JPH07506569A - 異常カルシウム及びリン酸代謝と歯石及び歯垢を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 異常カルシウム及びリン酸代謝と歯石及び歯垢を治療するための四級窒素含有ホ スホネート化合物発明の背景 本発明はビスホスホネート類、ホスホノアルキルホスフィネート類、ホスホノカ ルボキシレート類及びホスホノスルホネート類、好ましくはビスホスホネート類 及びホスホノアルキルホスフィネート類を含めた新規四級窒素含有ホスホネート 化合物に関する。本発明は、これらの新規化合物を含有した医薬組成物と、本発 明の化合物又は医薬組成物を利用することにより異常カルシウム及びリン酸代謝 で特徴付けられるある代謝外骨障害を治療又は予防するための方法にも関する。

特に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を利用することにより骨粗髪症 及び関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎を治療又は予防するための方法 に関する。本発明は、これらの新規化合物を含有した医薬組成物と、歯石、歯垢 及び歯肉炎の治療又は予防方法にも関する。特に、本発明は本発明の化合物又は 医薬組成物を利用することによる歯石及び歯垢の治療又は予防方法にも関する。

異常リン酸及びカルシウム代謝 温血動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う。この ような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる： １、骨＄１１　髪症及びパジエ’７ト病のような全身又は特定付喪失に至るカル シウム及びリン酸の異常代謝、あるいはＰｎｎ音源高カルシウム血症のような体 液で過度に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような 症状は時には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。

２、リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカル シウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時に は本明細書で病的石灰化と称される。

第一のカテゴリーには最も一般的な代謝外骨障害、骨粗髪症を含む、骨ｉｎ　ｍ 症は骨硬組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗鬆 症は骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大 きくなり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗髪症は閉経性、老年性、 薬物誘導性（例えばア１ζレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾廖 誘導性（関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしなから、発現は本質的 に同様である。一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗髪症がある。“二 次骨ｙｉ誹症”は別の同一視しつる疾患プロセス又は因子の結果である。しかし ながら、全骨粗髪症ケースの約９０％は“−次骨粗壓症“である。このような− 次骨粗壓症としては閉経後骨粗眩症、不使用骨粗鬆症、年齢関連骨ｔｆｌ　認症 （７０〜８０代における大部分の個人にかかる）と中年及び若年男性及び女性に かかる特発性骨粗鬆症がある。

一部の骨粗誹症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十 分大きい。骨折は例えば閉経後骨ＰＡ眩症にかかった女性の股関節部及びを椎で よく生しる。を往後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。

骨粗髪症における骨喪失のメカニズムでは“骨構造”のプロセスで不均衡を伴う と考えられる。骨構造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持 する。

この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群に より、骨の表面で別々の部位の浸食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞” 、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は 破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する 。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。

通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠 損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連前喪失が生じる。しか しながら、骨ｔｉｌ電症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この 増加活性化は骨構造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。

その病因は十分に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数の リスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的 不活動及びエストロゲン欠乏がある。

現行の骨粗麩症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。

異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性 骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎 を含む）、神経炎、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム沈青しやすくする 症状のような苦痛がある。

骨粗幡症に加えて、骨喪失はリウマチ様関節炎及び骨関節炎に起因することがあ る。リウマチ様関節炎は関節包及び靭帯の弱化、その後に軟骨、靭帯、朧及び骨 の破壊と、滑液における粘度の減少及び他の変化で特徴付けられる慢性の全身性 関節炎症障害である。リウマチ様関節炎症状には全身衰弱、疲労、局部病、硬直 と、体の関節の弱化、膨潤及び変形がある。リウマチ様関節炎は４０〜６０歳台 の女性に最も多い。

関節の破壊に至るリウマチ様関節炎の病因は２つの期：１）微小循環及び滑層細 胞が血漿タン１＜り質及び細胞要素を関節に流出させる滲出期、及び２）関節間 隙のノ々ンヌス（顆粒組織）形成、骨浸食及び軟骨破壊で特徴付けられる滑層下 及び肋軟骨下骨で起きる慢性炎症期で特徴付けられる。バンヌスはりウマチ様関 節炎に特徴的な関節変形を起こす付着及び鍛痕組織を形成することもある。

リウマチ様関節炎の病因は不明瞭なままである。細菌及びウィルスのような感染 源が関与していた。現在の仮説では、エプスタイン−パール（ＥＢＶ）ウィルス がリウマチ様関節炎の病原体である。

現行リウマチ様関節炎治療は、非ステロイド系抗炎症薬の投与による症状軽減か ら主になる。非ステロイド系抗炎症薬治療はリウマチ様関節炎の初期段階で主に 有効である。疾患が１年以上存在するならば、それが関節炎症を抑制することは ありそうもない。金、メトトレキセート、免疫抑制剤及びコルチコステロイドも 試みられたが、限定的に成功しただけである。

他方、骨関節炎は、関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面で新たな骨の形成により 特徴付けられる、可動関節の本来的な非炎症性障害である。骨関節炎が進行する と、関節軟骨の表面は壊れて、磨耗粒子が滑液に入り、それからマクロファージ 細胞の食作用を刺激する。こうして、炎症応答が最終的に骨関節炎で誘導される 。骨関節炎の一般的臨床症状には、指関節の軟骨及び骨拡大、起床時の硬直と、 作動痛がある。

骨関節炎で一般的な症状治療には鎮痛剤、抗炎症剤、ステロイド及び物理療法が ある。

歯石及び歯垢 歯垢とは、不規則又は不連続な箇所で歯に頑固に付着する唾液、細菌及び食物粒 子から構成される歯上の粗い粘着皮膜である。歯垢は歯肉炎及び歯腐食を起こし て、蓄積させておくと、タタール、硬質石灰化沈着物としても知られる歯石の基 礎を形成することがある。

歯石は唾液からの鉱物塩、主にリン及びカルシウムが歯垢中に堆積されると形成 され、皮殻状硬質沈着物を形成する。歯石は唾液腺管の開口部近く：下切歯の舌 側表面及び上臼歯の遠位表面で形成されやすい。

成熟歯石が発達してくると、それは何らかの外来剤で染色又は脱色されないかぎ り色が可視的に白色又は黄色状になる。美観上見苦しくて望ましくないことに加 えて、歯石は歯垢で連続的に覆われる。歯垢及び歯石中の毒素は歯肉を刺激して 、他の問題を起こしつる歯ぐきの炎症及び退行を引き起こす。

様々な化学及び生物学的物質が歯石形成を遅らせるか又はそれが形成された後で 歯石を除去するために当業界で示唆された。歯石抑制のための化学的アプローチ では、通常歯石が形成するのを妨げる結晶成長抑制を行う。カルシウムイオンの キレート化はカルシウムを除去することで成熟歯石を壊すが、それは正常石灰化 組織も除去することから望ましくない。歯科医による定期的なこの物質の機械的 除去は、勿論ルーチンの歯科医院操作である。

様々なホスホン酸誘導体が、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う疾患の治療及 び予防用に提案されてきた。

例えば、すべて参考のため本明細書に組み込まれる多数の参考文献がポリホスホ ネート類、特にエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（“ＥＨＤＰ” ）のようなジホスホネート類を含有した組成物と、動物組織におけるカルシウム 及びリン酸の異常沈着及び代謝を阻害するそれらの用法について開示している一 双方ともＦ目ｍｃｉ＋の１９７２年８月８日付で発行された米国特許第３．６８ ３．０８０号及び１９８０年１０月２８日付で発行された米国特許第４．２３０ ，７００号と１９８９年９月１９日付で発行されたＥｂｅｔｉｎｏの米国特許第 ４゜８６８．１６４号明細書。多数の他の参考文献が骨粗鬆症及び／又は関節炎 の治療に有用なヘテロ環式置換ホスホン酸について記載しており、参考のため本 明細書に組み込まれる：１９９１年１２月１０日付で発行されたＥｂｅｌｉｎｏ らの米国特許第５，０７１，８４０号；１９８９年９月１９日付で発行されたＥ ｂｅｌｉｎｏらの米国特許第４，８６８，１６４号；　１９９２年４月１４日付 で発行されたＢｅｎｅｄｉｃｔらの米国特許第５．１０４，８６３号；１９８１ 年５月１２日付で発行されたＢｌ＋＋＠らの米国特許第４，２６７．１０８号； １９８８年５月２４日付で発行されたＢ＋ｅｌｉｅｔｅらの米国特許４，７４６ ．６５４号＋１９８９年１０月２４日付テ発行すｔＬりＢｘ＋ｂｉｅｔらの米国 特許第４．８７６．２４７号；　１９８４年２月１５日付で公開されたＢ＋ｅｌ ｉｅ＋＋の欧州特許出願公開第１００．７１．８号＋　１９８６年２月５日付で 公開されたＢｏｅｂ＋ｉｎｇ！＋　Ｍａｏｎｈｅｉｍ　Ｇ１１ｌの欧州特許出願 公開筒１７０゜２２８号；　１９８６年７月２日付で公開されたＢｅｎｃｄｉｃ ＋及びＰｅ＋ｋｉｎ＋の欧州特許出願公開筒１８６．４０５号：１９８９年１月 １１日付で公開されたＥｂｅｌｉｎｏの欧州特許出願公開筒２９８．５５３号； 　１９８８年１１月１５日付で発行されたＢｏｘｉｅｉらの米国特許第４，７５ ４．９９３号；　１．９９０年７月３日付で発行サレタｊｘｅｇｇｉ　ラ（７） 米国特許第４．９３９．１３０号、１９９０年１１月２０日付で発行されたＢｏ ｘｉｅｉらの米国特許第４．９７１゜９５８号；　１９９０年１０月１８日付で 公開されたＤｕｎｎら（７）ＷＯ第９０／１２０１７号；　１９９１年７月２５ 日付で公開されたＹｏｕ＋＋ｅｆｙＩｈ、　Ｒ，らのｗｏ第９１／１０６４６号 ：公開日１９８９年６月１５日、ｊａｅｇｇｉノＡ　Ｕ　−Ａ第２６７３８　／ 　８８号；公開日１９９０年５月３１日、口１ｂａ−Ｇ＋１Ｈ（７）　Ａ　Ｕ　 −Ａ第４５４６７／８９号明細書。

最後に、１９８０年６月１７日付で発行されたＢｘｕｍａｎの米国特許第４，２ ０８，４０１号明細書では、抗歯石剤として有用な非ヘテロ環置換四級アンモニ ウムビスポスホネート類について開示している。

１９９０年１０月１８日付で開示されたｊｚｅＢｉ、　Ｋ　のＤＥ第４０　１１ 　７７７号明細書（ＤＥ−７７７）ではへテロ環置換ジホスホネートについて開 示しており、上記へテロ環は低級アルキル置換することができる。上記へテロ環 は四級非環窒素原子でホスホン酸基に架橋されている。ＤＥ−７７７は、その化 合物が骨再吸収の顕著な阻害を示し、このため骨粗髪症、炎症性及び退行性関節 疾患、歯周炎と上皮小体亢進症を治療する上で有用であることも開示している。

これら特許及び出願の開示は参考のため本明細書に組み込まれる。

しかしながら、これらいずれの参考文献も骨粗髪症、関節炎の双方を予防及び治 療する上で又は歯石、歯垢及び歯肉炎を予防する上で、四級化窒素を含んだヘテ ロ環式ホスホネート化合物の効用について開示していない。

本発明の化合物は関節炎症状のある関節破壊部位で骨保護活性を有し、しかも炎 症症状の上記の単なる軽減以上に関節炎の治療で追加効果としてその活性を有し ている。本明細書で用いられる用語“骨保護活性”とは、関節破壊部位の骨及び 周辺軟組織における疾患改善活性を意味する。

四級化された窒素原子を化合物中に含む本発明のへテロ環式ホスホネート化合物 は、四級化窒素原子を含まないヘテロ環含有ホスホネート化合物よりも、骨粗髪 症、関節炎（リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含む）と歯石及び歯垢を治療及び 予防する上で強力な骨抗吸収活性と治療効用を有していることが、意外にも発見 された。更に、本発明の化合物は通常ではない溶解性質を示す。このため、本発 明の化合物は更に容易に経口吸収される。

化合物が容易に吸収されるほど、もっと低い用量で有効になる。用量の低下は、 望ましくない副作用が減少するため、通常好ましい。

したがって、本発明の目的は、骨粗髪症療法で及び抗関節炎剤として（特に、骨 関節炎及びリウマチ様関節炎の治療に有用である）、シかも歯石及び歯垢の治療 及び予防に有用である、新規のより強力な化合物を提供することである。本発明 の別の目的は、骨粗髪症と関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎の治療及 び予防にとり有用な医薬組成物を提供することである。加えて、本発明の目的は 、骨粗髪症、リウマチ様関節炎及び骨関節炎の治療又は予防方法を提供すること である。歯石及び歯垢の治療又は予防方法を提供することも本発明の目的である 。

本発明のこれら及び他の目的は、以下で示される本発明の具体的な開示から明ら かになるであろう。

発明の要旨 本発明は下記−膜構造を有した、四級窒素含有へテロ環式ホスホネート化合物と その薬学上許容される塩及びエステルに関する： 上記式中ｍ及びｎは０〜１０の整数である；　ｍ　＋　ｎは０＋８１ （ｂ）　ＹはＮ　（Ｒ）２又はＣ（Ｒ）２であり、ＹがＣ（Ｒ）　であるとき、 少くとも１つのＲ２はＮ＋（ｃ）　Ｚは飽和、不飽和又は芳香族、単環式又は多 環式の炭素環あるいは０、Ｓ又はＮから選択される１以上のへテロ原子を含むペ テロ環である； （ｄ）ＲはＣ００Ｈ１ＰＯ３Ｈ２，５０３Ｈ又はＰ（０）（ＯＨ）Ｒ（Ｒ４は炭 素原子１〜８の置換又は非置換アルキルである）である； （ｅ）各Ｒは無、ＳＲ、ＲＳＲ、水素、ヒドロキシ、置換又は非置換Ｃ−Ｃｓア ルキル、−〇Ｒ３、−Ｃｏ　Ｒ、−ＯＣＲ、−ＮＲ−Ｎ（Ｒ３）２　２　２Ｓ Ｃ（０）　Ｒ１−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）　ハロゲン、−２″− Ｃ（０）Ｒ，アリールアルキル、ニトロ、置換又は非置換アリールとそれらの組 合せからなる群より選択される： 素、置換又は非置換Ｃ−Ｃｓアルキル、−ＯＲ３、−−Ｎ（Ｒ）Ｃ（０）Ｒ、− Ｃ（０）Ｎ（Ｒ３）２ゝ ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）Ｒ，アリールアルキル、ニトロ、置換又は非 置換アリールからなる群より独立して選択される２部分上における１以上の置換 基である： （ｇ）各Ｒ３は水素、炭素原子１〜８を有する置換又は非置換アルキル及びＲＳ Ｒ６からなる群より独立して選択される： （ｈｊ　Ｒは水素、ハロゲン、ＳＲ、ＲＳＲ、アミン、ヒドロキシ及び置換又は 非置換Ｃ−Ｃアルキルからなる群より選択される； （１）各ＲはＨｌ−Ｃ（０）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）　−Ｃ （Ｓ）　Ｎ　（Ｒ７）２・　２・ −Ｃ（Ｓ）ＯＲ、Ｃ（０）ＯＲ７からなる群より独立して選択される（Ｒ７は水 素あるいは置換又は非置換Ｃ−０８アルキルである）。

（ｉ）各Ｒ８は無、炭素原子１〜３５を有する置換又は非置換アルキル、置換又 は非置換フェニル、ベンジル及びＲ９５Ｒ６からなる群より独立して選択される ；及び（１）Ｒは１″Ｒ換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである。

この−殻構造において、２は単環式又は多環式、飽和又は不飽和へテロ環部分で あり、ＹはＮ　（Ｒ８）２又＋ はＣ（Ｒ１）　である。加えて、ｍ、ｎ及びｍ＋ｎは約０〜約１０の整数であり 、Ｑは共有結合あるいは酸素、イオウ又はＮＲ１からなる群より選択される部分 である。

更にこの一般構造において、各Ｒ１は様々な置換基、最も好ましくはＲ９５Ｒ６ 及び水素から独立して選択される。各Ｒ２は様々な置換基、好ましくはＮ＋（Ｒ ８）３′− おける置換基である。ＹがＣ（Ｒ）２であるとき、少くとも１つのＲはＮ　（Ｒ ）３でなければならない。

