JPH07507994A

JPH07507994A - Ｎ，ｎ’−ジ置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸拮抗剤としての用途

Info

Publication number: JPH07507994A
Application number: JP5515737A
Authority: JP
Inventors: ウェバー、エッカード; キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ
Original assignee: オレゴン州
Priority date: 1992-03-02
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-09-07
Also published as: KR950700006A; AU3732093A; US5190976A; AU685742B2; ZA931288B; EP0726706A1; EP0726706A4; MX9301006A; WO1993017555A1; CA2117592A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸拮抗剤としての用途関連出願への参照この出願は１９９０年３月２日出願の米国出願０７／４８７０３３の部分継続出願であり、それは１９８８年８月２９日出願の米国出願０７／２３７３６７の部分継続出願であり、それは１９８７年６月２６日出願のＰＣＴ／ＵＳ８７１０１５４５　（およびその米国対応出願）の部分継続出願であり、そしてそれは１９８６年７月１０日出願の米国出願０６／８８４１５０の部分継続出願であり、それらの開示はここに参照されることによって総て包含される。

発明の分野この発明は医薬品化学に関するものである。詳しくは、この発明はＮ、　Ｎ’　 −ジ置換グアニジン同族体、および神経保護能力をもつ化合物ならびにそれら同族体から成る医薬組成物に関するものである。さらにこの発明は、病理生理学的にはＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの拮抗剤による神経細胞の過剰の興奮から成る疾患である神経系疾患の治療などに用いる、興奮性アミノ酸拮抗剤としてのＮ、　Ｎ”　−ジ置換グアニジン類の用途を含む方法にも関するものである。そのような過剰の興奮は、テンカンにおける神経系機能障害を惹起し、また低酸素症、低血糖症、脳やを髄の虚血、脳やを髄の外傷および神経破壊的疾患たとえばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）　、アルツハイマー病、ダウン症候群ならびにコルサコフ病における細胞破壊を惹起する。

発明の背景いろんな種類の置換グアニジン類が米国特許文献に開示されている。例えば次のようである。１４１１７３１及び１４２２５０６はゴム促進剤としてのジフェニルグアニジンを開示する；１５９７２３３はゴム促進剤としてのＮ−ｏ−）リルーＮ°−フェニルグアニジンを開示する；　１６７２４３１は特に水溶性塩の形で治療目的に有用なＮ、　Ｎ’　−ジー０−メトキンフェニルグアニジンを開示する：１７３０３３８はゴム促進剤としてのＮ−ｐ−ジメチルアミノフェニル− Ｎｏ−フェニルグアニジンを開示する。１７９５７３８は、Ｎ−ジエチル−Ｎｏ −フェニルグアニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ−イソアミルグアニジン、Ｎ−ジメチル−Ｎｏ　−イソアミルグアニジン及びＮ−ジメチル−Ｎｏ−エチルグアニジンを含むＮ。

Ｎｏ−ジアルキルジー置換グアニジン類の製法を開示する；　１８５０６８２はイミン窒素原子上に付加的な置換基をもっジ置換グアニジンゴム促進剤の製法を開示する；２１４５２１４は、たとえばジアリルグアニジン類とくにジアリルグアニジン類２５４００９はｓｙｍ−ジー２−オクチルグアニジンを開示し、２２７４４７６と２２８９５４２は殺虫剤および幼虫駆除剤としてのｓｙｍ−ンシクロへキシルグアニジンを開示する：２６３３４７４はゴム促進剤としての１．３−ビス（０ −エチルフェニル）グアニジン及び１．３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンを開示する：３１１７９９４は静菌性化合物としてのＮ、　Ｎ’　、Ｎ”− トリ置換グアニジン類とそれらの塩類を開示する；３１４０２３１は抗高血圧剤としてのＮ−メチル−ならびにＮ−エチル−Ｎｏ−オクチルグアニジン類及びそれらの塩類を開示する：３２４８２４６　（例５）はその置換基が疎水性炭化水素化合物でありその一つはナフチルメチルで他方がｎ−ブチルであるところの１．３−ジ置換グアニジンを記載する：３２５２８１６は、一般的に対応Ｎ゛　− 及びＮ”−アルキル置換化合物とそれらの塩類で抗高血剤としての種々のＮ−置換および無置換ノンナミルグアニジン類を開示する；３２７００５４はＮｏ　− および／またはＮｏ−窒素原子上に最大２コの低級アルキル基をもつ、交感神経遮断剤や抗ウィルス剤としてのＮ−２−アダマンチル−１、Ｎ−２−ホモアダマンチル−１−、オキシエチルチオエチルー及びアミノエチル−グアニジン誘導体を開示する；３４０９６６９は降圧剤としてのＮ−シクロへキシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プロピル）−グアニジン類と対応するＮｏ−アルキル及び／またはＮ”−アルキル置換化合物を開示する；３５４７９５１は抗高血圧作用をもっ１゜３−ジオキソラン−４−イルアルキル置換グアニジン類を開示し、他のアミノ基上の可能な置換基として、ｎ−ブチルを含む低級アルキルを開示する；　３６３９４７７は素意減退作用をもつプロポキシルグアニジン化合物を開示する；３６８１４５９．３７６９４２７．３８０３３２４．３９０８０１３．３９７６７８７及び４０１４９３４は、フェニル基がヒドロキシル及び／またはハロゲン置換基をもち血管収縮治療に用いられる芳香属置換グアニジン誘導体を開示する；３８０４９８９は降圧剤としてのＮ−ペンジルシクロブテニル及びＮ− ベンジルシクロブテニルアルキルグアニジン類、そして対応するＮ−アルキル及び／またはＮｏ−アルキル置換化合物を開示する；３９６８２４３は不整脈の治療に有用なＮ−アラルキル置換グアニジン類および対応するＮｏ−アルキル−Ｎ２−アルキル並びにＮ’　、　Ｎ’　−アラルキル化合物を開示する；３７９５５３３は０−ハロベンジリデンアミノグアニジン類およびそれらの精神的抑圧を克服する抗うつ剤としての用途を開示する；４００７１８１は抗不整脈および利尿活性をもつ、窒素原子がアダマンチルによって置換された種々のＮ、　Ｎ’　 −ジ置換グアニジン類を開示する；４０５１２５６は抗ウィルス剤としてのＮ− フェニル及びＮ−ビリジルーＮｏ−シクロアルキルグアニジン類を開示する；４０５２４５５及び４１３０６６３は鎮痛剤および血小板凝固予防用のスチリルアミジン類を開示する：４１０９０１４は血管収縮剤としてのＮ−ヒドロキシ置換グアニジン類とそれに対応するＮ−メチルジ置換グアニジン類を開示する；４１６９１５４は抑欝症の治療のためのグアニジン類の用途を開示する；４３９３００７は神経節遮断剤としてのＮ−置換および無置換、Ｎ−置換メチル−Ｎｏ−無置換、モノ置換およびジ置換−Ｎｏ−無置換ならびに置換グアニジン類を開示する；４４７１１３７は化学合成に有用な立体阻害塩基としてのＮ、　Ｎ、　Ｎ’ 　、　Ｎ”−テトラアルキルグアニジン類を開示する；そして４７０９０９４はシグマ脳レセプターリガンドとしての１．３−ジ置換グアニジン類、たとえば１．３−ジブチルグアニジンや１゜３−ジー０−トリルグアニジン（ＤＴＧ）を開示する。

これ以外の置換グアニジン類の例については、次を参照せよ。すなわち１４２２５０６．１６４２１８０．１７５６３１５．３１５９６７６．３２２８９７５．３２４７４２６．３２８３００３．３３２０２２９．３４７９４３７．３５４７９５１．３６３９４７７．３７８４６４３．３９４９０８９．３９７５５３３．４０６０６４０及び４１６１５４１゜Ｇｅ１ｕｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　１２ニア１２（１９６９）は、Ｎ、　Ｎ’−ジー（アダマンチル−１）グアニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンチル−１）　−Ｎ’　−シクロヘキシルグアニジン塩酸塩およびＮ−（アダマンチル−１−）−Ｎ’　−ベンジルグアニジン塩酸塩を含む、抗ウィルス剤としての可能性のある種々のアダマンチルジ置換グアニジン類の合成を記載する。

