈ）、　３．２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．３５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．５ 　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９　（ｄ、　ＬＨ）、 　３．９５　（ｔ、２Ｈ）、　６．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１−７．４　 （ｍ、　７Ｈ）。

Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３０４Ｓ−ＨＣｌの元素分析、計算値：Ｃ，５２゜１７；　Ｈ， ６，５７；　Ｎ、　８．２９；実測値：　Ｃ，５１，８９，Ｈ，６，２７収率、 １３％、融点＋　２４０−２４３℃（分解）。

ＭＳ　＋ｍ／ｅ　５４ｇ　（Ｍ”、８％）、４２１１１　（３０％）、１５９　 （１００％）’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ］　３．遊離塩基）６１．３５−２．１５　 （Ｉｔ。

６Ｈ）、２．６５　（ｍ、ＬＨ）、２．８　（ｔ、ＩＨ）、２．８５　（ｓ、３ Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｂ）、３．３５　（ｄ、ＩＨ）、３．５　（ｓ、３Ｈ） 、３．６５　（ｄ、ＩＨ）、３゜９　（ｄ、ＩＨ）、４．６５　（ｑ、２Ｈ）、 ６．６　（ｄ、１Ｂ）、６．９　（ｄ、ＬＨ）、７゜０　（ｄｄ、ＬＨ）、７． １５　（ｄｄ、ＩＨ）、７．２−７．４　（ｍ、７Ｈ）。

Ｃ２□Ｈ３１ＣＩ　２Ｎ　３ｏ　３Ｓ・２ＨＣｌ・２／３Ｈ２０の元素分析　計 算値　Ｃ，５１，１９；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　６．６３；実測値：Ｃ，５１ ，１７；　Ｈ，５，３３；　Ｎ、６．４８゜［３−（２−フェニルピペリジン− ３−イルアミノメチル）収率・１２％、融点・２３９−２４０℃（分解）。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　５５５　（Ｍ”）　、　３８０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３， 遊離塩基）６１．５　（＋ａ、　ＩＨ）、　１゜７　（ｍ、　ＩＨ）、　１．９ 　（ｍ、　４Ｈ）、　２．１　（ｍ、　１８）、　２．２　（ｓ、　３Ｈ）、　 ２゜７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．２　（ｓ、　３■ ）、　３．３　（＋＋＋、　ＩＨ）、　３゜５　（Ｑ、　２８）、　３．９　（ ｄ、　ＬＨ）、　７．０　（ｍ、　３■）、　７．２　（ｍ、　５Ｈ）。

Ｃ２５Ｈ２９Ｆ　３Ｎ　４０３Ｓ　２・３ＨＣＩ−Ｈｚ○の元素分析：計算値： 　Ｃ，４４，０９；　Ｈ，４，８８；　Ｎ、　８．２３：実測値：Ｃ１４４，３ ６；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　８．５１゜実施例３８Ｃのものと類似の手順を用 い、２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドの代わりに適切なアルデヒ ドを出発物質として、実施例５９〜実施例６２の標記化合物を調製した。

ルメチルー１−アザビシクロ［２，２，２］オクタンジヒ融点：　２３２−２３ ４℃（ＡｃＯＥｔ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　＋　３４３０．３０５５．３０２０．１６４８．１５ ００．１３ｇ６゜１２４４、７０９ｃｍ”。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ、遊離アミン）＝７゜３６−７．０７　 （ｍ、　ＬＯＷ）、　６．９５　（ｄｄ、　Ｊ＝８．６．２．６Ｈｚ、　ＩＨ） 、　６．７１　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．３７　（ｄ、　Ｊ＝ ２．６■ｚ、　１Ｂ）、　４．４９　（ｄ。

Ｊ＝１２．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．７８−３．７１　（ｍ、　ＬＨ）、　３． ６５−３．６０　（ｉ。