３ＲはＣ００Ｈ１ＳＯ３Ｈ１ＰＯ３Ｈ２及びＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ（Ｒ４は低級 アルキル基である）からなる群より独立して選択される。Ｒ５は様々な置換基か ら選択され、最も好ましくは水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノである。Ｒ ６は様々な置換基から選択され、最も好ましくはＨｌ−Ｃ（０）Ｒ７及び−Ｃ（ Ｓ）Ｒ７であり、ここでＲ７は置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである。Ｒ８は置 換又は非置換Ｃ選択される。Ｒは置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキル、好ましくはＣ −Ｃアルキルである。

本発明は本発明の化合物及び薬学上許容される賦形剤の安全有効量を含有した医 薬組成物に更に関する。最後に、本発明はヒト又は他の哺乳動物における骨粗然 症、リウマチ様関節炎及び骨関節炎のような異常カルシウム及びリン酸代謝によ り特徴付けられる病状の治療又は予防方法と、歯石、歯垢及び歯肉炎の治療又は 予防方法に関する。この方法はこのような治療の必要なヒト又は他の哺乳動物に 、本発明の化合物又は組成物の安全有効量を投与することからなる。

用語の定義及び用法 以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。

１ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖で あり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及 されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和 であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素 原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル” には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和 鎖と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含む。好 ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあ るが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽 和、不飽和又は芳香族炭化水素環である。炭素環は単環式でも又は多環式であっ てもよい。単環式の環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでい る。２つの環を含んだ多環式の環は６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含 み、３つの環を含んだものは通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含 んでいる。

“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のへ テロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。

本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が炭素原子と １以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環 である。ヘテロ環は単環式でも又は多環式の環であってもよい。単環式の環は通 常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。２つの環からなる多環 式環系は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３つの環からなる 多環式環系は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含む。ヘテロ環式 の環部分はへテロ環又はへテロ環と炭素環からなる。各ヘテロ環式の環部分は少 くとも１つの窒素原子を有していなければならない。他で言及されないがぎり、 それ以外のへテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択される。

“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリ ル、キンリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。

”ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環である。好ましいヘテロアリール基には チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾ リル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定され ない。

“アルコキン“とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置 換基を有した酸素原子である（例えば、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル） 。好ましいアルコキン基にはメトキシ、エトキシ、プａボキシ及びアルキルオキ シがあるが、それらに限定されない。

“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基（例えば、−０）（）を有して 、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキ シアルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに 限定されない。

“カルホキジアルキル”とは、カルボキシ置換基（例えば、ＣＯＯＨ）を有して 、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキ シアルキル基にはカルボキンメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエス テルがある。

”アミノアルキル”とは、アミノメチルのような、アミン部分で置換された炭化 水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、Ｎ　Ｈ−アルキル−）。

“アルキルアミノ”　とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換 基を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。

“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を宵したアミノ部分 く例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

“アルキニルアミノ゛とは、１又は２つのアルキニル１買換基を有したアミノ部 分（例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

“アルキルイミノ”とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキル−）である。

“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基にはベンシル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、−０−アリ ール）である。

”アシル′又は“カルボニル”とは炭素−酸素二重結合、例えばＲ−Ｃ（−〇） である。好ましいアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘンジ イルかあるが、それらに限定されない。

“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（＝Ｃ）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｃ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルｔｏ又はヨ ード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。

本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アルキル ）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成 される炭化水素鎖である。

更に、本明細書て用いられる用語“チオ置換基”（ＳＲ又はＲ９５Ｒ６）には、 チｔ−Ｊ　Ｃ−３Ｈ）（Ｒ６＝Ｈ）；チオエステル（−３Ｃ（０）Ｒ７〕　（Ｒ ６＝Ｃ（ｏ）Ｒ７）ニジチオエステル〔−８Ｃ（Ｓ）Ｒ〕　（Ｒ６＝ｃ（ｓ）Ｒ ７）；チオヵルバメージチオカルバメートＣ−ＳＣ（Ｓ）Ｎ　（Ｒ７）　）（Ｒ ６＝Ｃ（Ｓ）ＮチオカーボネートｆニーＳＣ（０）ＯＲ７１（Ｒ６＝Ｃ（０）Ｏ Ｒ７）；及びジチオカーボネート（−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７）（Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）ＯＲ ７）がある。Ｒは水素あるいは置換又は非置換Ｃ−０アルキルである。いずれの ＳＲｉ換基もそれ自体Ｒ９部分で置換されていてよく、ここでＲ９は置換又は非 置換Ｃ−ｃ８アルキルである。したがって、Ｒ９５Ｒ６で示される追加チオ置換 基はアルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオエステル、アル キルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネー ト及びアルキルジチオカーボネートである。

本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”又は“ビスホスホン酸”は、同 一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有するホスホネート又はホスホン 酸化合物に関し、用語“ジホスホネート”及び“ジホスホン酸”と互換的に用い られる。本明細書で記載される構造を用いると、部分ＲはＰＯ３Ｈ２である。

”薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形 成されるカチオン塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成される アニオン塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる １９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎ＋ｌｏｎらの国際特許公開第８７ １５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。好ましい カチオン塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカ リ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）がある。好ましいアニオ ン塩にはハライド（例えば、クロリド）、酢酸及びリン酸塩がある。

“生物加水分解性エステル”とは、化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ ト又は他の哺乳動物で容易に代謝される四級窒素含有へテロ環式ホスホネート化 合物のエステルである。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組 み込まれる１９８７年９月１１「１付て公開されたＩｏｈｎｓｔｏｎらの国際特 許公開第８７１５２９７号明細苔で記載されているように、当業界で知られてい る。このようなエステルには低級アルキルエステル、低級アルコキンアルキルエ ステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキ シメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラ クトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級ア ルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメ チル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエ チルエステル）、アルコキンアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミ ノアルキルエステル（例えば、ア℃ｒアミドメチルエステル）がある。

前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。こ のような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換 基には、参考のため本明細書に組み込まれるＣ、Ｈｚｎｓｃｈ及びＬ　Ｌｃｏ、 　５ｕｂｓｔ目ｕｅｎ＋　Ｃｏｎ５ｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｃｏ＋＋ｅｌｉ口ｏｎＡ ｎｘｌＨｉ＋　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｕｙ　１ｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７９） で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル 、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例 えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例 えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピ ペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリ ールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限定され ない。

発明の詳細な説明 四級窒素含有へテロ環式ホスホネート化合物本発明の化合物は、ホスホン酸含有 炭素原子が単環式又は多環式へテロ環部分の炭素原子に結合されている、四級窒 素含有ホスホネート化合物とその薬学上許容される塩及びエステルである。ホス ホン酸含有炭素原子とへテロ環部分との結合は直接共有結合（好ましくは、単結 合）によるか、又は長さ１〜１０原子の鎖による。結合か結合鎖によるならば、 この鎖はすべて炭素原子、窒素原子又は窒素含有鎖、酸素原子又は酸素含有鎖あ るいはイオウ原子又はイオウ含有鎖である。結合鎖中の炭素及び窒素原子は独立 して非置換であっても、あるいはメチル、エチル、プロピル、ＳＲ６及びＲ９５ Ｒ６から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。非置換炭素及び窒 素原子が鎖中では好ましい。長さ１原子の鎖、即ち−ＣＨ−１−Ｎ）（−１−８ −及び−０−も好ましい。

結合鎖中のイオウ、窒素又は酸素原子かへテロ環部分に結合されている化合物の 場合、このイオウ、窒素又は酸素原子は環に炭素原子で結合され、環の窒素原子 には直接結合されない。結合鎖中の炭素がヘテロ環に結合されている化合物の場 合、この炭素は環に炭素原子で又は直接環の窒素原子に結合することができる。

ホスホン酸基を結合させた炭素原子は非置換（即ち、水素原子）でも又は置換さ れていてもよい。ホスホン酸炭素は２つのホスホン酸基を有するとビスホスホネ ート化合物になる；ホスホン酸基及びカルボン酸基を有するとホスホノカルボキ シレート化合物になる；ホスホン酸基及びスルホン酸基を有するとホスホノスル ホネート化合物になる。ホスフィン酸基及びホスホン酸基を有するとホスホノア ルキルホスフィネート化合物になる。更に、ヘテロ環中の炭素原子は非置換であ っても、あるいは１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。ヘテロ環中 の窒素原子は四級化されていても ＋　８ （Ｙ＝Ｎ　（Ｒ）２のとき）又は四級化されていなくてもよいが（Ｙ＝Ｃ（Ｒ１ ）　のとき）、ヘテロ環含有ホスホネート化合物はＹ又はＲ２ｕ換基のうち少く とも１つで四級化窒素原子を含んでいなければならない。し′＋ たがって、Ｙ＝Ｎ　（Ｒ８）　又は少くとも１つのこのように、本発明の四級窒 素含有飽和及び不飽和へテロ環式ホスホネート化合物とその薬学上許容される塩 及びエステルは下記−殻構造を有している：この一般構造において、２は四級環 窒素含有、飽和、不飽和又は芳香族、単環式又は多環式炭素環へテロ環部分であ る。上記へテロ環部分は酸素、イオウ又は窒素から選択される１以上のへテロ原 子を更に含んでいる。

本発明の２部分はへテロ環部分であってもよい；上記へテロ環部分はＯＳＳ又は Ｎから選択される１以上のへテロ原子を有し、そのうち少くとも１つは四級窒素 であってもよい。２部分は３〜８の原子を有した単環式へテロ環又は炭素環部分 であっても、あるいはそれは７〜１７の原子を有した多環式へテロ環又は炭素環 部分であってもよい。上記多環式環部分は２以上のへテロ環、２以上の炭素環、 １つの炭素環と１以上のへテロ環、又は１つのへテロ環と１以上の炭素環を含ん でいる。好ましいＺヘテロ環部分は少くとも１つの四級化窒素原子を含んでおり 、好ましい単環式２部分はピリミジニウム、ピペリジニウム、ピリジニウム、キ ノリニウム、ピロロピリジニウム、キノキサリニウム及びイミダゾピリジニウム である。

この一般構造において、Ｙは環式７部分の構成要素であり、Ｎ（Ｒ）　又はＣ１ ）２である。Ｑは共ａ結合（好ましくは、単結合）あるいは酸素、−Ｎ　Ｒ１− 又はイオウから選択される部分である。更に、ｍ、ｎ及びｍ＋ｎは０〜１０の整 数であり、ｍ←ｎ＝０又は１が好ましい。Ｑは共有結合、酸素、イオウ又は−Ｎ 　Ｒ’である。Ｑでは共有結合が好ましい：ｍ’−、ｎ＝０１１．２又は３゜本 明細書で記載されたＲ部分はＣ０ＯＨ，Ｓｏ　正ＪＳＰＯ３Ｈ２又はＰ（０）（ ＯＨ）Ｒ（Ｒｔｉｃ　−Ｃフルキルである）であり、好ましくはＲはＰ　Ｏ３Ｈ ２又はＰ（０）（ＯＨ）Ｒ４である。

Ｒ部分は無、ＳＲ、ＲＳＲ、水素、ハロゲン、置換及び非置換Ｃ−Ｃｓアルキル 、アリールアルキル、に トロ、置換及び非置換アリール、ヒドロキシ、−〇（０）Ｒ３とそれらの組合せ から選択される；上記においてＲ３は水素、１〜８の炭素原子を有したアルキキ ルである。ＲはＨｌ−Ｃ（０）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（０）ＮＲ、Ｃ（Ｓ ）ＮＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（０）ＯＲ７であり、ここでＲは無、水素ある いは置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである。更に、四級窒素含有ホスホネート化 合物が千オ置換されているとき、好ましいＲ６はＨ１−Ｃ（Ｓ）Ｒ又は−Ｃ（０ ）Ｒ７である。

しかしながら、ｎ＝ｏで、Ｑが酸素、イオウ又は窒素であるとき、Ｒは水素、Ｒ ９５Ｒ６又は１〜８の炭素尾原子を有するアルキルから選択される。

好ましいＲはＳＲ、ＲＳＲ、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、非置 換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（、Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ２Ｈ 及びその薬学上許容される塩、−Ｃｏ　ＣＨと−ＣＯＮＨ２から選択される。更 に好ましいＲはＳＲ、ＲＳＲ、水素、メチル、クロロ、アミノ及びヒドロキシか ら選択される。最も好ましいＲはＳＲ、ＲＳＲ、水素、ヒドロキシ及びアミノで ある。

本発明の化合物中におけるヘテロ環部分は非置換であっても、又は１以上の置換 基（Ｒ２）で独立して炭素原子上で置換されていてもよい。Ｒ２基はへテロ環部 分の同−炭素原子上でも又は異なる炭素原子上であってもよい。

Ｒ３Ｒ，、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜８の炭２２、−　Ｎ　（Ｒ”）　 Ｃ，（０）　Ｒ３、−ＯＣＲ、−ＮＲ３ リールアルキル、置換及び非置換アリールとそれらの組合せから独立して選択さ れる、ヘテロ環部分の１以上の炭素原子上における置換基である；ここでＲ３は 水素、置換又は非置換アルキルあるいはＲ９５Ｒ６である。

好ましいＲ置換基はＮ（Ｒ）ＳＲ６， ２＋８ ３　ゝ ＲＳＲ、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）ア ミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、− Ｃｏ　Ｈ，−Ｃｏ　ＣＨ−ＣＯＮＨ２とそれらの２　２　３ゝ 組合せから独立して選択される。更に好ましいＲ２置換基はＳＲＳＲＳＲ、水素 、メチル、アミノ、クロロ、メトキン、ヒドロキシ及びそれらの組合せから独立 して選択される。最も好ましいＲ２ｒａ置換基Ｒ９５Ｒ６、ＳＲ、水素、アミノ 及びメチルから独立して選択される。

Ｒ５は水素、ノ・ロゲン、１〜８の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、 ＲＳＲ、ヒドロキシ及びアミノからなる群より選択される。ｎ＝０で、Ｑが酸素 、イオウ又は窒素であるとき、Ｒ５は水素、１〜８の炭素原子を有する置換又は 非置換アルキルあるいはＲ９５Ｒ６からなる群より選択される。

各Ｒ８部分は無、１〜３５の炭素を有する置換又は非置換アルキル、フェニル、 ベンジルあるいはＲ９５Ｒ６からなる群より独立して選択される。この一般構造 において、Ｒ８ａ換基は２部分の窒素へテロ原子を四級化している（Ｙ＝Ｎ　（ Ｒ）２の場合）。前記のような２部分は炭素環又はヘテロ環であって、飽和、不 飽和又は芳香族である。ヘテロ環Ｚ部分が飽和、不飽和又は芳香族であるかどう かは、Ｙ＝Ｎ　（Ｒ）２のとき、窒素ヘテロ原子を四級化する上で必要なＲ”！ ｉ置換基決定する。２部分が不飽和又は芳香族単環式又は多環式へテロ環部分で あるとき、ヘテロ環窒素は１つだけのＲ８置換基で四級化される。このため２部 分が不飽和又は芳香族単環式又は多環式へテロ環部分であるとき、１つのＲ８部 分は無である。２部分が飽和単環式又は多環式へテロ環部分であるとき、ヘテロ 環窒素は２つのＲ８置換基で四級化される。このため２部分が飽和単環式又は多 環式へテロ環部分であるとき、いずれのＲ８もヘテロ環窒素を四級化する上で無 でない。前記のように、Ｙ又はＲ２のうち少くとも１つは四級窒素原子を含まね ばならず、したがってＹがＣ（Ｒ）２であるとき、少くとも１つ２　＋ のＲはＮ　（Ｒ８）　でなければならない。窒素ヘテ０原子におけるＲ　部分の 導入は、Ｒ２ｉｔ置換基はＹとして適した四級窒素含有部分を形成することにな る。

カルシウム及びリン酸代謝の障害を治療又は予防する上で有用な本発明の化合物 にとり好ましいＲ８は、１〜ｌＯの炭素を有した置換又は非置換アルキル及びＲ ９５Ｒ６である。歯も、歯垢及び歯肉炎を治療又は予防する上で有用な本発明の 化合物にとり好ましいＲ８は、１０〜２０の炭素を有した非置換又は置換アルキ ルである。