アミノ酸のし一グルタメートは、中枢神経系での興奮性シナプスにおける化学伝達物質として作用するものと広く考えられている。グルタメートに対する神経の反応は複雑で、少な（とも三つのレセプタータイプ、すなわちＫＡ、ＱＡ及びＮＭＤＡというサブタイプによって仲介されるようであり、それらの各々は対応する特定のりガントによって、カイニン酸、キサカリン駿およびＮ−メチル−Ｄ− アスパラギン酸とそれぞれ命名されている。これらのレセプタータイプの各々の一つまたはそれ以上を活性化するアミノ酸は、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。

ＮＭＤＡサブタイプの興奮性アミノ酸レセプターは、脳内の正常な興奮シナプス伝達の際に活性化される。正常な条件下でのＮＭＤＡの活性化は、興奮性シナプスにおける長期相乗作用や記憶類似現象を受け持っている。テンカン発作においては過剰なニューロンの興奮がおこり、ＮＭＤＡレセプターの退治性化はテンカンの病理生理に貢献することがわかっている。

ＮＭＤＡはまた、脳やを髄の虚血に伴っておこる神経細胞の死滅に強く関係している。脳虚血の発作たとえば脳卒中、心臓発作あるいは外傷性の脳傷害がおこると、外因性のグルタメートが過剰に遊離し、ＮＭＤＡレセプターの過刺激がおこる。ＮＭＤＡレセプターに関連してイオンチャンネルがある。認識部位、すなわちＮＭＤＡレセプターはイオンチャンネルの外側にある。グルタメートがＮＭＤＡレセプターに作用すると、それはイオンチャンネルを開き、細胞膜を通ってのカチオンの流れ、例えばＣａ”やＮａ”の細胞内への、モしてに４の細胞外への流れを起こさせる。グルタメートとＮＭＤＡレセプターの反応でおこるこのイオンフラックス、特にＣａ”フラックスは神経細胞の死滅に重要な役割を果たす。

たとえばＲｏｔｈｍａｎ、　Ｓ、　Ｉｌ、　ａｎｄ　０１ｎｅｙ、　Ｊ、　？、、　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　１０（７）F　２９９ −３０２（１９ｇ？）を参照のこと。

従って、ＮＭＤＡレセプター活性への応答を阻害する薬剤は、テンカンのような神経不全の治療や、低酸素症や低血糖症やそれに続く脳卒中、脳傷害や心臓発作からの神経細胞の死滅の予防という治療的用途がある。神経系の不全の多くは、ＮＭＤＡの退治性化によると思われる神経破壊に関連している。従ってＮＭＤＡレセプター仲介反応のアンタゴニストは、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群およびコルサコフ病のような不全疾患の治療に有効である。

ＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル複合体の研究は、ＰＣＰレセプターとして知られるイオンチャンネルとのレセプター部位の決定へと導いた。次を参照。

Ｖｉｎｃｅｎｔ、　Ｊ、　Ｐ、、　Ｋａｒｔｌｏｖｓｋｉ、　Ｂ、、　Ｇｅｎｅｓｔｅ、　Ｐ、、　Ｋａｍｅｎｋａ、　Ｊ、　Ｍ、　ａｎ　kａｚｄｕｎｓｋｉ。

Ｍ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳ＾　７６：４６７８−４６８２（１９７９）；　Ｚｕｋｉｎ、Ｓ、Ｒ，ａｎｄ　Ｚｕｋ奄氏B Ｒ，Ｓ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳ＾７６：５３７２−５３７６（１９７９）：　５ｏｎｄｅｒｓ、１．ＳA、　ＫｅａｎａＪ、　Ｆ、　ｆ、　ａｎｄ　ｆｅｂｅｒ、　Ｅ、、　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　１１（１）：３７−４０（１９８８）：　≠獅п@Ａｎｉｓ。

Ｎ、＾、、　Ｂｅｒｒｙ、　Ｓ、　Ｃ，、Ｂｕｒｔｏｎ、　Ｎ、　Ｒ，ａｎｄ　Ｌｏｄｇｅ、　Ｄ、、　Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、@７９：５６５−５７５（１９８３）、Ｐ　ＣＰレセプターと結合する化合物はイオンチャンネルブロッカ−として作用でき、したがって細胞膜を通ってのイオンの流れを阻害する。このようにして、ＰＣＰレセプターと反応する薬剤は非競合的ブロッカ−として作用し、ＮＭＤＡレセプターにおけるグルタメートのアゴニスト作用を減少させる。

公知のＰＣＰレセプターリガンドはＰＣＰ、すなわちフェニルサイクリジン同族体たとえば１−　［１−（２−チェニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルフアン（シグマ）オピエート及び（＋）−５−メチル−１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５，１０−イミン（すなわちＭＫ−８０１、米国特許４３９９１４１参照）を含む。また次も参照。

ｌｏｎｇ、　Ｅ、Ｈ，Ｆ、、　Ｋｅ＋ｅｐ、　Ｊ、　Ａ、、　Ｐｒ１ｅｓｔｌｙ、　Ｔ、、　Ｋｎｉｇｈｔ、　Ａ、　Ｒ，、ｆｏｏｄｒｕｆ■A　Ｇ、Ｎ、ａｎｄＩｖｅｓｅｎ、　Ｌ、Ｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳ＾８３ニア１０４−７１０８（１９８６）、　ＭＫ−W０１は現在知られているものの中では、最も強力な選択的ＰＣＰレセプターリガンド／ＮＭＤＡチャンネルブロッカ−である。

本発明者はＰＣＰレセプターとの結合において高い親和性をもち、公知のＰｃＰレセプターリガンドとは異なった構造の化合物を見いだした。

発明の要約この発明の目的は、ＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体内でＰＣＰレセプターと高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類を提供することである。

この発明の他の目的は、ＰＣＰレセプターの研究において助けとなるＮ、　Ｎ’ −ジ置換グアニジン類を提供することである。

この発明のさらに他の目的は、たとえばテンカンのような神経的状態や、神経破壊を伴うこれらの神経不全の治療に有用なＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類を提供することである。

更に他の目的は、ＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過度の興奮を伴う神経系の疾患の治療方法の提供である。

これより更に他の目的は、ＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　 −ジ置換グアニジン類の効果的な量の投与によるＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過度の興奮を伴う神経系の不全たとえばテンカンの治療や予防である。

更に別の目的は、ＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン化合物の効果的な量の投与による、低酸素症、低血糖症、脳やを髄の虚血、脳やを髄の損傷、などからおこる神経破壊条件および／または神経細胞死滅の治療である。

更に別の目的は、ＰＣＰレセプターに高度親和性をもっＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類の効果的な量の投与による、たとえばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群およびコルサコフ病のような種々の神経破壊的疾患の治療である。

この発明のこれ以外の目的や利点は、この明細書や請求の範囲を調べることにより当業者に明瞭であろう。

図面の簡単な説明この発明の種々の他の目的、構成および付随する利点は添付の図面を見ることによって更に良（理解されるであろう。

図１は、例に示す幾つかの化合物の放射性リガンド結合アッセイからのデーターによる生体内の神経毒性から得たデーターの比較である。

好ましい実施態様の説明上記の目的は、ＰＣＰレセプター部位と高度の結合親和性をもつ、ある種のＮ。

Ｎ゛−）置換グアニジン類を決定することにより達成された。ＰＣＰレセプターと高度の結合力をもつ典型的な対称型のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は次のものを含む。すなわち、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ。

Ｎ゛−ビス（３−トリル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ゛　−ビス（３−イソプロピルフェニル）グアニジン、　Ｎ、　Ｎ’　− ビス（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ。

Ｎ゛−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、　Ｎ、　Ｎ’−ビス（３，５−ジエチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−ニトロフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）グアニジン、　Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−ニトロ−５−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’　−ビス（３−アジドフェニル）グアニジン、　Ｎ、　Ｎ’−ビス（キノリン−８−イル）グアニジン及びＮ、　Ｎ’−ビス（クマリン−８−イル）グアニジン。

また、ある種の非対称的Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類もＰＣＰレセプターに極めて高度の結合性をもつことが見いだされた。本発明における好ましい非対称的Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は次の式で表される。

