JPH07508278A - 骨粗鬆症の治療用のためのホスホネート類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗壓症の治療用のためのホスホネート類の用途発明の背景 本発明はヒト及び他の哺乳動物で骨質量を増加させる方法、即ち骨粗壓症及び関 連骨代謝障害の治療方法に関する。特に、本発明は高効力ホスホネート化合物の 低用量の投与によるこのような治療方法に関する。

ヒト及び他の哺乳動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝 を伴う。このような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる： （１）骨粗鰭症及びパリエツト病のような全身又は特定前喪失に至るカルシウム 及びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度 に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時 には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。

（２）リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカ ルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時 には本明細書で病的石灰化と称される。

第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗穀症を含む：骨粗壓症は 前便組織が新たな硬組織の発冑と釣り合わずに失われる症状である。骨粗髭症は 骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きく なり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗髪症は閉経性、老年性、薬物 誘導性（例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾患誘導性 （関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしながら、発現は本質的に同様 である。

一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗髭症がある。“二次骨粗髭症”は 別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗鰭症ケースの約 ９０％は“−次骨粗彫症”である。このような−次骨粗穀層としては閉経後骨粗 髭症、不使用骨粗起症、年齢関連骨粗髭症（７０〜８０代における大部分の個人 にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗瓢症がある。

一部の骨粗髭症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十 分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗髭症にかかった女性の股関節部及びを椎でよ く生じる。を柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。

骨粗髭症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴う と考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持 する。

この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群に より、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞” 、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は 破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する 。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。

通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠 損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連前喪失が生じる。しか しながら、骨粗髪症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加 活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。

その病因は十分に理解されていないが、骨粗髭症に関連すると考えられる多数の リスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的 不活動及びエストロゲン欠乏がある。

現行の骨粗髭症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。

異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性 骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎 を含む）、神経束、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする 他の症状のような苦痛がある。

多くの組成物及び方法が骨粗髭症の“治療”に関する医学文献で記載されている 。これら組成物及び方法の多くは骨の喪失を遅くするか又は骨質量の正味増加を 生じさせようとしている。例えば、Ｒ，Ｃ，ｆｌａ７ｎｅｓ、　ｉｔ、ら・“Ａ ｇｅｎｌＳ　ａ［Ｉｅｃｌｉｎｇ　Ｃａ１ｃｉｌｉｃａｌｉｏｎ’　（石灰化に 影響を与える物質）、Ｔｈｅ　Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　 ｏｆＴｈｅ＋ａｐｅａｔｉｃ＋、７１ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（＾、　Ｇ、　Ｇｉ　 １ｍａｎ、　Ｌ、　Ｓ、　Ｇｏｏｄｍｘｎら。

ＥｄＮｏｚ、１９８５）　；Ｇ、Ｄ、Ｗｈｅｄｏｎら、′＾ｎ　Ａｎ！１７ｓｉ ｓ　ｏｆＣｕｒｒｅｎｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｘｎｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ ｔｅｕ＋ｔ　１ｎＯｓｔｅｏｐｏ＋ｏ＋ｉ＋’　（骨粗髭症に関する現行概念及 びリサーチ関係の分析）、Ｃｕｔ＋ｅｎｌ　Ａｄｖｘｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｓｋｅｌ ｅｌｏｇｅｎｅｓｉ＋（Ａ、Ｏ＋ｎｏ７ら、　Ｅｄｉｔｏｒｓ、　１９８５）　 ；　Ｗ、　Ａ、　Ｐｅｃｋら、　Ｐｈ７ｓｉｃｉａｎ’　ｈＲｅｓｏｕｒｃｅ　 Ｍｘｎｕａｌ　ｏｎ　Ｏｓ＋ｅｏｐｏ＋ｏｓｉｓ　（１９８７）、Ｎａ＋１ａｎ ａｌＯｓｔｅｏｐｏ＋ａｓｉｓ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ発行参照０文献で示発行 参照０眩献に関する治療の中にはビスホスホネート類又は他の前活性ホスホネー ト類の投与がある。例えば、Ｓｔｏｒｍら、’Ｅｆｆｅｃｔ　ａｔ　Ｉｌｅｒｍ ｉｆＨｎＩＣｙｃｌｉｃａｌ　Ｅｔｉｄ＋ｏｎａｔｅ　Ｔｈｅ＋ａｐ７　ｏｎ　 Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｊｉｏｎａコｄ　Ｆｒａｃｔｕ［！　Ｒａｔｅ 　ｉｎ　Ｗｏｍｅｎ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｌ（−ＭｅｎｏＨａｓｘｌＯｓｔｅｏｐｏ ｔｏｓ口′（閉経後骨粗髭症の女性における骨鉱質化及び骨折率に関する断続周 期的エチドロネート療法の効果）、３２２．Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ｊｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１２６５（１９９Ｇ）　；Ｗａｔｌ＋　ら、 ’Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　Ｃｙｃｌｉｃａｌ　Ｅｔｉｄｒｏｎａ＋ｅＴ＋ｅ ａｔｍｅｎＦ　ｏｆ　Ｐｏ＋＋−Ｍｅｎｏｐａｕ＋ｉｌ　０ｓｔｅｏｐｏ＋ｏｓ ｉ＋’　（閉経後骨粗電症の断続周期的エチドロネート治療）、　３２３．　Ｎ ｅｗＥｎｇｌａｎｄ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７３（１９９ ０１参照。様々なビスホスホネート類を用いるこのような治療は１９８８年８月 ２日付で発行されたＦｌｏａ！　らの米国特許第４，７６１．４０６号、１９８ ９年３月１４日付で発行されたＡｎｄｅｒｓｏｎらの米国特許第４，８１２，３ ０４号；１９８９年３月１４日付で発行されたＵｃｈｔｍｓｎの米国特許第４， ８１２，３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたＦｌｏ目の米国特許第 ４，８２２，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝 を伴う骨粗髭症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネート類の使用は １９７２年８月８日付で発行されたＦ＋ｘｎｃｉｓの米国特許第３，６８３，０ ８０号；１９８０年１０月２８日付で発行されたＦｒｘｎｃｉ＋の米国特許第４ ，３３０，５３７号、１９８１年５月１２日付で発行されたＢｌｕｍらの米国特 許第４，２６７．１０８号；１９８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅｔｉｎ ｏの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書；　Ｆ＋ａｎｃｉｔ　ら。

”Ｃｌｚｍｉｃａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃｘｌ　ｉｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　 Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｄｉｐｈｏ＋ｐｈｏｎｘｔｅ＋’　（ジホ スホネート類の化学、生化学及び医学的性質）、Ｔｈｅ　ＩｔＯｌｅ　ａｔ　Ｐ ｈｏｓｐｂｏｎｘｌｅｓ　ｊｎＬｉｖｉｎｇ　Ｓ７Ｓ７５ｔｅ、Ｃｈａｐｔｅｒ ４（１９８３）でも記載されている。

骨粗髭症患者は日々ベースで２年にわたりビスホスホネート療法をうけることが ある。しかしながら、このような療法は副作用なしというわけにはいかない。各 々連続１８０及び１４０日間にわたるラット及びイヌで５ｍｇ／ｋｇ（１、２５ ｍｇＰ　／ｋｇ）　ｓ、　ｃ、レベルのエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホ スホネート（ＥＨＤＰ）は、ラット大腿骨で曲げ及び破壊強度の減少と、イヌで 活性吸収を示す皮質多孔度の増加を起こす。Ｌｅｎｅｈｘｎ、　Ｔ、　、ら’Ｅ ｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＥＨＤＰ　ｏｎ　Ｆ＋ｘｃｔｕ＋ｅ　Ｈｅｘｌｉｎｇ　ｉｎ 　Ｄｏｇｓ’　（イヌの骨折治癒に関するＥＨＤＰの効果）、　３（４）、　Ｉ 、　０ｒｔｈｏｐ。

Ｒｅｓ、　、　４９９−５０７　（１９８５）及び５ｈｉｏｔａ、Ｅ、、’ＥＩ ｆｅｃＮ　ｏｆＤｉｐｈｏｓｐｈｏｎｘｔｃ　ｏｎ　０ｓｔｅｏｐｏ＋ｏｓｉｓ 　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎ　Ｒａｇ’　（ラットで誘導された骨粗穀層におけるジ ホスホネートの効果）、　７６（６）、　Ｆｕｋｕｏｋａ　Ａｃｔａ　Ｍｅｄ、 、　３１７−３４２（１９８５）参照。

ビスホスホネート療法の副作用を軽減するために、研究者らは連続長期にわたり 低用量のビスホスホネート類、特に低効力ビスホスホネート、エタン−１−ヒド ロキシ−１，１−ジホスホネートで実験した。５ｈｉｏ＋ａ、　Ｅ、　、ら’　 Ｅｔｈａｎｅ−１−Ｈｙ＋Ｉ＋ｏｘｙ−１，Ｉ−Ｄｉｐｈｏ＋ｐｈｏｎａｌｅ　 （ＥＨＤＰ）、　ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ、Ｌｏｗ　 Ｄｏｓｅ　ＥＨＤＰ　ｏｎ　Ｅｘｐｅ「ｉｍｅｎｔａｌＯｓｔｅｏｐｏ＋ｏ＋ｉ ｓ’　（エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート（ＥＨＤＰ）、実験 骨粗髭症における長期低用量ＥＨＤＰの効果）　、３１，５ｅｉｋｃｉ　Ｇｅｋ ａ　ｔｏ　ＳａｉｇａｉＧｅｋａ、　６８１−６８３　（１９８３）　；　５ｈ ｉｏｌａ、　Ｅ、、ら’ＥＨＤＰ−ＥＩＩｅＣＩＳ　ｏｆＬｏｎｇ　Ｔｅｒｍ、 Ｌｏｖ−Ｄｏｓｅ　ＥＨＤＰ　ｏｎ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＯｉ１ｅｏｐｏ ＋ｏ＋ｉｘ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　５ｃｉａｔｉｃ　Ｎｅ＋ｙｅ　Ｄｉｓｓｅ ｃｔｉｏｎｉｎ　Ｒａｆ＋’　（ラットで座骨神経切開により誘導された実験骨 粗髭症における長期低用量ＥＨＤＰのＥＨＤＰ効果）。

３２．５ｅｉｋｅｉ　Ｇｅｋａ　ｔｏ　５２１ｇ１ｉ　Ｇｅｋａ、７７２−７７ ６（１９８４）　；５ｈｉｏｌａ、　Ｅ、　、ら’Ｔｈｅ　ＥＩＩｅｃｔ＋　ｏ ｆ　Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ、Ｌｏｗ　ＤｏｓｓＥＨＤＰ　ｏｎ　Ｅｒｐｅ＋ｉｍｅ ｎＮＩ　０ｓｔｅｏｐｏｒｏ＋ｉｓ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂ７０ｖａ＋ｉｅｃｔｏ ｍ７　ｘｎｄ　Ｌｏｗ　Ｃ！ｌｃｉｕｍ　Ｄｉｅｔ　ｉｎ　Ｒｚｔｓ’　（ラッ トで卵巣切除及び低カルシウム食により誘導された実験骨粗髪症における長期低 用量ＥＨＤＰの効果）　、　３３．５ｅｉｋｅｉＧｅｋａ　ｔｏ　Ｓａｉｇａｉ 　Ｇｅｋａ、１９６−１９９（１９８４）　；　Ｌｅｎｅｈｉｎ、Ｔ、、ら’Ｅ ＩＩｅｃ＋　ｏｆ　ＥＨＤ）’　ｏｎ　Ｆ＋ｚｃｔｕ＋ｅ　Ｈｅａｌｉｎｇ　ｉ ｎ　Ｄｏｇｓ’、３（４）。

１、　（ｂ　ｔｈｏｐ、　Ｒｅｓ、　、　４９９−５０７　（１９８５）参照。

各々１８０及び１４０日間にわたりラット及びイヌに０、　１　ｍｇ／ｋｇ（０ ，０２５ｍｇＰ／ｋｇ）、０　、　５　ｍｇ／ｋＨ（０，１２５ｍｇＰ／ｋｇ） 、１．０ｍｇ／ｋｇ（０，２５ｍｇＰ／ｋｇ）及び２　、　０　ｍｇ／ｋｇ（０ 、５０ｍｇＰ　／ｋｇ）　ｓ、　ｃ、用量のＥＨＤＰ１低効力ビスホスホネート 化合物を投与することからなる連続長期低用与量法では、骨鉱質含有率、皮質厚 、骨灰と破壊及び曲げ強度を増加させた。