更に、前記一般構造において、ｍ＝ｏで、Ｑが酸素、窒素又はイオウであるとき 、窒素含有へテロ環式（Ｚ）部分へのＱ部分の結合は下記のように制限されるこ とが好ましい。Ｑ部分は炭素原子上でヘテロ環に結合され、ヘテロ環中の窒素原 子には直接結合されない。

本発明の好ましいジホスホノピリジニウム化合物は下記一般構造を有している： 結合鎖かへテロ原子を有する、即ちＱ＝Ｓ、Ｏ又４よＮＲ１のジホスホノビリジ ニウム化合物も好まし０：Ｚが多環式へテロ環である本発明の好ましい化合物に は、下記構造を有した化合物がある 本発明の化合物は下記一般構造も有していてよい：本発明の化合物の具体例には 。

２−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペ リジニウムヨージド塩；３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル） −１−メチルピリジニウムヨーシト； ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド；３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−エチルピリジニウ ムクロリド； ３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニ ウムクロリド：２−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）１−メチ ルピリジニウムヒドロキシド；３−　（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホンプ ロピル）−１−メチルピリジニウムヒドロキシド；３−　（２，２−ジホスホン −２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムヨージド塩；３− （２，２−ジホスホンエチル）−１−ヘプチルピリジニウムクロリド； ３−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリンニウムクロリド； ３−（２，２−ホスホノメチルホスフィノエチル）−１−メチルピリジニウムヨ ーシト； ３−　（２−ホスホノ−２−スルホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリ ド； ３−　（２−カルボキシ−２−ホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロ リド； ２−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド： ４−ジホスホンメチル−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド： ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ３−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド ； ４−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド ； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチ ル）ピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル −１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；４−　（２，２−ジ ホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウム クロリド；２−　Ｃ２，２−ジホスホン−１−（２−メルカプトエチル）エチル ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド。

３−　（２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル］−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリト； ４−　Ｃ２，２−ジホスホン−１−（２−アセチルチオエチル）エチル’ｌ−１ ，１−ジメチルピペリジニウムクロリド。

２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリ ジニウムクロリド；３−（２，２−シホスホノー２−ヒドロキシエチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロ キシエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホ スホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロ リド；２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，５−トリ メチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１， ３１リメチルピペリジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１，１，５−）ジメチルピペリジニウム クロリド； ２−　（３，３−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ３−（３，３−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド： ４−（３，３−ジホスホノブロビル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ２−　（３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルピ ペリジニウムクロリド；３−　（３，３−ジホスホン−３−ヒドロキシプロピル ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；４−　（３，３−ジホスホン− ３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（ ２，２−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド； ３−（２，２−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ４−（２，２−ジホスホンプロピル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ド； ２−（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド；３−　（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１−ジ メチルピペリジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル ）−１゜１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホン−２ −アミノエチル）−１゜１．３−）ジメチルピペリジニウムクロリド；３−（２ ，２−ジホスホン−２−アミノエチル）−１゜１．５−トリメチルピペリジニウ ムクロリド；２−　［２，２−ジホスホン−２−（メチルアミノ）エチル］−１ ，１−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−　（４，４−ジホスホン−４−ヒ ドロキシブチル）−１，１，３−１−ジメチルピペリジニウムクロリド：２−　 （４，４−ジホスホン−４−ヒドロキシブチル）−１，１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド：２・　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−３−カ ルボキシ−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド： ２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−５−カルボキシ−１，１ −ジメチルピペリジニウムクロリド。

２−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ４−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ２−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピリミジニ ウムクロリド；４−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１−メチ ルピリミジニウムクロリド；２−（３，３−ジホスホンプロピル）−１−メチル ピリミジニウムクロリド； ４−（３，３−ジホスホンプロピル）−１−メチルピリミノニウムクロリド。

２−（３，３−ジホスホン−１−ヒドロキシプロピル）−］、−メチルピリミジ ニウムクロリド：４−（３，３−ジホスホン−１−ヒドロキシプロピル）−１− メチルピリミジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホン−２−アミノエチル ）−１−メチルピリミジニウムクロリド； ３−　〔（ジホスホンメチル）オキソ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ４−　〔（ジホスホンメチル）オキソ］−１，１−ジメチルピペリジニウムクロ リド； ３−（（２，２−ジホスホンエチル）オキソ〕　−１゜１−ジメチルピペリジニ ウムクロリド；４−（（２，２−ジホスホンエチル）オキソ〕　−１゜１−ジメ チルピペリジニウムクロリド：３−　〔（ジホスホンメチル）チオ’＋−ｔ、ｔ −ジメチルピペリジニウムクロリド； ４−　〔（ジホスホンメチル）チオ）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリ ドとそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。

本発明の好ましい化合物には： ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヨーシト； ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）＝１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−（２−メルカプトエ チル）ピリジニウムクロリド；２−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエ チル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド塩。

３−（２，２−ンホスホノー２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルビペリ ジニウムヨージド塩：３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−ヘプチルピリジ ニウムクロリド： ３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド； ２−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド ； ３−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリンニウムクロリド ； ４−（２，２−ジホスホンエチル）−１，１−ジメチルピペリジニウムクロリド 。

２−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペ リジニウムクロリド。

３−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチルピペリ ジニウムクロリド；４−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド；２−（２，２−ジホスホン−２−ヒドロ キシエチル）−１，１，３−トリメチルピペリジニウムクロリド；２−　（２， ２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１，５４リメチルピペリジニウ ムクロリド；２−　［２，２−ジホスホン−１−（２−メルカプトエチル）エチ ル］−１，１−ジメチルビベリジニウムクロリト。

３−　Ｃ２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル〕　４． １−ジメチルピペリジニウムクロリド。

２−　（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１＝　（２−メルカプトエ チル）ピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチ ル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド：４−　（２，２− ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウ ムクロリドがある。

本発明の最も好ましい化合物には。

３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヨーシト； ３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホンエチル）−１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド１３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−（２−メルカプトエ チル）ピリジニウムクロリド；２−　（２，２−ジホスホン−１−（２−メルカ プトエチル９エチル）−１，１−ジメチルビベリジニウムクロリド。

３−　［２，２−ジホスホン−１−（３−メルカプトプロピル）エチル）−１， １−ジメチルピペリジニウムクロリド。

２−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル−１−（２−メルカプトエチル ）ピペリジニウムクロリド；３−（２，２−ジホスホンエチル）−１−メチル− １−（２−メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリドがある。

薬理活性を調へて評価するために、動物におけるホスホネート化合物の試験は当 業者に知られる様々なアッセイを用いて行われる。このため、インビボ骨抗吸収 活性は骨の吸収を阻害しうるこれら化合物の能力を試験するために考えられたア ッセイを用いて便宜上証明されるが、骨吸収は異常カルシウム及びリン酸代謝で 特徴的である。

当業界で知られる１つのこのような試験はシニンクｆｓｃｈ＋ｎｋ）モデルであ る。もう１つの有用な業界で知られ６試験はアジュバント関節炎試験である。イ ンビトロヒドロキシアパタイト結晶成長阻害試験も有用である。薬理活性に関す るこれら及び他の適切な試験は５ｈｉｎｏｄａ　ら、Ｃａ１ｃｉｌｉｅｄ　Ｔｉ ｐｔｏｅ　Ｉｎ１ｅ＋ｎａ１ｉｏｎａｌ、３５．ｐｐ、８７−９９　（１９８３ ）　：５ｃｈｃｎｋら、Ｃａ１ｃｉｆｉ！ｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅ＋ｅａ＋ｃｈ 、１１．ｐｐ。

１９６−２１４（１９７３１；ｌ！ｕｓｓｅｔｌ　ら、Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔ ｉ５ｓｕｅ　Ｒｃｓｅａｒｃｂ。

６、　Ｈ，１８３−１９６（１９７０）　＋Ｍｕｂｌｂａｏｅ＋　及びＦｌｓｉ ＋ｃｈ、　ＭｉｎｅｒａｌＥｌ＋ｃ＋＋ｏｌｙ＋ｅ　Ｍｅ＋２ｂ、　、　５．　 Ｉｌｐ、　２９６−３０３　（１９８１）　；Ｎ！ＩｃＱＩ　Ｉｌｌ　ら。

Ｌａｌ口ｉｏ１．．１５．７３１１９７０）；　１９７２年８月８日付で発行さ れたＦ＋ａｎｃｉ＋の米国特許第３．６８３．０８０号；１９７９年１月１６日 付で発行された５ｃｈｓｉ＋Ｈ−Ｄｕａｋｅ＋の米国特許第４．１３４，９６９ 号、１９８６年８月６日付で公開されたＥＰＯ特許出願公開第１８９．６６２号 で開示及び／又は言及されている；これらすべての参考文献の開示は参考のため それら全体で本明細書に組み込まれる。薬理活性に関するこれら試験のあるもの は、下記例でも更に詳細に記載されている。

異常カルシウム又はリン酸代謝で特徴付けられる病状を治療又は予防する上で有 用であることに加えて、本発明の化合物は他の用途も有している。例えば、それ らはタタール（即ち、歯石）及び／又は歯垢の形成を防止する上で有用である。

加えて、本発明の化合物は９９ｍ−テクネチウムで標識後に骨走査剤として有用 であると考えられる。加えて、本発明の化合物は多価金属イオン、特に二価（例 えば、カルシウム及びマグネシウム）及び三価（例えば、インジウム）金属イオ ンの封鎖剤として有用である。このため、本発明の化合物は洗剤及びクレンザ− 中のビルダーとして、又は水を処理する上で有用である。それらは化合物の安定 剤としても有用である。

最後に、本発明の化合物は動物に無毒性である除草剤として有用であろう。

本発明の医薬組成物中に含有されるヘテロ環置換四級窒素食合ホスホネート類は 、非制限例１〜１６に従い市製造できる。

新規四級窒素含有ホスホネート化合物を含有した組成物本発明の新規四級窒素含 有ホスホネート化合物は、限定されないが、経口剤形及び注射（静脈内、筋肉内 、腹腔内及び皮下）を含めた様々な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与され る。本発明の新規四級窒素含有ホスホネート化合物を含有した多数の他の剤形が 、下記のような適切な製薬賦形剤を利用して、当業者により容易に処方できる。

患者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常最も好ましい。

本明細書て用いられる用語“医薬組成物”とは、安全有効量の四級窒素含有ホス ホネート化合物活性成分又はその混合物と薬学上許容される賦形剤から構成され る組合せを意味する。

本明細書で用いられる語句“安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状及び／又は状態を有意に改善する上で十分に大きな量だが、 （妥当な利益／・′危険比で）重篤な副作用を避けうるほど十分に少ない量の化 合物又は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で使用上活性 成分の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条 件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的活性成分、利用 される具体的な薬学上許容される賦形剤と、担当医の知識及び熟練に属する類似 ファクターに応して変わる。

本明細書で用いられる用語“薬学上許容される賦形剤”には、使用のため選択さ れる具体的な四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分の物理的及び化学的特徴 と適合する、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を 含む。薬学上許容される賦形剤にはポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤 、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味 剤、香味剤、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる用語“経［１剤形”とは、個体の胃腸管に組成物をその個 体の口から送達することにより個体に全身投与される、いずれかの医薬組成物を 意味する。本発明の目的から、送達形態はコート又は未コート錠剤、溶液、懸濁 液あるいはコート又は未コートカプセルの形態である。

本明細書で用いられる用語“注射”とは、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下注射 で個体の循環系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体の皮膚に穿刺す ることで活性成分を含有した溶液又はエマルジョンの送達によりヒト又は他の哺 乳動物に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意味する。

全身送達の速度は、下記条件： （１）適正な活性成分 子ｂｌ薬学上許容される賦形剤（選択される具体的な活性成分の活性を妨げない 範囲内） （ｃ）賦形剤のタイプと、その賦形剤の付随的な望ましい濃厚性及び浸透性（膨 潤性質） （ｄ）賦形剤自体及び／又は賦形剤内における時間依存性条件 ｆｅ）粒状活性成分の粒度、及び （Ｉｉ賦形剤のｐＨ依存性条件 のうちいずれか１以上を操作することで、当業者により満足のいくようにコント ロールできる。

特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカ リ土類金属塩等とエステル、例えばアルキル、アリール、アラルキルのような異 なる四級窒素含有ホスホネート活性成分の溶解度、酸性度及び加水分解感受性が 適正な選択のためのガイドラインとして用いられる。加えて、適切なｐＨ条件は 、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えることにより、経 口剤形内で確立される。

本発明の抗歯石及び抗歯垢組成物を投与する上で特に適しだ網形は：歯磨剤（練 歯磨剤及び歯磨粉を含む）、洗口液、スプレー、歯用溶液、口内ゲルとチューイ ンガムである。本発明の好ましい組成物は歯磨剤の形態である。練歯磨剤の成分 には歯科研磨剤（１０〜５０％）、界面活性剤（０，５〜１０％）、増粘剤（０ ，１〜５％）、保湿剤（１０〜５５％）、香味剤（０，０４〜２％）、目゛味剤 （０，１〜３％）、着色剤（０，０１〜０．５％）及び水（２〜４５％）を通常 含む。歯磨剤は安全有効量のフッ化物イオン源も含んでいてよく、これは典型的 には水溶性フッ化物化合物の形である。この水溶性フッ化物化合物は０．００５ 〜２．０重量％のフッ化物濃度を示すほど十分な量で本発明の組成物中に典型的 に存在する。好ましいフッ化物源はフッ化ナトリウム、酸性化ホスフエートフル オリド及びモノフルオロリン酸ナトリウムである。１９７２年７月１８日付で発 行されたＷｉｄｌｅｒらの米国特許第３．６７８，１５４号明細書はこのような 塩その他について開示しており、参考のため本明細書に組み込まれる。

本発明の他の好ましい組成物は洗口液及び口内スプレーである。このような洗口 液及び口内スプレーの成分には水（４５〜９５％）、エタノール（０〜２５％） 、保湿剤（０〜５０％）、界面活性剤（０，０１〜７％）、香味剤（０，０４〜 ２％）、甘味剤（０，１〜３％）及び着色剤（０，００１〜０，５％）を含む。

このような洗口液及び口内スプレーは１種以上の抗歯石剤（０，１５〜３％）及 び抗歯垢剤（０，１〜５％）も含有していてよい。

本発明の他の好ましい組成物は歯用溶液である。このような歯用溶液の成分には 水（約９０〜約９９％）、保存剤（０，０１〜０．５％）、増粘剤（０〜５％） 、香味剤（０，０４〜２％）、甘味剤（０，１〜３％）及び界面活性剤（０〜５ ％）を通常含む。

口内ゲル組成物は典型的には水（０〜９９％）、グリセリンのような保湿剤（０ 〜９９％）、増粘剤（０，１〜５％）、香味剤（０，０４〜２％）及び甘味剤（ ０，０１〜０．５％）のうち１種以上を含む。

チューインガム組成物は典型的にはガムベース（５０〜９０％）、香味剤（０， ０４〜２％）及び甘味剤（０，０１〜２０％）のうち１種以上を含む。

前記のように、薬学上許容される賦形剤には樹脂、フィラー、結合剤、滑沢剤、 溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系 、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

好ましい溶媒は水である。

本発明で有用な香味剤には、参考のため本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔ ｏｎ’＋　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｌｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ｆｉｌｔｈＥｄ ｉ＋ｉｏｎ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、ｌ９９０．ｐ ｐ、１２８８−１３００で記載されたものがある。本発明で使用に適した医薬組 成物は、通常０〜２％の香味剤を含有している。

歯石及び歯垢を治療及び防止する上で有用な本発明の化合物にとり特に好ましい 香味剤はメントール、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油又はクローブ油 である。

香味剤は抗歯石及び抗歯垢組成物中に通常Ｏ〜３％、好ましくは０，０４〜２重 量％の量で含有される。

本発明でａ用な色素又は顔料には、参考のため本明細書に組み込まれるＨａｎｄ ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｚ＋＋ｕｃｅ＋＋ｆｉｃｘｌＥｘｃｉｐｉｅｎＮ、　＋ｉ ｐ、　８１−９０．１９８６．　ｔｈｅ　Ａｍｅ＋１ｃｘｎＰｈａ＋ｍｘｃｅｕ ｌｉｃａｌ　Ａ＋５ｏｃｉｉｌｉｏｎ　＆　ｌｈ！ＰｈｔｒｍｉｃｅｕＮｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂ＋１ｌａｉｎ　で記載されたもの力（あ る。