ＩＨ）、　３．６３　（ｓ、　３１）、　３．２８−３．２３　（ｍ、　２Ｈ） 、　３．２０　（ｓ、　３Ｂ）。

２．９３　（ｄｄ、　Ｊｔ＝７．７．４．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．８１　（ｍ 、　２Ｈ）、　２．６８　（＋。

ＩＨ）、　２．０４　（ｍ、　ＩＨ）、　１．８２　（ｓ、　３Ｈ）、　１．９ ５−１．２９　（＋ａ、　５８）’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ＝ 　Ｉ）　ｐｍ）　（遊離アミ　ン）　：　７．３８　−　７．０４　（ｍ、　１ ０Ｂ）、　７．０１　（ｄｄ、　Ｊ−２，６，８，８Ｈｚ。

ＩＨ）、６．６９　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＬＨ）、６．４２　（ｂｒ、ｓ、１ ８）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、Ｉｎ）、３．７７　−３．５５　（ｍ 、２Ｈ）、３．６１　（ｓ、３Ｈ）。

３．４４　−　３．１５　（ｍ、２１＋）、３．２８　（ｓ、３Ｈ）、２．８９ 　（ｄｄ、Ｊ＝４．０゜７．７Ｈｚ、ＬＨ）、２．８６　−　２．６０　（ｍ、 ３Ｈ）、２．０５　−　１．８２　（ｍ、２Ｈ）、１．７５　−　１．４０　（ ｍ、２Ｈ）、１．３８　−　１．２０　（ｍ、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）（遊離アミン）　：　３３６０．　１６９９゜１５９ ８、　１４９９．　１４６５．　１４５１．　１２４８．　１２０３．　１１５ ０．　１１１２．　１０７１゜１０３８、　８１７．　７５４．　７０３゜融点 ：　１７８−１７９℃。

’Ｈ、ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３．Ｉ）　Ｉ）ｍ）　（遊離アミ　ン ）ニア、３４−７．０３　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　７．０７　（ｄｄ、　Ｊ＝２． ６．　８．８Ｈｚ。

ＩＨ）、６．８２　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、ＬＨ）、４゜５３　（ｓｅｐ、Ｊ＝６．６１１ｚ、ＩＨ）、４．４９　（ ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ＩＨ）、３．７６−３．６３　（ｍ、ＩＨ）、３．６２ 　（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．５３　（ｓ、３Ｈ）。

３．３０　−　３．１３　（ｍ、１ｌｌ）、３．２３　（ｄ、Ｊ＝１３．６＋Ｉ ｚ、ＩＨ）、２．９７　−２．８６　（ｍ、ＩＨ）、２．９３　（ｓ、３Ｈ）、 ２．８４　−　２．５８　（ｍ、３ｔｌ）、２゜１１　−２．０２　（ｍ、１Ｂ ）、２゜００−１．４０　（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．２０（ｍ、１８）、１ ．１５　（ｄｄ、Ｊ＝２．６．　６．６Ｈｚ、６１）。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）（遊離アミン）：　３３４０．１６０３゜１４９５． １４６２．１４５０，１３６６．１３３２，１２３２．１１ｇ１，１１５４．１ １３０゜１１０７、　１０３２．　９８２．　９６１．　８１５．　８０１．　 ７５５．　７０３゜融点：　１９７−２０３°Ｃ（Ｉ　ＰＡ−Ｈｅｘ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　＋　３４３０．２９４５．　１５００．　１３４０゜　１ ２１ｇ、１１６６゜１０３９、　７４６ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３．遊離アミン）ニア。

３５−７．０７　（ｍ、ＩＩＨ）、６．８２　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）、 ６．６８（ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＬＨ）；　４．４９　（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ＩＨ）、３． ７６−３．６７　（＋＋＋。

ＩＨ）、３．６１　−　３．５３　（ｍ、ＬＨ）、３．５４　（ｓ、３Ｈ）、３ ．２６　（ｓ、３Ｈ）、３．２６　−３．１８　（ｍ、２Ｈ）、２．９３　（ｄ ｄ、Ｊ＝７．７．　４．０Ｈｚ、ＩＨ）。

