JPH07506825A

JPH07506825A - ５−ｈｔ１レセプターアゴニストとしての縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH07506825A
Application number: JP5519971A
Authority: JP
Inventors: ストリート，レスリー・ジヨウジフ
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-05-06
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2017-05-20
Also published as: EP0640085B1; ATE178065T1; CA2134986A1; AU671836B2; GB9210400D0; ES2128427T3; DE69324140T2; EP0640085A1; DE69324140D1; US5514682A; AU4269793A; WO1993023396A1; JP3283260B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、所謂ｒ５−ＨＴＩ様」レセプターの選択的アゴニストとして、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作用するある種の縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体に係る。従って、該誘導体はこれらのレセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療に有用である。

選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ、様レセプターアゴニストは、偏頭痛の治療に有用であることが最近報告されている（例えばＡ、Ｄｏｅｎｉｃｋｅら、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９８８．Ｖｏｌ、１．１３０９−１３１１参照）。従って、選択的５−ＨＴ、様レセプターアゴニストである本発明の化合物は、偏頭痛及び関連状態（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害に伴う頭痛、緊張性頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に効能を有する。

本発明は、式Ｉ：１式中、Ｑは０．１又は２個の窒素原子を含む６員環芳香族又はへテロ芳香族核の残基を表し；ＡＩは水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 −〇Ｒ８、−３Ｒ’、−ＮＲ”Ｙ’、−ＮＲ”ＣＯＲ’、−ＮＲ”ＣＯ，Ｒ’、Ｎ　Ｒ”　３０２　Ｒ’又は−ＮＲ’ＣＴＮＲ′″Ｒ’を表し； ■は窒素又はＣ−Ａ”を表し：Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝アルキレン鎖を表し；Ｆは式：（式中、破線は任意の化学結合を表す）を表し；の基を表し；Ｕは窒素又はＣ−Ｒ１を表し；Ｂは酸素、硫黄又はＮＲ３を表し；Ｒ１１ｔ−ＣＨ，−ＣＨＲ’−ＮＲ＠Ｒ’又は式（ｉ）、（ｉｔ）、（ｉｔｉ）もしくは（ｔｖ）の基：Ｘ、ｓ（夏）　（■）化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的に許容可能Ａ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｅ及びＲ７は独立して水素又はＣ３−６アルキルを表し；Ｒ′及びＲ１は独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を表すか、又はＲ′ 及びＲ′は一緒になってＣ１−１１アルキレン基を表し；Ｒ″は水素、炭化水素又は複素環式基を表し：Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ−Ｇの基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。

医薬として使用するには、式ｌの化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩である。しかしながら、その他の塩も、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の製造に有用なことがある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容可能な非毒性酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩を挙げることができる。更に、本発明のなその塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又ハカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）；及び適切な有機リガンドと共に形成される塩（例えば第四アンモニウム塩）が挙げられる。

本明細書中で使用する「炭化水素」なる用語は炭素原子数１８個まで、適切には１５個まで、便利には１２個までの直鎖、分枝鎖及び環式基を含むものとする。

適する炭化水素基としてはＣｔ−Ｓアルキル、Ｃ８−・アルケニル、Ｃ＊−＠アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ８−□シクロアルキル（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール及びアリール（Ｃｔ−ｓ）アルキルが挙げられる。

本明細書で使用する「複素環式基」なる表現は１８個までの炭素原子と好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のへテロ原子とを有する環式基を含むものとする。複素環式基は適切には１５個まで、便利には１２個までの炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して結合される。適する複素環式基の例としてはＣ３−７へテロシクロアルキル、Ｃドアヘテロシクロアルキル（Ｃ１１）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル基が挙げられる。

適するアルキル基は炭素原子数１〜６個の直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。その典型例としてはメチル基、エチル基、直鎖又は分枝鎖プロピル基及び直鎖又は分枝鎖ブチル基が挙げられる。アルキル基の特定例はメチル、エチル及びｔ−ブチルである。

適するアルケニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び分枝鎖アルケニル基を含む。その典型例としてはビニル及びアリル基が挙げられる。

適するアルキニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び分枝鎖アルキニル基を含む。その典型例としてはエチニル及びプロパルギル基が挙げられる。

適するシクロアルキル基は炭素原子数３〜７個の基を含む。シクロアルキル基の特定例はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。

特定のアリール基はフェニルである。

特定のアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル基としてはベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。

適するヘテロシクロアルキル基としてはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が挙げられる。

適するヘテロアリール基としてはピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が挙げられる。

特定のへテロアリール（ＣＩ−＊）アルキル基としてはピリジルメチル及びピラジニルメチルが挙げられる。

炭化水素基及び複素環式基は、Ｃｌ・アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ，−、ノＳロアルキル、Ｃ，−。

アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、ｃ＋−ｓアルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＣＮ−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃｌ−ｓ）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルポニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ｃ＊−ｓアルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃｌ−６アルキルチオ、Ｃ， −、アルキルスルフィニル、Ｃ３−・アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＮＲ”Ｒ”。

−ＮＲ’Ｃ０Ｒ＝、−ＮＲ”ＣＯ，Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ，Ｒ”、−ＣＨｔ　Ｎ　Ｒ”　Ｓ　Ｏ！　Ｒ”　、Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ”、−Ｃ”ＮＲ’Ｒ“、−８Ｏ，ＮＲ”Ｒ−及び−〇Ｈ，ＳＯ！ＮＲ”Ｒ’（式中、Ｒ１及びＲ”は独立して水素、Ｃｌ−Ｓアルキル、アリールもしくはアリール（Ｃｌ−＊）アルキルを表すか、又はＲ９及びＲ”は−緒になってＣｔ−。アルキレン基を表す）から選択される１個以上の基により任意に置換されていてもよＬ％。

Ｒ′とＲ’又はＲ’とＲ１が一緒になってＣ！−６アルキレン基を表すとき、この基はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基、好ましくはブチレン又はペンタメチレンであり得る。

基Ｇが電子吸引基を表すとき、この基は適切に（まシアノ、ニトロ、−ＣＯＲ” 、ＣＯＩ　Ｒ”又は−３ＯＩＲ”　（ここでＲ１は上記と同義である）である。

本明細書中で用いる「ノ為ロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素及び沃素を含むものとし、特に弗素である。