本発明の医薬組成物は、通常０〜２％の色素又は顔料を含有している。

好ましい共溶媒にはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ レングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は、０〜 ５０％の共溶媒を含有している。

好ましい緩衝系には酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグル タミン酸と、それらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩があるが、それ らに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ましい。本 発明の医薬組成物は、通常０〜５％の緩衝系を含有している。

好ましい界面活性剤にはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ キシエチレンモノアルキル工−チル、スクロースモノエステル、ラノリンエステ ル及びエーテルと、脂肪酸のアルキル硫酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモ ニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の界 面活性剤を含有している。歯石及び歯垢を治療又は防止する上で有用な本発明の 化合物にとり好ましい界面活性剤には、非石鹸アニオン系、ノニオン系、双極性 及び両性有機合成洗剤を含めた、広いｐ　）（範囲内で適度に安定でかつ泡立つ 界面活性剤がある。多くに適切な界面活性剤は１９７７年９月２７日付で発行さ れたＧｉｅｓｋｅらの米国特許第４゜０５１．２３４号及び１９７６年５月２５ 日付で発行された八ｇ＋１ｃｏｌａ、Ｂ＋ｉｎ＋＋、Ｇ＋ａｎｇｅｔ　＆　Ｗｉ ｄｄｅ＋の米国特許第３゜９５９．４５８号明細書で開示されており、その双方 とも参考のため本明細書に組み込まれる。このような界面活性剤は本発明の組成 物中に通常Ｏ〜１０％、好ましくは０２〜５％のレベルで存在する。界面活性剤 は難溶性成分、例えば一部の香味剤を溶解状態に保つことを助ける溶解剤として 用いてもよい。この目的に適した界面活性剤にはポリソルベート類及びポリオキ サマー類がある。

好ましい保存剤にはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、 ０−フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及 びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロ廿−ル、フェニル酢 酸及び硝酸水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジ ニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない 。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベ ンが特に好ましい。

本発明の組成物は、通常θ〜２％の保存剤を含有している。

好ましい甘味剤にはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マン ニトール及びアスパルテームかあるが、それらに限定されない。スクロース及び サッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含有して いる。

好ましい粘度剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキンメチルセルロース ルロース 酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアガム、グアーガム、キサンタン ガム及びトラガカントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース、カ ルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース及びケイ酸マグネシウムアル二ニウムが特に好ましい。本発明の組 成物は０〜５％の粘度剤を含有している。

好ましいフィラーにはラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン 酸カルシウム、二塩基性すン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、硫酸カルシウム 、デキストロ及び微結晶セルロースがあるか、それらに限定されない。本発明の 組成物は０〜７５％のフィラーを含有している。

好ましい滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある が、それらに限定されない。

本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑沢剤を含有している。

好ましい潤滑剤にはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに限定 されない。本発明の組成物は１〜５％の潤滑剤を含有している。

好ましい崩壊剤にはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビド ン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それらに限 定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含有している。

好ましい結合剤にはアラビアガム、トラガカントガム、ヒドロキシプロピルセル ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース 及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ れない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含有している。

歯垢及び歯石を治療及び予防する上で有用な口内組成物を製造する場合には、特 に練歯磨剤組成物に結合剤及び／又は増粘剤を加えることが望ましい。好ましい 結合剤及び増粘剤には、例えばカルボキシビニルポリマー、多糖ガム類、例えば キサンタンガム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース及びセルロースエー テルの水溶性塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース及びナトリウム カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースがある。カラヤガム、アラビアガ ム及びトラガカントガムのような天然ガムも使用できる。コロイド性ケイ酸マグ ネシウムアルミニウム又は微細シリカもテキスチャーを更に改善するために増粘 剤の一部として使用できる。これらの結合剤及び増粘剤は通常６％、好ましくは ０、１〜５重量％の量で存在する。

口内組成物を製造する上で有用なもう１つの任意成分は保湿剤である。保湿剤は 空気への暴露で硬化することから練歯磨剤組成物を守るために、しかも洗口液及 び練歯磨剤組成物に口内湿潤感を与えるために役立つ。ある保湿剤は洗口液及び 練歯磨剤組成物にフレーバーの望ましい甘味も付与できる。保湿剤は、純粋な保 湿剤ベースで、本発明の組成物の通常０〜７０％、好ましくは２〜５５重量％で ある。適切な保湿剤にはグリセリン、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレ ングリコール及びプロピレングリコール、特にソルビトール及びグリセリンのよ うな食用多価アルコールがある。

不透明剤も練歯磨剤を不透明にするために本発明の練歯磨剤中で用いてよい。適 切な不透明剤には二酸化チタン及び一部の研磨剤、例えばケイ酸マグネシウムア ルミニウムがある。

歯磨剤を処方する上で有用な好ましい歯科研磨剤には、例えばゲル及び沈降物を 含めたシリカ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウムニ水和物、ピロリン 酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、不溶性ポリメ タリン酸ナトリウム、水和アルミナ及び樹脂状研磨物質、例えば尿素及びホルム アルデヒドの粒状縮合生成物と、参考のため本明細書に組み込まれる１９６２年 １２月２５日付で発行されたＣｏｏｌｅＹらの米国特許第３，０７０，５１０号 明細書で開示されたような他の物質がある。研磨剤の混合物も用いてよい。

様々なタイプのシリカ歯科研磨剤は、歯エナメル質又は象牙質を過度に研磨せず に、例外的な歯科クリーニング及びみがき性能の独特な効果を発揮できる。した がって、それらは本発明で使用上好ましい。

本発明で有用なシリカ研磨みがき物質と他の研磨剤は、通常的０．１〜３０ミク ロン、好ましくは５〜１５ミクロン範囲の平均粒度を有する。シリカ研磨剤は１ ９７０年３月２日付で発行されたＰａｄｃｒ　らの米国特許第３，５３８．２３ ０号及び１９７５年６月２１日付で発行されたＤｉＧｉｏｌｉｏの米国特許第３ ．８６２．３０７号明細書で記載されたシリカキセロゲルのような沈降シリカ又 はシリカゲルであり、双方とも参考のため本明細書に組み込まれる。Ｗ、Ｒ，ブ レース社、デビッドソン・ケミカル事業部［Ｗ、Ｒ，Ｇｒｘｃｅ　＆　Ｃｏｍｐ ｉｎｙ、Ｄｚｙｉｄｓｏｎ　Ｃｈｅｍｉｃ！１Ｄｉｖｉｉｉａｎｌ　から商品名 サイロイド（Ｓｔｌｏｉｄ’）で市販されているシリカキセロゲルが好ましい。

好ましい沈降シリカ物質にはＪ、Ｍ、ヒユーバー社 １１ｊ４．［ｌｕｂ＋＋　Ｃｏ＋ｐｏ＋ｘｔｉｏｎｌ　から商品名ゼオプント（ ２ｅｏｄｅｎ＋Ｌ８）で市販されているもの、特に名称ゼオプント■１１９のシ リカがある。これらのシリカ研磨剤は参考のため本明細書に組み込まれる１９８ ２年７月２０日付で発行されたＷａｇｏｎの米国特許第４．３４０．５８３号明 細書で記載されている。

研磨剤の混合物も用いてよい。本明細書で記載された組成物中における研磨剤の 量は、歯磨剤が練歯磨剤であるとき、約６〜約７０％、好ましくは１５〜５０％ である。９０％もの高レベルであっても、組成物が歯磨粉であるときは用いてよ い。

本発明の化合物は本発明の医薬組成物の０．１〜９９．９重量％である。好まし くは、本発明の化合物は骨粗課症とリウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節 炎を治療又は予防する上で有用な医薬組成物の約２０〜約８０重量％である。

したがって、骨粗鰭症とリウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎を治療又 は予防する上で有用な本発明の医薬組成物は四級窒素含有ホスホネート化合物活 性成分又はその混合物１５〜９５％、香味剤０〜２％、共溶媒０〜５０％、緩衝 系Ｏ〜５％、界面活性剤０〜２％、保存剤０〜２％、甘味剤０〜５％、粘度剤０ 〜・５％、フィラー０〜７５％、滑沢剤０．５〜２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤 ４〜１５％及び結合剤１〜１０％を含有している。

特に歯石及び歯垢の治療又は予防に関する本発明の組成物は、本発明の化合物の 水性溶液であることが好ましい。このような組成物は典型的には０．５〜１０重 量％、好ましくは０．１〜５重量％、最も好ましくは０．５〜３屯…％の本発明 の化合物を含んでいる。口内リンス処方では、本発明の化合物の最も好ましい濃 度は約１〜約２重足％である。

適切な医薬組成物は本明細書において例１９〜２１で記載されている。適切な歯 用組成物は本明細書において例２２〜２３で記載されている。広範囲の医薬組成 物を得るために本明細書て記載された非制限例を変更することは、当業者の能力 内に属する。

本組成物の四級窒素含有ホスホネート化合物と併用される製薬賦形剤の選択は、 ホスホネート化合物が投与される様式で基本的に決定される。その化合物が注射 されるならば、好ましい製剤キャリアは無菌生理塩水であり、そのｐＨは約７． ４に調整されている。しかしながら、本発明のホスホネート類を投与する好まし い様式は経口であり、したがって好ましい単位剤形は本明細書で記載されたホス ホン酸化合物約０．１〜約６００　ｍｇＰ　ヲ含Ａ。

だ錠剤、カプセル等である。経口投与用単位剤形の製造に適した製剤キャリアは 、当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、コスト及 び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により簡単になされる。

本明細書で用いられる用語“ｍｇＰ”とは、本発明のホスホン酸化合物の量の中 に存在するリン原子の重量を意味する。この単位は、本発明の医薬組成物及び方 法で用いられる本発明のホスホン酸化合物の量を標準化するために用いられる。

例えば、３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピ リジニウムクロリドは３６３．　７ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、その１７％（６ ２ｇ／１Ｉｌｏｌ）はこの分子中に存在する２つのリン原子によるっしたがって 、この化合物１ｍｇは０．１７ｍｇＰを有すると計算される。このため、この化 合物０．１７ｍｇＰを含有した医薬組成物を製造するには、組成物は１ｍｇの化 合物を含有しているべきである；この化合物０．１７ｍｇＰ／ｋｇを５０ｋｇ患 者に投薬するには、患者はこの化合物５０ａ＋ｇで投薬されることになる。

本発明のホスホネート類と併用される薬学上許容される賦形剤は、投与量関係か ら実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。好ましくは、薬学上許容 されるキャリアは、全体で本組成物の０．１〜９９．９重ＪＩ％、更に好ましく は２０〜８０％である。

本発明のもう１つの面は、異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患 の治療又は予防方法である。

加えて、本発明は歯石及び歯垢の治療及び予防方法に関する。このような方法は 、このような治療の必要なヒト又は他の哺乳動物に本発明のホスホネート化合物 の安全有効量を投与することからなる。

好ましい投与様式は経口であるが、他の知られる投与方法、例えば皮膚粘膜（例 えば、皮膚、直腸等）及び非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射 、静脈内注射等）も更に考えられる。吸入も含まれる。このため、具体的な投与 様式には経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下投与と局所 適用があるが、それらに制限されない。

本明細書で用いられる用語“異常カルシウム及びリン酸代謝”とは、　（１）全 身又は特定前喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは体液で過度 に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状；及び（２）体内で異 常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状を意味する。

第一のカテゴリーには骨粗髭症、パリエツト病、上皮小体亢進症、悪性疾砒の高 カルシウム血症、異所性骨化及び骨溶解性骨転移を含むが、それらに限定されな い。第二のカテゴリーには進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（リウマ チ様関節炎及び骨関節炎を含む）、神経炎、滑液３炎、臓炎及び関連組織をカル シウム及びリン酸沈着しやすくさせる他の炎症症状のような苦痛を含むが、それ らに限定されない。

本明細書で用いられる用語“リウマチ様関節炎”とは、未知病因の慢性全身性関 節炎症障害を意味する。それは関節軟骨、靭帯、朧及び骨の破壊で特徴付けられ る。

本明細書で用いられる用語“骨関節炎”とは、可動関節の非炎症障害を意味する 。それは関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面の新たな骨形成で特徴付けられる。

本明細書で用いられる用語“リスクのあるヒト”及び“このような治療の必要な ヒト”とは、未治療のままだと異常カルシウム及びリン酸代謝の大きなリスクを もつヒト又は池の哺乳動物と、異常カルシウム及びリン酸代謝にかかっていると 診断されたヒト又は他の哺乳動物を意味する。例えば、閉経後女性：あるステロ イド療法をうけているヒト；ある鎮痙薬投与中のヒト、バリエツト病、上皮小体 亢進症、悪性疾患の高カルシウム血症又は骨溶解性骨転移と診断されたヒト；様 々な形の骨粗眩症のうち１以上にかかっていると診断されたヒト；平均よりかな り高い骨粗髭症になる機会を有することが知られた人口群に属するヒト、例えば 閉経後女性、６５歳以上の男性と、副作用として骨粗髭症を起こすことが知られ た薬物で治療されているヒト：進行性骨化性筋炎又は汎発性石灰症にかかってい ると診断されたヒト、関節炎、骨関節炎、リウマチ関節炎、神経炎、滑液３炎、 臓炎及び関連組織をカルシウム及びリン酸沈着しやすくさせる他の炎症症状のあ るヒト。

本明細書で用いられる語句“安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状を有意に改善する上で十分に高い量だが、（妥当な利益／危 険比で）重篤な副作用を避けうるほど十分に低い量の本発明の化合物又は組成物 を意味する。本発明のホスホネート化合物の安全有効量は、治療される具体的症 状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性 質、用いられる具体的ホスホネート、利用される具体的な薬学上許容されるキャ リアと、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。

異常カルシウム及びリン酸代謝の治療方法に関する単一投与量は０．０１〜３５ ００ｍｇＰ又は０．０００２〜７０目Ｐ／’ｋｇ体重（５０ｋｇの体重に基づく ）である。好ましい単一投与量は１〜６００ｍｇＰ又は０．０２〜１２ｍｇＰ／ ′ｋｇ体重（５０ｋｇの体重に基づく）である。１日約４回以内で単一投与量が 投与される。５００ａ＋ｇＰ／ｋｇ以上の１日投与量は望ましい効果を示す上で 要求されず、望ましくない副作用を現す。この範囲内であれば、もつと高い投与 量であっても吸収制限のために経口投与のケースで勿論要求される。

歯石及び歯垢の治療又は予防に有用な本発明の化合物の投薬には、本発明の化合 物０．０５〜１０重量％を含有した練歯磨剤及び歯磨粉のような歯磨剤と、本発 明の化合物０．０５〜５重量％を含有した洗口液のような歯用溶液がある。

下記例は本発明の範囲内で好ましい態様を更に記載及び実証している。例は単に 説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリ エーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

１．２−　（３−ピリジニルエチリデン〕ビス〔ホスホンＤＭＳＯ（１５５ｍ１ ）中鉱油中６０％水素化ナトリウム（４，ＯＯｇ、　Ｏ，ｌ　Ｏ＋＋＋ａ＋ｏｌ ）の混合液に０℃でＤＭＳＯ（２０Ｑ１１）中テトラエチルメチレンジホスホネ −ト（３０ｇ、　０．　１０ｍｍｏｆ）を加える。反応混合液を０℃で３０分間 、その後室温で３０分間攪拌する。次いでこの混合液を室温でＤＭＳＯ（１００ ｍ１）中３−ピコリルクロリド（０，１１１１１０１０１）に滴下漏斗から滴下 する。

反応液を室温で更に１２時間攪拌し、その後反応を飽和水性塩化アンモニウムの 添加で停止させる。上記反応混合液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を合わ せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン中５％イソプロパツールで精 製する。