２．８３　（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７７　（ｍ、２Ｈ）、２．６５　（ｍ 、ＩＨ）、２．０６　（ｍ、　１１（）、　１．９１−１．５５　（ｍ、　４Ｂ ）、　１．３４−１．２３　（ｍ、　ＩＨ）。

国際調査報告　。ｒＴ／ＩＩｃ。、７ｏ、。６゜国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１　 ＡＢＦ　９４５４−４Ｃ３１／４２５　ＡＡＮ　９４５４−４Ｃ３１／４３５　 ＡＡＫ　９４５４−４ＣＡＡＰ　９４５４−４Ｃ ＡＢＡ　９４５４−４Ｃ ＡＢＲ９４５４−４Ｃ ３１／４４５　ＡＡＥ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　２０９１５２　８２１７−４ Ｃ２１１１５６９２８４−４Ｃ ３３３／３６　９４５５−４Ｃ ４０１／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２０７　７６０２−４Ｃ ２１１７６０２−４Ｃ ４５３１０２７６０２−４Ｃ ４８７１０８７０１９−４Ｃ （７２）発明者　ロウ、ジョン・エイ・ザ・サードアメリカ合衆国、コネチカッ ト・０６３７８、ストニントン、コープサイド・レーン・２８（７２）発明者　 中板　正己 愛知県名古屋市昭和区用名本町６−２８（７２）発明者　オニール、プライアン ・ティーアメリカ合衆国、コネチカット・０６４９８、ウェストプルツク、エセ ッウス・ロード・フロントページの続き （７２）発明者　ローゼン、テリー・アールアメリカ合衆国、コネチカット・０ ６３３３、イースト・ライム、グラッシー・ヒル・ロード・２４５ （７２）発明者　佐竹　邦夫 愛知県半田市白山町４−５８