本発明は上記式Ｉの化合物のプロドラ・ラグをその範囲に包含する。一般に、この種のプロドラ・ソゲ：ま式Ｉの所望の化合物に容易にｉｎ　ｖｉｖｏ変換可能な式■の化合物の機能的誘導体である。適するプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する場合、該化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不整中心を有する場合、該化合物は更にジアステレオ異性体としても存在し得る。これら全異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。

上記式Ｉの化合物中でＱがその残基である６員環芳香族又はヘテロ芳香族核は、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン核である。従って、式■の化合物は適切には構造ＩＡ：Ｅ−ＦＣＩＡ）（式中、Ｗ、、Ｘ１Ｙ及びＺの０，１又は２個は窒素を表し、残りは炭素を表し、Ａ’、Ｖ、Ｅ及びＦは上記と同義である）により表され得る。

適切な態様によると、Ｗは窒素を表し、Ｘ及びＺは各々炭素を表し、Ｙは窒素又は炭素を表す。

別の態様によると、Ｚは窒素を表し、Ｗ及びＹは各々炭素を表し、Ｘは窒素又は炭素を表す。

好ましくは、ＶはＣＨを表す。

アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン又は２−メチルプロピレンであり得る。或いは基Ｅは、式■中の基Ｆがへテロ芳香族５員環に直接結合するように単結合を表してもよい。

基Ｆは適切には式ＦＡのインドール、ベンゾフランもしくはベンズチオフェン部分又は式ＦＢのインダゾール部分（ｒ＾’）　（ＦＢ）（式中、Ｂ５Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は上記と同義である）である。好ましくは基Ｆは構造Ｆｃ：（Ｆ（：）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲｓは上記と同義であり、特にＲ２及びＲ３はいずれも水素である）のインドール部分を表す。

基ＡＩの適切な例としては、いずれも任意に置換されたＣＩ−。アルキル、Ｃ８ −、シクロアルキル、アリール、アリール（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃドアヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣＣ＋−ｓ）アルキル、Ｃｌ −６アルコキシもしくはＣ１−６アルキルチオ；及び水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＮＲ”Ｒ’（式中、Ｒ′及びＲ１は上記と同義である）が挙げられる。基ＡＩ上に任意に存在する置換基の適切な例としては、トリフルオロメチル、ｃｌ−。アルコキシ、Ｃ！−６アルコキシカルボニル、Ｃ２１アルキルカルボニル、Ｃ，−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ（ＣＩ−＊）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルポニルアミノ、Ｃｌ−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ＣＩ−Ｓアルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミ八アミノカルボニル、モノ又はジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノカルボニル、ｃトロアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。

Ａ’（７）特定例としては、水素、メチル、メトキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチルアミノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロプロピル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニルアミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、アミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノスルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ及びメチルスルホニルアミノエチルアミノが挙げられる。

好ましくは、ＡＩは水素である。

Ｒ１の代表例としては、アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、３−ピロリジニル、１−メチル−３−ピロリジニル、３−アゼチジニル及び１−メチル−３ −アゼチジニルが挙げられる。

Ｒ２〜Ｒ？の好適例は水素及びメチルである。

本発明の特定のサブクラスの化合物は式■Ａ：（ＩＩ＾）［式中、Ｙｌは窒素又は炭素を表し；ｎは０．１．２又は３であり；Ｂ１は酸素、硫黄又はＮ−ＲＩｌｌを表し；Ａ”はいずれも任意に置換されたｃｌ−。アルキル、Ｃ３−。

アルケニル、Ｃ２−、アルキニル、Ｃ，、シクロアルキル、アリール、アリール（ＣＩ−ｓ）アルキル、Ｃ３−１へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃｒ−ｓ）アルキル、ｃ、−、アルコキシ、ｃｌ−１１アルキルチオ、ｃｌ−。アルキルアミノもしくはジ（ＣＩ−ｓ）アルキルアミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを表し；Ｒｌｍ、Ｒ１３、Ｒ目、Ｒ１・及びＲ１？は独立して水素又はＣトロアルキルを表す］の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。

基Ａ目上に任意に存在する置換基の例としては適切にはトリフルオロメチル、ｃｌ−。アルコキシ、Ｃトロアルコキシカルボニル、ｃＺ−６アルキルカルボニル、ｃＩ−＠アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ３−０）アルキルアミノ、Ｃ３−、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃトロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１１アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃｌ−１１フルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ（ＣＩ−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ（ＣＩ−ａ）アルキルアミノカルボニル、ＣＩ−＠アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（Ｃｌ−５）アルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。

好ましくは、ＡＩは水素である。

好ましくはＲ１２、Ｒｌｍ及びＲ１’は各々水素を表す。式■Ａに関するＲ１８及びＲ＋７の好適例としては水素及びメチルが挙げられる。

本発明の化合物の別のサブクラスは式■Ｂ：（ＩＩＢ）［式中、Ｘｌは窒素又は炭素を表し；ｎは０．１．２又は３であり；Ｂ２は酸素、硫黄又はＮ　Ｒ１３を表し；Ａ２１はいずれも任意に置換されたＣ１．６アルキル５Ｃ２−＠アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル、Ｃ，−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル、Ｃｌ−Ｓアルコキシ、Ｃｌ−Ｓアルキルチオ、Ｃｌ−１アルキルアミノもしくはジ（Ｃｌ−ｓ）アルキルアミノ：又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを表し；Ｒ２１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２６及びＲ１７は独立して水素又はｃ、−。アルキルを表す］の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。

Ａ２１基上に任意に存在する置換基の例は、上記式■Ａに関してＡ目基に示した置換基に対応する。

好ましくは、Ｒ４２、Ｒ２３及びＲ１４は各々水素を表す。式ｎＢに関するＲ” 及びＲ２Ｔの好適例として水素及びメチルが挙げられる。

本発明の範囲内の特定化合物は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン：Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（５，７−シアザベンズイミダゾールー１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；並びにその塩及びプロドラッグを含む。

更に本発明は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に１種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。