アセトン（１０ｍｌ）中２−　（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホ スホン酸テトラエチルエステル（］、、９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液にヨ ードエタン（４，０３ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を窒素雰囲気 下で２４時間加熱還流する。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をヘキサン 、その後ジエチルエーテルで摩砕する。こうして、Ｎ−エチルピリジニウム付加 物を収率８３％で吸湿性有機固体物（２，２８ｇ）とホスホン酸エステル（２， １８ｇ、４．０８　ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下６Ｎ　ＨＣＩ（３（１ｍｌ）中で １２時間還流することにより加水分解する。反応混合液を冷却し、その後減圧下 で濃縮する。生成物をジエチルエーテルで摩砕することにより純粋に得る。

帆又 ３−（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウ ムクロリドの合成Ｉ、テトラエチル−３−（２，２−ジホスホノエチル）１−　 （２−アセチルチオエチル）ピリジニウムプロミドの会葬 アセトン（２０＋ｎｌ）中例１（パートりで前記されたように製造された２−〔 ３−ピリジニルエチリデン〕　＝１．１−ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエス テル（３，１６ｇ、、　８．　３５１１１ｍｏｌ）の溶液にＳ−アセチル−２− ブロモエタンチオール（３，８２ｇ、２０．８８ｍｚｏ　ｌ　）を加える。反応 液を窒素雰囲気下で２４時間加熱還流する。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗製 残渣をヘキサン、その後ジエチルエーテルで摩砕する。残渣をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーにより塩化メチレン中２０％メタノールで更に精製する 。こうして、四級化付加物を淡黄色油状物（１，６９ｇ）として得る。

＋１．３−　（２，２−ジホスホノエチル）−１−（２−メルカプトエチル）ピ リジニウムクロリドの合成ホスホン酸エステル（１，４５ｇ１５．１０ωｍ０１ ）を窒素雰囲気下６Ｎ　ＨＣＩ　（３５ｍ１）中で２０時間還流することにより 加水分解する。反応混合液を冷却し、濃縮する。生成物はジエチルエーテルで摩 砕することにより純粋に得ることができる。

例３ コンデンサー及び滴下漏斗を備えた２５０＋ｎ１３首丸底フラスコに３−ピリジ ル酢酸塩酸塩（１，７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）　、亜リン酸（２，４６ｇ、　３　 （１＋ｍａｌ）及びクロロベンゼン５０ｍ１を加える。フラスコを沸騰水浴にい れ、三塩化リン（４，０ｇ、　３０■ｏｌ）を滴下漏斗から反応混合液に滴下す る。これを１００℃で３時間攪拌したところ、黄色ゴム状油状物がこの反応の過 程で生成した。

３時間後、反応混合液を水浴中で冷却し、過剰のクロロベンゼンをデカントする 。油状物をＩＮ　ＨＣ１１００ｍｌ中で一夜かけて加水分解し、冷却し、第一作 目の結晶を濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を油状物まで蒸発させ、少量の 水を加えて油状物を溶解させる。

エタノールを加えて結晶化を誘導する。第二作目の結晶を濾過し、エタノールで 洗浄し、第一作目と合わせて、温水から再結晶化後に２．１ｇ得る。

ＩＮ　ＮａＯＨ４，４１中〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ ン〕　ビス〔ホスホン酸〕（０，５ｇ、１．７７■ｏｌ）の溶液に蒸留水１４ｍ １を加える。これにエタノール（１２ｍｌ）中ヨウ化メチル（１，２５ｇ、８． ８３１１１１１０１）を加える。反応混合液のｐＨは６．０である。混合液を８ ０℃で一夜加熱する。

溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンで摩砕する。生成物を水及びエタノールから再 結晶化し、３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチル ピリジニウムヨージド二ナトリウム塩を得る。

胆 １−メチルピリジニウムヒドロキシド、分子内塩の合成６Ｎ　ＨＣＩ（４０ａ＋ ｌ）中側３で前記されたように製造された３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホ スホノエチル）−１−メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩（０，４２ｇ 、　０．　８９■（１１）を還流下で１２時間加熱する。反応混合液を冷却し、 その後クロロホルム（５ｘ４０ｎｌ）で洗浄してヨウ素を除去する。水層を減圧 下で濃縮する。粗製残渣をアセトンで摩砕し、収率８５％で淡黄色固体物として 望ましい分子内塩（２５５Ｂ）を２−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノ エチル）−１−メチルピリジニウムヒドロキシド分子内塩、−ナトデン〕ビス〔 ホスホン酸〕の合成 コンデンサー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍ１３首丸底フラスコに２−ピリジル 酢酸塩酸塩（１，７４ｇ、１０ｍａ＋ｏｌ）　、亜リン酸（２，４６ｇ、　３０ ＋ｍｎｏｌ）及びクロロベンゼン５０１を加える。フラスコを沸騰水浴にいれ、 三塩化リン（４，０８ｇ、　３０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から反応混合液に滴下す る。これを１００℃で３時間攪拌したところ、黄色ゴム状油状物が反応の過程で 生成した。３時間後、反応混合液を水浴中で冷却し、過剰のクロロベンゼンをデ カントする。水１００ａ＋１を油状物に加え、この混合液を一夜還流する。還流 後、混合液を冷却したところ、一部の生成物が沈殿し始める。この沈殿物を濾過 し、エタノールで洗浄して、第一作目の結晶を得る。第二作目の結晶を得るため に、濾液を油状物まで蒸発させ、少量の水をそれが溶解するまで油状物に加える 。エタノールを加えて結晶化を誘導する。第二作目の結晶を濾過し、エタノール で洗浄し、第一作目と合わせて、温水から再結晶化後に１．８７ｇの全収量を得 る。

〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）　 （３，５３ｍａ＋ｏｌ、１．０ｇ）をＩＮ水酸化ナトリウム溶液８．　８ａ＋ｌ 及び蒸留水８．８１に溶解する。これにエタノール１８ｍ１中ヨードメタン（１ ７，６７ｍｍｏｌ、１．　Ｌｏｌｌ）を加える。この反応混合液を完了まで８０ ℃で加熱する。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をエタノール及び水から再結晶化し 、２−（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルピリジニウ ムヒドロキシド分子内塩、−ナトリウム塩３−　（３−ヒドロキシ−３，３−ジ ホスホノプロピル）１．３−（３−ピリジニル）プロパン酸の合成β−（３−ピ リジル）アクリル酸（１０ｇ）を氷酢酸１５０ω１、無水エタノール１００ｍ１ 及び大さじ１杯の炭素担持パラジウム触媒と共にバール（？目）水素付加ボトル にいれる。溶液を５０ｐ＋ｉ（約３．　５ｋｇ／ａ＋りの水素下で振盪し、水素 取込みが止むまで（約３時間）必要なだけ再加圧する。溶液をセライトで濾過し 、エタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共沸して、白色結 晶として望ましい生成物を得る。

Ｉｌ、ｌ：１−ヒドロキシ−３−（３−ピリジニル）プロピオン〕ビス〔ホスホ ン酸〕の合成 コンデンサー及び滴下漏斗を備えた２５０ｍ１３首丸底フラスコに３−ピリジル プロピオン酸（１２，０３ｇ。

７９、　６＋＋ｖｏｌ）　、亜リン酸（１９，６ｇ、２３９ｍｏｏｌ）及びクロ ロヘンゼン５０ｍ１を加える。フラスコを１００℃浴にいれ、三塩化リン（２０ ，８８ｍｌ、　２３９ｍｍｏｌ）を反応、昆合液に滴下する。反応液を３時間攪 拌したところゴム状油状物が生成し、その後クロロベンゼンをデカントして、Ｉ Ｎ　ＨＣｌ　１００ｍ１を加え、混合液を１００℃で一夜還流する。溶液を冷却 し、生成した白色沈殿物を濾過し、エタノール及びエーテルで洗浄して、望まし い生成物１６．９ｇを得る。

１１１．３−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロビ〔１−ヒドロキシ− ３−（３−ピリジニル）プロピリデン〕　ビス〔ホスホン酸）　（３，３７ｉａ ＋ｏｌ、１．０ｇ）を蒸留水２９１と共にＩＮ　ＮａＯＨ溶液８．４１に溶解す る。ヨードメタン（１６，８３１ｏｌ、　１．　０５ｍ１）をエタノール１９ｍ １に加える。この反応混合液を８０℃で一夜加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ 、残渣をアセトンで摩砕し、その後エタノール及び水から再結晶化して、３−（ ３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロビル）−１−メチルピリジニウムヒド ロキシド分子内塩０゜５ｇを得る。

上記化合物は下記のように製造及び合成する。

乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中側１（パート■）で前記されたように製造さ れた２−（（３−ピリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕テトラエチル エステルＣ４，０ｇ、１０．　５ｆｆ１ｍｏｌ）及び１−ヨードへブタン（７， １４ｇ、　３１　６ａ＋ｍｏｌ）の溶液を窒素下で７２時間加熱還流する。反応 混合液を真空下で蒸発乾固させる。

残渣をジエチルエーテルで２回摩砕し、濾過し、真空デシケータ−中で乾燥して 、Ｎ−ヘプチル付加物（６，３７ｇ）を得る。

Ｎ−へブチル付加物（６，２０ｇ、　１０．　２ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（６２ｍ ｌ）中で４８時間加熱還流する。反応混合液を真空下で蒸発乾固させ、アセトン を加え、混合液を再び蒸発乾固させる。残渣をエタノールで摩砕して黄色固体物 を得、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケータ−中で乾燥し て、２９％（２ステツプ）のＮ−へブチルピリジニウムビスホスホン酸（１，１ ９ｇ）を得る。

例８ 上記化合物は下記のように製造及び合成する。

例１、パートＩで前記されたように製造された２−〔（３−ピリジニル）エチリ デン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル（５，０ｇ、　１３．　２ｔｍ ｏｌ）　、ヨードメタン（５，６０ｇ、　３９．　５ｍｍｏｌ）及び乾燥アセト ニトリル（３２ｍｌ）を含有した溶液を還流下で７２時間加熱する。反応混合液 を真空下で蒸発乾固させ、アセトンを加え、混合液を再び蒸発乾固させる。粗製 生成物をヘキサン／ジエチルエーテルで摩砕し、窒素下で濾取し、真空デシケー タ−中で乾燥して、Ｎ−メチルピリジニウム付加物５．０ｇを得る。

＋＋、３−　（２，２−ジホスホノエチル）−１−メチルビホスホン酸エステル は６Ｎ塩酸（５４＋ｅｌ）中でＮ−メチル化付加物（５，０ｇ、　１３．　１ｍ ｍｏｌ）を４８時間還流することにより加水分解する。反応混合液を真空下で蒸 発乾固させ、アセトンを加え、混合液を再び真空下で蒸発乾固させる。残渣をエ タノールで摩砕して固体物を得、これを濾取する。粗製生成物を最少量の水に溶 解し、活性炭で処理し、その後セライトで濾過する。濾液をエタノール中に注い で生成物を沈殿させ、これを濾取し、真空デシケータ−中で乾燥して、Ｎ−メチ ル化ビスホスホン酸（２ステツプで１．０５ｇ、収率２５％）を得る。

上記化合物は下記のように製造及び合成する。

例１、パート■で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、メチレンホスホ ノメチルホスフィン酸トリエチルエステル（Ｈｔ＋ｎｉＢ、　ｌ（、Ｇ、及びＰ ｔｔｔｏ目、　Ｇ、　、　Ｌ、　Ｃｋｔｍ、　。

Ｖｏｌ、　５．　ｐ９．４１９（１９６５）　で記載されたように製造〕を２− （３−ピリジニルエチリデン）ホスホノメチルホスフィン酸トリエチルエステル に変換する。

２−　（３−ピリンニル）エチリデンホスホノメチルホスフィン酸トリエチルエ ステル（２，３２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９，４２ｇ、５． 　４４ｍｍｏｌ）を窒素上乾燥アセトン（２３ｍｌ）中で２４時間加熱還流する 。反応混合液を真空下で蒸発乾固させ、アセトンを加え、混合液を再び真空下で 蒸発乾固させ、Ｎ−メチＪし化付加物（２，６０ｇ）を得る。

Ｎ−メチルピリジニウム付加物（２，６０ｇ。

５、　２０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸中で１８時間加熱還流する。

反応混合液を真空下で蒸発乾固させ、メタノールを加え、混合液を再び蒸発乾固 させる。粗製生成物を最少量の水に溶解し、その後シリカゲルで濾過する。水性 濾液を真空下で蒸発させ、０．５ｇ（２ステツプで収率２５％）のＮ−メチルピ リジニウムホスホノメチルホスフィン酸３−　（２−ホスホノ−２−スルホノエ チル）−１−メチ上記化合物は下記のように製造及び合成する。

■、トリエチルー２−　（３−ピリジニル）エチリデン−１−ホスホノ−１−ス ルホネートの合成油中４０％Ｎ　ａ　Ｈ（１，１０１１１０１０１）及びトルエ ン（１００ＱＩＩ）の混合液に窒素雰囲気下０℃でジェトキシホスフィニルメタ ンスルホン酸エチルエステル（１，Ｃ，Ｃａｔｔｅｔｌｒａ　ら、　Ｔｃ　ｌｒ ｇｈｅｄ＋ｏｎ、　Ｙｏｌ、　４３．　ｐｐ、　５１２５−５１３４（Ｎｏ、　 ２１）　１９８７で記載されたように製造］　（１，００ｍｍｏｌ）を加える。

３０分間攪拌後、反応混合液をトルエン（５０ｍｌ）中３−ピコリルクロリド（ １，００１Ｉｍｏｌ）に室温で滴下漏斗から滴下する。攪拌を１２時間続け、反 応混合液を水に注ぎ、各層を分離する。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、 合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。生成物をシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン中１０％イソプロピルアルコール で未反応出発物質から分離する。これにより淡黄色油状物として生成物にホスホ ノスルホネ−（トリエチル−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１−ホスホノ −１−スルホネー））　（５，Ｏｍｍｏｌ）　、ヨードメタン（２５，Ｏｍｍｏ ｌ）及び乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）を含有した溶液を還流下で７２時間 加熱するっ反応混合液を真空下で蒸発乾固させ、アセトンを加え、混合液を再び 蒸発乾固させる。粗製生成物をヘキサン／ジエチルエーテルで摩砕し、窒素下で 濾取し、真空デシケータ−中で乾燥して、Ｎ−メチルピリジニウム付加物を得る 。

Ｎ−メチルピリジニウム塩（０，３ｍｍｏｌ）を還流６Ｎ塩酸（１０の１）中で １２時間かけて加水分解する。反応混合液を真空下で蒸発乾固させる。粗製生成 物を最少量の水に溶解し、活性炭で処理し、その後セライトで濾過する。濾液を エタノール中に注いで生成物を沈殿させ、沈殿物を濾取し、真空デシケータ−中 で乾燥して、３−（２−ホスホノ−２−スルホエチル）−１−メチルピリジニウ ムクロリドを得る。

例５、パートＩで前記されたように製造された〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピ リジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸］　（２，５ｇ、０．００８８モル） を水５０ｍ１に加え、ｐ　Ｈを５０％ＮａＯＨで６．０に調整する。この溶液を ５０００１１パール水素付加ボトルにいれ、約１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え る。バールボトルをバール水素付加装置にいれ、４５ｐｓｉ（約３．　２ｋｇ／ ｃａｌ）のＨ２ガスに加圧する。４時間後、更に触媒を加え、圧力を４５ｐｓｉ 　に戻し、−夜反応させる。溶液をセライトで濾過し、水洗し、透明油状物に蒸 発させる。エタノール（３０ｍｌ）を油状物に加え、混合液を穏やかに４８時間 還流して、油状物を粉末白色沈殿物に変換する。これを濾過し、エタノールで洗 浄する。

〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕− ナトリウム塩（３、５■ｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）及び水（５０１）の混合 液に溶解する。これにヨウ化メチル（３５，Ｏａ＋ｍｏｌ）を加え、溶液を窒素 雰囲気下で３日間加熱還流する。反応混合液を減圧下で濃縮し、四級化生成物を 水及びイソプロ、（ノールから再結晶化により生成する。