ＮＨＲ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ’　（１）ただしＲとＲｏは異なったもので、少なくとも４コの炭素原子のアルキル基または少なくとも６コの炭素原子のアリル基である。例えば４コまたはそれ以上の炭素原子のアルキル、例えば４−１２コの炭素原子、好ましくは鎖状のアルキルであり、更に好ましくは４−８コの炭素原子のアルキル基、例えばブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル及びデシル；３ −１２コの炭素原子のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、１．４−メチレンシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、イソボルニル、メンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−または２−シクロヘキシルエチル及び１−１２−または３−シクロへキシルプロピル：炭素環状アリル、アルカリル、アラルキルまたはへテロ環状基、例えば６−１８コの炭素原子をもち１−３コの別個のまたは融合した環を含み、０−５コの０．　Ｎおよび／またはＳ環原子がアリル、脂環式または混合理系のもの、例えばフェニル、ベンジル、１−および２−フェニルエチル、１−．２−または３−フェニルプロピル；ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｍ、　ｍ’　−ジメチルフェニル、　ｏ　＋、　ｍ−またはｐ −エチルフェニル、ｍ、　ｍ’　−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍｏ　−エチルフェニル及び０−プロピルフェニル：ナフチル、例えば１−ナフチル及び２ −ナフチル：ビフェニル；インダニル、例えば４−インダニル：インデニル、例えば１−または４−インデニル、インドリル、例えば７−インドリル；ベンズチアゾール：キノリニル、例えばキノリン−８−イル；クマリニル、例えばクマリン−８−イル：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサシリル及びイミダゾリル。

ＲとＲｏの炭化水素基には１．２．　３コまたはそれ以上の置換基が存在してもよい。例えば１−８コの炭素原子アルキル、例えばメチル、エチル：ハロゲン例えばクロル、ブロム、ヨード、フッソ；ニトロ；アジド、シアノ：イソシアネート、アミノ；低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル：ヒドロキシ：１−８コの炭素原子のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ及びプロポキシ；アシルオキシ、例えば１−８コの炭素原子のアルカノイルオキシ、例えばアセトキシ及びベンゾキシ：アミド、例えばアセタミド、Ｎ−エチルアセタミド；カルバミド、例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ、　Ｎ’ 　−ジメチルカルバミル：等。

好ましい化合物は、式ｌでＲとＲｏのそれぞれが同一でないアリル基であって、これらは前述の置換基を一つまたはそれ以上を、例えばｏ−、ｍ−またはｐ−位置に、またはフェニル基がジ置換されている時は０−１ｐ−またはｍ、　ｍ’　 −位置に持っていてもよい。

特に好ましい非対称的グアニジンはＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ　（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（。

−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ”　−（ｏ −エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　 −（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　− Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ　＝（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｍ　−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（０−エチルフェニル）　−Ｎ’　− （ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキンフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　 −Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）− Ｎ’−（ｍ−）リル）グアニジン、Ｎ−（０−ヨードフェニル）−Ｎｏ−（ｏ− イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’　 −（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’＝（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（０−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（。

−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−ｍ− イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’ −（ｍ−メトキンフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　 −Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ　−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ− イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ −（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ− （４−インダニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（２，４−ショート −５−ヒドロキシフェニル）　−Ｎ’　−（２−）リル）グアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ’−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’ 　−（２＝イソプロピルフエニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’ 　−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（６ −メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル”）　−Ｎ ’　−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ’　−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジン、Ｎ−（４− フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）　−Ｎ’　−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１− ナフチル）　−Ｎ’　−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（。

−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ−ｔ−リフルオロメチルフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ −（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）　−Ｎ”　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　− （４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ“　−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ’　−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎｏ−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ”　− （４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’　−（６−メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （７−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（６−メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（６−メドキンー４− フルオロ−３−エチル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ”　− （４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ “−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）　− Ｎ’　−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）−Ｎｏ　−（３−エチルフェニル）グアニジン及びＮ−（キノリン−８−イル）　−Ｎ’　− （３−トリル）グアニジン。

ジ置換グアニジン類は、ここにその開示が参照によって包含される米国特許４７０９０９４及び１９８８年８月２９日出願の係属出願中の０７７２３７３６７の対象物である。米国特許４７０９０９４の中の好ましいグアニジン類は次の式％式％ただしＲとＲｏは各々独立してアルキル、シクロアルキル、炭素環状アリル、アルカリルまたはアラルキルである。全体としてこれらの化合物は、脳シグマレセプターに対して高度の選択的な結合活性をもつものとして本特許において説明する。ＤＴＧそれ自体もングマレセブターに対し強い選択性を示す。Ｗｅｂｅｒ、　Ｅ、。

５ｏｎｄｅｒｓ、　Ｍ６．　Ｑｕａｒｕｍ、　Ｍ、、　ＭｅＬｅａｎ、Ｓ、、　Ｐｏｕｒ、　Ｓ、　ａｎｄ　Ｋｅａｎａ、　Ｊ、　Ｆ、　？A、　Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８３：８７８６−８７８８（１９８６）参照。係属中の出願０７／２３７３６７においては、この類のジ置換グアニジンの追加的な特定のものがＰＣＰレセプターに高度の結合活性をもつことを開示している。今や驚くべきことに、特定の非対称型の非置換グアニジン類が、対称型の置換グアニジン類に比べて高いＰＣＰレセプター結合をもつことが見いだされた。

これらのＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は、たとえばＲ，！：Ｒ’　が同じときには対応するアミンとシアノーゲンブロマイドを反応させるという通常の化学反応で容易に製造できる。利用可能な他の方法はアミンと、予め生成したアルキルまたはアリルシアナマイドとの反応である。　５ａｆｅｒ、　Ｓ、Ｒ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　１３：９２４（１９４８）参照。これは非対称型のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類の製造に選択される方法である。非対称型のグアニジン類の近年の合成については次を参照。

Ｇ、Ｊ、Ｄｕｒａｎｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２８：１４１４（１９８５）及びＣ，Ａ、　Ｉａｒｙａｎｏｆｆ、@ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　５１：１８８２（１９８６）、これらの開示はここに参照によって包含される。

組成物の観点からはこの発明は、Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンが高度のＰＣＰレセプター親和性をもっている脳のＮＭＤＡレセプター調節活性を変化させる効果のあるＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンの量を単位用量あたり含有するところのたとえばヒトのような対象に全身投与するのに適した、単位用量形態の医薬組成物に関するものである。

他の組成物の観点からはこの発明は、哺乳類の神経細胞内のＰＣＰレセプターに関して高度の結合活性をもつ神経保護的な対称型のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンに関するものである。それは例えばＮ、Ｎ’　−ビス（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−トリル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ−ビス（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’　−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ。

Ｎ′〜ビス（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　− ビス（３，５−ジエチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−ニトロフェニジン、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−ニトロ−５−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎｏ　−ビス（３−アジドフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’　− ビス（キノリン−８−イル）グアニジン並びにＮ、　Ｎ’−ビス（クマリン−８ −イル）グアニジン及びそれらの生理学的の許容される塩類である。

さらに他の組成物の観点からは本発明は、哺乳類の神経細胞内のＰＣＰレセプターに関し神経保護的な非対称型のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンに関するものである。それらの例は次のようである。すなわちＮ−＜１−ｆメチル）　−Ｎ’ 　−（。

−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ −エチルフェニル）−Ｎ。

−（０−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　 −（。

−エチルフェニル）グアニジンｓＮＣｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ　 −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’− （ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｍ−メトキンフェニル）グアニジン、Ｎｃｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ− イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ”　− （ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（０−エチルフェニル）−Ｎ’　− （４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ〜エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −エチルフェニル）グアニジン、Ｎｃｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎｃｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−メトキンフェニル）グアニジン、Ｎ（０−ヨードフェニル）−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（。

−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −二チルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’　−（ｍ− インプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（。

−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ　（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　 −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　− Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｍ−メトキノフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ　−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキンフェニル）　−Ｎ’　−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（４−インダニル）　− Ｎ’　−（ｍ　−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｍ　−トリル）グアニジン、Ｎ−（２，４−ショート−５−ヒドロキシフェニル”）　−Ｎ’　−（２−）リル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　− Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　− （３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（２− イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（３− トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（６−メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−［３ −（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　 −Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　 −Ｎ’　−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ ’　−（３−４リフルオロメチルフエニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（。

−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’　−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−Ｃｍ−）リフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−Ｎ’　−（４−インダニル）グア、ニシン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７ −フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ’　−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎｏ　−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル’Ｉ　−Ｎ’　 −（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（６−メド子シー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチツリーＮ’　−（６−メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（６−メドキンー４ −フルオロ−３−エチル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’　〜（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）　 −Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３〜トリフルオロメチルフエニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）　 −Ｎ’　−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）　−Ｎ’　 −（３−エチルフェニル）グアニジン並びにＮ−（キノリン−８−イル）　−Ｎ ’　−（３−）リル）グアニジン及びそれらの生理的に許容される塩類。