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニル及びイン ドリニルから選択されるアリール基であり、ＮＲ２Ｒ３を含む側鎖は環Ａの炭素 原子に結合しており； Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、又 は１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり； Ｒ１は、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル（ここで、ｖは０、１又は ２である）、−Ｓ（Ｏ）ｖ−アリール（ここで、ｖは０、１又は２である）、− Ｏ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５〔ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に（ Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は結合している窒素と共に、 １個の窒素と３〜６個の炭素を含む飽和環を形成する〕、▲数式、化学式、表等 があります▼アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］▲数式、化学式、表等 があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル］▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル〔ここで、一方又は両方のアルキル 部分は任意に１〜３個のフッ素原子で置換されてよい〕、−Ｎ（ＳＯ２−（Ｃ１ −Ｃ１０）アルキル）２及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲数式、化学式、表等が あります▼アリールから選択され；前記−Ｓ（Ｏ）ｖ−アリール、−Ｏ−アリー ル及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アリールの アリール部分は独立にフェニル及びベンジルから選択され、且つ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロから独立に選択される１〜３個の 置換基で任意に置換されてよく；あるいは、Ｒ１は、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼〔式 中、ａは０、１又は２であり、アスタリスクはＲ２Ｒ３ＮＣＨ２側鎖に対するメ ク位置を表わす〕を有する基であり； Ｒ２は水素又は−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；Ｒ３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＸ〔式中、Ｒ６及びＲ１０は独立に、フリル、チエニル、ピリジル、インド リル、ピフェニル及びフェニルから選択され、該フェニルは、ハロ、１〜３個の フッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、１〜３個のフッ素原 子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキ シカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−カルボニルから独立に選択される １個又は２個の置換基で任意に置換されてよい〕 から選択され； Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ４）分枝鎖アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）分枝鎖アルケニル、（ Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、及びＲ６の定義中に挙げられている基から選択さ れ；Ｒ８は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９及びＲ１９は独立に 、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル又は フリルから選択され、Ｒ９及びＲ１９は、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に 置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意 に置換されてよく； Ｙは、（ＣＨ２）１（式中、１は１〜３の範囲の整数である）であるか、又は式 ； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）を有する基であり； Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ又は（ＣＨ２）ｎ（ ここで、ｎは０、１又は２である）であり； ｘは０、１又は２であり； ｙは０、１又は２であり； ｚは３、４又は５であり； ｏは２又は３であり； ｐは０又は１であり； ｒは１、２又は３であり； （ＣＨ２）１を含む環は０〜３個の二重結合を含んでいてよく、且つ（ＣＨ２） １の炭素原子の中の１個は、酸素、硫黄又は窒素で任意に置換されてよく； Ｒ１１は、チエニル、ビフェニル、又はハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置 換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１個若しくは２個の置換 基で任意に置換されたフェニルであり；ｘは、（ＣＨ２）ｑ（ここで、ｑは１〜 ６の範囲の整数である）であり、前記（ＣＨ２）ｑの炭素−炭素単結合はいずれ も炭素−炭素二重結合で任意に置換されてよく、前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子は いずれもＲ１４で任意に置換されてよく、前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子はいずれ もＲ１５で任意に置換されてよく； ｍは、０〜８の範囲の整数であり、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合〔ここで、 かかる結合の両炭素原子は互いに且つ（ＣＨ２）ｍ鎖の別の炭素原子に結合して いる〕はいずれも炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合で置換されてよく 、且つ前記（ＣＨ２）ｍの炭素原子はいずれもＲ１７で任意に置換されてよく； Ｒ１２は、水素；（Ｃ１−Ｃ６）直鎖若しくは分枝鎖アルキル；（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキル（ここで、炭素原子の中の１個は、窒素、酸素又は硫黄で任意に 置換されてよい）ピフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルから選択され るアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選 択されるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ペンズヒドリル 及びペンジルから選択される基であり、Ｒ１２上の結合点は、Ｒ１２が水素であ る場合以外は炭素原子であり、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれ、 並びに前記ペンジル、フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル及びペンズヒドリルの フェニル部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ １−Ｃ１０）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ１ ０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アル キル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数 式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等 があります▼アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等が あります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキ ル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル▲数式、化学式、表等があります▼　アル キル、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります ▼アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で任意に置換されてよく、前 記ベンズヒドリルのフェニル部分の中の一つは、ナフチル、チエニル、フリル又 はピリジルで任意に置換されてよく； Ｒ１３は、水素、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、結合している炭素と共に、３〜７個の炭素原子 を有する飽和炭素環式環（ここで、スピロ環の結合点でもなく該結合点に隣接し てもいない前記炭素原子の中の１個は、酸素、窒素又は硫黄で任意に置換されて よい）を形成し； Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ （＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アル コキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、▲数式、化学式、表等が