１．１−ジメチルピペリジニウムヨージドの合成例３、パートＩで前記されたよ うに製造された〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕　ビス 〔ポスホン酸］　（２，０ｇ、０．００７１モル）を水５０ｍ１に加え、ｐｔ− ｒを５０％ＮａＯＨで６，０に調整する。この溶液を５０Ｏｎ＋ｌパール水素付 加ボトルにいれ、約１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加える。パールボトルをパール 水素付加装置にいれ、４５ｐｓｉのＨ２ガスに加圧する。４時間後、更に触媒を 加え、圧力を４５ｐ＋ｉに戻し、−夜反応させる。溶液をセライトで濾過し、水 洗し、透明油状物に蒸発させる。エタノール（３０ｍｌ）を油状物に加え、混合 液を穏やかに１時間還流して、油状物を粉末白色沈殿物に変換する。これを濾過 し、エタノールで洗浄する。

例１１、パート１１で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、〔１−ヒド ロキシ−２−（３−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕−ナトリウ ム塩を３−　（２，２−ジホスホン−２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチ ルビベリジニウムヨージドに変換する。

例１３ チルピリジニウムクロリドの合成 上記化合物は下記のように製造及び合成する。

溶液Ａは、発泡を最少にするため、無水ＤＭＳＯ５０ｍｌ中トリメチルホメトリ メチルホスホノアセテート０．０５０モル）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％）２ 、ＯＯｇ　（０，０５０モル）をゆっくり加えることにより調製する。反応混合 液は明るい黄色の溶液である（上記のすべては窒素雰囲気下においてオーブン乾 燥ガラス器具申環境温度で行う）。

窒素下で無水ジメチルスルホキシド５０１中３−ピコリルクロリド塩酸塩８．２ ０ｇ　（０，０５０モル）の混合液にＮａＨ（鉱油中６０％）２．０ｇ　（０， ０５０モル）を（発泡を最少にするため５分間かけて）ゆっくり加える。反応液 を７５分間攪拌する。この反応混合液に溶液人を４０分間かけて加える。得られ た溶液を環境温度で１８時間攪拌する。溶媒を真空下で除去して、粘着性の赤色 状褐色物質を得る。その物質を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（水性）ＬＯＯａ＋ｌに溶解 し、塩化メチレン３Ｘ１００１で抽出する。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、真空下で蒸発乾燥して、１１．３ｇの油状物を得る。鉱油をこれからヘキサ ン３Ｘ１００ｍｌで抽出し、９．６ｇの赤褐色物質を得る。これをプレパラティ ブＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで溶出液としてアセトンを用いて精製する。

２．５ｇの望ましい生成物を回収乾燥テトラヒドロフラン５１中２−ホスホノ− ３−（３−ピリジル）プロパン酸トリメチル２．５ｇ（０，００９モル）及びヨ ウ化メチル２．２５ｍ１（０，０２０モル）の溶液を環境温度で１８時間攪拌す る。ゴム状物がこのときに生成する。溶媒を注ぎだし、ゴム状物を乾燥エーテル ２Ｘ１０ｍｌで洗浄する。

エステル基はゴム状物を６Ｎ　ＨＣＩ　２５ｍ１に溶解して、得られた溶液を３ 時間還流することにより加水分解する。溶液を冷却し、ＣＨＣｌ　ａ　３　Ｘ　 ８　ｍ　ｌで抽出して、ｒ２を除去する。水層を真空下で蒸発させて、褐色状ゴ ム状物を得る。これを加温無水エタノール２０〜２５１１１１１に溶解する。溶 液を冷却し、乾燥アセトン１０〜１５１を加える。環境温度で１４時間攪拌する と、固体物が生成する。これを濾取し、アセトンとその後エーテルで洗浄して、 ２．Ｏｇの淡黄色状固体物を得る。これは無水エタノール１０１と共にそれを２ ．５時間攪拌し、その後濾過し、エタノール３１、その後アセトン１０ｍ１、次 いでエーテルで洗浄することにより更に精製する。３−（２−カルボキシ−２− ホスホノエチル）−１−メチルピリジニウムクロリド１．８２ｇ（収率７１％） を得る。

乾燥ベンゼン２００１中フエニルリチウム（７９１、エーテル中１．９６Ｍ、０ ．１５５モル）を０℃に冷却し、２−ピコリン（１２，３ｇ、０．１３２モル） をベンゼン５０ｍ１中に滴下する。反応液を３時間攪拌し、テトラエチルエテニ リデンビス（ホスホネート）をベンゼン５０ｍ１中に滴下する。反応液を室温ま で加温し、−夜攪拌する。ＩＮ　ＨＣＩ　（１３２ｍｌ）を冷却下で加え、各層 を分離する。水相のｐＨを１０に調整し、酢酸エチルで数回の抽出を行う。合わ せん抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濾過し、蒸発させて、［３−（２ −ピリジニル）プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル４７． ２ｇを得る。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより７％Ｍ　ｅ 　ＯＨ／　ＣＨＣｌ３で使用前に何回かに分けて精製する。例えば、１３．２ｇ の生成物を２回に分けてクロマトグラフィーに付して、８．２ｇの精製生成物を 得る。

バート１で前記されたように製造されたテトラエチルビス（ホスホネート）　（ ８，２ｇ１２０．　９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０１に溶解する。ヨードヘ キサデカン（２２ｇ、６２．５モル）を加え、混合液を３日間還流する。溶媒を 蒸発させ、残渣を乾燥１０インチ（約２５ｃｍ）層のシリカゲル上にのせ、その 後５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させる。過剰のヨードヘキサデカンは初 めの３つの分画の中に溶出する。生成物はいくつかの分画に集まる。初めの３つ の分画を合わせて５．３ｇの生成物を得、次の８つの分画を合わせて７．８ｇの 生成物を得て、合計１３．１ｇ得る。

１１１．３−　（３，３−ジホスホノブロビル）−１−ヘキサテトラエステル（ ７，８ｇ、　１０．　５ｍｍｏｌ）を６ＮＨＣＩ　７５ω１中で２日間還流する 。反応液を冷却し、酢酸エチルで抽出する。水相を蒸発させ、メタノールを加え 、溶液を再び蒸発させて、５．４ｇの生成物を得る。

ＩＮ水酸化ナトリウム（１７ｗｌ）を加えて、７に調整する。溶液を凍結乾燥し て、はぼ二ナトリウム塩として３−　（３，３−ジホスホノプロピル）−１−ヘ キサデシルピリジニウム二ナトリウム塩５．６ｇ　（７９％）を得る。

ベンセン（２，６Ｊ）中ｍ−アニスアルデヒド（１１２ｇ、０．８２モル）及び アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１５ｇ、０．８６モル）を窒素 雰囲気下で３時間加熱還流する。次いで約１．８１のベンゼンを減圧濃縮により 除去する。残留溶液をバール水素付加容器にいれ、理論量の水素（５６１ｂ（約 ２５　ｋｇ））が取り込まれるまで室温で水素付加する。次いで溶液をセライト で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物をピリジン（１１）に溶解 し、これにピリジン（６００ｃｌ）中ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド （１７２ｇ、０．９０モル）を滴下する。反応混合液を室温で３日間攪拌し、そ の後減圧下で濃縮する。残渣を氷水中に注ぎ、０℃で１時間攪拌する。水性混合 液をジエチルエーテル（６Ｘ５００ω１）で抽出する。合わせた何機抽出液を飽 和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し て、黄色油状物として収率９３％で生成物（３１２ｇ）を得る。

１１．７−メトキンイソキノリンの合成磁気攪拌環、コンデンサー及び窒素入口 を備えた２１丸底フラスコにＮ−（２，２−シェドキンエチル）−Ｎ−〔（３− メトキンフェニル）メチル〕　−４−メチルベンゼンスルホンアミド（７５ｇ、 ０．１８４モル）、ジオキサン１．Ｏｌ及び６Ｎ　ＨＣｌ　２００ｍ１を加える 。

このスラリーを攪拌し、窒素下で１８時間加熱還流する。

次いで反応溶液を１７ＩのＨ２Ｃ中にゆっくり注ぎ、更に３０分間攪拌し、その 後エーテル（２Ｘ　５００ｍ１）で抽出する。水層のｐＨを水酸化アンモニウム で８に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液をＭｇ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３０ｇの油状物を得る。粗製生成物をクロ マトグラフィーによりジクロロメタン中１２．０％アセトンで精製して、収率６ ７％で生成物（１９，７ｇ）を得る。

１１１．７−ヒドロキシイソキノリンの合成磁気攪拌環及び滴下漏斗を備えた２ １３首丸底フラスコに７−メドキンイソキノリン１９．７ｇ　（０，１２４モル ）及び乾燥ジクロロメタン８００１を加える。この溶液を攪拌し、ドラ−イアイ ス／アセトン浴で一７５℃に冷却し、ジクロロメタン９１．０Ｍ三臭化ホウ素６ ２８ｍ１（０，６２８モル）を温度−７５℃に維持しながら滴下する。次いでス ラリーを１８時間攪拌して、温度を室温まで上げる。反応スラリーを１１の氷水 中に注ぎ、１時間攪拌する。各層を分離し、その後水層をＩＮＮ　ａ　ＯＨで酸 性から中性（ｐＨ７）に調整する。黄色固体物が沈殿し、それを濾取し、その後 風乾して、１４．５ｇの黄色固体物（８１％）を得る。

３００ｍ１丸底フラスコに７−ヒドロキシイソキノリン１４．５ｇ　（０，１モ ル）及び加温テトラメチレンスルホン１００ｍ１を加える。褐色スラリーを攪拌 し、それに冷却（水浴）下でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム１８．６ｇ（０ ゜１４モル）を少しずつ加える。反応液を３時間攪拌する。次いで反応をメタノ ール１００ｍ１で停止させ、著発乾固させ、エーテルで２回摩砕して、暗色固体 物（１９，０ｇ、１００％）を沈殿させる。

水素付加ンヤーに７−ヒドロキシ−８−ニトロイソキノリン（２８，５ｇ、０． １５モル）、炭素担持５％Ｐｄ　（６，０ｇ）及びエタノール（７２５ｍｌ）を いれる。

スラリーを水素取込みが止むまで水素付加する〔４０ｐａｔ（約２　、　８　ｋ ｇ／　ｃｆｆｌ）　）。次いで反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で 濃縮する。残渣をメタノールに溶解する。エーテル性ＨＣＩの添加で沈殿し、Ｈ Ｃｌ塩（１９ｇ）として収率６５％で生成物を得る。

０℃でエタノール性ＨＣＩ中８−アミノ−７−ヒドロキシイソキノリン塩酸塩（ ４，９４ｇ、０．０２５モル）に亜硝酸＋ｅＩ＋−ブチル（１７，４６ｍ１）　 、エタノール（７９０ｍｌ）及び水（５８の１）の溶液を滴下する。滴下終了後 、溶液を０°Ｃで更に２時間攪拌する。生成物をジエチルエーテル（２１）の添 加により反応混合液から沈殿させる。生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄 して、収率５０％で望ましい生成物（２，６ｇ）を得る。

ＶＩ＋、２−ピリンジン−７−カルボン酸メチルエステルの無水メタノール（６ ５０ｍｌ）中７−ヒドロキシー８−イソキノリンジアゾニウムクロリド（０，５ ０ｇ。

２、　４ｍｏｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３０２ωｇ１３、　６ｍｍｏｌ） に０℃で３時間にわたり２７５ワツト太陽灯で照射する。反応混合液を真空下で 蒸発乾固させる。

粗製残渣を水に溶解し、生成物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率５０％で橙色固 体物（２１０ｍｇ）として生成物を得る。

水素付加ボトルに２−ピリンジン−７−カルボン酸メチルエステル（０，８ｇ、 　４．　５７ｍｍｏｌ）　、炭素担持５％Ｐｄ　（２，０ｇ、湿潤）及びメタノ ール（１２５ｍｌ）をいれる。スラリーを水素取込みが止むまで水素付加する（ ４０ｐｓｉ）。反応混合液をセライトで濾過し、その後蒸発乾固させて、収率５ ３％で生成物（４３０ｎｇ）を得る。

ジヒドロ−２−ピリンジン−７−カルボン酸メチルエステル（０，５３ｇ、　３ ．　０ｍｍｏｌ）をＩＮ　ＮａＯＨ（３、１ｍｌ）及びメタノール（３０ｉ１） 中５８℃で２５時間加熱する。溶液を真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣をエ タノール性ＨＣＩ中で攪拌して、生成物を沈殿させる。望ましい生成物を濾取す る。

Ｘ、〔１−ヒドロキシ−（ジヒドロ−２−ビリンジ−７−イル）メチレンツビス 〔ホスホン酸〕の合成三塩化リン（１，１９ｇ、　８．　６３＋ｍｏｌ）をジヒ ドロ−２−ピリンジン−７−カルボン酸塩酸塩（０，５４ｇ。

２、　８８ｍ＋ａｌ）　、亜リン酸（７０８１１ｇ、８．　６３ｍｍｏｌ）及び クロロベンゼン（１０ｍｌ）のスラリーを加える。反応混合液を攪拌し、１０５ ℃で４時間加熱する。次いで混合液を室温まで冷却し、クロロベンゼンをデカン トする。粗製残渣にＩＮ　ＨＣＩ（ＩＯＱｌｌ）を加え、混合液を還流下で一夜 加熱する。次いで反応混合液を減圧下で濃縮し、アセトンで摩砕して、良好な純 度で望ましい生成物（１０７ｍｇ）を得る。

Ｘｌ、（７−ジホスホノヒドロキシメチル）−２−メチル−２−ビリンジニウム ヨーシトの合成 例３、パート１１で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、〔１−ヒドロ キシ−（ジヒドロ−２−ビリンジ−７−イル）メチレンツビス［ホスホン酸〕を （７−ジホスホノヒドロキシメチル）−２−メチル−２−ビリンジニウムヨーシ トに変換する。

例１６ メチルベンゼナミニウムヒドロキシド分子内塩の合成３−（２，２−ジホスホノ エチル）フェニルトリメチルアンモニウム塩は下記のように製造及び合成する。

フレーム乾燥５０１丸底フラスコに窒素雰囲気下で水素化カリウム１．１２ｇ（ 油中３５％、１０．　５９ｍｍｏｌ）を加え、これを最初にペンタンで洗浄する 。乾燥トルエン（１０１）を加え、懸濁液を０℃に冷却する。テトラエチルメチ レンジホスホネート（３，３１ｇ、９．６３１１ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後 に混合液を室温で１時間攪拌スる。３−ニトロベンジルプロミド（２，０９ｇ。

９．６３のｍｏｌ）を１００１フラスコ中でトルエン１０１に溶解し、上記溶液 をそれに加えて、室温で一夜攪拌する。反応混合液をセライトで濾過し、その後 減圧下で濃縮する。粗製残渣をプレバラティブ液体クロマトグラフィーにより精 製して、２−（３−ニトロフェニルエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラエチ ルエステルを得る。

２−［３−ニトロフェニルエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステ ルをエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、これに炭素担持１０％パラジウム（０， ５０ｇ）を加える。反応混合液を水素取込みが終了するまでパール水素付加ボト ル中加圧下（４０ｐｓｉｌで２時間振盪する。

反応混合液をセライトで濾過する。セライトを新鮮エタノールで洗浄し、その後 濾液及びエタノール洗液を合わせ、減圧下で濃縮する。残渣をクロロホルムに溶 解し、その後アミノ付加物を６Ｎ　ＨＣ＋抽出でＨＣＩ塩として単離する。テト ラエチルエステルとしてアミノ付加物を含有した水層を窒素雰囲気下で１２時間 加熱還流する。

反応混合液を冷却し、活性炭で処理し、その後セライトで濾過する。濾液を減圧 下で濃縮してビスホスホン酸を２−　〔３−アミノフェニルエチリデン〕ビス〔 ホスホン酸〕を水（１０ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）に溶解する。これにヨ ードメタンを過剰に加え、反応混合液を窒素雰囲気下で４８時間加熱還流する。

反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、粗製残渣を水及びエタノールから再結晶 化して、白色固体物としてペンゼナミニウム塩を化合物は、シエンク（Ｓｃｈｅ ｎｋ）モデルとして骨代謝の分野で知られる動物モデル系で、インビボ骨再吸収 阻害及び鉱質化阻害に関して評価する。このモデル系の一般的原理は５ｈｉｎｏ ｄａら、Ｃａ１ｃｉ［ｊｉｓｓｕｅ　ｌｎ１．．３５．８７−９９（１９８３１ 及び５ｃｈｅｎｋら、Ｃａ１ｃｉ１．Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、、　Ｉｆ、　１９ ６−２１４（１９７３１で開示されており、その開示は参考のため本明細苔に組 み離乳前の１７日齢（３０ｇ）雄性スプラグ・ドーリ−ＩＳｐｔａｇｕｅ　Ｄａ ｖｌｅ７）ラット〔チャールズ・リバー嗜ブリーディング・ラボラトリーズ（Ｃ ｈａ「ｌｅｓ　Ｒｉｗｅ＋　ＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｏ目＋ｏ＋ｉｅ＋）　］を それらの母親と一緒に運送し、到着時にそれらの母親と共にプラスチックケージ にいれる。