好ましくは、これらの組成物は例えば錠剤、火剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、配量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注射装置又は座薬のような単位投与形態であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下、経直腸、吸入又は通気により投与する。例えば錠剤のような固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はガム）及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の均質混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であると称する場合には、組成物を有効な単位剤形（例えば錠剤、火剤及びカプセル）に容易に均等に分割し得るように、活性成分が組成物全体に均一に分散してしていることを意味する。その後、この固体予備製剤組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記型の単位剤形に再分割する。新規組成物の錠剤又は火剤をコーティング又は他の方法で処理し、持効性の利点を与える剤形とすることができる。例えば、錠剤又は火剤を内側調剤成分と外側調剤成分から構成し、外側調剤成分を内側調剤成分に対するエンベロープとすることができる。２種の成分は、胃での崩壊を阻止し、内側成分を十二指腸に無傷で移送するか又はその放出を遅延させることが可能な腸溶層により分離され得る。この種の腸溶層又はコーティングには種々の材料を用いることができ、例えば多数のポリマー酸や、ポリマー酸と例えばシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物を用いる。

本発明の新規組成物を経口投与又は注射により投与するために配合し得る液体形態としては、水溶液、適切には香味料入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ココナツツ油又は落花生油）との香味料入りエマルジョン、エリキシル及び同様の医薬ベヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散剤又は懸濁剤としては、合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム及びアラビアガム）、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウム力　−ルポキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。

偏頭痛の治療に適切な投与レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇＺ日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は一日１〜４回に分けて投与することができる。

基Ｆが上記構造ＦＣのインドール部分である本発明の化合物は、式■：（式中、Ｑ、ＡＩ、Ｖ及びＥは上記と同義である）の化合物を式■：［式中、Ｒ２は上記と同義であり、Ｒ目は上記Ｒ１基もしくはその保護誘導体に対応するか又は式−ＣＨ，・ＣＨＲ４Ｄ＋（式中、Ｒ４は上記と同義であり、ＤＩは容易に離脱可能な基を表す）の基を表す］の化合物又はそのカルボニル保護形態と反応させ、その後、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化によりＲ１部分を導入し、必要に応じて保護基を除去することからなるプロセスにより製造することができる。

式■の化合物の適するカルボニル保護形態にはジメチルアセタール又はケタール誘導体がある。

式■の化合物中の容易に離脱可能な基ＤＩは適切にはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。式■の化合物中の部分Ｒ目が式−ＣＨ，・ＣＨＲ’Ｄ’の基であるとき、置換基ＤＩは一般反応条件下でその場で離脱し、Ｒ１が式−ＣＨｌ・ＣＨＲ’・ＮＨ，の基を表す式■の最終生成物が得られる。

その後、必要に応じて当業者に公知の方法を使用して末端アミノ基を更に処理し、Ｒ１が式−ＣＨ，・ＣＨＲ’・ＮＲ・Ｒ７の必要な基を表す式■の化合物を得る。

式■の最終生成物中のＲ１が上記式（ｈ／）のアゼチジニル部分を表すとき、Ｒ１がＲ１基の保護誘導体に対応する上記反応で使用される式■の試薬は、適切には構造■Ａ：（式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｒ−はアミノ保護基を表す）により表され得る。

置換基Ｒ’のアミノ保護基の適する例としては、カルボン酸基（例えばクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセチル又はピリジンカルボニル）、カルボン酸から誘導される酸基（例えばエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ− ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ− フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、１）−（ｐ’　−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル又はｔ−アミルオキシカルボニル）、スルホン酸から誘導される酸基（例えばｐ−トルエンスルホン酸）及び他の基（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、０−ニトロフェニルスルフェニル又はベンジリデン）が挙げられる。

好適アミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルが挙げられる。

得られる化合物中に存在する保護基は、保護基の種類に依存して適当な方法により除去することができる。典型的な方法としては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ’　−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル及びトリチル基の場合にはパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素又はパラジウムブラック）の存在下の水素化：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル基の場合には氷酢酸又はトリフルオロ酢酸中の臭化水素による処理；トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ホルミル及びベンジリデン基の場合には酢酸及び／又は鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）による処理：ｐ−メトキシベンジル基の場合には２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンによる処理が挙げられる。

弐ｍ及び■の化合物の反応は単一工程（フィッシャー・インドール合成）で行ってもよいし、まず比較的低温で環化を伴わぬ工程により式Ｖ：（式中、Ｑ、Ａ’、ＶＳＥ、Ｒ２及びＲ目は上記と同義である）の化合物を得た後、適する試薬（例えばポリ燐酸エステル）を用いて環化してもよい。

弐■のヒドラジンは式■：（式中、Ｑ、ＡＩ、■及びＥは上記と同義である）の対応するアニリン類をジアゾ化後、還元することにより製造することができる。典型的には、ジアゾ化は亜硝酸ナトリウム／ａ塩酸を用いて行なわれ、得られたジアゾ生成物を例えば塩化錫（ＩＩ）／Ｉｔ塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸又は亜硫酸ナトリウム／ａ硫酸を用いてその場で還元する。

式■のアニリン類は式■：（式中、Ｑ、ＡＩ及びＥは上記と同義である）の対応するニトロ化合物の還元により製造することができ、典型的には水素供与体（例えば蟻酸アンモニウム）の存在下に水添触媒（例えば炭素担持パラジウム）を用いて移動水素化を行なうか、或いは慣用接触水添により又は塩化錫（ｎ）を用いて行なうことができる。

式■のニトロ化合物は当業者に自明の種々の方法により製造することができる。

このような方法の１例としては式■の化合物を式■の化合物：（式中、ＱＳＡｌ、■及びＥは上記と同義であり、Ｄ！は容易に離脱可能な基を表す）と反応させる方法がある。

反応はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶剤として用いて水素化ナトリウムの存在下で行なうとよい。

式■の化合物中の容易に離脱可能な基Ｄ２は適切にはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、但しＤ２部分が芳香族環に直接結合する場合、即ちＥが結合を表す場合にはＤ２は好ましくは弗素である。