同様に、０．　００４５ａ＋ｇ／ｋｇ（０，００１ｍｇＰ／ｋｇ）〜０、　４５ ｍｇ／ｋｇ（０，１ｍｇＰ／ｋｇ）の投与量範囲で中動力ビスホスホネート、３ −アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホネート（Ａ　Ｐ　 Ｄ）の連続長期低用量投与では骨質及び質量を増加させたが、ＡＰＤは１、　４ ・ｍｇ／ｋｇ（０，３ｍｇＰ／ｋｇ）以上のレベルだと骨質及び質量を減少させ た。Ｆｅ＋＋ｅＮｉ、　１．　Ｌ、ら、　’　ＢｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｔｌＥＩ ＩｅｃＮ　ｏｎ　ｔｈｅ　１ｕｌｌ　ｔａｋｅ　ｏｆ　ｕｓｅｆｕｌ　ｄｏＩｅ ｓ　ｏｆ３−ａｍｉｎｏ−１−ｈ７ｄ＋ｏｘｙｐ＋ｏｐｙｌ　１ｄｅｎｅ−１， １−ｂｉ　Ｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｌｅ（ＡＰＤＩ　ｉｎ　ｆｅｍｕ　ｒ　ｄｉａ ｐｈ７ｓｅｓ　ａｎｄ　ｃｏ　「ｔｉｃａｌ　ｂｏｎｅ　ｔｉｓｓｕｅｉｎ　＋ ａｔ＋’　（ラットの大腿骨幹及び皮質骨組織における３−アミノ−１−ヒドロ キシプロピリデン−１，１−ビスホスホネート（Ａ　Ｐ　Ｄ）の有用な用量の全 範囲にわたる生体力学的効果）　、　Ｉｆ（１）、　Ｂｏｎｅ　１ｌｌｉｎｅ＋ ｘｌ、　ｌｌｌ−１２２（１９９０）参照。

明らかに、当業者は低及び中動力ビスホスホネート類の連続長期投与の治療効力 が低用量で維持されることを発見した。更に、望ましくない副作用は減少する。

しかしながら、当業界ではビスホスホネート類、ホスホノアルキルホスフィネー ト類、ホスホノスルホネート類及びホスホノカルボキシレート類を含めた高効力 ホスホネート化合物の長期低レベル投与について開示していなかった。

本出願人は、高効力ホスホネート化合物が連続及び不連続ベース双方において低 用量レベルで長期投与できることを発見した。したがって、本発明の方法は当業 界で知られる方法と比較して副作用が低い有効な骨粗髪症の予防及び治療方法を 提供する。

発明の要旨 ３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗髪症 にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、（り上記 高動力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０、 ００００１〜０．１ｍｇＰ　／ｋｇ／日のレベルで高効力ホスホネート化合物の 上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上 記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される；及び （ｂ）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい； ことからなる方法。

用語の定義及び用法 以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

”アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖で あり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及 されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和 であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素 原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル” には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素鎖置換 基と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素鎖置換基を含む。好 ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあ るが、それらに限定されない。

“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のへ テロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。

本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽 和、不飽和又は芳香族炭化水素環であり、通常３〜８の原子、好ましくは５〜７ の原子を含んでいる。炭素環は３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子を有した単 環式でもよく、又はそれらは多環式であってもよい。２つの環からなる多環式炭 素環は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を有する。３つの環からなる 多環式炭素環は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含んでいる。

本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環′とは、環が３〜８、好 ましくは５〜７の炭素原子と１以上の追加へテロ原子から構成される非置換又は 置換、飽和、不飽和又は芳香族環である。本明細書で用いられる用語“ヘテロ環 部分”には縮合又は非縮合、不飽和、飽和又は非置換の単環式又は多環式環系を 包含する。単環式へテロ環部分は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を 含んでいる。２つの環からなる多環式へテロ環部分は通常６〜１６、好ましくは １０〜１２の原子を含む。３つの環からなる多環式へテロ環部分は通常１３〜１ ７の原子、好ましくは１４〜１５の原子を含む。加えて、加えて、多環式へテロ 環部分はへテロ環のみからなっても（そのうち１つは窒素原子を含まねばならな い）又はヘテロ環（そのうち１つは窒素原子を含まねばならない）と炭素環から なっていてもよい。各ヘテロ環部分は少（とも１つの窒素原子を有していなけれ ばならない。

他で言及されないかぎり、ヘテロ環部分におけるそれ以外のへテロ原子は窒素、 イオウ及び酸素から独立して選択される。

“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリ ル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。

“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環である。好ましいヘテロアリール基には チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾ リル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定され ない。

“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置 換基を有した酸素原子である（例えば、−〇−アルキル又は−０−アルケニル） 。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキ シがあるが、それらに限定されない。

“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基（例えば、−０Ｈ）を有して、 更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシ アルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに限 定されない。

“カルボキシアルキル”とは、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し て、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボ キシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエ ステルがある。

“アミノアルキル”とは、メチルアミンのような、アミン部分で置換された炭化 水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、アルキル−ＮＨ−）。

“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換基 を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。

“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を有したアミン部分 （例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

“アルキニルアミノ”とは、１又は２つのアルキニル置換基を有したアミノ部分 （例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

“アルキルイミノ”とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキル−）である。

“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基にはベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

“アシル”又は“カルボニル”とは炭素−酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ ）ｌである。好ましいアルキルアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイ ル及びベンゾイルがあるが、それらに限定されない。

“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ ード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”ア ルキル）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子か ら構成される炭化水素鎖である。

本明細書で用いられる用語“チオ置換基”はＳＲ６又はＲＳＲ（ＲはＣ−Ｃアル キルである）で表される。具体的なチオ置換基には、チオール（−３Ｈ。

Ｒ＝Ｈの場合）；チオエステル（−８Ｃ（０）Ｒ７、Ｒ６＝Ｃ（０）Ｒ７の場合 ）；チオカルバメート（−３Ｃ（０）ＮＲ、Ｒ＝Ｃ（０）ＮＲ７の場合）；ジチ オカルバメート（−３Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｒ＝Ｃ３Ｎ（Ｒ）２の場合）；ジチオエ ステル（−８Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｒ＝Ｃ８Ｒ７の場合）；チオカーボロ６ ネ ート 場合）；及びジチオカーボネート（−ＳＣ　（Ｓ）ＯＲ７、Ｒ６＝Ｃ　（Ｓ）Ｏ Ｒ７の場合）がある。ここで用いられるＲ　は水素あるいは置換又は非置換Ｃ　 −Ｃ　アルキルである。上記ＳＲ　基の前にＲ　（即ち、Ｃ−０アルキル）があ ってもよいことが理解される；このためアルキルチオール、アルキルチオエステ ル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカル バメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネートもある。

本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”又は“ビスホスホン酸”は、同 一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有するホスホネート又はホスホン 酸に関し、用語ジホスホネート及びジホスホン酸と互換的に用いられる。本明細 書で記載された構造を用いると、これらの化合物において部分ＲはＰＯ３Ｈ２で ある。

“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸（例えば、リン酸、カルボン酸及び ホスホン酸）といずれかの塩基（ＮａＯＨ，ＫＯＨ及びＮＨ２ＯＨ）、酸（ＨＣ Ｉ。

Ｈ　Ｓｏ　及びＨＮＯ３）といずれかの塩基性基（−ＯＨ．−級、三級及び二級 アミン）との相互作用から形成される塩である。多くのこのような塩が、参考の ため本明細書に組み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎｔｔ ｏｎらの国際特許公開第８　７１５　２　９　７号明細書で記載されているよう に、当業界で知られている。

“薬学上許容されるエステル”とは、いずれかの酸といずれかのアルコール又は ヒドロキシ基に富む他の有機化合物との相互作用から形成されるエステルである 。例えば、酢酸のエステルはアセテートと呼ばれ、ホスホン酸のエステルはホス ホネートと呼ばれる。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組み 込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたｊｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許公 開第８　７１５　２　９　７号明細書で記載されているように、当業界で知られ ている。このようなエステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアル キルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニ ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル ）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、 低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオ キシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオ キシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシ ルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。

前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。こ のような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換 基には、参考のため本明細書に組み込まれるＣ．Ｈａｎ＋ｃｈ及びへＬｅｏ，Ｓ ｕｂ＋ｔｉｌａ＋ｎｔ　Ｃｏｎ＋ｔａｎｔ＋　ｌｏ＋　Ｃｏ「ｒｅｌａｔｉｏｎ へｎ＋ｌｙＫｉ＋　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉ＋＋Ｂ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７ ９）で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはアル キル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル （例えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル （例えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル 、ピペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、 アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限定 されない。

発明の説明 本発明の方法はヒＩ・又は他の哺乳動物被治療体への低レベルの高効力ホスホネ ート化合物の投与からなる。したがって、これらの方法で用いられる具体的化合 物及び組成物は薬学上許容されねばならない。本明細書で用いられるこのような “薬学上許容される”成分は、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、 刺激及びアレルギー反応のような）有害副作用なしにヒト及び／又は動物での使 用に適した成分である。更に、本明細書で用いられる用語“安全有効量”とは、 本発明のやり方で用いられたときに、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（ 毒性、刺激又はアレルギー反応のような）有害副作用なしに望ましい治療応答を 示す上で十分である成分の量に関する。具体的な“安全有効量”は、治療される 具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質及び用 いられる具体的な処方のようなファクターに応じて変わることが明らかである。

本発明の方法は低レベルの高効力ホスホネート化合物の投与からなる。本明細書 で用いられる用語“高効力”とは、０．　０　１　〜０．　０　０　０　１ｍｇ Ｐ／ｋｇの皮下ＬＥＤを有するホスホネート類を表す。具体的ホスホネートの効 力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、これは骨吸収を有意に阻 害するために単独で有効なｍｇＰ／ｋｇで表したホスホネートの最少用量、即ち 抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれ らの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。ＬＥＤが低下するほ ど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。

本明細書で言及される“ホスホネート化合物”には１種以上の下記一般式の化合 物： とその薬学上許容される塩及びエステルを含み、上記式中Ａ、Ｂ及びＲは後記で 定義されるとおりである。

式（１）においてＲ”は（ビスホスホネート類の場合）ヒドロキシ、（ホスホノ アルキルホスフィネート類の場合）水素又はＣ−Ｃアルキル、（ホスホノカルホ キシレート類の場合）カルボン酸、あるいは（ホスホノスルホネート類の場合） スルホン酸である。ホスホノアルキルホスフィネート類において、Ｒは好ましく は非置換アルキル、特にＣ−Ｃｓアルキルである。Ｒが置換Ｃ−〇　アルキルで ある場合、好ましい置換基としてはハロゲン、非置換又は置換フェニル、非置換 又は置換ピリジニル、非置換アミノ、１又は２の低級アルキル基で置換されたア ミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシがある。更に好ましい置換基はフルオロ、 フェニル、非置換アミノ及びヒドロキシである；フルオロ（特にトリフルオロメ チルとして存在する場合）及びフェニルが最も好ましい。

ホスホノアルキルホスフィネート類において特に好ましいＲ部分は非置換Ｃ−Ｃ ８アルキル基、特に非置換直鎖飽和低級アルキル基である。好ましいＲ部分はメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ＩｅＣ −ブチル、　ｌｅｆ＋−ブチル及びｎ−ヘキシルである。更に好ましくは、Ｒは メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである。最も好ましくは、Ｒはメ チルである。

式（１）において、“Ａ”はニトロ；置換又は非置換アルキル：置換又は非置換 へテロ環；チオ置換へテロ環；置換又は非置換四級窒素含有へテロ環、チオ置換 四級窒素含有へテロ環；アリール：ヘテロアリール；チオ置換へテロアリール； 置換又は非置換四級窒素含有へテロアリール；チオ置換四級窒素含有へテロアリ ール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの置換基で置換されたアミ ノ又はそのカルボン酸アミド；１つのアルキル基で独立して置換されたアミノ又 はそのカルボン酸エステル；置換基を有するエーテル；チオール、チオエステル 、ジチオエステル、チオカルバメート、ジチオカルバメート、チオカーボネート 、ジチオカーボネート、アルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジ チオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アル キルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネート；置換基を有するチオエ ーテル又はそのスルホキシド及びスルホン誘導体；−３ｏ３Ｈ。