方法の観点からは本発明は、治療を必要とする対象へのＰＣＰレセプターに高度に親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンの効果的量の投与から成る、脳卒中や外傷性脳損傷、テンカンまたは神経的疾患を包含するある種の神経疾患の治療や予防方法に関するものである。そのようなＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は、ＮＭＤＡレセプター仲介の効果の非拮抗的ブロッカ−としての有用性をもつ。

他の方法の観点からは本発明は、神経毒的効果を治癒するに必要な量の、神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンを、神経毒的効果の症状があるかまたは感受性のある対象たとえばヒトに投与することから成る、神経細胞のＮＭＤＡレセプターと作用するグルタメートで誘発される神経毒的効果の治療方法に関するものである。「高度の親和性」という用語は、化合物がＰＣＰ結合アッセイ、典型的には下記のＰＣＰレセプターアッセイにおいて約１マイクロモル以下の平衡解離定数をもつことを意味する。さらに好ましくは、化合物がＰＣＰレセプター結合アッセイで約５００ｎＭ以下の平衡解離定数をもつこと、最も好ましくは化合物がＰＣＰレセプター結合アッセイで約１１００ｎ以下の平衡解離定数をもつ。

他の方法の観点からは本発明は、神経毒を阻害するに効果的な量の、神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンを投与することから成る神経毒性に関するＮＭＤＡレセプター／イオンチャンネルの阻害方法に関するものである。

他の方法の観点からは本発明は、疾患を治療するのに効果的な量の、神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンを哺乳動物に投与することから成る、慢性的なアルコール中毒で誘発されたコルサコフ病の治療方法に関するものである。ＮＭＤＡアンタゴニストのＭＫ−８０１による動物の前処理は、コルサコフ病のラットでのモデルにおいて細胞損失、出血およびアミノ酸の変化を顕著に弱めた。Ｌａｎｇｌａｉｓ、Ｉ’、］、ｅｔ　ａｌ、、　Ｓｏｃ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、＾ｂｓｔ。

１４ニア７４（１９８８）参照。従って本発明のＮ、　Ｎ’−ジ置換グアニジン類は、コルサコフ病に関連する細胞損失、出血およびアミノ駿変化を弱めるのに有用である。

そのようなＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類やその他のＮＭＤＡレセプター仲介反応の非拮抗的ブロッカ−は、（ａ）トリチウム化したＭＫ−８０１の競合的置換によるＰＣＰレセプターに関する結合親和性の測定；　（ｂ）グルタメートに露出することによる神経細胞死滅を防御する化合物の能力を測定する生体内の細胞毒性の研究：及び（Ｃ）動物モデルを使っての生体内神経保護能力の決定、がら成る方法によって決定することができる。

有機化合物のＰＣＰレセプターに関する結合活性の評価は放射性リガンド結合アッセイを用いて行われる。化合物は、ＰＣＰレセプターをラベルするのに用いるトリチウム化ＭＫ−８０１を置換する能力を決定するためにテストされる。競争的置換結合データーの評価によれば、好ましい化合物はＰＣＰレセプターに対し高度の親和性（すなわち、低度のＩＣ，。値）をもつものである。

結合活性の研究においては、最大で約１マイクロモル、好ましくは最大で約５００ｎＭ、そして最も好ましくは最大で約１１００ｎのＩＣ５ｅ値が、高度の結合活性を示す。

神経毒の研究においては、ＥＡＡレセプターを発現する培養した哺乳動物のニューロンまたは細胞系を、生体内でグルタメートまたは調べる化合物に露出させる。

媒体中へ細胞から遊離される酵素、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の量が細胞死滅をあられす。この生体内細胞死滅アッセイを、以下に詳しく説明する。

生体内の神経毒研究においては、Ｊ、Ｗ、マクドナルド他のモデル（Ｓｉｇｍａ　ａｎｄＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−１ｉｋｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｓ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、　ＥｄA　Ｉｌｏｍｉｎｏ。

Ｅ、　Ｆ、　ａｎｄ　Ｋａｍａｎｋａ、　Ｊ、　−Ｍ、　、　ｐｐ、　６９７− ７０７（１９８８）、　ＮＰＰ　Ｂｏｏｋｓ、＾曲＾ｒｂｏ秩A　Ｉｉｃｈｉｇａｎ）が用いられる。このモデルにおいては、ラットの子供の大脳半球内へのＮＭＤＡの注射は、低酸素症虚血によっておこる傷害類似の脳傷害を引き起こす。ＮＭＤＡ−誘発傷害を制限するテスト化合物の能力は、それらの神経保護能の尺度である。そして化合物は腹腔内注射されるので、モデルはまたその化合物の血液−脳バリアーの交差能力についての情報をも提供する。

本発明の化合物は経鼻的、経口的または注射、たとえば筋肉内、腹腔内または静脈内注射、経皮的、眼内や腸内の手段で投与できる。本発明で使用される多くのＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジンは実質的に水に不溶性なので、それらは通常はプロトン化された形態、たとえば有機酸や無機酸の医薬的に許容される塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、などの形態で投与される。

本発明の化合物は、通常の賦形剤すなわち活性化合物を悪化させないような非経口的、経口的または経鼻的投与に適した医薬的に許容される有機または無機の担体物質との混合物として用いられる。適当な、医薬的に許容される担体はたとえば次のようなものであるが、これに限定されるものではない。すなわち、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、芳香油、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルローズ、ポリビニルピロリドン、等。医薬製剤は滅菌され、必要に応じて活性化合物に悪影響的に反応しない補助剤、すなわち潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧用の塩類、緩衝剤、色素、風味および／または芳香剤、等と混合する。

非経口的投与のために特に適当なのは溶液、好ましくは油性または水性の溶液や警濁液、乳化液そのほか坐剤を含む挿入剤である。アンプルは便宜な単位用量である。

経口的投与のために特に適当なのは、タルク及び／または炭水化物担体結合剤など、好ましくはラフロース及び／またはトウモロコシデンプン及び／またはジャガイモデンプンを用いた錠剤、糖衣錠またはカプセルである。シロップ、エリキシルなどは、甘いベヒクルが用いられるときには使用可能である。徐放性組成物は、活性成分が異なった度合の被覆、たとえばマイクロカプセル、多重被覆、などで保護されたような形で処方できる。

静脈内または非経口的投与、例えば皮下、腹腔内や筋肉内投与が好ましい。本発明の化合物は、疾患の病理生理がＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過度の興奮による対象となる哺乳動物、たとえばヒトの治療に特に価値がある。典型的にはそのような対象は、低酸素症、低血糖症、脳やを髄の外傷、または脳やを髄の虚血の結果としておこるテンカンや神経系統の機能障害にかかつている又はかかかっていると思われるものを含む。治療の典型的な候補は、心臓発作、心臓麻痺、ならびに脳やを髄の傷害の患者；脳の虚血が主な症状である大きい手術をうけている患者：及び血流中のガス塞栓による潜水病にかかった患者（ダイパー）である。治療のための他の候補は、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群およびコルサコフ病のような神経破壌性疾患にかかっている患者である。

使用される活性化合物の好ましい用量は、化合物の種類や、処方や、投与方法や、投与部位によって変わることは理解されよう。与えられた投与のプロトコールにおける最良の投与率は、前述のガイドラインにより行われる通常の用量投与決定テストを用いて当業者により容易に確かめられ得る。

米国特許１４１１７１３．１４２２５０６及び１５９７２３３のガイドラインのように、本発明のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類はまたゴム促進剤としても用いることが出来る。

これ以上の詳しい説明がなくとも、上述の説明から本発明の完全な内容は当業者にとって利用可能であると信じられる。従って以下の好ましい特定の実施態様は単に説明的のものであり、如何なる意味においても開示以外のものを限定しているものではない。