式■中の５員環中に示す２個の窒素原子は、Ｄ８基の核性離脱に際し一般にほぼ同様に作用するので、化合物■及び■間の反応から位置異性体の混合物が得られることが予想されよう。即ち、Ｑが残基である６員環が対称である場合、即ち上記構造ＩＡ中に示す原子対Ｗ／Ｚ及びＸ／Ｙが同一であり且つＡ１が水素である場合を除き、位置異性体の混合物が予想される。異性体の混合物が実際にこの反応から得られる場合、異性体の分離はカラムクロマトグラフィーのような常法により実施することができる。

基Ｆが上記構造ＦＢのインダゾール部分である本発明の化合物は、式Ｘ：（式中、Ｑ、ＡＩ、■、Ｅ及びＲ１は上記と同義であり、Ｄ３は容易に離脱可能な基を表す）の化合物を環化後、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化によりＲ３部分を導入することからなるプロセスにより製造することができる。

化合物Ｘの環化は、高温で適切な有機溶剤中、例えば約１４０℃の温度でｍ−キシレンと２，６−ルチジンとの混液中で行うとよい。

式Ｘの化合物中の容易に離脱可能な基Ｄ３は適切にはＣ３−、アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシを表す。

式Ｘの所望の化合物中のＤ３がアセトキシを表すとき、この化合物は、有利にはピリジン中で溶剤の還流温度で式疋（式中、Ｑ、ＡＩ、Ｖ、Ｅ及びＲ＋は上記と同義である）のカルボニル化合物又はその保護誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させた後、室温でジクロロメタン中、有利には触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に酢酸無水物でアセチル化することにより製造するとよい。

式Ｍの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、式ｘＩ：（Ｘｌ＋）（式中、Ｑ、ＡＩ、Ｖ、Ｅ及びＲ１は上記と同義である）のインドール誘導体のオゾン分解後、有利にはジメチルスルワイドを使用して還元することにより製造するとよい。

式店のインドール誘導体は、後記実施例に記載の方法と同様の方法又は当業者に周知の手順により製造することができる。

別法によると、Ｆ基がベンゾフラン又はベンズチオフェン部分である本発明の化合物は、式ｘ直：（式中、Ｑ、ＡＩ、Ｖ、ｌびＲ”は上記と同１！であり、Ｂｏは酸素又は硫黄を表し、Ｒ”は上記Ｒ１基に対応するか又は後記前駆物質基を表す）の化合物を環化後、必要に応じてＲ”基を従来手段により所望のＲ１基に変換することからなる方法により製造することができる。

環化はポリリン酸又はポリリン酸エステルを使用することにより有利には高温で実施するとよい。

式ＸＩの化合物は、式Ｘｆｆの化合物を式Ｘｖの化合物：（式中、Ｑ、ＡＩ、■ 、Ｅ、Ｂ“、Ｒ２及びＲ”は上記と同義であり、Ｈａｌはハロゲンを表す）と反応させることにより製造することができる。

反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施するとよい。

式Ｘｆｆのヒドロキシ及びメルカプト誘導体は当業者に自明の種々の方法により製造することができる。このような方法の１例によると、上記式■の化合物を式ｘ■二（式中、Ｄ２、Ｅ及びＢｏは上記と同義である）の化合物と反応させる。

更に別法によると、Ｅが化学結合以外のものである本発明の化合物は、上記式■ の化合物を式Ｄ’−Ｅｌ−Ｆ　（式中、Ｆは上記と同義であり、Ｅｌは炭素原子数１〜４個の直鎖又は分枝アルキレン鎖を表し、Ｄ４は反応中に離脱可能な基を表す）の化合物と反応させることからなる方法により製造することができる。

離脱可能基Ｄ４は適切にはヒドロキシルを表し、その場合、反応は理想的にはテトラヒドロフランのような有機溶剤中で室温でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施すると有利である。

あるいは、Ｄ４基はハロゲン原子（例えば臭素）、又はトリアルキルアンモニウム基（例えばトリメチルアンモニウム）のような従来の脱離基でもよい。Ｄ４が臭素を表すとき、反応は１０〜１００℃、理想的には室温で適切にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶剤中、弱塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で実施するとよい。

化合物■と■の反応の場合と同様に、化合物■とＤ４−Ｅｌ−Ｆの反応及び化合物■とｘｖＩの反応により位置異性体の混合物を生成することが可能であり、その場合には上記と同様にカラムクロマトグラフィーのような常法により分離することができる。

式Ｄ’−Ｅｌ−Ｆの中間体が市販されていない場合には、後記実施例に記載するような手順又は当業者に周知の方法により製造することができる。例えば、Ｄ４がハロゲンである化合物は、標準ハロゲン化法を使用してＤ４がヒドロキシである式Ｄ４−Ｅｌ−Ｆの対応する化合物から製造することができる。あるいは、Ｄ４がトリアルキルアンモニウム基である化合物は、従来通りに適切なヨウ化アルキルを使用して第４級化によりＤ４がジアルキルアミノを表す式Ｄ４−Ｅｌ−Ｆの対応する化合物から製造することができる。

式■、■、■、ｘｖ及びｘｖｌの中間体が市販されていない場合には、後記実施例に記載すると同様の方法又は当業者に公知の手順により製造することができる。特に、式■の中間体はＡ、ＲｌＫａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ，Ｗ、Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、０ｘｆｏｒｄ、１９８４．ｖｏｌ、５に記載されていると同様の手順により製造することができる。

式ＩＶＡの典型的な保護アゼチジニル中間体の製造を下記反応図式により説明する。

出発化合物ｘ１はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ　Ｃ式のステップ１では、ジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）及びトリエチルアミン中のどリジン・Ｓｏ、を使用して化合物ｘ１のヒドロキシル基をカルボニル基に酸化後、溶剤としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用して水素化ナトリウムの存在下、得られたアゼチジノン誘導体をＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ１Ｃ−ＣＨ２・ＰＯ（ＯＥｔ）２と反応させる。ステップ２では、アゼチジンオレフィンエステルの二重結合をメタノール中のパラジウム−炊上で水素化したｉｔ、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムで処理することによりメチルエステル基をヒドロキシメチルに還元し、メタノールを溶剤として使用して水酸化パラジウム−炭で処理することによりジフェニルメチル保護基を除去する。ステップ３ではアゼチジン窒素をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）カルバメート誘導体として保護し、最後にＤＭＳＯ／トリエチルアミン中のミリオキサリルで処理することにより側鎖末端ヒドロキシル基をＳｗｅｒｎ酸化してアルデヒド部分とする。