その薬学上許容される塩、そのアルキルエステル；その非置換アミド又は１もし くは２のアルキル基で置換されたそのアミドニーＣ○２　Ｈ１その薬学上許容さ れる塩、そのアルコールエステル、その非置換アミド又は１もしくは２のアルキ ル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；置換基を有するケトン；非置換又は １もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；約１〜約１００のアミノ 酸部分を有するペプチドである；あるいはＡ及びＢ部分は共有結合して窒素、イ オウ、リン及び酸素からなる群より選択される０〜３のへテロ原子を含んだ３〜 ７の原子を有する環を形成し、その環は非置換であるか又はＡの上記置換基の１ 以上で置換されている；あるいはＡ及びＢ部分は二重結合によりｇｅｍ−炭素（ 前記構造（１）で示された炭素）に結合された非置換又は置換アルキル部分で置 き換えられている。

好ましくは、Ａは下記部分の１つである。

＋１）下記−殻構造を有する置換又は非置換アルキル：上記式中： （１）ｎは１〜１０、好ましくは１〜５、更に好ましくは１又は２、更に好まし くは１の整数である；（ｂ）各Ｒは独立して水素、ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、 ＲＳＲ、ＳＲ（ＲはＨｌ−Ｃ（０）Ｒ７，−Ｃ（０）ＯＲ、Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（ Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ）　−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２であ２ゝ って、ＲはＨ又はＣ−Ｃアルキルである。ＲＩ［ｌは置換又は非置換Ｃ−Ｃアル キルである）、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基 で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立し て置換されたアミノ；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；−Ｃｏ２Ｈ，そ の薬学上許容される塩又はその低級アルコールエステル；その非置換アミド又は １もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミド；低級アルキル基を有す るエーテル；−Ｐ０３Ｈ２又はその薬学上許容される塩；ニトロであるか、ある いは同一炭素原子上における２つのＲ１は＝０又は＝ＮＲ９（Ｒ９は低級アルキ ルであるか、又は＝ＮＲ９部分と同一の炭素原子に結合されたもう１つの窒素原 子が存在する場合には水素であってもよい）であるか、あるいは隣接炭素原子上 における２つのＲ１は炭素原子間の付加結合で置き換えられてもよい；あるいは （前記構造（２）の右側から）一番目の炭素原子上におけるＲ１とＢ（前記構造 （１）参照）は付加結合で置き換えられてもよい；及び （ｃ）　Ｙはハロゲン；ニトロ；シアノ；置換又は非置換へテロ環；チオ置換へ テロ環；置換又は非置換四級窒素含有へテロ環、チオ置換四級窒素含有へテロ環 ；アリール；置換又は非置換ヘテロアリール；チオ置換へテロアリール４換又は 非置換四級窒素含有へテロアリール；チオ置換四級窒素含有ヘテロアリール、非 置換アミノ及びそのカルボン酸アミド：１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又 はヘテロアリール基で置換されたアミノ及びそのカルボン酸アミド；１つのアル キル基と１つのへテロ環、アリール又はへテロアリール基で独立して置換された アミノ：ヒドロキシ及びそのカルボン酸エステル；チオール及びそのカルボン酸 チオールエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有す るチオエーテルとそのスルホキシド及びスルホン誘導体；−３ｏ３Ｈ，その薬学 上許容される塩、その低級アルキルエステル、その非置換アミド及び１又は２の アルキル基で置換されたそのアミド；−Ｃｏ２Ｈ，その薬学上許容される塩、そ の低級アルコールエステル；ＰＯ３Ｈ２、その薬学上許容される塩、その低級ア ルコールエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそ のアミド；−（Ｒ）　ＰＯ２Ｈ（Ｒは水素又は非置換低級アルキルである）、そ の薬学上許容される塩、そのアルコールエステル；その非置換アミド及び１又は ２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケト ン；非置換又は１もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；あるいは ペプチジルである。Ｙは好ましくは置換又は非置換へテロ環（好ましくは、１又 は２の窒素原子を有する５〜７員へテロ環）；置換又は非置換四級窒素含有へテ ロ環；アミノ；及び置換アミノである。特に好ましいＹ部分にはピリジル、ピリ ジニウム、ピペリジニル、ピペリジニウム、アミノ及び１又は２の低級アルキル 基で置換されたアミノがある。好ましくは、ホスホノアルキルホスフィネート類 の場合、Ｙはハロゲン（好ましくはフルオロ）；トリフルオロメチル；低級アル キル基を有するエーテル；非置換アミノ、低級アルキル基のカルボン酸から誘導 されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ及び低級アルキル 基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置 換されたアミノ：あるいは１〜約６のアミノ酸部分を有するペプチジルである。

（２）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有する置換又は非 置換シクロアルキル（３）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子 を有するチオ置換シクロアルキル （４）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に 好ましくは環内に１つの窒素原子を有する置換又は非置換へテロ環。特に好まし いヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモ ルホリニルである。

（５）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に 好ましくは環内に１つの窒素原子を有するチオ置換へテロ環。特に好ましいチオ 置換へテロ環は非置換又は置換Ｃ（５−（メルカプトメチル〕　−２−ピペリジ ニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕　；［２−（３−メルカプトメチル−５− メチル−２−ピリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸’１ｉｃ（５−メル カプト−４−ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕である。

（６）環内に５〜１２の原子を有するヘテロ環を含んだ置換又は非置換四級窒素 含有へテロ環。特に好ましい四級窒素含有へテロ環は非置換又は置換ピペリジニ ウム、ピロリジニウム及びピペラジニウムである。

（７）環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含有へテロ環。特に好ま しいチオ置換四級窒素含有へテロ環は非置換又は置換４−　〔（ジホスホノメチ ル）チオ〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−（２゜２−ジホス ホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドである。

（８）非置換及び置換フェニル及びナフチル（９）１又は２のへテロ原子（特に 窒素へテロ原子）を有する非置換及び置換５〜１２員環ヘテロアリール、好まし くはピリジニル （１０）非置換及び置換５〜１２員環四級窒素含有へテロアリール、好ましくは ピリジニウム （１１）下記−殻構造を有するアミン含有部分：（ａ）　ｍは０〜１０、好まし くは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；（ｂ） Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び（ｃ）Ｒ２は水素、低級アルキル又は低 級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである（１２）下記一般構造を有 するアミン含有部分：上記式中 （１）窒素原子は四級化されている （ｂ）ｍはＯ〜１０、好ましくはＯ〜５、更に好ましくは０又は１、更に好まし くは０の整数である；（ｃ）Ｒ’及びＹは前記のとおりである；及び（ｄ）Ｒ２ は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルであ る（１３）下記一般構造を有する酸素含有部分：上記式中 （り１ｍはＯ〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好まし くは０の整数である；及び（ｂ）Ｒ１及びＹは前記のとおりである（１４）下記 一般構造を有するイオウ含有部分：上記式中 （１）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好まし くは０の整数である；及び（ｂ）Ｒ１及びＹは前記のとおりである。

式（１）において、“Ｂ”は水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル：環 内に４〜１０の原子を有する非置換又は置換シクロアルキル；チオ置換シクロア ルキル−環内に５〜１２の原子を有する非置換又は置換へテロ環−環内に５〜１ ２の原子を有するチオ置換へテロ環；環内に５〜１２の原子を有する非置換又は 置換四級窒素含有へテロ環；環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含 有へテロ環；非置換又は置換フェニル；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル ；チオール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で 置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して 置換されたアミノ；−Ｃ０２Ｈ１その薬学上許容される塩、そのアルコールエス テル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのア ミドである。

これら化合物の化学安定性を維持するため、Ａ及びＢ部分は好ましくは双方とも ホスホネート部分（即ち、リン原子で二重に置換された炭素原子）に結合された ヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウ）又はヘテロ原子とハロゲンを有することは ない。このため、Ａ部分がリン置換メチレン炭素に結合された酸素、イオウ、窒 素又はハロゲン原子を有する場合、Ｂは水素；非置換又は置換低級アルキル、シ クロアルキル、ヘテロ環（ヘテロ環の炭素原子はｇｅｍ−炭素原子に結合されて いる）又はフェニル；−Ｃｏ２Ｈ，その薬学上許容される塩、低級アルキル基の アルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド及び１又は２の低級 アルキル基で置換されたそのアミドから選択される。

好ましくは、Ｂは水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；４〜１０の炭 素を有する非置換又は置換シクロアルキル；４〜１０の炭素を有するチオ置換シ クロアルキル；非置換又は置換フェニル；非置換又は置換ベンジル；ヒドロキシ 又はそのカルボン酸エステル；チオール、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミ ド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つ の低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；−Ｃｏ２Ｈ，その薬学上許容さ れる塩、その低級アルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低 級アルキル基で置換されたそのアミドである。

更に好ましくは、Ｂは水素、クロロ、メチル、エチル、４〜１０の炭素を有する 非置換又は置換シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、非置換アミノ、（Ｎ− メチル）アミノ、（Ｎ、’Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ２Ｈ又はその薬学上許 容される塩、−〇〇２ＣＨ３あるいは一〇〇ＮＨ２である。更に好ましくは、Ｂ は水素、メチル、クロロ、アミノ、ヒドロキシ又はチオールである。

Ａが５〜１２の炭素を有するヘテロ環で、Ｂが４〜１０の炭素を有するシクロア ルキルである場合、Ａ及びＢは縮合して多環式環を形成することができる。上記 多環式環は四級窒素へテロ原子を含んでいてもよい。上記多環式環はチオ置換さ れていてもよい。好ましい多環式環ホスホネート類はオクタヒドロ−１−メルカ プト−２−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸、オクタヒドロ−１，１−ジメ チル−５，５−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩及び（７−シヒドロー１−ピ リンジン）メタンビスホスホン酸である。

本発明で有用な特に好ましいホスホネート化合物は下記式の化合物： 〔上記式中、ｎは０〜７（好ましくは０〜２、更に好ましくは１）の整数である ；Ｒ１は水素、Ｒ１０ｓＲ６，ＳＲ（ＲハＨ１−Ｃ（０）Ｒ７、−Ｃ（０）ＯＲ ７、置換又は非置換Ｃ−ｃ８アルキルである）、クロロ、アミノ又はヒドロキシ （好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは−ＮＨ−１酸素、イオウ又は単 結合（好ましくは−ＮＨ−又は単結合）である；Ｒ２は１〜３のへテロ原子を有 する置換又は非置換５〜１２員へテロ環（好ましくは１又は２の窒素原子を有す る６員へテロ環）、置換又は非置換４〜１２員多環式環、置換又は非置換５〜１ ２員四級窒素含有へテロ環、置換又は非置換４〜１２員四級窒素含有多環式環、 チオ置換５〜１２員へテロ環、チオ置換４〜１２員多環式環、チオ置換５〜１２ 員四級窒素含有へテロ環、チオ置換４〜１２員四級窒素含有多環式環、アミノ、 １又は２の低級アルキル基で置換されたアミノあるいは水素である〕とそれらの 薬学上許容される塩及びエステルである。

本明細書で用いられる用語“薬学上許容される塩及びエステル”とは、それらが 誘導される酸形と同様の一般的薬理性質を有してかつ薬学上許容される、前活性 ホスホネート類の加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩と しては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類 金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びイ ンジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及び トリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及び アンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルには非置換及び置換アルキル 、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制限 例には、例えばイソプロピル、ｔｅｎ−ブチル、２−クロロエチル、２，２．２ ４リクロロエチル、２，２．２−トリフルオロエチル、ｐ−トルエンスルホニル エチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１．２−ヘキサノイルグ リセリル、ｐ−ニトロフェニル、２．２−ジメチル−１，３−ジオキソレン−４ −メチル、イソペンテニル、０−カルボメトキシフェニル、ビラロイルオキシメ チルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシル オキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデシ ル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。