以上および以下に引用するすべての出願、特許および刊行物の全内容は、参照によりここに包含されるものである。

実施例以下の例において、融点はトーマスーツ−バー装置（化合物融点は２３０℃未満）またはメルト−テンプ装置（融点は２３０℃を超える）での解放毛細管内で測定し、未補正のものである。すべての化合物のＮＭＲスペクトルはゼネラルエレクトリックＱＥ−３００で記録され、化学シフトは重水素化した溶媒（ＣＨＣｌｌ、７．２６ｐｐｍ：ＨＣＤｚＯＤ、３．３０ｐｐｍ）の残存シグナルについてのｐｐｍで報告する。ＩＲスペクトルはニフレット５ＤＸＢ　ＦＴ−ＩＲまたはパーキンエルマー（１４２０モデル）のクロロホルム内またはｎｅａｔで記録する。すべてのＩＲ及びＮＭＲスペクトルは、それらに与えられた構造に一致する。

元素分析はデザートアナリチクス（アリシナ州、ツーソン）またはギャルブレイスラボラトリーズ（テネシー州、ノックスビル）を用いて行う。Ｎ、　Ｎ−ジメチル−１−ナフチルアミン、３−二チルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−１−ナフチルアミン、ＢｒＣＮ、ヨウ化メチル、６−ブロモヘキサノイルクロライド及びブチルリチウム（２，５Ｍ）はアルドリッチケミカルカンパニーから得たものをそのまま使用する。０−イソプロピルアニリンとｏ−トルイジンはアルドリッチから入手したものを、減圧でバルブからバルブへの蒸留によって新しく蒸留する。

ジメチルフォルムアミドとトリエチルアミンは硫酸カルシウム内でかくはんし、減圧で蒸留し、分子ふるい上に貯蔵する。クロロベンゼンは水素化カルシウムから新しく蒸留する。エーテルとテトラヒドロフランはベンゾフェノンナトリウム上で還流し、そして窒素下で新しく蒸留する。それ以外の溶媒はすべて試薬クラスのものである。

実施例１．　Ｎ、　Ｎ’　−ジー（０−イソプロピルフェニル）−グアニジン（化合物ＩＩ）の製造無水エタノール（８ｍｌ）内の０−イソプロピルアニリン（２，ＯＯｇ、１４゜８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３ｍｌ）内のシアノーゲンブロマイド（０゜７１６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のかくはん溶液に加える。反応混合物を窒素の速い流れのもとて１５０℃に４０分、解放状態でエタノールを逃がしつつ加熱する。

２５℃に冷却し、得られたガラス状の固形物をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かす。この溶液をＩＮのＭＣＩ　（１５ｍｌで３回）抽出する。水層を過剰のＮａＯＨで塩基化し白色の沈澱（０，３ｇ、５．５％）を得る。この沈澱をろ過しＥｔＯＨ／水（１：　１）で結晶化すると表記の化合物（８０，２ｍｇ、１．５％）を白色針状結晶として得る。融点１７５．５−１７７℃。　ＩＲ（クロロホルム）１６４０．３４００．３５００ｃｍ”。ＩＨ−ＮＭＲ：δ　１．　２２１　（ｄ、６Ｈ）、３．３０３　（ｍ、３Ｈ）、７．１２３−７．２９３　（ｍ、４Ｈ）、”ＮＭＲ：２３゜４１２．２８゜０８３．３８．７０１，１２６．３９５．１２６．６７７゜ＣｎＨｕＮ、としての計算値：Ｃ７７，２５、Ｈ７，５３、Ｎ１４．２２：分析値：Ｃ７７，２５、Ｈ８，５０、Ｎ１４．０９゜実施例２．　Ｎ、　Ｎ’　−ノ（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＩＩＩ）の製造シアノーゲンブロマイド（０，５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）とｍ−イソプロピルアニリン（Ｎｉｔｙａ　Ａｎａｎｄ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｄ、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　１９Ｂ、　８７３．１９８０）　（１，２８ｇ＋９．４６ｍｍｏ１）の９５％エタノール溶液（８ｍｌ）を７０−８０℃で２．５時間加熱する。反応液を室温に冷却し９５％エタノール（８ｍｌ）で希釈する。

１０％のＮａＯＨ溶液を加え、得られた白い沈澱をろ過し９５％ＥｔＯＨ−水から再結晶するとＮ、　Ｎ’　−ジー（ｍ−イソブロイルフェニル）グアニジンが白色針状結晶（５９０ｍｇ、２１．５％）、融点１１８−１１９℃として得られる。

ＩＲ（クロロホルム”）：１６５０．３４００．３５００ｃｍ−’、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ”ＯＤ）：δ　１．　２５　（ｄ、１２Ｈ，Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、２．　７５−２．　９５　（ｍ、２Ｈ）、６．　８８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、　６．　９８−７．　１０（ｍ、４Ｈ）、７．１８　（ｔ、２Ｈ，７，５Ｈｚ）ｏ　Ｃ＋＊ＨｘｓＮｓとしての理論値：Ｃ７７，２５、Ｈ８，５３、Ｎ１４．２２、分析値：Ｃ７７，２８、Ｈ８゜４７、Ｎ１４．２３゜実施例３．　Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン（化合物ＩＶ）の製造ノアノーゲンブロマイド（１，２ｇ、１１．３２ｍｍｏ＋）のエタノール（２ｍｌ）の溶液を、窒素中で１−アミノナフタレン（３，ｌ１ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液中へかくはんしながら入れ、３日間かき混ぜる。反応混合物を１５０℃で５時間（エタノールを自由に飛ばせながら）加熱すると黄色の固体を得る。それを熱エタノール（２５ｍｌ）に取り、不溶性の残金をろ過する。可溶性の部分をＩＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で塩基化し、得た固体をろ過して褐色の固体（１，８８７ｇ）を得る。これを無水エタノールから２回再結晶して表記の化合物（２０７ｍｇ、６．２％）を得る。融点：２１０−２１１℃。文献値：１９７−１９８．５℃（Ｎａｕｎｔｏｎ、　？、　１．　Ｔｒａｎ、　Ｉｎ５ｔ、　ＲｕｂｂｅｒＩｎｄｕｓｔｒｙ、　２．１４７−１６６、１９２６）。ＩＲＫＢｒ）：　１６４３ｃｍ−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　４．　５４０　（ｂｒ、　ＮＨ）　、７．　２９６−８．１００　（ｍ、１４Ｈ）：”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６　１２３．２３６，１２４．５９６゜１２５．９４８，１２６．００２．１２８．１４１．１５０．４６８゜Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３としての理論値：Ｃ８１，０１，Ｈ５，５０，Ｎ１３．４９；分析値：Ｃ８１、２８，Ｈ５，５４，Ｎ１３．５４゜実施例４．　Ｎ、　Ｎ’−ジ（ｍ −メトキンフェニル）グアニジン（化合物Ｖ）の製造　９５％エタノール中のｍ −アニシジン（２，１ｇ、１７．１ｍｍｏ＋）とシアノーゲンブｏｖイド（９２３ｍｇ、ｓ、７１ｍｍｏｌ）を７５−８５℃で１０時間加熱し、ついで室温に冷却する。反応混合物をジクロメタンと１０％ＮａＯＨ溶液間で分配する。有機層を濃縮し得た残金を９５％ＥｔＯＨから再結晶して表記の化合物（１，３１ｇ、５５％）を白色針状結晶として得る。融点１３４−１３５℃。ＩＲ（クロロホルム）：１６５０．３４００．３５００ｃｍ−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： δ　３．６２２　（ｓ、６Ｈ）、６．６１　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．９３．１．　６Ｈｚ）、　６．　６７−６、　７１　（ｍ、４Ｈ０，７，２１（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．９６Ｈ）。Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　７　Ｎ　ｓ　Ｏｔとしての理論値：Ｃ６６，３４゜Ｈ６，３２，Ｎ１５．４９；分析値：Ｃ６６，１７，Ｈ６，３２，Ｎ１５．３５゜実施例５．Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン（化合物Ｖｌ）の製造ａ、１−ナフチルシアナミド。シアノーゲンブロマイド（６７０ｍｇ、６．３４ｍｎ１０１）のエーテル（１５ｍり溶液を、室温で１−アミノナフタレン（１゜４５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍｌ）溶液にかくはんしつつ加え、次いで４５−５０℃に５時間加熱する。これを室温に冷却し、アミノナフタレンハイドロブロマイドをろ過し、濾液を水（２０ｍｌで２回）洗う。水層を蒸発させ、残った灰白色のものを９５％エタノールから再結晶して１−ナフチルシアナミド（３５０ｍｇ、２８．８％）を淡いクリーム色の針状結晶として得る。