上記プロセスから最初に得られる式■の化合物を、その後、当業者に公知の技術により式ｌの別の化合物に適宜変換してもよいことが理解されよう。特に、最初に得られたＲ１が水素である式Ｉの化合物は、標準アルキル化法、例えば典型的には塩基性条件下（例えばジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム）でヨウ化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理することにより、Ｒ１がＣＩ−・アルキルを表す式Ｉの化合物に変換することができる。同様に、最初に得られたＲ１が式−ｃｉ−ｔｚ・ＣＨＲ’・ＮＨＩの基を表す式ｌの化合物は、慣用Ｎ−アルキル化法、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で適切なアルデヒドで処理することにより、Ｒ’が式−ＣＨ，・ＣＨＲ４・ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒｅ及びＲ７は独立してＣ１−、アルキルを表す）の基を表す式■の化合物に変換することができる。

本発明の化合物の上記製造方法で立体異性体の混合物が生成される場合には、これらの異性体を分取りロマトグラフィーのような常法により分離することができる。

新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナンチオマーを製造してもよい。例えば、新規化合物を常法によりその成分エナンチオマーに分割することができ、例えば光学活性酸（例えば（−）−ジーｐ−ｈルオイルーｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジーｐ−）ルオイルー１−酒石酸）との塩生成によりジアステレオマ一対を形成した後、分別結晶化すると共に遊離塩基を再生させる。新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成後、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により分割することもできる。

上記合成シーケンスのいずれにおいても、該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ、Ｆ。

Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ、Ｇ、Ｍ、Ｗｕｔ＆　５ｏｎｓ、１９９１に記載されているような慣用保護基により達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を用いて適当な後続段階で除去することができる。

あるいは、所望の生成物上の官能基のい（つかを前駆物質基として反応シーケンスの間中維持し、合成全体の後期段階でこれらの前駆物質基から再生してもよい。例えば、式Ｉの所望の化合物中のＲＩが式−（ＣＨり　１Ｎ　Ｈｚの基を表すとき、この基は例えばボラン／テトラヒドロフランを使用して還元によりシアノ前駆物質−〇）（、ＣＮから生成することができる。このシアノ前駆物質をメチル基−ＣＨ３として反応シーケンスの間中維持し、明光源の存在下でＮ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルで処理後、得られたブロモ中間体をジメチルスルホキシド中でシアン化ナトリウムと反応させることにより−ＣＨＩＣＮに変換させるとよい。

以下、実施例により本発明の化合物の製造について説明の手順を用いて豚の尾から調製した膜で試験化合物の５−ＨＴ　１様レセプター結合能力を測定した。放射性リガンドとして２ｎＭの５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスルフェート、５−　［１，２−ＩＨ（Ｎ）］を用いて結合を測定した。シアノピンドロール（１００ｎＭ）とメスレルギン（１００ｎＭ）をアッセイで使用し、夫々５ −ＨＴｌ及び５−ＨＴｌ、結合部位を遮断した。特異的結合の５０％を代替するのに必要な後記実施例の化合物の濃度（ＩＣｉｏ）は各場合とも１ｇＭ未満である。

Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、１９９０．３４２．１１１に記載の手順によりニュージーランジ産白ウサギの伏在静脈の収縮を媒介する能力を調べることにより、５− ＨＴ、一様レセプターのアゴニストとしての試験化合物の活性を測定した。アゴニスト力価は、アゴニストの濃度に対する５−ＨＴ（１μｍ）応答百分率のプロットから一１０ｇ＋ｏＥＣ６゜（ｐＥＣｓ。）値として計算した。後記実施例の化合物は、このアッセイで各場合に５．０以上のｐＥＣ，。値を有することが判明した。

１．４−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）二４−アザベンズイミダゾール（１０，０ｇ、８４．０ｍｍｏ　ｌ）のＤＭＦ　（１２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２，０２ｇ、８４．０ｍｍｏ　Ｉ、油中６０％分散液）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、１−フルオロ−４−二トロベンゼン（１１，８６ｇ、８４．０ｍｍ。

Ｉ）を加え、２時間撹拌した。形成された沈殿を濾別し、ＥｔｚＯ（１００ｍｌ）及びアセトン（５０ｍｌ）で洗った。生成物を減圧下に乾燥し、標記生成物（１０，０ｇ。

５０％）を得た。δ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　７　。

４０−７．４８　（ＩＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　８．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．２４　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．５６　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．０及び３．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、９．０４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

前記ニトロベンゼン（１０，０ｇ、４２．０ｍｍｏ　１）、ＩＮ　ＨＣＩ　（３５０ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合物に１０％　Ｐｄ−Ｃ（１，０ｇ）を加え、Ｐａｒｒフラスコ内で４０ｐｓ　ｉで３時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、溶剤を減圧下に除去した。残渣をＨ，０（２０ｍｌ）にとり、塩基性化（ＫｔＣＯｓ）Ｌ、ＣＨｚＣ１ｚ　（５Ｘ）で抽出した。抽出物を合わせて脱水（Ｎａ、５０４）シ、蒸発させ、ＣＨｚＣＩ　ｚ／Ｍｅ　ＯＨ（９５：　５）を溶離剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望のアニリン（６，４５ｇ、７４％）を得た。

δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）６．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）、　７．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．２７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１．０及び８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び５．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

８．４１　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

−１５℃に冷却した濃塩酸（６０ｍｌ）中の前記アニリン（６，４５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮ０ｘ（２，３５ｇ、３４．０ｍｍｏ　１）のＨｔＯ（３０’ｍ　１）溶液を加えた。添加後、混合物を一１５℃で３０分間撹拌し、その後、シンターで濾過しながら添加漏斗に直接加えた。温度を一５℃未満に維持するような速度で、得られた溶液を濃塩酸（５０ｍｌ）中のＳｎＣ１２” 　２Ｈ！０　（２８゜０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の迅速撹拌溶液に加えた。混合物を室温まで昇温させ、沈殿を濾別し、Ｅｔ！Ｏで数回洗った。生成物から錫塩を除去するために、ＨｚＯ（２０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＣＨｔＣ１＊（７Ｘ）で抽出することにより遊離塩基を生成した。抽出物を合わせて脱水（ＭｇＳＯｌ）し、溶剤を減圧下に除去し、所望のヒドラジン（５，１ｇ、７４％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）７．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、　７．２８−７．５４　（３Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　８．０８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．０Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．６２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び５゜０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．６７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