１９日齢目に、ラット食と水を無制限に摂取している子を１群動物７匹からなる 治療又はコントロール群にランダムに振り分けた。１日目と更に７日目に、すべ ての動物にカルセインの腹腔内（“ＩＰ”）注射（０，９％塩水溶液中１％溶液 ＋　０．２ｍｌ／１００ｇ体重で投薬）をする。４日目に、すべての動物に塩酸 テトラサイクリンのＩＰ注射（０，９％塩水溶液中１％溶液；０．２ｍｉ／１０ ０ｇ体重で投薬）をする。これらの化合物は活発に鉱質化している骨及び軟骨を 標識する。

投薬溶液及び投薬操作 すべての溶液は０．９％標準塩水で皮下注射用に調製し、ＮａＯＨ及び／又はＨ ＣＩを用いてｐＨ７，４に調整する。投薬溶液の計算は、活性物質の（分−Ｐｆ ｆｌ、水和に基つく）粉末の質量を１８ｇＰ／ｋｇに相当するｍ１７ｋｇ（体重 ）で考えることにより行う。濃度は０．２ｍｌ／１００ｇ体市を投薬することに 基づく。典型的には、すべての化合物は０，０１．０．１．１，０及び１０．　 ０ＩＩ１ｇＰ／ｉｇ、／日で７日間投与する。次いで０　、　１　ｍｇＰ　／ｋ ｇ／日で活性を示す化合物を０．　００１ｍｇＰ／ｋｇ／日まで対数的に減量さ せて試験する。体重の変化に基つく投与量の調整は日々ベースで行う。

剖検、組織処理及び組織形態検査 投薬開始後８日目に、すべての動物をＩ濾過量のベンドパルビタールで殺す。脛 骨を切取り、７０％エチルアルコールにつける。１本の脛骨をグレード化エタノ ール溶液で脱水し、５ｅｈｅｎｋ、Ｍｃ＋ｈｏｄ＋　ｏｆ　Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ 　Ｔｉ＋＋ｕｅＰｚｐａ＋＋ｔｉｏｎ（Ｇ、　Ｒ，Ｄｉｃｋ＋ｏｎ、Ｅｄｉｔｏ 「；Ｅｌｓｅマｉｅ＋　５ｃｉｅｎｃｅＰＵｂｉ、、Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａ ｎｄｓ：１９８４）で記載されたようにメタクリル酸メチルで包埋するが、その 開示は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。脛骨を骨幹端領域から 縦に切開する。標品を硝酸銀で片側表面に染色し、白熱光及び紫外線双方の照射 を用いるクアンチメット・イメージ・アナライザー（Ｑｕｉｎｔｉｍｅ）　１ｍ Ｂｃ　Ａｎａｌｙ＋ｅ＋）〔ケンブリッジ・インストルメンツ社（Ｃａｍｂ＋ｉ ｄｇｅｌｎ＋ｌ＋ｕｍｅｎＮ、Ｉｎｃ、）　）で評価のために顕微鏡スライド上 に載せる。骨幹端小柱骨内容量を蛍光標識と成長板との間の領域で測定し、全領 域（骨及び骨髄）のパーセントとして表示する。管端成長板幅は切片で１０箇所 等間隔測定の平均値として得る。

データの統計的評価は、フントロール動物と比較した統計的な有意効果を調べる ため、分散の母数分析及び非母数分析とウィルコクソンズ（Ｗｉｌｃｏｘｏｎｓ ）ランク合計試験を用いて行う。ジエンクモデルは化合物によるインビボ骨再吸 収阻害のデータを与える。

関節炎の多数の動物モデルがあり、これらの中にはマイコバクテリウム・ブチリ カム（ｌＪｙｃｏｂｘｃｌｅｒｉｕｍｂｕ＋Ｈｉｃｕｍ）　を用いるアジュバン ト誘導関節炎がある。

このモデルはいくつかの点でヒトのリウマチ様関節炎に似ている（関節間隙の細 胞及びバンヌス侵入、骨再吸収と、関節間隙への走化性因子及びリソソーム要素 の放出を伴う関節腫脹）（１，２）。いくつかの予防及び治療研究では、関節炎 で抗炎症薬（３，４）及びジホスホネート類（５，６）の使用可能性を示した。

参考文献 １、　？ａｚｏｎ、Ｃ，，Ｗｏｏｄ　Ｆ、　＋１９５９）、５ｔｕｄｉｅｓ　ｏ ｆＰｏｌｙａ＋ｌｈ＋Ｎｉｓ　ａｎｄ　０１ｈｅｒ　Ｌ＋＋ｉｏｎ＋　Ｉｎｄｕ ｃｅｄ　ｂ７Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　１１ｙｃｏｂｘｃｌｃ＋ｉｘｌ　Ａｄ ｉｕｖ！ｎｔ、１．Ｇｅｎｅ目１Ｃ１ｉｎｉｃｉｌ　ａｎｄ　Ｐａｔｈｏｌｏｇ ｉｃｉｌ　Ｃｈａ＋ｔｃｔｃ＋１ｓｌｉｃｓ　ａｎｄ　ＳｏｍｅＶｏｄｉｌｙｉ ｎｇ　ＦａｃｔｏＩｓ、　（マイコバクテリア　アジュバントの注射により誘導 される多関節炎及び他の障害の研究。

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Ｃｑｍｐａ＋ａｔｉｖ！Ｂｉｏａ＋＋ａｙ　ｏｆ　Ｄ＋ｏｇ＋　ｉｎ　Ａｄｉｕ ｖｘｎｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ〜ｕ！ｕｉ＋ｉ＋　ｉｎ　Ｒａｆｔ：Ｆｌｏｌｅｎｉ ｍｉｃ　Ａｃ１ｄ、Ｍｅｌｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ。

ａｎｄ　Ｐｂｅｎ７１ｂｕｔａ！ｏｎｅ（ラットでアジュノ＜シト誘導性関節炎 における薬物の比較バイオアッセイ：フルフェナム酸、メフェナム酸及びフェニ ルブタシン）、　Ａ＋ｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、　。

＋２４７２−４８２ ５、　Ｆ＋ａｎｃｉｓ、Ｍ、Ｄ、、Ｆｌｏ＋ｘ、Ｌ、、にｉｎｇ、　Ｗ、　Ｒ， （１９７２）、　ＴｈｅＨｌｅｃｌ＋　ｏｆ　Ｄｉｓｏｄｉｕｍ　Ｅｌｈｚｎ− １−１１ｙｄ＋ｏＢ−１Ｄｉｐｈｏ＋ｐｈｏｎａｌ＋　ｏｎ　Ａｄｊｕｔａｎｔ 　１ｎｄｕｃｔｄ　Ａ＋ｌｈ＋１ｌｉｃ　１ｎＲｏｌ！　（ラットでアジュバン ト誘導性関節炎におけるエタン−１−ヒドロキシ−１−ジホスホン酸二ナトリウ ムの効果）、　Ｃａ１ｅｉ１．　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｄ、　、　９：１０９−１２ １６、Ｆｌａ＋ａ、Ｌ、　（１９７９）、Ｃｏｍｐａ＋ｘｔｉｗｃ　Ａｌｉｉｎ ｌｌａｍＡｌｌｌｎｌｌａ　Ｂｏｎ＋　Ｐ＋ｏｌｅｃｔｉｗｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ 　ｏｌ　ｔｗｏ　Ｄｉｐｈｏ＋ｐｈｏｎａｔｅｉｎ　Ａｄｊｕｙａｎｌ　Ａ「ｔ ｈｒｉｔｉｓ　（アジュノ＜ント関節炎における２種のジホスホネート類の比較 抗炎症及び骨保護効果）。

Ａ＋ｌｈ、　Ｒｈｅｕｍ、、　２２：３４Ｌ３４６アジユバント関節炎とは、０ 日目に鉱油中マイコノくクテリウム・ブチリカム（８ｍｇ／ｍｌ）の単一皮下（ ＳＣ）注射により雄性ラット〔スプラグ惨ドーリ−又はルイス［Ｌ＋ｖｉ＋）株 のいずれか］で誘導された重度の蜂巣炎及び滑膜炎である。化合物は経口（ＰＯ ）または非経口（Ｓ　Ｃ）いずれかで１日１回投与し、予防（０日目から）又は 治療（９・、１０又は１４４日目ら）プロトコールいずれかで試験することがで きる。抗関節炎効力は塩水処置関節炎コントロールと比較した定容量の減少、体 重低下、骨喪失又は反応性新前形成として測定できる。治療を止めて、“発赤” 応答（炎症の急速増加）を試験することができるが、これは効力を維持しつる化 合物の能力用いられた動物は雄性ルイスラット（ＬＥＷ）である。

到着時に、ラットをコンピューター作成ランダム数でランダム化し、個別のワイ ヤ吊下げケージにいれる。食物及び水は全研究中にわたり無制限に投与する。動 物のルーチンケア及び維持を州及び連邦規則に従い行う。各ラットはケージの前 とラットの尾につけたナンバーで確認１日目に、体重（ＢＷ）及び後足容量〔コ ンピューターに接続された圧力変換器を用いて水銀置換法により記録される（Ｐ Ｖ））測定はすべてのラットで行う。０日目に、ＭＦＡ　（油中マイコバクテリ ウム・ブチリカム（Ｍｂ）　４．　４ｍｇ／ｋｇ　）を用いる関節炎の誘導は下 記のとおりである：ラットは麻酔して、無菌条件下で尾のつけねにＭＦＡの単− ＳＣ注射をうける。

その後、定容量及び体重を様々な日に、通常週２回測定する。予防プロトコール のとき、ラットはラット８〜１０匹の群にランダムに振り分け、治療は０日目に 始め、終了時まで毎日続ける。治療プロトコールのときは、ラットを１００日目 それらのＰｖに従いラット８〜１０匹の治療群にランダム化する。投薬は１００ 日目始め、終了時まで毎日続ける。双方のプロトコールとも、動物は１００日目 はその前に深い寝床のあるシューポックスケ薬物は目盛付はかりで秤量し、その 後メスフラスコで蒸留水と混ぜる。溶液をＯ，ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，４に調 整する。次いで溶液を０．４５μｍ無菌フィルターで無菌貯蔵容器中に濾過する 。使用しないときは、溶液を冷蔵庫で貯蔵する。

酸化しやすい薬物の場合 薬物は目盛付はかりで秤量し、その後メスフラスコで脱酸素水と混ぜる。ストッ ク溶液を０．４５μｍ無菌フィルターで無菌貯蔵容器中に濾過する。使用しない ときは、ストック溶液は冷蔵庫で保つ。

日々ベースで、特定量の溶液をストック溶液から取出し、小さな投薬ビーカーに いれ、その後規定計算法に従いｐＨ７，４に調整する。これ以上の調整溶液の希 釈も、必要であれば（脱酸素水で）行ってよい。

薬物計算は分子量、化合物の純度、ｍｇ／ｋｇ（体重）に基づく量とｍｌＰ／ｋ Ｈの所望最終濃度に基づいて行う。ラット１匹当たりで投薬される容量は、動物 の鼠躾ひだ部で片側ずつ１日おき交斤に注射として皮下投与される０、１Ｂ／Ｌ ＯＯｇ体重、又は湾曲ステンレススチール投薬チューブを用いて経口投与される １ｍｌ／２００ｇＢＷである。体重変化に基づく調整は毎週行う。

放射線写真、剖検及び組織収集 終了時に、各ラットをソコーム（Ｓｏｃｏｍｂｏ）　１　ｍｌ腹腔内（ＩＰ）で 殺す。直ちに、全体放射線写真をトロツクス（Ｔｏ＋＋ｏｘ）　１２　ＯＤ　Ｘ 線ユニットによりＭＡ＝５、ｌ５ＵＰ＝５０及び時間＝６０秒でコダック（Ｋｏ ｄａｋ）非スクリーン医療フィルムにとる。後足を各ラットから除去し、肝臓、 腎臓、膵臓及び胸腺と共に１０％緩衝化ホルマリンで固定する。脛足根関節をｐ Ｈ７，４の４％ＥＤＴＡて脱石灰化し、パラフィンブロック及びＨ＋Ｅ染色でル ーチン的に処理する。器官部分もパラフィン及び染色Ｈ＋Ｅで処理する。

組織切片は光学顕微鏡を用いて骨及び軟組織病変について定性的に評価する。放 射線写真は、各後足で６つの解剖学的小柱付部位及び各前足で４部位において、 ０〜３のスケールて骨再吸収（ＢＲ）に関して等級分けし、４つ全部の足につい て０〜６０の任意評点をつける。反応性新前形成（ＲＮＢ）については、放射線 写真は脛骨の側面及び中央表面について０〜３、上記すべての他の領域について はＯ〜２の厳格スケールで等級分けし、０〜４４の任意評点をつける。

Ｄ、統計分析 定容量、骨再吸収及び反応性新前形成に関するデータ分析は、スチューデントの ｔ検定と、ＴｕｋＢｓ　（Ｓ　Ａ　Ｓ　）（１２）による分散の片側分析により 行う。差異はｐ＝０．０５以下で有意とみなされる。

このモデルは、足腫脹骨喪失及び反応性新前形成を減少させる上で、塩水処置関 節炎動物と比較した抗関節炎化合物の効力についてインビボデータを与える。

例１９ 下記組成を有したカプセルを製造する：微結晶セルロース　６０．０ ステアリン酸マグネシウム　１．０ 上記組成を有したカプセルは下記のような常法を用いて製造する： 活性成分をターンシエルブレンダーで約１０分間にわたり微結晶セルロースと混 和する。

得られた混合物を８０メツシユスクリーン装備のノ１ンマーミルに通す。

混合物をラクトースと一緒にツインシエルブレンダ−に戻し、その後約１５分間 混和する。

次いでステアリン酸マグネシウムを加え、更に５分間ブレンドする。次いで得ら れたブレンドをピストン作動カプセル充填機で圧縮する。

例１〜１３及び例１５に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造されたカ プセルでその活性成分の代わりに用いてよい。

例２０ 下記組成を有した錠剤を製造する二 ラクトース（スプレードライ）　２００．０デンプン（１５００１１００，０ ステアリン酸マグネシウム　２５．。

上記組成を有した錠剤は下記のような常法を用いて製造する： 活性成分をボールミルで約３０分間かけてすりつぶす。

次いですりつぶした活性成分をツインブレードミキサーでスプレードライラクト ースと約２０分間にわたりブレンドする。

デンプンを混合物に加え、その後頁に１５分間混和する。ブレンドを標準錠剤プ レスで錠剤に圧縮する。

例１〜１３及び例１５に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された錠 剤でその活性成分の代わりに注射溶液は、ｐＨ＝７．４に調整された生理塩水溶 液１０．０ｍｌ及び３−　（２−ヒドロキシ−２，２−ジホスホノエチル）−１ −メチルピリジニウムヒドロキシ分子内塩７．０ｍｇＰを用いて常法により製造 する。

４日間にわたり１日１回の注射で、体重的７０ｋｇの患者で悪性疾患の高カルシ ウム血症をかなり軽減させた。

例１〜１６に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された注射でその活 性成分の代わりに用いてよい。