ＩＲ（りｏｏホルム）：２２４０．３４０５ｃｍ−’。

ｂ、クロロベンゼン（５ｍｌ）中の１−ナフチルシアナミド（１８２ｍｇ、ｌ。

０８ｍｍｏ＋）と０−ヨードフェニルアニリンハイドロクロライド（２７９ｍｇ。

１．０９ｍｍｏ１）の溶液を１３５−１４０℃で１４時間加熱する。それを濃縮し残金をジクロロメタンと１０％ＮａＯＨの間で分配する。有機層を硫酸ソーダで乾燥し濃縮する。得られた淡緑色の残金を９５％エタノール−水から再結晶してＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン（１４０ｍ口口ホルム）＋１６５０．３４００．３５００ｃｍ−’；鵞Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）；δ６．８０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、７．２６−７．５４　（ｍ、７Ｈ）、７．　７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、７．　８４ −７．　９１　（ｍ、２Ｈ）。

８．１５　８．２３　（ｍ、ＩＨ）　。Ｃｌ７Ｈ１４ＮＳ１としての理論値：Ｃ５２，７６、Ｈ３，６５，ＮＩｏ、　８６　：分析値：Ｃ５２，５４，Ｈ３，５４，ＮＩｏ。

８６゜実施例５．Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン（化合物Ｖｌｌ）の製造ａ、ｍ−エチルフェニルシアナミド。シアノーゲンブロマイド（３，３１ｇ。

３１．２６ｍｍｏ＋）のエーテル（２５ｍｌ）溶液をｍ−エチルアニリン（６゜６０ｇ、５０ｍｍｏ＋）のエーテル（５０ｍｌ）溶液中へか（はしつツユッくりと加え、次いで室温で６時間かくはんする。ｍ−エチルアニリンハイドロブロマイド（４，４６ｇ）の白色の沈澱をろ過し、濾液を水（２０ｍｌで２回）洗う。

エーテル層を蒸発させｍ−エチルフェニルシアノブロマイド（３，８５ｇ、９６゜５％）を濃い液状として得る。ＩＲ（フィルム）２２２５ｃｍ−’ａｍ−エチルフェニルシアナミド（７３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏ＋）と１−ナフチルアミンハイドロクロライド（９００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を１４０−１４５℃に１２時間加熱する。それを室温まで冷却し、濃縮し残金をジクロメタンと１０％ＮａＯＨの間で分配する。有機層を濃縮し、得た残金をエタノール−水から再結晶してＮ−（１−ナフチル）−Ｎ。

−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン（５５ｍｇ、４％）を灰白色の針状結晶として得る。融点９６−９８℃。ＩＲ（クロロホルム）１６５０．３４００．３５００　ｃｍ−’　；　’−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り　：δ　１．１６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

２、　５５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ）、４．８３　（ｂｒ、　ＮＨ）、６．　８９−８．　２０　（ｍ、ＩＩＨ）ｏ　ＣｎＨｕＮｘとしての理論値：Ｃ７８，８５，Ｈ６，６２゜Ｎ１４．５２；分析値：Ｃ７９，３５，Ｈ６，６１，Ｎ１４．３２゜実施例７、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の製造ａ、Ｏ−イソプロピルフェニルシアナミド。　シアノーゲンブロマイド（３゜７９ｇ、３５．８ｍｍｏ＋）のエーテル（５０ｍｌ）溶液を、０−イソプロピルアニリン（７，７５ｇ、５７．３ｍｍｏ＋）のエーテル（１５０ｍｌ）溶液中へかくはんしなからゆっ（りと加え、次いで４５℃で２．５時間加熱還流し、室温で６時間放置する。０−イソプロピルアニリンの白色沈澱を濾過し、濾液を水（２０ｍｌで２回）洗い、硫酸ソーダで乾燥する。これを濾過し、濃縮し、残金を酸化珪素上のフラッシニクロマトグラフィーで精製して０−イソプロピルフェニルシアナミド（２，５ｇ、２７％）を極めて淡い黄色の結晶として得る。融点７５ −７７℃。ＩＲ（りｏｏホルム）２２３０．３４１０ｃｍ−’。

ｂ、ｏ−イソプロピルフェニルシアナミド（１，１３ｇ、７．０５ｍｍｏ＋）、１−ナフチルアミンハイドロクロライド（１，１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び１ −アミノナフタレン（１４，３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を１５０℃で４時間加熱し、そして室温で１０時間保つ。それを濃縮し残金をジクロロメタンと１０％ＮａＯＨ溶液の間で分配する。有機層を濃縮し得られた固形物をエタノール−水（１０：　１）で再結晶してＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン（９４０ｍｇ、４４％）を白色結晶として得る。融点１７５−１７７℃。ＩＲ（クロロホルム）１６５０．３４００．３５００ｃｍ−’ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　１．　２２　（ｄ、６Ｈ。

Ｊ＝６．　６Ｈｚ）、３．　２８−３．　３２　（ｍ、ＩＨ）、７．　１６−８．１９（ｍ。

１１ＨＯ０ＣｚｅＨｔ＋Ｎｓとしての理論値二Ｃ７９，１７，Ｈ６，９８，Ｎ１３゜８５：分析値：Ｃ７８，９２，Ｈ７，０８，Ｎ１３．７７゜実施例８．放射性リガンド結合アッセイＰＣＰレセプター結合アッセイを、レセプター表面としてラットの脳膜を用いて行う。ＰＣＰレセプターをラベルするのに用いる放射性リガンドは［ＩＨ］　ＭＫ−８０１（９７ｃ　ｉ／ｍｍｏ　＋）である。

［３Ｈ］ＭＫ−８０１の合成とＰＣＰレセプター結合アッセイのプロトコールはＫｅａｎａＪ、Ｆ、Ｗ、、　５ｃｈｅｒｚ、　Ｉｔ、？、、　Ｑｕａｒｕｃ　１．、５ｏｎｄｅｒｓ、１．ｓ、　ａｎｄ　Ｗｅｂｅｒ、　d、、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　４３：９６５−９７３（１９８８）に記載されている。簡単にいえばプロトコールには、ラットの脳膜が製作されそして［洗剤で処理した膜Ｊ　（ｌｌｕｒｐｈｙ、　Ｄ、Ｅ、、　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｊｌ、Ｂｏｅｈｍ、Ｃ，、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｊ、、ａｎｄｆｉｌｌｉａｓｓ、Ｍ、、Ｊ、Ｐｈａｒａａｃｏｌ、ＥＸＥ）、Ｔｈｅｒ。

２４０ニア７ｇ−７８４（１９８７）に記載）として使用し、−７０℃で１０ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度で貯蔵する。レセプター数や［”Ｈ］　ＭＫＫ−８０１に対する親和性については一７０℃での膜の貯蔵（１力月）では何の効果も認められない。

ラットの膜でのアッセイのために、解凍した膜を３２℃で１５分間０．０１％のトリトンＸ−１００と１ｍｇ／ｍｌで培養し、遠心分離で３回洗浄して内因性のアミノ酸濃変を減少させ、最後にアッセイのために緩衝液に再懸濁する。グリシンと１−グルタメートをそれぞれ最終濃度が１マイクロモルになるように添加して［”Ｈ］　ＭＫ−８０ｆ結合を最大に促進する。アッセイは４００マイクロリツトルの膜と、５０マイクロリツトルの放射性リガンドと５０マイクロリツトルの緩衝液または無ラベルの薬物を含む。

［３Ｈ］ＭＫ−８０１の結合のために、ｌｎＭの放射性リガンドを室温で４時間、２００マイクログラム／ｍｌのラットの脳膜で培養する。すべてのアッセイは、ブランデル４８−ウェルの細胞ハーベスタ−（プランデル：メリーランド化、ゲイサーバーグ）を用いて０．０５％のポリエチレンイミン中へ予め浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターを通し真空で迅速濾過して停止させる。フィルターを、冷たい５ｍＭのトリスＨＣＩ　（ｐＨ：　７．４）５ｍｌで３回洗浄する。各々のフィルターをサイトラット（ＩＣＮバイオメディカルズ、カリフォルニア州、コスタメサ）１０ｍｌへ懸濁させ、放射能を５０％の計数効率で液体シンチレー７ジン分光測定で測定する。非特異的な結合は１０マイクロモルのＭＫ−８０１か１００マイクロモルのＰＣＰの存在下に残存するものと定義する。

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート型のグルタメートレセプターへの［ＩＨ］　ＣＰＰ　（３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１ −ホスホン＃１）の結合（Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｄ、Ｅ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、丁ｈｅｒ、　２４０＋７７８−７８４（１９８７））　；カイネート型グルタメートレセプターへの高度親和性［ｊＨ］カイネート結合（Ｂｏｎｏｒｅ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　６５：４７−５２（１９８６））　；及びキサカレート型のグルタメートレセプターへの［”ｌ−１〕ＡＭＰＡ　（ＤＬ−アＪレファーアミノー３− ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸）結合（ｌｌｕｒｐｈｅｙ、Ｄ、Ｅ、、Ｓｎｏｗｈｉｌｌ、Ｅ、ｆ、ａｎｄ　ＷｉｌＬｉａｍｓ、Ｉｌ、、Ｎｅｕｒｏｃｈｅａ、Ｒｅｓ、１２ニアV５ −７８２（１９８７））は上述のようにして製作したラットの脳膜を用０てアッセイした。

飽和データーを評価し、そしてＩＣ５ｓ値をＪ、　Ｂ、フィッシャー及びＡ、シ迩−ンブルン（Ｊ、　ＢｉｏＬ　Ｃｈｅｗ、　２６３．２８０８−２８１６（Ｌ９Ｕ））に記載のようにして測定する。

Ｎ、　Ｎ’−ジ置換グアニジン類の、選択した［３Ｈ］−ラベル化リガンドを用いて放射性リガンド結合アッセイでのラット脳膜上のＰＣＰレセプターとの結合のテストを行う。表１に見られるようにＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類ζよ、ラットからの脳膜への結合からの選択的ＰＣＰレセプターリガンドの移転の能力６；よって判断されるＰＣＰレセプターへの微小モルの親和性をもってＬする。（表１のカッコ内の数字は実験の数を示す）これとは対照的に、テストした化合物のいずれもが、特異的な放射性ＩＪガントとしてそれぞれ［’Ｈ］　ＣＰＰ、［ＳＨ］カイネート及び［”Ｈ］　ＡＭＰＡを用（１てのテストではＮ−メチル−Ｄ−アスノ（ルテートー、カイネート−及びキスカレート−タイプには顕著な結合親和性を示さなかった。

表１．”Ｈ−ＭＫ８０１に対するラット脳膜内のＩＣ，、（ｎＭ）化合物　平均　ＳＥＭ　（ｎ）Ｎ、　Ｎｏ−ジ（２−イソプロピルフェニル）グアニジン２１６、　７　２３．　４　（９）Ｎ、　Ｎ’−ジ（３−イソプロピルフェニル）グアニジン４０７、　２　５０．　９　（５）Ｎ、　Ｎ’−ジ（１−ナフチル）グアニジン　２６７、　２　５３．　４　（５）Ｎ、　Ｎ’−ジ（３−メトキシフェニル）グアニジン４９３、　１　３４．　６　（４）Ｎ−（１−ナフチル”）　−Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジン２０９、　１　４９．　７　（４）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（３−メチルフェニル）グアニジン３８、　６　７．　３　（６）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン１０２、　１　２１．　６　（４）次いでいくつかの対称型（表ＩＩ）および非対称型（表ＩＩＩ）のＮ、　Ｎ’　 −ジ置換グアニジンのシグマレセプター結合活性とＰＣＰ結合活性を調べた。

表１１．対称型Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類（ＩＣｓｏ）化合物　ＰＣＰ　ＳＩＧＭＡ（ｎＭ）　（ｎＭ）Ｎ、　Ｎ”−ビス（２−ヨードフェニル）グアニジン　２２７　１３Ｎ、　Ｎ’ −ビス（３−トリル）グアニジン　３２４　４３Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−エチルフェニル）グアニジン　１６８　８Ｎ、　Ｎ’　−ビス（２−イソプロピルフェニル）グアニジン　２１６　８８Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−イソプロピルフェニル）グアニジン　４０７　９６Ｎ、　Ｎ’−ビス（１−ナフチル）グアニジン　２６７　１６５Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−メトキシフェニル）グアニジン　４９３　３５１Ｎ、　Ｎ’　−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン表ＩＩ１．非対称型Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類（Ｉ　Ｃｍ５）化合物　ＰＣＰ　ＳＩＧＭＡ（ｎＭ）　（ｎＭ）Ｎ−（２，４−ショート−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−トリル）グアニジン　３５０　１７５Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジン２０９　４ＯＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジンＮ−（１ −ナフチル’）　−Ｎ’　−（２−イソプロピルフェニル）グアニジンＮ−（１ −ナフチル）　−Ｎ’　−（３−）リル）グアニジンＮ−（１−ナフチル）　− Ｎ’　−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジンＮ＝（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（６−メドキシー３−エチルフェニル）グアニジン　１０７　４８５Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジンＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジノ　２７３　１１５’０Ｎ−（４−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）グアニジン７１　４ＯＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジンＮ− （１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジンＮ−（１ −ナフチル）　−Ｎ’　−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジンＮ− （１−ナフチル）　−Ｎ’　−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）グアニジン　１９１　２４２Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（５−アセナフチル）グアニジン実施例９．生体内神経毒アッセイａ、細胞培養。解離したラットの海鳥培養物を、ヒュウットナー及びバウマンの変法（Ｂｅｕｔｔｎｅｒ、　Ｊ、　Ｅ、　ａｎｄ　Ｂａｕｇｈｍａｎ、　Ｒ，？、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、６：３０４４−３０６０i１９８６））を用いて製作する。生まれてから一日目までの６−８ｇのラットをフロラと１０ｍＭの硫酸マグネシウムを補充した無塩素イオンの解離媒体にいれる（Ｃｈ。

ｉ、Ｄ、Ｗ、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　７：３６９−３７９（１９ｇ？）参照）。組織は脳膜を除去し、洗浄し、１０単位／ｍ＋のパパイン（ワーシントン）を含む解離媒体中で３７℃で２０分間培養する。酵素処理のあと、組織は１０ｍｇ／ｍｌのトリプシン阻害剤（シグマｌｌ−０タイプ）を用い３７℃で５分間ずつ３回培養する。

細胞は成長培地内でトリチル化して解離させ、ウェル毎に５０マイクロリツトルの成長培地を含有する９６のウェルのマイクロタイタープレート（ファルコン）へ５０マイクロリツトルの細胞墾濁液を加える。使用前に、９６のウェルのプレートは、ポリ−ローリジン（０，５ｍｇ／ｍ＋）とラミニン（２ｕｇ／ｍ＋）（コラボレイティブリサーチ）で被覆しておく。細胞はウェル毎に５Ｘ１０’の密度で移植し、最終的にウェル毎に１００マイクロリツトルの量とする。成長培地は、５％のウシ胎児の血清（ＣＣＬ）　、５％のコウシの血清（ハイクローン）、５０ｍＭのグルコース、５０単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン及び５ＭＩＴＰ＋血清エキステンダー（コラボレイティブリサーチ）で補足されたイーグルの最低必須媒体（ＭＥＭ、イーグル塩）である。細胞は、湿った４、５％の炭酸ガス雰囲気で３７℃に保持される。培養後３日めに非ニューロン細胞の増殖は５マイクロモルのントシンアラビオサイドの添加により阻止される。

細胞は、成長培地に類似の、ただしウシ胎児血清のない培地内で保持される。

培地の半量交換を、細胞毒性アッセイを行うときに、生体内で１５−１６日まで毎週２回行う。

ｂ、グルタメート誘発神経毒性／ラクテートデヒドロゲナーゼアッセイ培養は顕微鏡で調べ、均一なニニーロン密度のあるプレートのみをグルタメート神経毒性試験に用いる。グルタメート試験は、すべての溶液を３７℃に暖め室温で行う。