式（１）〜（６）の化合物で有用な置換基に関する具体例及び定義は１９８９年 １月１１日付で公開されたＥｂ＋ｔｉｎｏの欧州特許公開第２９８．５５３号明 細書で記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。

その出願は本発明の方法で有用なホスホノアルキルホスフィネート類（Ｒは水素 又はアルキルである）及びこのような化合物の製造方法についても記載している 。ホスホノアルキルホスフィネート類の製造方法は１９８９年１月１１日付で公 開されたＥｂｅｌｉｎｏの欧州特許公開第２９８．５５５号明細書でも記載され ている（参考のため本明細書に組み込まれる）。

ホスホネート化合物（Ｒはヒドロキシである）及びこのような化合物の製造方法 はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記特許文献で記載されている・１ ９７１年１月５日付で発行されたＦ＋ａｎｃｉ＋の米国特許第３．５５３，３１ ４号、１９７２年８月８日付で発行されたＦ＋ａｎｃｉ＋の米国特許第３，６８ ３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたＷｏｌｌｍａｎｎらの米国 特許第３，８４６，４２０号、１９７５年８月１２日付で発行された５ｃｈｉｎ ｄｌｅｒ　らの米国特許第３，８９９，４９６号：１９７６年３月２日付で発行 されたＰＩＢｅｔらの米国特許第３．９４１，７７２号；　１９７６年５月１８ 日付で発行されたＰｌｏｇＨらの米国特許第３，９５７，１６０号；　１９７６ 年６月８日付で発行されたＳｃｈｍｉｄｔ−Ｄｕｎｋ＋＋の米国特許第３，９６ ２，４３２号；　１９７６年９月７日付で発行されたＷｏｌｌｍａｎｎらの米国 特許第３，９７９．３８５号；　１９７６年１０月２６日付で発行されたＰｌｏ ｇ＋＋らの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年１０月１８日付で発行 されたＢｌｕｍらの米国特許第４，０５４，５９８号；　１９７８年９月１２日 付で発行されたＦｌｅｉｔｃｈらの米国特許第４，１１３，８６１号；　１９７ ８年９月２６日付で発行されたＰｌｏｇｅ＋の米国特許第４，１１７，０９０号 ；　１９７９年１月１６日付で発行されたＳｃｈｍｉｄｔ−Ｄｕｎｋｅ＋の米国 特許第４，１３４゜９６９号、１９８０年１０月２８日付で発行されたＦ＋ａｎ ｃｉ＋の米国特許第４，２３０，７００号、１９８１年５月１２日付で発行され たＢｌｏｍらの米国特許第４，２６７．１０８号；　１９８１年１２月８日付で 発行されたＩａｔｙらの米国特許第４，３０４．７３４号、１９８２年５月１８ 日付で発行されたＦＩｎｃ口の米国特許第４，３３０．５３７号；　１９８３年 １０月４日付で発行されたＢｌｕｍらの米国特許第４，４０７．７６１号、１９ ８４年９月４日付で発行されたＡｎｄ＋ｅｗ＋の米国特許第４，４６９．６８６ 号、１９８６年３月２５日付で発行されたＲｏ＋ｉｏｉの米国特許第４，５７８ ，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたＢｌｏｍらの米国特許第４， ６０８、．３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたＲｏＢｉｎｉらの米 国特許第４，６２１，０７７号、１９８７年８月１８日付で発行されたＢｏｓｉ ｓｓらの米国特許第４゜６８７．７６７号、１９８７年１０月１８日付で発行さ れたＢｅｎｅｄｉｃｔらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月 ８日付で発行された５ｔａｈｌ　らの米国特杵築４，７１１．８８０号、１９８ ８年１月１２日付で発行されたＢｏｓｉｅｓらの米国特許第４，７１９，２０３ 号；１９８９年９月１９日付で発行されたＥｂｅｔｉｎｏの米国特許第４．８６ ８，１６４号；　１９９１年１０月１０日付で発行されたＥｂｅｔｉｎｏらの米 国特許第５，０７１，８４０号；　１９９２年４月１４日付で発行されたＢｅｎ ｅｄｉｃｔらの米国特許第５，１０４．８６３号、１９８１年５月１２日付で発 行されたＢｌｕｍらの米国特許第４，２６７゜１０８号；　１９８８年５月２４ 日付で発行されたＢｔｅｌｉｅｒｅらの米国特許、１９８９年１０月２４日付で 発行されたＢａ＋ｂｉｅｒらの米国特許第４，８７６．２４７号；１９８６年２ 月５日付で公開されたＢｏｅｂ＋ｉｎｇｅ＋Ｍａｎｎｈｅｉｍ　ＧｍｂＨの欧州 特許出願公開第１７０．２２８号；１９８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅ ｌｉｎｏの欧州特許出願公開第２９８，５５３号、１９８８年１１月１５日付で 発行されたＢｏｄｉｅｓらの米国特許第４．７５４，９９３号、１９９０年７月 ３日付で発行されたｊａｅｇｇｉらの米国特許第４，９３９，１３０号、１９９ ０年１１月２０日付で発行されたＢｏｓｉｅｓらの米国特許第４，９７１゜９５ ８号；　１９９０年１０月１８日付で公開されたＤｕｎｎらのＷＯ第９０／１２ ０１７号、１９９１年７月２５日付で公開されたＹｏｕ＋５ｅｆ７ｅｈ　Ｒ，ら のＷＯ第９１／１０６４６号；公開日１９８９年６月１５日、ｉａｅｇｇｉ　Ｋ 、Ａ、のＡＵ−Ａ第２６７３８／８８号：公開日１９９０年５月３１日、Ｃｉｂ ａ−ＧｅｉｇｌのＡＵ−Ａ第４５４６７／８９号；１９８０年６月１７日付で発 行されたＢｚｕｍｘｎ　（Ｃｏｌｇｔｔｅ−Ｐｘｌａ＋ｏｌｉｖｅ　Ｃｏ、に譲 渡）の米国特許第４．２０８．４０１号、１９９０年１０月１８日付で開示され たｊｘｅｇｇｉ。

Ｋ、のＤＥ第４０　１１　７７７号、１９９０年５月２２日付で発行されたＧａ １ｌらの米国特許第４．９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行された Ｉｓｏｍｕ＋ａらの米国特許第４，９９０，５０３号、１９７２年８月１７日付 で公開されたＷｏｒｍｓの独特許公開第２．１０４．４７６号、１９７５年４月 ３日付で公開されたＰｌｏｅｇｅｒらの独特許公開第２，３４３．１４７号；　 １９７５年６月２６日付で公開されたＷｏｒｍｓ　らの独特許公開第２，３６０ ．７９８号、１９７６年１０年子０月で公開されたＳｃｈｍｉｄｌ−Ｄｕｎｋｅ ＋の独特許公開第２，５１３．９６６号；１９７７年３月２４日付で公開された Ｅｉｍｅ口らの独特許公開第２，５４１．９８１号、１９８５年４月４日付で公 開されたＢｌｕｍの独特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日 付で公開された５ｕｚｕｋｉらの日本特許公開筒７８１５９，６７４号；　１９ ７９年１０月２２日付で公開された５ｕｚｕｋｉらの日本特許公開筒７９／１３ ５．７２４号、１９８０年７月２５日付で公開されたＳｕ！ｕｋｉらの日本特許 公開筒８０／９８１９３号；１９８３年９月１４日付で公開されたＢｌ＋＋ｍら の欧州特許公開第８８．３５９号；１９８４年２月１５日付で公開されたＢ＋ｅ ｌｉｅ＋ｅらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８６年７月２日付で公開 されたＢｅｎｃｄｉｃｔらの欧州特許公開第１８６，４０５号；　１．９８６年 １０月１５日付で公開されたＢｏ＋ｉｅ＋らの欧州特許公開第１９７，４７８号 ；　１９８７年７月２９日付で公開されたＢｃｎｃｄｉｃｌらの欧州特許公開第 ２３０．０６８号、１９８８年７月６日付で公開されたＥｂｅｔｉｎｏらの欧州 特許公開第２７３，５１４号；　１９８８年７月１３日付で公開されたＥｂｅｔ ｉｎ。

らの欧州特許公開第２７４，１５８号；　１９８８年９月１４日付で公開された Ｓａｋａｍｏｌｏらの欧州特許公開第２８２．３０９号；１９８８年９月１４日 付で公開されたｌ＋ｏｍｕｔｘらの欧州特許公開第２８２．３２０号；１９８７ 年６月１８日付で公開されたＢｉｎｄｅ＋ｕｐらのＰＣＴ特許公開第８７１０３ ５９８号；１９８８年１月２８日付で公開されたＧａ１ｌらのＰＣＴ特許公開第 ８８１００５９０号明細書。加えて、四級窒素含有及びチオール置換ホスホネー ト化合物はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記文献で記載されている ：１９９２１９９２年５月２９日付れたＥｂｅｔｉｎｏらの米国特許出願第０７ ／８９０，８８５号；　１９９２年５月２９日付で出願されたＥｂ：ｔｉｎｏら の米国特許出願第０７／８９１，４８７号；　１９９２年５月２９日付で出願さ れたＦｔｘｎｃｉｓらの米国特許出願第０７／８９１，３３５号；　１９９２年 ５月２９日付で出願されたに！！Ｓらの米国特許出願第０７／８９１．４９０号 ；　１９９２年５月２９日付で出願されたＫａａｓらの米国特許出願第０７／８ ９０．８８６号；１９９２年５月２９日付で出願されたＦｒｚｎｃｉｓ　らの米 国特許出願第０７／８９１，３０９号明細書。

本発明の方法で有用な好ましい前活性ホスホネート類には： ２−　（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１゜１−ビスホスホン酸； ３−　（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１ −ビスホスホン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン 酸： Ｎ−シクロへブチルアミノメタンビスホスホン酸；３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）ア ミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸： Ｎ−［２−−（３−−メチル）ピリジニルコアミノメタンホスホノメチルホスフ ィン酸： Ｎ−Ｃ２−−Ｃ３−−メチル）ピリジニルコアミノメタンホスホノメチルホスフ ィン酸： Ｎ−（２−−（３−−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチル ホスフィン酸；Ｎ−［２−−（５−−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタン ホスホノメチルホスフィン酸；２−（２”−ピリジニル）エタン−１−ホスホノ −１−メチルホスフィン酸： ２−（２−−ピペリジニル）エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸； Ｎ−［２＝−（３−−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノブチル ホスフィン酸；５−（２−−ピリジニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン 酸： ２−　（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホ スフィン酸； ２−　（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホ スフィン酸； ２−　（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチ ルホスフィン酸：３−　（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシ プロパン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸： ４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸； ３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパン−１−ホスホノ−１−メチル ホスフィン酸；２−　（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエタン−１−ホ スホノ−１−メチルホスフィン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１ −ビスホスホン酸： 酸： ２−　（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１゜１−ビスホスホン酸； Ｎ−［２−（５−アミノ）ピリジルコアミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−（２−（５−クロロ）ピリジルコアミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−（２−（３−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−［２−（４−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−（２−（５−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−（２−（６−ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸： Ｎ−Ｃ２−（３，４−ルチジン）〕アミノメタンビスホスホン酸； Ｎ−（２−ピリミジル）アミノメタンビスホスホン酸；Ｎ−（２−ピリジル）− ２−アミノエタン−１，１−ピスホスホン酸； ２−　（２−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン酸； ２−　（３−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン酸： ２−　（４−ピリジル）エタン−１，１−ビスホスホン１．１−ビスホスホン酸 ； １−メチルピリジニウムヨーシト； ３−　（２−ホスホノ−２−スルホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリ ド； ３−　（２−カルボキシ−２−ホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロ リド； ２−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ４−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド： ２−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド 。

３−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド ； ４−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド： ２−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル ）ピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル− １−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホス ホンエチル）−１−メチル−１〜　（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムク ロリド。

２−　（２，２−ジホスホン−１−（２−メルカプトエチル）エチル）−１，１ −ジメチルピベリジニウムクロリ　ド　： ３−　（２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド。