４、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン、蓚酸塩、１水和物Ｎ、Ｎ−ジメチルブタナールジメチルアセタール（０゜３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を前記ヒドラジン（０，５ｇ。

２．２ｍｍｏｌ）の４％Ｈ！　Ｓ　Ｏ４（２０ｍ　ｌ　）溶液に加え、混合物を１６時間還流した。溶液を室温まで冷却し、アンモニア溶液で塩基性化し、ＣＨｚＣＩｓ（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて脱水（Ｎ　ａ　２８０４）　シ、蒸発させ、ＣＨｚＣ１＊／Ｍｅ　ＯＨ／ＮＨｓ　（６０：　８　：　１）を溶離剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望のインドール（０，２５ｇ＞を得た。遊離塩基のＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｅ　ｔ　ｚＯ温溶液蓚酸のエーテル溶液を加えることにより蓚酸塩・１水和物を調製した。ｍｐＨ６−１１８℃；　（Ｃ＋ｓＨ＋。Ｎ、・Ｃ、Ｈｔｏ、・Ｈ８Ｏの理論値Ｃ：５３．１０；Ｈ５，６１；Ｎ１６．９４％；　実測値Ｃ＋５８．４０；Ｈ５，８１；Ｎ１６．８９）；　δ（３６０ＭＨｚ、ＤｚＯ）２．９３　（６Ｈ，ｓ、ＮＭｅｉ）　。

３．１４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨｚ）、３．４４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ、ＣＨｔ）、　７．　１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．８及び８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９及び７．２Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．　３９　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．　８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．　４１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４８（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）　。

実施例１、ステップ１に記載した手順に従い、プリン及び１−フルオロ−４−二トロベンゼンから標記化合物を調製した。生成物は単一異性体として反応混合物から析出した。δ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）８．１６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９゜ＯＨｚ、Ａｒ−）（）、　８．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　９．１３　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

９．２８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９’、３９　（ＩＨ。

ル）フェニルヒドラジン、二基酸塩実施例１、ステップ２及び３に記載した手順に従い、前記ニトロベンゼンから標記化合物を調製した。δ（３６０ＭＨｚ、ＤｚＯ）７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、　７．７４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　９．３９　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．４３　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．５８　（ＬＨ，Ｓ＋　ＡｒＬユ化リニす１ニエ礼ヒ≦駈」ニヱ土しヨシピュ２４− タロロブタナールジメチルアセタール（０，６６ｇ。

４．３ｍｍｏ　１）を前記ヒドラジン（１，１ｇ、３．９ｍｍｏ　１）のＥ　ｔ　ＯＨ／ＨｚＯ（７０ｍ　１．　５　：　１）溶液に加え、混合物を３時間還流した。得られた沈殿を濾別し、２Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）にとり、ＣＨｘＣｌｓ（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて脱水（Ｎａ＊５０４）し、蒸発させ、標記トリプタミン（０，１５ｇ）を得た。

δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ、０Ｄ）３．０６−３．２０　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２２個）、　７．３２　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−）（）、　７．３４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ及び８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、、７．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．８１　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．９９　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．０２　（１８，ｓ、Ａｒホルムアルデヒド（ＨＩＯ中３８％ｗｗ溶液０．１８ｇ。

２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液をＭ　ｅ　ＯＨ（２５ｍｌ）中の前記トリプタミン（０，２３ｇ、０．８３ｍｍｏ　ｌ）　、ＮａＣＮＢＨｓ（０，１３４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＯｚＨ（０，２７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。２時間後、Ｋ　意ＣＯｓの飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、溶剤を減圧下に除去した。

水性残渣を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて脱水（Ｎａ＊５Ｏ４）Ｌ、蒸発させた。ＣＨ，Ｃ１ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　（５０：　８　：　１）を溶離剤としてシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、標記生成物を得た。セスキ蓚酸塩を調製した。ｍｐ２０８−２１０℃（ＭｅＯＨ）　；　（Ｃ＋ｔＨ＋ｓＮｓ”　１．５　（ＣＩＨ！０４）の理論値：Ｃ５４，４２；ｌ−１４，８０；Ｎ１９．０４％；　実測値：Ｃ５４，２４；Ｈ５，０８；Ｎ１９．０７％）；　δ（３６０ＭＨ２，Ｄ２０）２．９４　（６Ｈ。

ｓ、ＮＭｅｚ）、　３．１４　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．０Ｈ２゜ＣＨｚ）、３．４８　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ，）。

７．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．３８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．８０　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．９３　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−ジアザベンズ濃塩酸（５５０ｍｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（５０ｇ、４２３ｍｍｏ　ｌ）の冷却（−１５℃）及び撹拌懸濁液に、温度を一１０℃未満に維持するような速度で亜硝酸ナトリウム（３１，５ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物から固形分を迅速に濾去し、温度を一１０℃未満に維持するような速度で濃塩酸（３７０ｍｌ）中の塩化錫（ｎ）・２水和物（４７７ｇ、２．１ｍｏｌ）の冷却（−２０℃）及び撹拌溶液に濾液を加えた。−１０〜０℃で更に１５分後、白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（４Ｘ２５０ｍｌ）で洗い、乾燥し、標記化合物５６ｇ（７８％）を得た。ｍｐ２３５−２３７℃（エタノール−水１：１）；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ１０．５０　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ、−Ｎ”Ｈｓ）、　９．１０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

−ＮＨ−）、　７．７１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　０３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）１３２　（Ｍ”　１）。

エタノール及び水の混合物（５：　１　；　２リツトル）中の４−シアノフェニルヒドラジン（５０ｇ）の撹拌懸濁液に４−クロロブタナールジメチルアセタール（４５ｇ）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。溶剤を減圧下に除去し、残渣をトルエンと共沸させ、茶色の固体を得た。