培養物は、Ｃｈｏｉ　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７：２５７−２６８（１９８７）に記載のものに類似で、ただしトリスＭＣＩのかわりに１０ｍＭのＨＥＰＥＳで置換しｐＨが７．４の、ＨＥＰＥＳ緩衝化管理塩溶液（ＣＳＳ）内で３回洗浄する。すべてのウェルを同時に培地から除去し各々のウェル内に同じ量の液を残すような９６のウェルアスピレータの使用によってこの系内で迅速な培地交換が行われ、それによって均一な医薬濃度が得られ細胞の空気への露出の危険が避けられる。薬物は、テスト物質の逐次１７２倍ずつ希釈（通常は７回）を用いて５００マイクロモルのグルタメートに対して行われ、用量反応曲線および３個の対照すなわち５００マイクロモルのグルタメートのみ、テスト薬物のみ（最大濃度）およびＣ８Ｓのみを与える。薬物毎に一つの９６ウエルのプレートを使用し、サンプルサイズは８で試験は何回か繰り返す。培地を含有する血清のすべての痕跡を除去するＣＳＳ洗浄の後で、細胞をＣ８Ｓ内のテスト薬物の７種類の濃度に対して５分間露出し、ついで同一の薬物濃度プラス５００マイクロモルのグルタメートに露出する。

３つのＣ８Ｓ洗浄を繰り返し、グルコースの豊富なＭＥＭの１００マイクロリツトルのアリコツトをすべてのウェルに添加し、プレートを炭酸ガスインキュベータ内で３７℃に一晩保つ。

ニューロンのグルタメートによる死滅はＫｏｈ　ａｎｄ　Ｃｈｏｉ　（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｉｃ、　ｍｅｔｈｏｄｓ２０　：８３−９０（１９８７））に記載のように、グルタメート発作を伴う２４時間内の死滅し及び死滅しつつあるニューロンによる培地内へ遊離されるラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ，細胞質ゾル酵素）の量を測定して決められる。星細胞のような非ニューロン細胞はこれらの試験においては顕著な量のＬＤＨを遊離しないことがわかった。培地サンプルをすべてのウェルから採取し、１ｌｏｌｅｃｕＬａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ＾ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、　０１２−＾（ｌｌｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｋｉｎｅｔｉｃ　ｌ１ｃｒｏｐｌ≠狽■@Ｒｅａｄｅｒ使用）に示唆されているプロコールによってＬＤＨのアッセイに用いる。その結果は、グルタメートのみの対照で得られたＬＤＨ値に標準化される。

テストされる個々の化合物の活性の測定は、グルタメートで誘発されるＬＤＨの遊離の５０％を阻害する化合物の濃度である用量反応曲線から決定される。この値をＥＤ、・値と称する。

毒性を阻害し得た。図１は、化合物ＩＩ−ｖ■ＩＩ（番号２−８に相当）のＥＤ、。値とＩＣ６゜値の間の関係を示すものである。化合物の神経保護活性は、それらのＰＣＰレセプターの親和性と密接に関連している。

本発明のジ置換グアニジン類は、ＰＣＰレセプターを通じて作用する公知のＮＭＤＡチャンネルブロッカ−の何れとも化学的に無関係である。上述のように、ＰＣＰ／ケタミン系、ベンゾモルフアンオピエート、ベンズ−ｆ−イソキノリン類およびＭＫ−８０１に属する化合物のみがＰＣＰレセプターと作用することが公知であった。

以上の例は、これらの例で用いた本発明の一般的または特異的に記載した反応物質および／または反応条件を置き換えてもまた同様に成功裡に実施出来る。

上述の説明から当業者であれば本発明の必須特性は容易に確認でき、そして本発明の精神と範囲を逸脱することなしに種々の変更や改変を行って種々の用途や条件に適合させることが可能である。

フロントページの続きＦＩ

Claims

【特許請求の範囲】１．ＮＭＤＡレセプターチャンネル複合物内でＰＣＰレセプターに関して高度の結合活性をもち、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ ′−ビス（３，５−ジエチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロ−５−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アジドフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（キノリン−８−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（クマリン−８−イル）グアニジン及びそれらの生理学的に許容される塩類から成る群から選ばれた、神経保護的な対称性のＮ，Ｎ′−ジ置換グアニジン。２．ＮＭＤＡレセプターーチャンネル複合体内のＰＣＰレセプターに関して高度な結合活性をもち、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ− （１−ナフチル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ− ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ −（ｏ−エチルフエニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′− （ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル） −Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）− Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル） −Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル） −Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）− Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル） −Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）− Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４ −インダニル）グアニジン、Ｎ−（４−インダニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ− （２，４−ジヨード−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′（２−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジン，Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ− （１−ナフチル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ− トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ− トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′ −（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）− Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４ −フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７− フルオロナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−４−フルオロ−３−エチル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３ −トリル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ −３−トリル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）− Ｎ′−（４−フルオロー３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン及びそれらの生理的に許容される塩類から成る群から選ばれた、神経保護性の非対称的Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジン３．Ｎ，Ｎ′−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニリン、Ｎ，Ｎ ′−ビス（３５−ジエチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）グアニジン，Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロ−５−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アジドフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（キノリン −８−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（クマリン−８−イル）グアニジン及びそれらの生理的に許容される塩類からなる群から選ばれた神経保護的な対称性のＮ，Ｎ′−ジ置換グアニジン（ただし該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンは神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもちそして該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが神経毒性を阻害するのに効果的な量を投与することから成る）、該Ｎ，Ｎ′ −ジ置換グアニジンを哺乳動物に投与することを特徴とする、神経毒性を有するかその疑いのある哺乳動物に神経毒性に関連するＮＭＤＡレセプターーイオンチャンネルを阻害する方法。４．該神経毒性が内因性のグルタメートの過剰な遊離に起因しそれによって低酸素症、低血糖症、脳や脊髄の虚血または脳や脊髄の外傷を起こすものである場合の第３項の方法。５．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１− ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ− （ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′ー（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グァニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ− （ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ− （ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）− Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル） −Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）− Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ− エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ −トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′− （ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（４−インタニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（２，４−ジヨード−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′（２−トリル）グアニジン、Ｎ −（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ′−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−〔３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジン，Ｎ− （４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１− ナフチル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ −（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（４ −インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル） −Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）− Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ −（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル） −Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−４−フルオロ−３−エチル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３− トリル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ− ３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （４−フルオロー３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン及びそれらの生理的に許容される場類から成る群から選ばれた非対称的Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジン（ただし該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンは神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性を有するものである）の有効量を神経毒性があるか又はその疑いのある哺乳動物に投与することを特徴とする、神経毒性があるか又はその疑いのある哺乳動物のＮＭＤＡレセプターーイオンチャンネル関連の神経毒性を阻害する方法。６．該神経毒性が内因性のグルタメートの過剰遊離に起因し、低酸素症、低血糖症、脳や脊髄の虚血または脳や脊髄外傷を起こす場合の第５項の方法。７．Ｎ．Ｎ′−ビス（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ− ビス（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３５ −ジエチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）グアニジン，Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ニトロ−５−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アジドフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（キノリン−８−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（クマリン−８−イル）グアニジン及びそれらの生理的に許容される塩類からなる群から選ばれた対称性のＮ，Ｎ′−ジ置換グアニジン（ただし該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンは神経細胞のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもちそして該Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンは該疾患を治療するのに効果的な量を投与する）を、下記の不全の症状をもつかまたはその疑いのある哺乳動物に投与することを特徴とする、ＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰の興奮を含む不全の病理生理をもつ神経系統の疾患を治療する方法。８．ＮＭＤＡレセプターーチャンネル複合体のＰＣＰレセプターに高度の親和性をもつところの、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′ー（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ −（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−ドー（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ− （ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ− （ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）− Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル） −Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）− Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ− エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ −トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′ −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′− （ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（４−インタニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）−Ｎ′−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（２，４−ジヨード−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′（２−トリル）グアニジン、Ｎ −（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ′−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］グアニジン，Ｎ− （４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１− ナフチル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ −（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（４ −インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′− （ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル） −Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）− Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ −（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ− （４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル） −Ｎ′−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（６−メトキシ−４−フルオロ−３−エチル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３− トリル）グアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ− ３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （４−フルオロー３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジン、Ｎ−（キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）グアニジン及びＮ−（キノリン−８−イル）−Ｎ′−（３−トリル）グアニジンから成る群から選ばれた非対称的Ｎ，ドージ置換グアニジンの効果的な量を下記の不全の症状があるかその疑いのある哺乳動物に投与することを特徴とする、ＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰の興奮を含む不全の病理生理の神経系統の疾患を治療する方法。９．該疾患がアルツハイマー病、ハンテントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群またはコルサコフ病である第７項の方法。１０．該疾患がアルツハイマー病、ハンテントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群またはコルサコフ病である第８項の方法。１１．哺乳動物がテンカンにかかっているヒトである第７項の方法。１２．哺乳動物がテンカンにかかっているヒトである第８項の方法。