４−　Ｃ２，２−ジホスホン−１−（２−アセチルチオエチル）エチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペ リジニウムクロリド；３−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）− １，１−ジメチルピペリジニウムクロリド：４−　（２，２−ジホスホン−２− ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２ −ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウ ムクロリド；２−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１， ５−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−　（２，２−ジホスホンエチル） −１，１，３１リメチルピペリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１，５４リメチルピペリジニウムク ロリド； ２〜　（３，３−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ３−（３，３−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ４−　（３，３−ジホスホノブロビル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ２−　（３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルピ ペリジニウムクロリド；３−　（３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−　（３，３−ジホスホン− ３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−　 （２，２−ジホスホンプロビル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−（２，２−ジホスホンプロビル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド： ４−　（２，２−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ２−　（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１−ジメチルピペリジ ニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１−ジ メチルピペリジニウムクロリド；４−　（２，２−ジホスホン−２−アミノエチ ル）−１゜１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−　（２，２−ジホスホン −２−アミノエチル）−１゜１．３１リメチルビペリジニウムクロリド：３−（ ２，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１．５−１−ジメチルピペリジ ニウムクロリド；２−　Ｃ２，２−ジホスホン−２−（メチルアミノ）エチル］ −１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（４，４−ジホスホン−４− ヒドロキシブチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−　 （４，４−ジホスホン−４−ヒドロキシブチル）−１，１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド；２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−３−カル ボキシ−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−（２，２〜ジホスホノ−２−とドロキシエチル）−５−カルボキシ−１，１ −ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ４−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピリミジニ ウムクロリド；４−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１−メ チルピリミジニウムクロリド：２−（３，３−ジホスホンプロピル）−１−メチ ルピリミジニウムクロリド； ４−　（３，３−ジホスホンプロピル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ２−　（３，３−ジホスホン−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチルピリミジ ニウムクロリド；４−　（３，３−ジホスホン−１−ヒドロキシプロピル）＝１ −メチルピリミジニウムクロリド；２−　（２，２−ジホスホン−２−アミノエ チル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ３−　〔（ジホスホンメチル）オキソ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ４−　〔（ジホスホンメチル）オキソ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ３−（（２，２−ジホスホンエチル）オキソ〕　−１゜１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド；４−［（２，２−ジホスホンエチル）オキソ〕　−１゜１−ジメ チルピペリジニウムクロリド；３−　［（ジホスホンメチル）チオ］−１，１− ジメチルピペリジニウムクロリド； ４−　〔（ジホスホンメチル）チオ）−ＬＬ−ジメチルピペリジニウムクロリド ： ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヨーシト； ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）＝１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド；３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−（２−メルカプト エチル）ピリジニウムクロリド；２−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホン エチル）＝１．１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩；３−　（２，２−ジホ スホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩 ；３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−へブチルピリジニウムクロリド； ３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ４−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ２−　（２，２−ジホスホン−２＝ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペ リジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１ ，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−　（２，２−ジホスホン−２−ヒ ドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２− ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウム クロリド；２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，５４ リメチルピペリジニウムクロリド；２−　［２，２−ジホスホン−１−（２−メ ルカプトエチル）エチル）−１，１−ジメチルビペリジニウムクロリ　ド　； ３−　（２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル］−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチ ル）ピペリジニウムクロリド；３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチ ル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；４−　（２，２− ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウ ムクロリド；３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチ ルピリジニウムヨーシト； ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−（２−メルカプトエ チル）ピリジニウムクロリド；２−　［２，２−ジホスホン−１−（２−メルカ プトエチル）エチル〕　〜１．１−ジメチルビペリジニウムクロリ　ド　； ３−　Ｃ２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチ ル）ピペリジニウムクロリド；３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチ ル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；Ｎ−（４−ヒドロ キシ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムヨー シト；Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３〜ジホスホノブロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−Ｎ−ペンチルアンモニウムヨーシト。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ−Ｃ２−（３−ピペ リジニル）エチル〕アンモニウムクロリド； Ｃ（５−［メルカプトメチル〕　−２−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホ ン酸〕　； 〔（５−メルカプトメチル−３−ピペリジニル）メチレン〕　ビス〔ホスホン酸 〕　； 〔（５−メルカプト−２−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸〕　； （（５−［４−メルカプトブチル〕　−２−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホ スホン酸〕　；〔（５−メルカプト−３−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホス ホン酸〕　； （（５−［５−メルカプトペンチル〕　−３−ピペリジニル）メチレン〕　ビス 〔ホスホン酸〕　；１：（５−（２−メルカプトエチル〕　−４−ピペリジニル ）メチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；〔（５−メルカプト−４−ピペリジニル ）メチレンツビス〔ホスホン酸〕　； ［２−（５−メルカプト−２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕 　； 〔２〜　（５−（３−メルカプトプロピル〕　−２−ピペリジニル）エチリデン 〕　ビス〔ホスホン酸〕　；［２−（５−メルカプト−３−ピペリジニル）エチ リデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； ［２−（５−メルカプト−４−ピペリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸 〕　： Ｃ２−（５−Ｃ４−メルカプトブチル〕　−２−ピペリジニル）エチリデン〕　 ビス〔ホスホン酸〕　。

Ｃ２−＜５−メルカプトメチル−３−ピペリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホス ホン酸〕　；［（２１５−メルカプト−２−ピペリジニルクー１−ヒドロキシ） エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　：［：（２−Ｃ５−（３−メルカプトプロ ピル）−２−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン 酸〕　； ［（２−（５−メルカプト−３−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン 〕　ビス〔ホスホン酸〕　；（（２−［５−（２−メルカプトエチル）−３−ピ ペリジニル〕　−１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； ［：（２−（５−メルカプト−４−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデ ン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ（２−［５−メルカプトメチル−４−ピペリジ ニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；［（２−（５ −メルカプトメチル−３−メチル−２−ピペリジニル〕　−１−ヒドロキシ）エ チリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　： Ｃ（２−（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニル〕　−１−ヒドロキ シ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　： 〔（２−（３−メルカプトメチル−５−メチル−２−ピペリジニル〕　−１−ヒ ドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； ［２−（５−メルカプトメチル−３−メチル−２−ピペリジニル）エチリデン〕 　ビス〔ホスホン酸〕　；（２−（３−メルカプトメチル−５−メチル−２−ピ ペリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；［３−Ｃ５−（メルカプト メチル）−２−ピペリジニル〕プロピリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ３− ［５−（メルカプトメチル）−３−ピペリジニル〕プロピリデン〕　ビス〔ホス ホン酸〕　：１：３−　Ｃ５−（メルカプトメチル）−４−ピペリジニル〕プロ ピリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；［３−（５−（メルカプトメチル）−２− ピペリジニル〕　−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕（３−（ ５−メルカプト−３−ピペリジニル〕　−１−ヒドロキシプロピリデン〕　ビス 〔ホスホン酸〕　；［：３−　（５−（４−メルカプトブチル）−４−ピペリジ ニル〕　−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　； ［２−（３−メルカプトメチル−５−メチル−２−ピリジニル）エチリデン〕　 ビス〔ホスホン酸〕　；［２−（５−Ｃ３−メルカプトプロピル〕　−２−メチ ル−２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕Ｃ（２−１：５−　（ ２−メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル〕　−１−アミノ）エチリデン〕 　ビス〔ホスホン酸〕　。

Ｃ（２−［５−（３−メルカプトプロピル）−３−ピペリジニル〕　−１−アミ ノ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　。

Ｃ２−（５−Ｃ３−メルカプトプロピル〕　−４−ピペリジニル）−１−アミノ エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕（（２１３−メチル−５−（３−メルカプト プロピル）−２−ピペリジニル〕　−１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホ スホン酸〕　。

Ｃ（２−（３−アミノ−５−（３−メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル〕 　−１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　。

（２−（５−メルカプト−２−（１，４−ジアジニル）〕エチリデン〕　ビス〔 ホスホン酸〕　。

［２−（５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１゜４−ジアジニル）〕エチ リデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ２−Ｃ５−（３−メルカプトプロピル’） −２−（１゜４−ジアジニル）〕　−〕１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホス ホン酸〕　： ［２−Ｃ５−メルカプト−２−（１，４−ジアジニル）〕　−〕１−ヒドロキシ エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ２−［：５−メルカプト−２−（１，３ −ジアジニル）〕エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ２−［５−（３−メ ルカプトプロピル）−２−（１゜３−ジアジニル）〕エチリデン〕　ビス〔ホス ホン酸〕　；Ｃ２−［５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１゜３−ジアジ ニル）〕　−〕１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　； ｆ：２−［５−メルカプト−２−（１，３−ジアジニル）〕　−〕１−ヒドロキ シエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ（５−（３−メルカプトプロピル〕　 −２−ピペリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕　；〔（５−メルカ プト−２−ピペリジニル）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； ［（５１３−メルカプトプロピル〕　−３−ピペリジニル）アミノメチレン〕　 ビス〔ホスホン酸〕　；〔（５−メルカプト−３−ピペリジニル）アミノメチレ ンツビス〔ホスホン酸〕　； 〔（５−メルカプト−４−ピペリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕 　； （（５−［３−メルカプトプロピル〕　−４−ピペリジニル）アミノメチレン〕 　ビス〔ホスホン酸〕　；〔（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニリ デン）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ（５−［：３−メルカプト プロピル〕　−３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノメチレンツビス〔ホ スホン酸〕　。

Ｃ２−（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノエチレン 〕　ビス〔ホスホン酸〕　；Ｃ２−（５−（３−メルカプトプロピル〕　−３− メチル−２−ピペリジニリデン）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； 〔（５−メルカプト−２−ピペリジニリデン）アミンメチレン〕　ビス〔ホスホ ン酸〕　； （（５−（３−メルカプトプロピル〕　−２−ピペリジニリデン）アミノメチレ ンツビス〔ホスホン酸〕　；（２−（５−メルカプト−２−ピペリジニリデン） アミノエチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；（（５−（３−メルカプトプロピル 〕　−２−ピペリジニリデン）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕　；（（５ −（３−メルカプトプロピル）−２−（１，４−ジアジニリデン〕）アミノメチ レンツビス〔ホスホン酸〕　； （（５−［３−メルカプトプロピル）−２−［１，３−ジアジニリデン〕）アミ ノメチレンツビス〔ホスホン酸〕　； ［（４−［３−メルカプトプロピル）−２−［１，３゜５−トリアジニリデン〕 ）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　； Ｎ−Ｃ２−−（１−，３−−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸； とそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。

治療方法 ３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗髭症 にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、（ａ）上 記高効力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０ 、００００１〜０，１ｍｇＰ／ｋｇ／日のレベルで高効力ホスホネート化合物の 上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上 記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される：及び （ｂ）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい； ことからなる方法。

したがって、高効力ホスホネートは３０日治療期間毎の少くとも１日において０ ．００００１〜０．　１ｍｇＰ／ｋｇ／日のレベルで与えられねばならない。し かしながら、上記高効力ホスホネートは上記３０日治療期間の毎日、上記３０日 治療期間の２日毎、上記３０日治療期間の３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は 上記３０日治療期間の７日毎に与えてもよい。高効力ホスホネートの投与の後に 少くとも１日の休止期間が続いてもよいし、又はそうてなくてもよい。高効力ホ スホネートが０．００００１〜０．１ｎｇＰ／ｋｇ７日の用量で与えられるかぎ り、それは異なる日ニｏ、００００１〜０．　１ｍｇＰ／ｋｇ範囲内の異なる用 量で与えてもよく、それは上記３０日治療期間の少くとも１日で与えられる。

本明細書で用いられる用語“休止期間”とは、高効力ホスホネートが投与されな いときの期間である。

本明細書で用いられる用語“全身投与”とは、上記ホら送達されるようなホスホ ネート化合物の投与に関する。

もっと速い様式の全身投与は注射（非経口）、即ち皮下、筋肉内及び静脈内注射 による。経口投薬による全身投与は胃から全身循環へのホスホネートの吸収によ り達成される。経口投薬が都合よいけれども、それは非経口投与はど有効ではな い。この理由から、ホスホネート化合物の経口用量は注射によるホスホネート化 合物の用量よりも典型的には十〜百倍多い。

用語“低効力”、“中動力”及び“高効力”はホスホネートの骨抗吸収能力を表 すために用いられる。例えば、低効力ホスホネート類は１．０〜０．５の皮下Ｌ ＥＤを有し、中動力ホスホネート類は０．５〜０．０１の皮下ＬＥＤを有し、高 効力ホスホネート類は０．０１〜０．０００１の皮下ＬＥＤを有する。