この粗生成物をメタノール（１５０ｍｌ）から結晶させ、標記化合物２３ｇ（３５％）を黄色い固体として得た。ｍｐ２７０−２７４℃；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ、　−ＤＭＳＯ）δ１１．６０　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、インドールＮ−Ｈ）、　８．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ　−Ｈ）、　７．９７　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ、−Ｎ″″Ｈｓ）、　７゜５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４６　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、３．０５（４Ｈ。

ｂｒ　ｓ、−ＣＨｘＣＨ，Ｎ−）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）１８４（Ｍ”−１）　。

アノーＩＨ−インドールー３−イル］エチルアミンＣＨ２ＣＩ　！中の（ＢＯＣ）１０及びＮＥｔ、を使用して前記トリプタミンから標記化合物を調製した（収率５８％）。

生成物は白色固体として得た。ｍｐ１３２−１３４℃（ヘキサン−酢酸エチル）；　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ８．４２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、インドールＮ−Ｈ）、　７．９３　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４１（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２゜２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　４．７１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、−ＮＨ−）　、３．４４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　−Ｃ旦ｚＮＨ）、　２．９４　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ−ＣＨｚ−）、１．４５　（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）２８６　（Ｍ”＋１）。

無水エタノール（７５０ｍｌ）とクロロホルム（２２ｍｌ）の混合物中の前記ステップからの生成物（１１，３ｇ）の溶液を酸化白金（ｒＶ）　（Ｉｇ）上で５０ｐｓ　ｉで２８時間水素化した。触媒を濾去し、溶剤を減圧下に除去した。

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア９０：１０：１）にかけ、標記化合物９．５ｇ　（８２％）を白色固体として得た。ｍｐ１４７−１４９℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣＩｇ）６８．０４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、インドールＮ−Ｈ）、　７．５２　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４．Ａｒ−Ｈ）、　７．１６　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．０３　（ＩＨ，ｓ。

（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ−ＣＨＩ−）、　１゜４３　（９Ｈ，ｓ、ｔ −Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）２８８実施例２、ステップ４に記載した条件を使用して前記ステップからの生成物から標記化合物を無色高稠度油状物として調製した（収率７１％）。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ８．０７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、インドールＮ−Ｈ）　、７．５０　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）　、７゜３１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．０２（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　４．６１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

−ＮＨ−）、　３．５４　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−ＣＨＩＮ−）。

３．４５　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、−ＣＨＩＮＨ−）。

２．９４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、Ａｒ　ＣＨｓ−）、　２．２７　（６Ｈ，ｓ、　−ＮＭｅｔ）、　１．４３　（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ）。

６、Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−トリメチルアンモニウムメチル−ＩＨ−インドール−３−イル］エチルアミン、ヨウ化物無水ジエチルエーテル（１７０ｍｌ）とヨードメタン（３６ｍｌ）の混合物中のステップ５からの生成物（２゜９ｇ）の溶液を暗所で室温で１６時間放置した。

白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下に５０℃で５だ。ｍｐ１９９−２０２℃（分解）　；　ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１１．０９　（ＩＨ，ｂｒＳ、インドールＮ−Ｈ）　、７．６９　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７゜２６　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　６．８９　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ。

−ＮＨ−）、　４．５７　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−ＣＨ，Ｎ−）。

３、２３　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ、　−ＣＨ，ＮＨ−）、　３．０１　（９Ｈ，ｓ、−Ｎ”Ｍｅｓ）、　２．８３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ −ＣＨｚ　）、　１．３７（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）３３２゜（Ｃ＋ｏＨ、。ＩＮ、Ｏ，の理論値：Ｃ４９，６８；Ｈ６，５８；Ｈ９，１５％；　実測値：Ｃ４９，３０；Ｈ６，５５；Ｈ８，７９）。

７、　Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１−イルメチル）−ＩＨ−インドール−３−イル］エチルアミン水素化ナトリウム（０，１８５ｇ、７．７ｍｍｏ　１．油中６０％分散液）をＤＭＦ　（５０ｍｌ）中のプリン（０゜５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、前記メチオシド（１，０ｇ、２゜２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。溶液を室温まで冷却した後、ＨｚＯ（５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２ｘ）で洗い、脱水（Ｎａ＊５Ｏ４）Ｌ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ（９０：　２　：　０．５＝５０　：　６　：　０．５）を溶離剤としてシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィー精製し、２種の生成物を得た。低極性異性体（０，１４ｇ）は５．７−ジアザベンズイミダゾール付加物であることが確認された。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｍ）１．４６　（９Ｈ，ｓ、（ＣＨ３）５）、　２．９６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＣＨｚ）　、３．３８　３．５２　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２）、　５．５４　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｚ）、　７．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７、　６４　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．　０６　（ＩＨ，ｓ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．４６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、ＮＨ）、　９゜０４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．　１４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。高極性生成物は標記トリプタミン（０，５５ｇ）であることが確認された。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）１．４３　（９Ｈ，ｓ、（ＣＨｓ）ｓ）、　２．９３　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨｚ）　、３．４３　（２Ｈ，ｂｒｓ、ＣＨり、　５．５２　（２Ｈ，ｓ、ＣＨｚ）、　７゜０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）、　７．１２　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．２７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ −Ｈ）、　７゜３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６１　（ＩＨ，ｓ、Ｎ−Ｈ）、　８．３０　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４９　（ＩＨ，ｓ、Ｎ−Ｈ）。

８．７６　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．１０　（ＩＨ。

１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル；　（Ｃ＋ｓＨｘ。Ｎ６・１　、　２　（ＣＩＨ１０４）の理論値：Ｃ５７゜ｍｏｌ）を０℃で９０％ギ酸（５０ｍｌ）に加えた。混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、溶剤を減圧下に蒸発させた。ＣＨ。

Ｃｌ　ｚ／Ｍｅ　ＯＨ／ＮＨｓ　（３０：　８　：　１）を溶離剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、標記トリプタミン（６９ｍｇ）を得た。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）２．８６　２．９１　（４Ｈ，ｍ、ＣＨＩ２個）。

５．５８　（２Ｈ，ｓ、ＣＨＩ）、　７．０６　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．２９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６１　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