例２２ 下記は本発明の代表的練歯磨組成物である。

Ｎａ０Ｈ（５０％溶釦０．２ カルボポール　０．２ ＦＤ＆Ｃブルー＃１（１％溶釦　０．０５フレーバー　１．１ 水　ｑ、Ｉ・ 最初に、ＴｉＯシリカ、カルボポール及びＸ−ガ２ゝ ム（ケルトロール）を機械的にミックスする。これらはすべて固体物である。取 っておく。第二に、活性剤（ピリジニウムノホスホネート２％）を水に溶解し、 約ｐＨ＝７に調整する。次いでＮａＦ、ソルビトール、サッカリン、グリセリン 、ＰＥＧ６及びＦ＆ＤＣブルー＃１（１％溶液）を水性混合液に溶解する。次い でナトリウムアルキルサルフエ−）（２８％溶液）、ＮａＯＨ及び最後にフレー バーを水性混合液に溶解する。次いで固体ミックスを加えて、確実にペーストの 完全かつ十分なミックスが起きて（温度は１５０’Ｆ（約６６℃）を超えるへき てない）、カルボポール及びＸ−ガムが溶解するようにする。この段階で最終ｐ 　＋−１をチェックし、必要であればｐ＋−（＝７．０に調整する（水中で上記 歯磨剤の１・４スラリーをスピンダウンさせ、上澄のｐＨを調べることによりこ れを行う）。

例２３ 下記は本発明の口内リンス組成物の代表例である。

ＥｔＯＨ（２００プルーフ）　１６．２５界面活性剤（ツイーン８０）　０．１ ２Ｆ＆ＤＣブルー＃１　（１％溶［０，０２２Ｆ＆ＤＣイエロー＃５（１％溶お 　０．０１８安息香酸　０．００４５ 安息香酸ナトリウム　０．０５４ 水　Ｑ、　Ｉ。

最初に、活性剤（約０．５％）を水に溶解し、必要であればＮａＯＨでｐＨ＝７ に調整する。次いでＥｔＯＨ。

グリセリン、サッカリン、Ｆ＆ＤＣブルー＃１、Ｆ＆ＤＣイエロー＃５、安息香 酸及び安息香酸ナトリウムを加える。フレーバーを界面活性剤に溶解し、この混 合物を上記成分に加える。ｐＨをチェックして、必要であれば調整する。

例２４ 右膝に中度〜重度の痛みと時折の腫脹がある、体重約９２　ｋｇ、年齢７２歳の コーカサス系男性。約１年間にわたり着実に不快感が増してきた後に、彼は医者 を訪れたところ、医者は右膝の骨関節炎の臨床診断を行い、その後Ｘ線診断で確 認した。

アスピリン、ナブロセン及びケトプロフェンを含めた様々なＮＳＡ　Ｉ　Ｄの改 善療法期間後も、彼の症状は悪化し続け、彼の状態は退行しているようにみえた 。彼は彼の医者のところに戻ったところ、医者は例２０で記載されたように製造 された錠剤を３月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。痛み及 び腫脹の彼の臨床症状は、特に長時間の歩行で、３月間の療法後有意に改善した 。１日２錠の投薬で３月間の結果から、療法は最初に処方された投与量の半分（ 即ち、１日１錠）で無期限に続けた。

例２５ 体重約６５ｋｇ、年齢５５歳の黒人女性は、両手の指関節の腫脹及び変形と、手 指の強さ及び／又は機敏性の部分的喪失がある。視覚及びＸ線試験と米国リウマ チ病協会（ＡＲＡ）で承認された様々な適切な臨床試験で、彼女はりウマチ様関 節炎と診断された。

うまくいかない鎮痛及び抗炎症療法後に、彼女の医者は例２０で製造された錠剤 を４月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。１月間の療法後に 、彼女の指関節腫脹症状は顕著に改善し、彼女の指動き範囲は有意に増した；彼 女は４月間のうち残りの期間も療法を続け、その後彼女の医者は更に２月間にわ たり処方された用量を続けた。

例２６ 年齢１２歳、体重約３７ｋｇのスペイン系女性は、特発性若年性リウマチ様関節 炎と医者に診断された。彼女の症状には多数関節の著しい炎症があり、熱及び圧 痛を伴い、関節機能の急速な病的退化を示している。

彼女の医者は彼女をリウマチ医に差し向けたところ、彼は例２１で記載されたよ うに製造された溶液の１日注射１回の割合で２時間かけて投与する３日間の！■ 投与による積極的な療法を直ちに処方した。ＩＶ法の結果から、医者は例２０で 記載されたように製造された錠剤を２月間にわたり処方したところ、その間に彼 女は顕著な改善を示し、動きが増して痛みが減少した。次の２月間、医者は、２ 日間で３錠、即ち１日２錠と１日１錠とを交互に処方することにより、彼女の用 量を元の経口用量の３／４に減少させた。この方法の結果から、投与量は、例１ ９で記載されたように製造されたカプセルを更に４月間にわたり毎日カプセル１ 側波女に与えることにより、元の用量の１／４に再び減少させた。

例２７ １７歳コーカサス系男性はルーチン検査のため５年間ふりに歯科医を訪れた。患 者口腔の視覚検査では下切歯の下側表面と上臼歯の遠位表面上に歯垢及び歯石蓄 積がみられた。ルーチンの機械的クリーニングを行って歯垢及び歯石蓄積を除去 しようと試みたが、失敗した。歯科医は例２３で記載されたように製造された３ −（３，３−ンホスホノプロピル）−１−ヘキサデシルピリジニウム二ナトリウ ム塩の０．１重量％口内溶液１５１で患者に口腔を１分間すすがせた。歯垢及び 歯石は機械的手段で容易かつ無痛で除去された。次いで歯科医は例２２で記載さ れたように製造された３−（３，３−ジホスホノブロビル）−１−ヘキサデシル ビリジニウム二ナトリウム塩を含有した歯磨剤でブラッシングすることからなる 予防方法を処方した。上記予防方法は３月間にわたり上記歯磨剤で１日１回３分 間ブラッシングすることからなる。３月間後、患者の歯垢及び歯石問題はコント ロールされている。患者はいつもの歯磨剤を使いだし、彼の歯科医は３−（３， ３−ジホスホノプロビル）−１−ヘキサデンルピリジニウム二ナトリウム塩の０ ．１％溶液で１日１回口腔をすすぐことからなる抗歯石、抗歯垢維持方法を処方 した。

例２８ 痛みのある歯肉炎がある６０歳黒人女性は１０年間ぶりに歯科医を訪れた。彼女 の口腔の視覚検査では歯ぐきラインに沿って重度の歯垢及び歯石蓄積がみられた 。歯垢及び歯石の機械的除去による試みは、患者にとり非常に苦痛であることが わかった。歯科医は３−　（３，３−ンホスホノプロビル）−１−ヘキサデシル ピリジニウム二ナトリウム塩の０．１重量％溶液１０ｍ１で患者に口腔を毎回１ 分間ずつ３回すすがせた。歯垢及び歯石は穏やかな機械的手段で容易に除去され た。次いで歯科医は３−　（３，３−ジホスホノプロピル）−１−ヘキサデシル ピリジニウム二ナトリウム塩２．０重量％を含有した歯磨剤で毎回１分間ずつ１ 日２回ブラッシングすることからなる治療方法を処方した。上記方法は６月間続 けた。

患者が歯科医を再び訪れたところ、彼女の歯垢及び歯石問題はコントロールされ ており、彼女の歯肉炎は改善されていた。歯科医は３−（３，３−ジホスホノプ ロピル）−１−ヘキサデシルビリジニウム二ナトリウム塩の０１重量％溶液１０ １で１日１回口内をすすぐことからなる維持方法を処方した。上記方法は６月間 続けた。

患者が歯科医を再び訪れたところ、彼女の歯垢及び歯石問題はコントロールされ ており、彼女の歯肉炎は改善されていた。歯科医は３−（３，３−ジホスホノブ ロビル）−１−ヘキサデシルピリジニウム二ナトリウム塩の０．１％溶液１０１ で１日１回口内をすすぎ、３−（３゜３−ジホスホノブロピル）−１−ヘキサデ シルピリジニウム二ナトリウム塩２重量％を含有した練歯磨剤で１日１回ブラッ シングする維持方法を処方した。

例２９ 体重６２ｋｇの６０歳コーカサス系女性は重度の背中病をおこす。彼女の医者は 、放射線区の助けで、おそらく骨粗鵬性骨喪失のせいでＬ１推骨の圧迫骨折があ ると彼女を診断した。患者は例２０で記載された操作に従い製造された７００ｍ ｇ錠剤の３月間にわたる１日１回の投薬法が処方された。７００ｍｇカプセルは 所定食事の２時間前又は２時間後にのむ。３月間後、投与量は例１９で記載され たように製造された３５０ｍｇカプセルに減少させ、３月間にわたり１日おきで 服用する。次いで彼女の医者は彼女を維持投薬管理に移し、彼女は例１９で記載 された操作に従い製造された１００ｍｇカプセルを６月間毎日服用した。６月間 の維持投薬管理後、患者は背中病をもはやおこさなくなった。追跡Ｘ線では骨折 を何も示さない。

例３０ 体重５３ｋｇの７５歳東洋系女性は転倒後に股関節骨折した。彼女は入院して、 骨粗髪症があると診断された。

カルシトニン注射の治療法を処方した。カルシトニン注射は患者にとり苦痛で、 彼女はカルシトニン治療に従えなくなった。そこで彼女の医者は彼女の療法を経 口ホスホネート法に切り換えた。彼女には例２０で記載されたように製造された ７００ｍ１錠剤を１月間にわたり１日２回投与した。この１月間療法の後、彼女 には７００ｍｇ錠剤を２月間にわたり１日１回与えた。この２月間の後、彼女に は例１９で記載された操作に従い製造された１、００ｍｇカプセルを３月間毎日 与えた。彼女の医者への追跡訪問によると、光子吸収測定で調べられるような前 腕の鉱質密度で見掛は上の減少を示していない。

例３１ 体１１６５ｋｇの８５歳アメリカ原住民男性は医者に重度の背中病と診断された 。Ｘ線では、骨粗髪症によるかなりの骨喪失に起因した多くの小椎体崩壊を示す 。患者には、各４例２０及び１９で記載された操作に従い製造された、同日に８ 時間前して服用される、７００ｍｇ錠剤及び３５０Ｂカプセルの２月間法を処方 した。この方法で２月間後に、彼の投与量は２月間にわたり１日１回３５０ａｇ カプセルに減少させた。次いでＸ線をとったところ、圧迫骨折が更にみられた。

そこで彼は１００Ｂカプセルの６月間にわたる１日１回の維持管理に移した。

この６月間の後に、骨密度に関する有意の見掛は上の減少は観察されなかった。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　９／３８　Ｂ 　９１５５−４Ｈ９１５５３９１５５−４Ｈ ９１５８Ｚ　９１５５−４Ｈ ９１５９９１５５−４Ｈ ９／６５０６　９１５５−４Ｈ ９／６５３　９１５５−４Ｈ ９／６５３９　９１５５−４Ｈ ９／６５６１　Ｚ　９１５５−４Ｈ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　 ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　７ランシス、マリオン　デビットアメリカ合衆国オハイオ州、 シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、１００１８ （７２）発明者　ネルソン、デニス　ジョージ　アンソニーアメリカ合衆国オハ イオ州、ウェスト、チェスター、ラップ、ファーム、ドライブ、（７２）発明者 　ジャナッズ、ジョン　マイケルアメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チェス ター、デザート、スプリングス、コート、７３８５

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．異常カルシウム及びリン酸代謝の障害を治療又は予防する上で有用な、下記 一般構造を有した四級窒素含有ホスホネート類とその薬学上許容される塩及びエ ステル： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中ｍ及びｎは０〜１０の整数である；ｍ＋ｎは０〜１０である； （ａ）Ｑは共有結合又はＯ、Ｓ、ＮＲ１から選択される部分である； （ｂ）ＹはＮ＋（Ｒ８）２又はＣ（Ｒ１）２であり、ＹがＣ（Ｒ１）２であると き、少くとも１つのＲ２はＮ＋（Ｒ８）３でなければならない； （ｃ）Ｚは飽和、不飽和又は芳香族、単環式又は多環式の炭素環あるいはＯ、Ｓ 又はＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式ヘテロ環、好 ましくは単環式ヘテロ環又は単環式炭素環である；（ｄ）ＲはＰＯ３Ｈ２又はＰ （Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４（Ｒ４は炭素原子１〜８の置換又は非置換アルキルである） 、好ましくはＰＯ３Ｈ２である； （ｅ）各Ｒ１は無、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、水素、ヒドロキシ、置換又は非置換Ｃ １−Ｃ８アルキル、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ２ＣＲ３、−ＮＲ３２、−Ｎ （Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、 アリールアルキル、ニトロ、置換又は非置換アリールとそれらの組合せ、好まし くはＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、水素、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＲ３２及び−ＣＯ ２Ｒ３からなる群より選択される；（ｆ）各Ｒ２はＮ＋（Ｒ８）３、ＳＲ６、Ｒ ９ＳＲ６、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、 −Ｏ２ＣＲ３、−ＮＲ３２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、アリールアルキル、ニトロ、置換又 は非置換アリール、好ましくはＮ＋（Ｒ８）３、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、水素、置 換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３２、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３からな る群より独立して選択されるＺ部分上における１以上の置換基である； （ｇ）各Ｒ３は水素、炭素原子１〜８を有する置換又は非置換アルキル及びＲ９ ＳＲ６、好ましくは水素、Ｒ９ＳＲ６及び非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキルか らなる群より独立して選択される； （ｈ）Ｒ５は水素、ハロゲン、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、アミノ、ヒドロキシ及び置 換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、好ましくは水素、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６からな る群より選択される； （ｉ）各Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、 −Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は水素ある いは置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである）、好ましくは水素、−Ｃ（Ｏ） Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７からなる群より独立して選択される； （ｊ）各Ｒ８は無、炭素原子１〜３５を有する置換又は非置換アルキル、置換又 は非置換フェニル、ベンジル及びＲ９ＳＲ６、好ましくは炭素原子１〜３５を有 する置換又は非置換アルキルからなる群より独立して選択される；（ｋ）Ｒ９は 置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである〕。
2. ２．Ｚが単環式ヘテロ環部分であり、ＹがＮ＋（Ｒ８）２である、請求項１に記 載の四級窒素含有ヘテロ環式ホスホネート化合物。
3. ３．Ｚが六員ヘテロ環、好ましくはピリジニウム、ピリミジニウム又はピペリジ ニウムである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. ４．Ｚが五員ヘテロ環、好ましくはイミダゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリ ウム、ピロリウム又はピロリジニウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記 載の化合物。
5. ５．Ｚが多環式ヘテロ環部分、好ましくは五員環に縮合された六員環、更に好ま しくはインドリウム、イミダゾール（１，２−ａ）ピリジニウム又はピリンジニ ウムである、請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｚが六員環に縮合された六員環、好ましくはキノリニウム、インキノリニウ ム、テトラヒドロキノリニウム又はオタクヒドロキノリニウムである、請求項１ に記載の化合物。
7. ７．Ｚが単環式炭素環部分であり、ＹがＣ（Ｒ１）２であり、少くとも１つのＲ ２がＮ＋（Ｒ８）３である、請求項１に記載の化合物。
8. ８．Ｚが多環式炭素環部分であり、ＹがＣ（Ｒ１）２であり、少くとも１つのＲ ２がＮ＋（Ｒ８）３である、請求項１に記載の化合物。
9. ９．（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の四級窒素含有ホスホネート化合 物の安全有効量（ｂ）薬学上許容される賦形剤 から構成される、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状の治療に有用な医薬 組成物。
10. １０．請求項１〜８のいずれか一項に記載の四級窒素含有ホスホネート化合物の 安全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる、異常カルシウム及 びリン酸代謝を伴う病状と歯石、歯垢及び歯肉炎をこのような治療の必要なヒト 又は他の哺乳動物で治療又は予防するために用いられる薬剤の製造に関する、請 求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の用法。
11. １１．異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必要なヒト 又は他の哺乳動物で治療又は予防するための方法であって、 請求項１に記載の四級窒素含有ホスホネート化合物の安全有効量をヒト又は他の 哺乳動物に投与することからなる方法。
12. １２．Ｒ８が炭素原子１０〜２０を有する非置換又は置換アルキルである、請求 項１に記載の化合物。
13. １３．（ａ）請求項１２に記載の四級窒素含有ヘテロ環式ホスホネート化合物の 安全有効量 （ｂ）薬学上許容される賦形剤 を含んだ、抗歯石、抗歯垢及び抗歯肉炎用口内組成物。
14. １４．歯石、歯垢及び歯肉炎をこのような治療の必要なヒト及び他の哺乳動物で 治療又は予防するための方法であって、 請求項１２に記載の四級窒素含有ヘテロ環式ホスホネート化合物の安全有効量を ヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる方法。