本明細書で用いられる用語“高効力”とは、窒素へテロ原子を有するホスホネー ト化合物に通常開する。窒素へテロ原子の重要性及び効力確立上のその役割はＳ ｉｅ＋＋ｅｍａ、　Ｗ、　Ｋ、　、ら、　’　Ａｎｔｉ−Ｒｅｓｏｒｐｔｉマｅ 　Ｄｏｍｅ−ＲｅｓｐｏｎｓｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　Ａｃｒｏｓｒ　Ｔ ｈｒｅｅ　Ｇｅｎｅ＋ｚｔｉｏｎｓ　０ｆＢｉ＋ｐｈｏ＋ｐｈｏｎａ＋ｅ＋’　 （ビスホスホネート類の３世代にわたる抗吸収用量一応答関係１．ＸＶ（、’ｌ ）、Ｄ「ｕｇｓ　Ｅｘｐ＋１．Ｃｌ１ｎ、Ｒｅｓ。

３８９−３９６　（１９８９）で記載されている。

具体的ホスホネートの効力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、 これは骨吸収を有意に阻害するために単独で有効なｍｇＰ／ｋｇで表されるホス ホネートの最少用量、即ち抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤは それらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動 する。ＬＥＤが低くなるほど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。

したがって、本発明の方法によれば、高動力ホスホネート類は、前記抗吸収効果 を起こすために投与される用量よりも低い低用量で、しかも上記３０日治療期間 中より少ない日数で投与することができる。逆に、ＬＥＤが高くなるほど、ホス ホネートは強くなくなり、もつと多く投与される必要がある。

“低効力ホスホネート類”には１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホネー ト、〔〔（４−クロロフェニル）チオ〕メチレン〕ビスホスホン酸及びジクロロ メタンビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。

“中効力ホスホネート類”には（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）− １，１−ビスホスホネートがあるが、それに限定されない。“高効力ホスホネー ト類“にはＮ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネート、２−　（３−ピ リジニル）−１−ヒドロキシエタンビスホスホネート、４−アミノ−１−ヒドロ キシブタン−１゜１−ビスホスホネート、３−（２，２−ジホスホノエチル）− １−メチルピリジニウムクロリド、３−　（２，２−ジホスホノエチル）−１− （２−メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド、３−（２−ヒドロキシ−２， ２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩、３ −（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビ スホスホン酸、２−　（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１− ビスホスホン酸、３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン −１，１−ビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。

特に、骨店性ホスホネート類のＬＥＤはいくつかの業界認識インビボモデルのい ずれかを用いて決定できる。

１つのこのようなモデルは甲状腺上皮小体切除（“ＴＰＴＸ”）ラットモデルで ある。このモデルにおいて、化合物は上皮小体が切除されたラットにおいて上皮 小体ホルモンの投与に起因する血清カルシウムレベルの増加を阻害するそれらの 能力を測定することにより、インビボ骨吸収阻害効力に関して評価される。この モデルはＲｕｓ＋＋ｌｌ　ら、６．Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉｐｔｏｅ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ、１８３（１９７Ｑ）　；Ｍｕｂｌｂａｕｅ＋　ら、５．Ｍｉｎｅｒ ａｌ　Ｅｌｅｃｔ＋ｏｌｉｌｅ　Ｍｅ＋ａｂｏｌｉｓｍ、２９６（１９８１）　 、１９８８年８月２日付で発行されたＦｌｏｒａらの米国特許第４，７６１，４ ０６号；　１９８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅｔｉｎｏの欧州特許公開 第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組 み込まれる。

もう１つのモデルは若いラットの骨成長に関する肯芯性ホスホネート類の効果を 測定する“シエツク（Ｓｃｈｅｎｋ）モデル”である。このモデルは５ｃｈｐｎ ｋら、　ＩＩ、　Ｃａ１ｃｉｌ。

Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｄ、　１９６　（１９７３）　：５ｈｉｎｏｄａ　ら、　３ ５．　Ｃａ１ｃｉｆ。Ｔｉ５ｓｕｅｌｎ１．８７（１９８３）　；　１９８８年 ８月２日付で発行されたＦｌｏｒａらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９ ８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅｌｉｎｏの欧州特許公開第２９８．５５ ３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。

もう１つのモデルは、卵巣切除で誘導された雌性う・ノドで骨の喪失を防止する 骨店性ホスホネート類の能力を測定する“卵巣切除”又は“ＯｖＸ”ラットモデ ルである。このモデルは参考のため本明細書に組み込まれるＷ＋ｏｎ＋ｋｉら、 　１２５．　Ｅｎｄｏｃ＋ｉｎａｌｏｇＬ　８１０　（１９８９）で記載されて いる。

代表的ホスホネート類の非経口投薬時における“ジエンクモデル”で測定したＬ ＥＤは　１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸の場合１　、　０　ｍ ｇＰ　／ｋｇ；ジクロロメタンビスホスホン酸の場合０．　５ｍｇＰ／ｋｇ；３ −アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．０３ｍ ｇＰ／ｋｇ：４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸の場 合０．００１ｍｇＰ／ｋｇ：６−アミノー１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ビ スホスホン酸の場合０．　１ｍｇＰ／ｋｇ；Ｎ　−（２−ピリジル）ｍｇＰ／ｋ ｇ＋２−　（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸 の場合０．　０００３ｍｇＰ／ｋｇ；Ｎ−シクロへブチルアミノメタンビスホス ホン酸の場合０、　０００３ｍｇＰ／ｋｇ：３−　（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル アミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０．　００ ０１ｍｇＰ／ｋｇ；３−　（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１， １−ビスホスホン酸の場合０．　０１ｍｇＰ／ｋｇ：３−　（Ｎ−ピロリジノ） −１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸の場合０、　０１ｍｇＰ／ ｋｇ：Ｓ　−（ｐ−クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸の場合０．３ｍ ｇＰ／ｋｇである。経口投薬時のＬＥＤはもっと高く、ホスホネートの全身吸収 率に依存している。典型的には、経口投与による吸収率は約１〜約１０％である 。このため、経口ＬＥＤは典型的には非経口Ｌ　Ｅ　Ｄよりも約十〜百倍高い。

本明細書で用いられる用語“ｍｇＰ／ｋｇ”とは、被治療体のｋｇ重量当たりに おける化合物中のリンｍｇとして表示される、化合物の量に関する。ホスホネー ト類は分子量が様々であるため、ｍｇＰ／ｋｇによる投与量の表示で効力が様々 なビスホスホネート類間の比較を行える。本発明の方法に従い患者に投与される ｍｇＰ／ｋｇを決めるために、下記変換式が用いられる。

例えば、２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホ ネートは３５０の分子量を有する。２つのリン原子は６２の分子量を有する。こ のため、患者が０．０１ｍｇ／ｋｇの化合物で投薬されると、約０．　ＯＯ２ｍ ｇＰ／ｋｇが投与されたことになる。

本発明の方法は障害の全段階で骨粗髭症を治療する。

骨粗髭症は別個の始点又は終点を有する滝害というよりもむしろ骨喪失の進行プ ロセスであるため、本明細書で言及される“治療”は骨粗髭症で生じる骨喪失の プロセスを停止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。

本発明の好ましい方法には、既に骨格質量を喪失した被治療体における骨粗髭症 （本明細書では“確立された骨粗髭症”と称される）の治療も含む。確立された 骨粗髭症の治療に関する本発明のこのような方法は、好ましくは上記被治療体の 正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することからな る。質量の増加は皮質骨、海綿買置又は双方であってもよい。好ましくは、正味 骨格質量は１年当たり約１〜３％ずつ増加される。

被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は様々なファクター に依存する。このようなファクターには、例えば用いられる具体的活性剤、投与 される活性剤の量、被治療体の年齢及び性別、治療される具体的障害、（もしあ れば）用いられる併用療法、被治療体の一般的身体健康度（他の障害の存在を含 む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。

本発明の方法を利用する治療法は少くとも約１２月間にわたり続けられることが 好ましい。勿論、治療法は健全な医療実務に従い無限に続けてもよい。好ましく は、被治療体は患者の医者により判断されるような骨折リスクの減少に見合った 正味骨格質量が得られるまで治療される。

本発明の方法において、“投与”とは、健全な医療実務に従い骨の構築上有効な ように被治療体に本発明で用いられる活性剤を送達するあらゆる方法に関する。

活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、経皮膚粘膜（例 えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、 関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的な投 与様式には、例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下投 与及び局所適用があるが、それらに制限されない。

骨粗髭症の治療に関して好ましい方法では、障害の存在を調べる初期診断ステッ プを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗髭症の検知のためヒト患者 で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方法 に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後女性患者のこのような 治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経後置喪失を調べるための診断試 験を行う。このような方法は当業界で周知であり、骨質量及び骨改造速度の測定 を含む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のため本明 細書に組み込まれる　Ｈｕｉら、　’Ｔｈｃ　Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆ　 Ｂｏｎｃ　Ｌｏｆｔ　ｔｏ　Ｐｏ＋ｔｍｅｎｏｐａｕ＋ａｌ　０Ｎｅｏｐｏ＋Ｏ １ｉ＋’　（閉経後骨粗壓症に対する骨喪失の寄与）、１．０＋ｔｅｏｐｏｒｏ ｘｉ＋　Ｉｎｔ。

３０　（１９９０）参照。

確立された骨粗髭症の検知に適した診断法も当業界で周知である。このような方 法としては骨格放射線写真の放射線密度の測定、定量コンピューター化断層撮影 法、単エネルギー光子吸収測定法及び二重エネルギー光子吸収測定法がある。本 発明で有用な診断技術はＷ、＾、　Ｐｅｃｋら。

Ｐｈｙ＋１ｃｉａｎ’＋　Ｒｅ５ｏＩｌｒｃｅ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｎ　Ｏ＋＋ｅ ｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９８７）。

ｔｈｅ　！１ａｔｉｏｎａｌ　Ｏｓ＋ｅｏｐｏｔｏｓｌｓ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏ ｎ　発行（参考のため本明細書に組み込まれる）で記載されている。

剤形・ 前記のように、高動力ホスホネート化合物の皮下吸収は高効力ビスホスホネート 化合物の経口吸収より百倍も大きい。したがって、剤形は本発明の方法にとり重 要である。ホスホネート化合物は様々な薬学上許容される組成物のうちいずれか で投与される。このような組成物は活性剤と薬学上許容される賦形剤を含んでい てもよい。

薬学上許容される賦形剤には、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した、 例えば固体又は液体のフィラー、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒又は封 入物質及びそれらの混合物がある。本明細書で用いられる用語“適合性”とは、 通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がない ように、医薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混じり合えることを意味する 。薬学上許容される賦形剤は、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物へ の投与にそれらを適させるほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければなら ない。

製薬賦形剤として役立つ物質の一部の例はラクトース、グルコース及びスクロー スのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロ ースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロ ースのようなその誘導体；粉末トラガカント：麦芽；ゼラチン；タルク；ステア リン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油 、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、 ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類 ：寒天ニアルギン酸；無発熱物質水；等張塩水；すン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナ トリウムのような保湿剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。他の適合 性医薬添加剤及び活性剤も本発明の組成物で使用のため薬学上許容される賦形剤 中に含有させてよい。

活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤の選択は、その活性剤が投与される 方法により決定される。活性剤が注射される場合、好ましい製薬賦形剤は無菌水 、生理塩水又はそれらの混合液である。ホスホネート活性成分は皮下、筋肉内又 は静脈内注射できる。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されるこ とが好ましい。

好ましくは、高効力ホスホネートの注射用剤形は０、　００００１〜０．　０１ ｍｇＰ／ｋｇ／日の高効力ホスホネートを含む。

活性剤が局所投与されるならば、ホスホネート化合物はクリーム、ゲル又はペー ストで混和され、パッチとして皮膚に適用される。

活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤は、投薬関係上実用的なサイズにす るために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される賦形剤は全体で本発明の医 薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約５０〜約９９．０％、最 も好ましくは約７５〜約９９．１％である。