あります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ １−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式 、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、 化学式、表等があります▼、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があ ります▼アルキル−、及びＲ１２の定義に記載されているラジカルから選択され ；Ｒ１６は、▲数式、化学式、表等があります▼、ＮＨＣＨ２Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ １８、ＣＯ２Ｈ又はＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５の定義のいずれかに記載されてい るラジカルの一つであり； Ｒ１７は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ１２、Ｒ１４及びＲ１５の定義のいず れかに記載されているラジカルの一つであり；且つ Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、水素、フェニル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ１６及びＲ１７の−方は不在であり、他方は水素 であり、（ｂ）Ｒ３が式ＶＩＩＩの基の場合、Ｒ１４及びＲ１５は同一の炭素原 子には結合し得ず、（ｃ）Ｒ１４及びＲ１５が同一の炭素原子に結合している場 合、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アル キル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５は、結合してい る炭素と共に、結合している窒素含有環とでスピロ化合物を形成する（Ｃ３−Ｃ ６）飽和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ１がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア ミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ又は▲数式、化学式、表等があります ▼アルキルである場合、Ｒ３は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの基であり 、（ｅ）Ｒ１４又はＲ１５が環窒素に隣接するＸ又は（ＣＨ２）γの炭素原子に 結合している場合、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ、結合点が炭素原子である置換 基でなければならない〕を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩。
2. ２．Ｒ３が式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ又はＩＸの基であり；Ｒ２が水素であり；環 Ａがフェニル又はインドリニルであり；Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換 された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；且つＲ１が、Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ １０）アルキル（ここでｖは０、１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｖ−アリール（こ こでｖは０、１又は２である）、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲ 数式、化学式、表等があります▼アルキル（一方又は両方の該アルキル部分は１ 〜３個のフッ素原子で任意に置換されてよい）、−Ｎ（ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０ ）アルキル）２又は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲数式、化学式、表等があります ▼〔前記アリールはフェニル又はペンジルであり且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロから独立に選択される１〜３個の置換基で任 意に置換されてよい〕請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ３が式ＩＩの基であり、ｏが２であり、Ｒ６及びＲ７がそれぞれフェニル である請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ３が式ＶＩＩの基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ 水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−である請求項２に記載の化合 物。
5. ５．Ｒ３が式ＩＸの基であり、Ｒ１９がペンズヒドリルであり、ｒが２である請 求項２に記載の化合物。
6. ６．Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、Ｒ８が水素以外であり、Ｒ９がペンズヒドリル である請求項２に記載の化合物。
7. ７．窒素含有環の［２］位及び「３」位の置換基がシス立体配置にある請求項１ に記載の化合物。
8. ８．Ｒ３が式ＩＩ〔式中、窒素含有環の「２」位及び「３」位の置換基がシス立 体配置にあり、ｏが２であり、Ｒ６及びＲ７がそれぞれフェニルである〕の基で あり、環Ａがフェニル又はインドリルである請求項１に記載の化合物。
9. ９．Ｒ３が式ＩＩＩ〔式中、窒素含有環の「２」位及び「３」位の置換基がシス 立体配置にあり、Ｒ６が水素以外であり、Ｒ９がペンズヒドリルである〕の基で あり、環Ａがフェニルである請求項１に記載の化合物。
10. １０．Ｒ３が式ＶＩＩ〔式中、Ｒ１２及び窒素含有環の「３」位の置換基がシス 立体配置にあり、環Ａがフェニルであり、Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ２、Ｒ１ ３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ水素であり、ｍが０であり、Ｘが−（ ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１がＳ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１０ ）アルキル（ここで、ｖは０、１若しくは２である）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ ル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルアミノから選択される〕を有する基である請求項１に記載の化合物。
11. １１．Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである請求項１０に記載の化合物。
12. １２．Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである請求項１０に記載の化合物。
13. １３．Ｒ３が式ＩＸ〔式中、窒素含有環の「２」位及び「３」位の置換基がシス 立体配置にあり、ｒが２であり、Ｒ１９がペンズヒドリルである〕を有する基で ある請求項１に記載の化合物。
14. １４．環Ａがフェニルであり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであり、Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ ル（ここで、ｖは０、１若しくは２である）、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ ノ及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキルか ら選択される請求項１３に記載の化合物。
15. １５．環Ａがフェニルであり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１がＳ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル （ここで、ｖは０、１若しくは２である）及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲数式 、化学式、表等があります▼アルキルから選択される請求項６に 記載の化合物。
16. １６．環Ａがフェニルであり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ２が、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ ノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される請求項６に記載の化合 物。
17. １７．環Ａがフェニルであり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１０）アノレ キル（ここで、ｖは０、１若しくは２である）及び（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル▲ 数式、化学式、表等があります▼アルキルから選択される請求項３に 記載の化合物。
18. １８．環Ａがフェニルであり、Ｗが１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ２が、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ ノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される請求項３に記載の化合 物。