８．６４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．７９　（ＩＨ。

ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．８４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

９、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１− イルメチル’Ｉ　−ＩＨ−インドール−３−イル］エチルアミン、蓚酸塩実施例２、ステップ４に記載した手順を使用して前記トリプタミンから標記生成物を調製した。蓚酸塩を調製した。

ｍｐ２１０−２１２℃（’ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｅ　ｔ！Ｏ）実施例３、ステップ８に記載した手順を使用してＮ−第２水和物塩を調製した。ｍｐ１０５−１０７℃（’ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ）：　（Ｃ＋ｓＨｘ＊Ｎｓ・１．５　（ＣｔＨ１０４）　・０．７８ｔＯの理論値：Ｃ５３，８９；Ｈ５゜２５；Ｎ１７．９６％；　実測値：Ｃ５４，０２；Ｈ５゜６２；Ｎ１７．９９）；　δ（３６０ＭＨｚ、ＤｔＯ）２゜８９　（６Ｈ，ｓ、ＮＭｅｚ）、　３．１９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ，）、　３．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、ＣＨｓ）、　５．６０　（２Ｈ，ｓ、ＣＨｔ）、　７゜２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．３３　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６６　（ＩＨ，ｓ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．５８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８゜９４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．１２　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

実施例５錠剤製造以下の化合物：Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン、蓚酸塩、１水和物；Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン、セスキ蓚酸塩：Ｎ、Ｎ−ジメチル−２〜［５−（４，６−シアザベンズイミダゾールー１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン、蓚酸塩；Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［５−（５，７−シアザベンズイミダゾールー１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン、セスキ蓚酸塩、１／２水和物を夫々１．０．２．０．２５．０．２６．０．５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を下記のように製造した。

活性化合物１〜２５ｍｇを含有する用量表量（１ｇ）活性化合物　１．０　２．０　２５．０微結晶セルロース　４９．２５　４８．７５　３７．２５改質食用コーンスターチ　４９．２５　４８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　０．５０　０．５０　０．５０活性化合物２６〜ｔｏｏｓｇを含有する用量表量（ｍｇ）活性化合物　２６．０　５０．０　１００．０微結晶セルロース　５２．０　１００．０　２００．０改質食用コーンスターチ　２．２１　４．２５　８．５ステアリン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５活性化合物及びセルロースの全量とコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストに造粒した。

得られた細粒を篩別し、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた細粒を次に圧縮し、１錠当たり活性成分１．Ｑｍｇ、２．０ｍｇ。

２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇを含有する錠剤とした。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｑは０、１又は２個の窒素原子を含む６員環芳香族又はヘテロ芳香族核の残基を表し；Ａ１は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、 −ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＹｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、 −ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲ２ＣＴＮＲｘＲｙを表し；Ｖは窒素又はＣ−Ａ２を表し；Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝アルキレン鎖を表し；Ｆは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し；Ｕは窒素又はＣ−Ｒ２を表し；Ｂは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ３を表し；Ｒ１は−ＣＨ２・ＣＨＲ４・ＮＲ６Ｒ７又は式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ）（式中、破線は任意の化学結合を表す）を表し；Ａ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｘ及びＲｙは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を表すか、又はＲｘ及びＲｙは一緒になってＣ２−６アルキレン基を表し；Ｒｘは水素、炭化水素又は複素環式基を表し；Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ・Ｇの基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
２．構造ＩＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は窒素を表し、残りは炭素を表し、Ａ１、Ｖ、Ｅ及びＦは請求項１と同義である）により表される請求項１に記載の化合物。
３．Ｗが窒素を表し、Ｘ及びＺが各々炭素を表し、Ｙが窒素又は炭素を表す請求項２に記載の化合物。
４．Ｚが窒素を表し、Ｗ及びＹが各々炭素を表し、Ｘが窒素又は炭素を表す請求項２に記載の化合物。
５．式ＩＩＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＡ）［式中、Ｙ１は窒素又は炭素を表し；ｎは０、１、２又は３であり；Ｂ１は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ１３を表し；Ａ１１はいずれも任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを表し；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素又はＣ１−６アルキルを表す］により表される請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
６．式ＩＩＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）［式中、Ｘ１は窒素又は炭素を表し：ｎは０、１、２又は３を表し；Ｂ２は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ２３を表し；Ａ２１はいずれも任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを表し；Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６及びＲ２７は独立して水素又はＣ１−６アノレキルを表す］により表される請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
７．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−ジアザベンズイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（４，６−ジアザベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（５，７−ジアザベンズイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミンから選択される請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
８．５−ＨＴ１様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療及び／又は予防用医薬組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
９．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、（Ａ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｑ、Ａ１、Ｖ及びＥは請求項１と同義である）の化合物を式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ２は請求項１と同義であり、Ｒ１１は請求項１に記載のＲ１もしくはその保護誘導体に対応するか又は式 −ＣＨ２・ＣＨＲ４Ｄ１（式中、Ｒ４は請求項１と同義であり、Ｄ１は容易に離脱可能な基を表す）の基を表す］の化合物又はそのカルボニル保護形態と反応させ、その後、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化によりＲ３部分を導入し、必要に応じて保護基を除去するか、又は（Ｂ）式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｑ、Ａ１、Ｖ、Ｅ及びＲ１は請求項１と同義であり、Ｄ３は容易に離脱可能な基を表す）の化合物の環化後、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化によりＲ３部分を導入するか、又は（Ｃ）式ＸＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑ、Ａ１、Ｖ、Ｅ及びＲ２は請求項１と同義であり、Ｂ３は酸素又は硫黄を表し、Ｒ２１は請求項１に記載のＲ１基に対応するか又はその前駆物質基を表す）の化合物の環化後、必要に応じて常法によりＲ２１基を所望のＲ１基に変換するか、又は（Ｄ）式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ、Ａ１及びＶは請求項１と同義である）の化合物を式Ｄ４−Ｅ１−Ｆ（式中、Ｆは請求項１と同義であり、Ｅ１は炭素原子数１〜４個の直鎖又は分枝アルキレン鎖を表し、Ｄ４は反応中に離脱可能な基を表す）の化合物と反応させ、（Ｅ）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからなる方法。