ホスホネート化合物の好ましい投与方法は、単位剤形（即ち、健全な医療実務に 従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）として経口である 。ホスホネート化合物にとり好ましい単位剤形には安全有効量の活性剤を含んだ 錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した薬 学上許容される賦形剤は当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重 要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者によ り困難せずに行える。好ましくは、高効力ホスホネートの経口単位剤形は０、　 ０　Ｏ１〜０．　１ｍｇＰ／ｋｇ経口／日の高動力ホスホネート明は本発明の方 法を好都合かつ有効に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、 １単位用量以上のホスホネート化合物と、本発明の方法に対する承諾を容易にす るための手段を含む。このようなキットは確実に被治療体が正確な投与量で正確 に適切な活性剤を摂取する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキッ トの承諾手段には、本発明の方法による活性剤の投与を容易にするあらゆる手段 がある。このような承諾手段には説明書、パッケージング、分配手段及びそれら の組合せがある。パッケージング及び分配手段の例は、すべて参考のため本明細 書に組み込まれる１９８８年８月２日付で発行されたＦｌｏｒａ　らの米国特許 第４，７６１゜４０６号、１９８９年３月１４日付で発行されたＵｃｈｌｍｘｎ の米国特許第４．８１２．３１１号及び１９８９年５月２３日付で発行されたＮ ｅｅｔらの米国特許第４，８３３゜１２５号明細書で記載されたものを含めて、 当業界で周知である。

本発明の方法は正味骨格質量に達するまで利用される。

本発明の方法により可能な治療法の例示だが、制限的でない例は以下で記載され ている。１）高効力ホスホネートが約０．　ＯＯ５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで３日 間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．　Ｏ０５ｍｇＰ／ｋｇのレベル で７日間の高効力ホスホネートの経口投与、３日間の休止期間と順次続く；２） 高効力ホスホネートが０．１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで７日間経口投与され、その 後７日間の休止期間、０．１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで１日間の高効力ホスホネー トの経口投与、７日間の休止期間と順次続＜；３）高効カホス＊＊　−トカＯ， ＯＯＯＯ１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで７日間皮下投与され、その後１日間の休止期 間、０．　００００１　ｍｇＰ／ｋｇのレベルで７日間の高効力ホスホネートの 皮下投与、７日間の休止期間と順次続く、４）高効力ホスホネートが０．ＯＯＯ ０１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで１４日間皮下投与され、その後３日間の休止期間、 ０．００００１のｇＰ／ｋｇのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの皮下投 与、３日間の休止期間、０．１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで１４日間の高効力ホスホ ネートの経口投与と順次続く；５）高効力ホスホネートが０、　００００１ｍｇ Ｐ／ｋｇのレベルで３０日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、０．　０ １ｍｇＰ／ｋｇのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与、６０日間 の休止期間、０．　Ｏ０５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで６０日間の高効力ホスホネー トの経口投与、３０日間の休止期間と順次続く：６）高効力ホスホネートが０． ００５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで３日間経口投与され、その後７日間の休止期間、 ０．００５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで３日間の高効力ホスホネートの経口投与、７ 日間の休止期間と順次続く；７）高効力ホスホネートが０．　００１ｍｇＰ／ｋ ｇのレベルで３６５日間経ロ経口され、その後患者が骨格買置の維持についてモ ニターされる；８）高効力ホスホネートが０、　００８ｍｇＰ／ｋｇのレベルで １４日間経口投与され、その後７日間の休止期間、Ｏ，ＯＯ４ｍｇＰ／ｋＨのレ ベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、約０． 　００２ｍｇＰ／ｋｇのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順 次続く；９）高効力ホスホネートが０．００００５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで６０ 日間皮下投与され、その後３０日間の休止期間、約０、　００００１　ｍｇＰ／ ｋｇのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間 と順次続く；１０）高効力ホスホネートが０．　Ｏ０５ｍｇＰ／ｋｇのレベルで ７０日間経経口与され、その後３０日間の休止期間、０、　００１ｍｇＰ／ｋｇ のレベルで９０日間の高効カホスホネートの経口投与、７日間の休止期間、０． ００１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで７０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次 続＜；１１）高効力ホスホネートが０、　０００１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで１日 間皮下投与され、その後１日間の休止期間、約０．　００５ｍｇＰ／ｋｇのレベ ルで１日間の高効力ホスホネートの経口投与、１日間の休止期間と順次続＜；１ ２）高効力ホスホネートが０゜ｌ　ｍｇＰ　／ｋｇのレベルで１日間経口投与さ れ、その後１４日間の休止期間、０．１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで１４日間の高効 力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、０、　００１ｍｇＰ／ｋｇの レベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続＜；１３）高効力ホ スホネートが０．　００００１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで６０日間皮下投与され、 その後３０日間の休止期間、０．００００１ｍｇＰ／ｋｇのレベルで９０日間の 高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間、Ｏ，ＯＯ１ｍｇＰ／ｋｇ のレベルで１８０日間の高効力ホスホネートの経口投与、３０日間の休止期間と 順次続く。

加えて、下記非制限臨床例では本発明の組成物、プロセス及び用法について説明 している。

例１ ６５歳の６２ｋｇ閉経後コーカサス系女性は閉経のために著しい骨喪失を起こし ており、Ｘ線では彼女が痛みを起こす２箇所のを椎圧迫骨折を有することを示し ている。

０゜０５　ｍｇＰ　／ｋｇ／日経口用量の２−　（３−ピリジニル）−１−ヒド ロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後７日間の休止 期間、１４日間の２−　（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエタンビスホスホ ネート投与期間、７日間の休止期間と順次続ける。

１年後、密度測定では患者が３％多い骨質量を有することを示し、痛みは去って いた。０．　０５ｍｇＰ／ｋｇ／日経口用量の２−　（３−ピリジニル）−１− ヒドロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後１４日間 の休止期間、１４日間の２−　（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエタンビス ホスホネート投与期間、１４日間の休止期間と順次続ける。この１年の投薬期間 後、骨質量は治療開始時よりも７％多く、患者は動きがよくなり、生活の質が向 上した。これらの好ましい結果から、経口投薬法は０．　０１ｍｇＰ／ｋｇ／日 のレベルで続け、毎年の骨密度測定を予定にいれた。

例２ ７８歳の６４ｋｇコーカサス系男性は、この数年間にわたり動きの減少と頻繁な 背中の痛みがある。密度測定では、彼のを椎及び股関節部の骨密度が正常よりか なり低く、骨折閾値に近づいていることを示した。を椎のＸ線では小さな骨折の 形跡を示すが、明白な粉砕はない。３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホ ノエチル）−１−メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩の周期的療法を処 方した。０．０５ｍｇＰ／ｋｇ経口用量を７日間毎日与え、その後２１日間の休 止期間を続けた。このサイクルを２年間繰返し、その後密度測定では患者の骨密 度が５％増加していることを示した。更に、Ｘ線では小さな骨折が治癒したこと を示し、患者は背中痛みを有しなくなった。この時点で治療を中止したが、毎年 の骨密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。

例３ 更年期に入った４５歳コーカサス系女性は、骨密度測定により、予想よりも約２ ５％低いを椎骨密度を有することがわかった。治療しないと、骨粗軸層骨折が５ 〜１０年以内でほぼ確実に起きる。３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メ チルピリジニウムクロリドによる経口ホスホネート療法を経口で１　、ＯｍｇＰ 　／ｋｇ／日の十分許容される抗吸収用量レベルで最初に処方したが、これは食 道及び胃刺激のせいでほとんど耐えることができなかった。次いで用量を３０日 間にわたり抗吸収用量以下の経口で０．　０７５ｚｇＰ／ｋｇ／日に減少させ、 その後３０日間の休止期間を続けたが、これは十分に耐えられた。

この特定サイクルを５年間続けた。５年間にわたる密度測定では、骨密度が着実 に増加していることを示した。

５年後に、患者の骨密度は３１％増加していることがわかり、治療は何も追跡調 査せずに止めた。

例４ ８０歳黒人女性は、超音波密度測定により、非常に低い骨質量を有し、骨折閾値 より約２０％低いと診断された。を椎のＸ線では老年性骨粗髪症に特徴的な多く の小さなを椎骨折を示した。患者のバランス及び動きはこの数年間かなり悪化し 、彼女の低骨密度のせいで、彼女は転倒すると股関節部骨折のリスクがあると考 えられた。

３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウ ムクロリドによる治療を始めた。

彼女には８４日間サイクルで３−　（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２− メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドを与えたが、最初の１４日間は０．０ ０００５ｍｇＰ／ｋｇ／日で皮下投与、その後７０日間の休止期間と続いた。１ ０００ｍｇカルシウム補給をこの７０日期間中に行った。この周期的療法は３年 間続けた。そのときに患者の骨密度は１２％増加しており、を椎Ｘ線ではを椎が 十分に治癒し、新たな骨折がみられないことを示した。

３年目に患者は階段を上がる途中で転んだが、骨折しなかった。治療を続け、毎 年の超音波密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。

例５ ３５歳スペイン系男性は、適切なコントロールのためにグルココルチコイド療法 を要する喘息層を有していた。

数年間にわたり、彼の骨質量は超音波密度測定で調べたところ着実に減少してお り、骨粗壓症骨折のリスクがあるほど十分に低かった。３−　（Ｎ−ペンチル− Ｎ−メチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸による 治療を経口でＯ，ＯＯ１ｍｇＰ／ｋｇ／日の用量レベルで処方し、これを１０年 間続けた。その期間中、超音波測定を定期的に行い、手釣２％の骨質量の着実な 増加を示した。１０年間後に、患者（現在４５歳）は彼の喘息が改善して、グル ココルチコイド療法はもはや不要であることがわかった。骨質量も許容限界内に あると判断され、治療を中止した。

例６ ７２歳日本人女性は、彼女のリウマチ様関節炎をコントロールする試み上、ステ ロイドで数年間治療した。患者の骨減少（ピーク閉経骨密度より約３０％低い） は、即時治療を要するほど十分心配であった。患者は６０日間にわたりＯ，ＯＯ ０１ｍｇＰ／日の皮下レベルでＮ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチ ル）−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムヨーシトにより治療した。薬物投与せずに１４ 日経過後、彼女を１４日間の０、　０５ｍｇＰ／ｋｇ／日の経口維持用量、その 後７日間の休止期間においた。この経口投薬維持法を１年間繰り返した。その期 間中における骨密度測定では彼女の骨密度が安定しており、１年後には治療を開 始したときよりも２％高いことを示した。

例７ ６９歳東洋系女性は彼女の家族の医者に背中の痛みを訴え、Ｘ線及び骨密度測定 のため放射線区にまわされた。

これらの評価では、彼女の骨密度がピーク閉経骨質量よりかなり低く、彼女が既 にいくつかのを椎変形を起していることを示した。彼女は内分泌医にまわされ、 彼は３０日間にわたり０．　００００３ｍｇＰ／ｋｇ／日の皮下レベルでＮ−シ クロへブチルアミノメタンビスホスホネートの治療法を処方した。３０日後、彼 女には３６５日間にわたる０．　００３ｍｇＰ／ｋｇの経口投与法を処方した。

その後の密度測定では、彼女の骨密度が５％改善されたことを示した。経口療法 は０．　００１　ｍｇＰ／ｋｇ／日のレベルで続け、骨密度のモニターを毎年行 った。

例８ 体重５５ｋｇで骨粗髭症の家族歴を有する７６歳コーカサス系女性は手首の開放 骨折で入院したが、この障害は彼女の家で転倒したためである。手首骨折の修復 手術後、彼女の整形外科医は骨密度測定を行い、彼女の骨密度が非常に低いこと をみつけた。彼女の骨密度を増加させるために、その外科医は皮下投与により４ −アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸を処方した。