19. １９．Ｗが環Ａの「２」位に結合しており、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３含有側鎖の結合点 に対して環Ａの「５」位に結合している請求項１５に記載の化合物。
20. ２０．Ｗが環Ａの「２」位に結合しており、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３含有側鎖の結合点 に対して環Ａの「５」位に結合している請求項１６に記載の化合物。
21. ２１．Ｗが環Ａの「２」位に結合しており、Ｒ１がＮＲ２Ｒａ含有側鎖の結合点 に対して環Ａの「５」位に結合している請求項１７に記載の化合物。
22. ２２．Ｗが環Ａの「２」位に結合しており、Ｒ１がＮＲ２Ｒ３含有側鎖の結合点 に対して環Ａの「５」位に結合している請求項１８に記載の化合物。
23. ２３．Ｗが、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ２Ｃ Ｆ３から選択される請求項１５に記載の化合物。
24. ２４．Ｗが、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ２Ｃ Ｆ３から選択される請求項１６に記載の化合物。
25. ２５．Ｗが、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ２Ｃ Ｆ３から選択される請求項１７に記載の化合物。
26. ２６．Ｗが、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＨ２Ｃ Ｆ３から選択される請求項１８に記載の化合物。
27. ２７．環Ａがフェニルであり、Ｗが、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ ＣＨＦ２及びＯＣＨ２ＣＦ３から選択され、Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｖ−（Ｃ１−Ｃ１ ０）アルキル（ここで、ｖは０、１若しくは２である）及び（Ｃ１−Ｃ１０）ア ルキル−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択される請求項４に記載 の化合物。
28. ２８．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕 メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３ −アミン。
29. ２９．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニル）メチル −２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミ ン。
30. ３０．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）メ チル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３− アミン。
31. ３１．（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキシ フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オ クタン−３−アミン。
32. ３２．Ｒ３が式ＶＩＩの基であり、ｍが０であり、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６及び Ｒ１７がそれぞれ水素であり、Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ１４が▲数式、化学 式、表等があります▼であり、環Ａがフェニルであり、Ｗが（Ｃ１−Ｃ３）アル コキシであり、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｓ ＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ ノから選択される請求項１に記載の化合物。
33. ３３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項３２に記載の化合物。
34. ３４．（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル アミノ）ベンジルアミノ］−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２ ，２］オクタン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチルチオ−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン；（ ２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチルスルフィニル−２−メトキシフェニル）メチル −２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミ ン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）メ チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルチオ−２−メトキシフェニル ）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン− ３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルスルフィニル−２−メト キシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２ ］オクタン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピルスルホニル− ２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［２ ，２，２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ジエチルアミノ −２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［ ２，２，２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−メトキシ−５ −（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル−２−ジフェ ニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ） −２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ［ ２，２，２］オクタン−３−アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ ）−２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザピシクロ ［２，２，２］オクタン−３−アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ ェニルメチル−１−アザピシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン；（１Ｓ Ｒ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ− メタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ−２−ペンズヒドリル−［２，２， １］アザノルボルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−イソプロポキシ−５−（Ｎ− メチル−Ｎ−メタンスルホニル−アミノ）ペンジル）アミノ−２−ペンズヒドリ ル−［２，２，１〕アザノルボルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル −Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ−２−ベンズヒ ドリル−［２，２，１］アザノルボルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル −Ｎ−フェニルメタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリ ル−［２，２，１］アザノルボルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプ ロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル −［２，２，１］アザノルポルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１−ジ オキソ−２−イソチアゾリジニル）ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［ ２，２，１］−アザノルボルナン； （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキ シ−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノ］−２−ベンズヒド リル−［２，２，１〕−アザノルポルナン； シス−３−（２−メチルチオベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（５−クロロ−２−メチルチオベンジル）アミノ−２−フェニルピペ リジン； シス−３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジル）アミノ−２−フェニルピ ペリジン； シス−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルチオペンジル）アミノ−２−フ ェニルピペリジン；シス−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチオベンジル）アミノ− ２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メチルスルホニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン ； シス−３−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル）アミノ−２−フェニルピ ペリジン； シス−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチルチオベンジル）アミノ−２− フェニルピペリジン；シス−３−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベン ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；シス−３−（２−メトキシ−５−メチ ルスルホニルペンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；シス−３−［２−メ トキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）ベンジル］アミノ−２−フ ェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル） ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）アミノ−２−フェニル ピペリジン； シス−３−（２−フェニルオキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシ−５−フェニルオキシペンジルアミノ−２−フェニル ピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ） ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホ ニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルア ミノ）ベンジル〕アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−シクロペンチルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホ ニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルア ミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホ ニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メタンスルホニル アミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホ ニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロメタン スルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フエニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルホニルア ミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニルスル ホニル）アミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニ ルスルホニル）アミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルスルホニル アミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ．Ｎ−ピス（メタンスルホニ ル）アミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（１，１−ジオキソー２−イソチアゾリジニル ）ベンジル］アミノ−２−フエニルピペリジン； シス−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メタンスルホニル−６− インドリル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン； シス−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１−メタンスル ホニル−６−インドリル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン； （２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ペンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）−３−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル）アミノピロリジン；（２ ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシエチル） −３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ペン ジル）アミノピロリジン； （２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ペンズヒドリル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−チァゾリジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド）ペ ンジル）アミノピロリジン；及び シス−３−（２−エチルチオフェニル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
35. ３５．式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ｏｒ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｗ、環Ａ及びＲ３は請求項１に定義の通りである〕を有する化合 物。
36. ３６．炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病若しくは気分変調障害、精神病、疼痛 、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙■疾患、繊維症及び膠 原病、反射性交感神経性異栄養症、嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経 障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強又は抑制に関する障害、哺乳類のリ ューマチ性疾患からなる群から選択される症状の治療又は予防用であり、該症状 の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその 塩を含む医薬組成物。
37. ３７．炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病若しくは気分変調障害、精神病、疼痛 、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣疾患、繊維症及び膠 原病、反射性交感神経性異栄養症、嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経 障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強又は抑制に関する障害、哺乳類のリ ューマチ性疾患からなる群から選択される症状の治療又は予防を要する哺乳類に 、かかる症状の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許 容可能なその塩を含む医薬組成物を投与することを含む前記症状の治療又は予防 法。
38. ３８．物質Ｐ受容体を拮抗するに有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬上 許容可能な担体を含む、哺乳類の物質Ｐ受容体を拮抗するための医薬組成物。
39. ３９．哺乳類に物質Ｐ受容体の拮抗に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与 することを含む、哺乳類の物質Ｐ受容体を拮抗する方法。
40. ４０．哺乳類の受容体部位における物質Ｐ作用の拮抗に有効な量の請求項１に記 載の化合物及び医薬上許容可能な担体を含み、物質Ｐ媒介神経伝達を低下させる ことにより作用又は促進される哺乳瓶の症状の治療又は予防用医薬組成物。
41. ４１．哺乳類の受容体部位における物質Ｐ作用の拮抗に有効な量の請求項１に記 載の化合物及び医薬上許容可能なその塩を、かかる治療又は予防を要する哺乳類 に投与することを含み、物質Ｐ媒介神経伝達を低下させることにより作用又は促 進される哺乳類の症状の治療又は予防法。
42. ４２．哺乳類の症状の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物又は医 薬上許容可能なその塩及び医薬上許容可能な担体を含み、物質Ｐ媒介神経伝達を 低下させることにより作用又は促進される哺乳類の症状の治療又は予防用医薬組 成物。
43. ４３．哺乳類の症状の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、か かる治療又は予防を要する哺乳類に投与することを含む、物質Ｐ媒介神経伝達を 低下させることにより作用又は促進される哺乳類の症状の治療又は予防法。