１月間にわたり彼女はＯ，ＯＯＯ２５ｍｇＰ／ｋｇ／日で皮下注射をうけた。こ の後３０月間にわたり０．０２５ｍｇＰ／ｋｇ／日の経口維持用量を続けた。彼 女の治療中、骨密度は超音波密度測定を用いて６月間毎にモニターした。彼女の 骨密度は最初安定し、その後着実に増加して、３０月間の治療後全体で１０％増 加していた。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＰＲ，ＧＢ、　ＧＲ，Ｉ　Ｅ、ＩＴ、　ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、 　ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　 ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、 ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗 鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体で骨質量増加に用いられる薬剤の 製造に関する高効力ホスホネートの用法であって、（ａ）上記高効力ホスホネー ト投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０．００００１〜０． １ｍｇＰ／ｋｇ／日のレベルで高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への全 身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上記３０日治療期間毎 の少くとも１日で投与される；及び （ｂ）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい； ことからなる用法。
2. ２．正味骨格質量の有意喪失が被治療体で起きる前における、請求項１に記載の 高効力ホスホネートの用法。
3. ３．高効力ホスホネートがビスホスホン酸、ホスホノアルキルホスフィネート、 ホスホノスルホネート又はホスホノカルボキシレート、好ましくはビスホスホン 酸とその薬学上許容される塩又はエステルである、請求項１に記載の高効力ホス ホネートの用法。
4. ４．高効力ホスホネート化合物が下記式の化合物：▲数式、化学式、表等があり ます▼ （上記式中：ｎは０〜７の整数である；Ｒ１は水素、クロロ、アミノ又はヒドロ キシである；Ｘは−ＮＨ−、酸素又は単結合である；Ｒ２は１〜３のヘテロ原子 を有する５〜７員ヘテロ環、５〜７員四級窒素含有ヘテロ環である）とそれらの 薬学上許容される壇及びエステルである、請求項１に記載の高効力ホスホネート の用法。
5. ５．高効力ホスホネート化合物が４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１− ビスホスホン酸；２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビス ホスホン酸；２−（Ｎ−イミダゾイル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ビス ホスホン酸；３−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパ ン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ−ピロリジノ）−１−ヒドロキシプロパ ン−１，１−ビスホスホン酸；２−（６−ピロロピリジン）−１−ヒドロキシエ タン−１，１−ビスホスホン酸，２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン −１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸； ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホス ホン酸とそれらの薬学上許容される塩及びエステルからなる群より選択される、 請求項１に記載の高効力ホスホネートの用法。
6. ６．高効力ホスホネート化合物が２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエタン −１，１−ビスホスホン酸又はその薬学上許容される塩もしくはエステルである 、請求項５に記載の高効力ホスホネートの用法。
7. ７．高効力ホスホネート化合物が２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエ チル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩；３−（２−ヒドロキシ− ２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムヨージド；３−（２−ヒ ドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムヒドロキシド ；３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−エチルピリジニウムクロリド；３− （２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムク ロリド；２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリ ジニウムヒドロキシド；３−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノプロピル） −１−メチルピリジニウムヒドロキシド；３−（２，２−ジホスホノ−２−ヒド ロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩；３−（２，２− ジホスホノエチル）−１−へブチルピリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホ スホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド；３−（２，２−ホスホノメ チルホスフィノエチル）−１−メチルピリジニウムヨージド；３−（２−ホスホ ノ−２−スルホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド；３−（２−カル ボキシ−２−ホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド；２−ジホス ホノメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−ジホスホノメチル −１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−ジホスホノメチル−１，１− ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノエチル）−１，１ −ジメチルピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホノエチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホノエチル）−１ ，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノエチル）− １−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；３−（２ ，２−ジホスホノエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリ ジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチル−１−（２ −メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；２−〔２，２−ジホスホノ−１ −（２−メルカプトエチル）エチル〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド；３−〔２，２−ジホスホノ−１−（３−メルカプトプロピル）エチル〕−１ ，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−〔２，２−ジホスホノ−１−（２ −アセチルチオエチル）エチル〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリ ジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロ キシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホ スホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロ リド；２−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１，５−トリ メチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノエチル）−１，１， ３−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノエチル）− １，１，５−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−（３，３−ジホスホノプ ロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−（３，３−ジホスホ ノプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（３，３−ジホ スホノプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（３，３− ジホスホノ−３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド；３−（３，３−ジホスホノ−３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチ ルピペリジニウムクロリド；４−（３，３−ジホスホノ−３−ヒドロキシプロピ ル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノプ ロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホ ノプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホ スホノプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２− ジホスホノ−２−アミノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−（２，２−ジホスホノ−２−アミノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド；４−（２，２−ジホスホノ−２−アミノエチル）−１，１−ジメ チルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノ−２−アミノエチル） −１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホノ −２−アミノエチル）−１，１，５−トリメチルピペリジニウムクロリド；２− 〔２，２−ジホスホノ−２−（メチルアミノ）エチル〕−１，１−ジメチルピペ リジニウムクロリド；２−（４，４−ジホスホノ−４−ヒドロキシブチル）−１ ，１，３−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−（４，４−ジホスホノ−４ −ヒドロキシブチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２， ２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−３−カルボキシ−１，１−ジメチル ピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル） −５−カルボキシ−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２− ジホスホノエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド，；４−（２，２−ジ ホスホノエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド；２−（２，２−ジホス ホノ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド；４−（２ ，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリ ド；２−（３，３−ジホスホノプロピル）−１−メチルピリミジニウムクロリド ；４−（３，３−ジホスホノプロピル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ２−（３，３−ジホスホノ−１−ヒドロキシプロピル）−１−メチルピリミジニ ウムクロリド；４−（３，３−ジホスホノ−１−ヒドロキシプロピル）−１−メ チルピリミジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホノ−２−アミノエチル） −１−メチルピリミジニウムクロリド；３−〔（ジホスホノメチル）オキソ〕− １，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−〔（ジホスホノメチル）オキソ 〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−〔（２，２−ジホスホノエ チル）オキソ〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−〔（２，２− ジホスホノエチル）オキソ〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３− 〔（ジホスホノメチル）チオ〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４ −〔（ジホスホノメチル）チオ〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウム ヨージド；３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピ リジニウムヒドロキシド；３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メル カプトエチル）ピリジニウムクロリド；２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホス ホノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩；３−（２，２−ジ ホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド 塩；３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−ヘプチルピリジニウムクロリド； ３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド；２−（ ２，２−ジホスホノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３− （２，２−ジホスホノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４ −（２，２−ジホスホノエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ２−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリ ジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロ キシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホ スホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロ リド；２−（２，２−ジホスホノ−２−ヒドロキシエチル）−１，１，５−トリ メチルピペリジニウムクロリド；２−〔２，２−ジホスホノ−１−（２−メルカ プトエチル）エチル〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；３−〔２， ２−ジホスホノ−１−（３−メルカプトプロピル）エチル〕−１，１−ジメチル ピペリジニウムクロリ；２−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチル−１− （２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホノ エチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド ；４−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチ ル）ピペリジニウムクロリド；３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチ ル）−１−メチルピリジニウムヨージド；３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホ スホノエチル）−１−メチルピリジニウムヒドロキシド；３−（２，２−ジホス ホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；２−〔２ ，２−ジホスホノ−１−（２−メルカプトエチル）エチル〕−１，１−ジメチル ピペリジニウムクロリド；３−〔２，２−ジホスホノ−１−（３−メルカプトプ ロピル）エチル〕−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２− ジホスホノエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウ ムクロリド；３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチル−１−（２−メル カプトエチル）ピペリジニウムクロリドとそれらの薬学上許容される塩及びエス テルからなる群より選択される、請求項１に記載の高効力ホスホネートの用法。
8. ８．高効力ホスホネート化合物がＮ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブ チル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムヨージド、Ｎ−（３−ヒドロキシ −３，３−ジホスホノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ペンチルアンモニウ ムヨージドとそれらの薬学上許容される塩及びエステルからなる群より選択され る、請求項１に記載の高効力ホスホネートの用法。
9. ９．高効力ホスホネート化合物が〔（５−〔メルカプトメチル〕−２−ピペリジ ニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプトメチル−３−ピペリ ジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−２−ピペリジニ ル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕〔（５−〔４−メルカプトブチル〕−２−ピ ペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−３−ピペリ ジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔５−メルカプトペンチル〕 −３−ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔２−メルカプ トエチル〕−４−ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メル カプト−４−ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−メル カプト−２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−〔 ３−メルカプトプロピル〕−２ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕 ；〔２−（５−メルカプト−３−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸 〕；〔２−（５−メルカプト−４−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン 酸〕；〔２−（５−〔４−メルカプトブチル〕−２−ピペリジニル）エチリデン 〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−メルカブトメチル−３−ピペリジニル）エ チリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−メルカプト−２−ピペリジニル 〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−（３− メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビ ス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−メルカプト−３−ピペリジニル〕−１−ヒド ロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−（２−メルカプトエ チル）−３−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸 〕；〔（２−〔５−メルカプト−４−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリ デン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−メルカプトメチル−４−ピペリジニ ル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−メル カプトメチル−３−メチル−２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン 〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジ ニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔３−メ ルカプトメチル−５−メチル−２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデ ン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−メルカプトメチル−３−メチル−２−ピ ペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（３−メルカプトメチル −５−メチル−２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔３−〔 ５−（メルカプトメチル）−２−ピペリジニル〕プロピリデン〕ピス〔ホスホン 酸〕；〔３−〔５−（メルカプトメチル）−３−ピペリジニル〕プロピリデン〕 ビス〔ホスホン酸〕；〔３−〔５−（メルカプトメチル）−４−ピペリジニル〕 プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔３−〔５−（メルカプトメチル）−２− ピペリジニル〕−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔３−〔 ５−メルカプト−３−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホ スホン酸〕；〔３−〔５−（４−メルカプトブチル）−４−ピペリジニル〕１− ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（３−メルカプトメチル −５−メチル−２−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５ −〔３−メルカプトプロピル〕−２−メチル−２−ピペリジニル）エチリデン〕 ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−（２−メルカプトプロピル）−２−ピペリ ジニル〕−１−アミノ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔５−（３ −メルカプトプロピル）−３−ピペリジニル〕−１−アミノ）エチリデン〕ビス 〔ホスホン酸〕；〔２−（５−〔３−メルカプトプロピル〕−４−ピペリジニル ）−１−アミノエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔３−メチル−５− （３−メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデ ン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（２−〔３−アミノ−５−（３−メルカプトプロピ ル）−２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕 ；〔２−〔５−メルカプト−２−（１，４−ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔 ホスホン酸〕；〔２−〔５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１，４−ジア ジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−〔５−（３−メルカプトプ ロピル）−２−（１，４−ジアジニル）〕−１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔 ホスホン酸〕；〔２−〔５−メルカプト−２−（１，４−ジアジニル）〕−１− ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−〔５−メルカプト−２−（ １，３−ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−〔５−（３− メルカプトプロピル）−２−（１，３−ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホス ホン酸〕；〔２−〔５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１，３−ジアジニ ル）〕−１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−〔５−メルカ プト−２−（１，３−ジアジニル）〕−１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホス ホン酸〕；〔（５−〔３−メルカプトプロピル〕−２−ピペリジニル）アミノメ チレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−２−ピペリジニル）アミノ メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３−メルカプトプロピル〕−３−ピ ペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−３− ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−４ −ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３−メルカ プトプロピル〕−４−ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔 （５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス 〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３−メルカプトプロピル〕−３−メチル−２−ピペ リジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−メルカプト −３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸〕； 〔２−（５−〔３−メルカプトプロピル〕−３−メチル−２−ピペリジニリデン ）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−メルカプト−２−ピペリジニ リデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３−メルカプトプロ ピル〕−２−ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕：〔２− （５−メルカプト−２−ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸 〕；〔（５−〔３−メルカプトプロピル〕−２−ピペリジニリデン）アミノメチ レン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３−メルカプトプロピル〕−２−〔１， ４−ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５−〔３− メルカプトプロピル〕−２−〔１，３−ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビ ス〔ホスホン酸〕；〔（４−〔３−メルカプトプロピル〕−２−〔１，３，５− トリアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；Ｎ−〔２′−（１ ′，３′−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸とそれらの薬学上許容 される塩及びエステルからなる群より選択される、請求項１に記載の高効力ホス ホネートの用法。
10. １０．高効力ホスホネートがホスホノスルホネート、ホスホノカルボキシレート 又はホスホノアルキルホスフィネート及びそれらの薬学上許容される塩又はエス テルである、請求項１に記載の高効力ホスホネートの用法。