JPH07504903A

JPH07504903A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH07504903A
Application number: JP5516187A
Authority: JP
Inventors: ブレッティン、クラウス・オーエ・スヴェンスゴー; グルー‐セーアンセン、グンナー
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1992-03-26
Filing date: 1993-03-23
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: EP0633878A1; JP3553591B2; AU660795B2; EP0633878B1; FI943099A; DE69307871D1; FI943099A0; GB9206648D0; GR3022768T3; US5446034A; ATE148453T1; KR100268543B1; ES2098031T3; DK0633878T3; AU3889393A; WO1993019044A1; CA2120703A1; FI106118B; DE69307871T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、多数の病態（例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）および喘息）、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば乾癖および癌）の治療および予防、骨形成の促進、およびオステオポローシスの処置におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、一般式Ｉ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素またはＣ，−Ｃ，ヒドロカルビル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ８−〇ｌ！炭素環を形成し得：Ｒ３は水素またはＣ，−Ｃ，。ヒドロカルビル基であるか、またはＹＲ’（Ｙは一〇〇−１− ＣＯ−Ｏ−１−ＣＯ−Ｓ−１−ＣＳ−１−ＣＳ−Ｏ−１−ＣＳ−Ｓ−１−ＳＯ− または−５０２−であり、Ｒ’は水素またはＣ１ｃｕヒドロカルビル基である）であり；Ｑは一重結合またはＣ＋　−Ｃａヒドロカルビレン基である。Ｒ１１Ｒ１ＳＲ３および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］て示される。

本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除去した基を意味する。

Ｒ１およびＲ２が個別の基である場合、それらの例は、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに１−メチルビニルを包含するが、それらに限定されるものではない。

共同で基を形成している場合のＲ１およびＲ２の例には、ジー、トリー、テトラ −およびベンターメチレンがある。

Ｒ３およびＲ４の例は、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、ｎ−、イソ−１Ｓ−およびｔ −ブチル、ｎ−およびイソ−ペンチル、フェニル並びにベンジルを包含するが、それらに限定されるものではない。

Ｑの例には、−重結合、メチレン、ジー、トリーおよびテトラ−メチレン、−ＣＨｔ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ＝ＣＨＣＨｔ−１−Ｃ＝Ｃ− ＣＨ２−、フェニレン（Ｃ，Ｈ，；オルト、メタ、パラ）、　ＣＨｔ　（ＣｇＨｉ）（オルト、メタ、パラ）、並びに＝（（、＋Ｈ＜）、ＣＨｔ　（オルト、メタ、パラ）が包含される。

式１かられかるように、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＸの意義によっては、本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲまたはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。

とりわけ、本発明は、２２位の炭素原子上の配置の異なる２種のジアステレオマーのいずれをも包含する。

更に、１個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされている■のプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。

Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグであり得る。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式ｌで示される活性化合物に変換される。

１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ！（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することが最近わかったが［ミュラー、ケイ（Ｍｕｌｌｅｒ、　Ｋ、　）ら、イムノロジー・レターズ（１＋ｕｕｎｏ１．　Ｌｅｔｔ、　）、１７．３６１−３６６（１９８８）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン −１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療において使用することの可能性を示唆するものである。

１．２５（ＯＨ）２Ｄ３は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ、イー（Ａｂｅ、Ｅ、　）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　）、米国、７８．４９９０−４９９４（１９８１）コ、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾量の治療に有用であり得ると提案されている。

また、１　、２５　（ＯＨ）ｚＤ　３またはそのブロードラッグ１α−０Ｈ−Ｄ、を、高血圧症［リント、エル（Ｌｉｎｄ、Ｌ、）ら、アクタ・メゾイカ・スカンジナビ力（ＡｃｔａＭｅｄ、　５ｃａｎｄ、　）、２２２．４２３−４２７（１９８７）］および真性糖尿病［イノマタ、ニス（Ｉ　ｎｏｍａｔａ、Ｓ　、　）ら、ボーン・ミネラル（Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒａｌ）、１．１８７−１９２（１９８６）］の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１．２５（ＯＨ）２Ｄ、の別の用途が提案される・　１．２５（ＯＨ）ｚＤ３による処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１９８９年３月４日、４７８頁］。

また、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル（Ｍａｌｌｏｙ、　Ｖ、Ｌ、　）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジ−（ｔｈｅ　Ｔｒｉｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｆｏｒ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、ワノントン、１９８９］。

しかし、１．２５（ＯＨ）２Ｄｓのそのような指摘における治療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こす）ことが知られていることから、極度に制限されている。

すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾量、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。

最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。

すなわち、２２．２３−二重結合、２４−水酸基を有し、２５．２６および２７位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンＤ３類似体ＭＣ９０３は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデラップ、エル（Ｂ　ｆｎｄｅｒｕｐ。

Ｌ、）およびプラム、イー（Ｂｒａｍｍ、Ｅ、）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３７．８８９−８９５（１９８８）］。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、ＭＣ９０３は、腸のビタミンＤレセプターに、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３と同様によく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するＭＣ９０３の活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。

２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および２６−ホモ−１，２５ −ジヒドロキシビタミンＤ３（それらの２２．２３−ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ（Ｏｓｔｒｅｍ、Ｖ、Ｋ、　）：タナカ、ワイ（Ｔａｎａｋａ、　Ｙ、　）：プラール、ジェイ（Ｐｒａｈｌ、Ｊ、　）；デル力、エイチ・エフ（ＤｅＬｕｃａ、　Ｈ，Ｆ、　）；およびイケカワ、エン（Ｉｋｅｋａｖａ、Ｎ、　）；プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ、米国、８４．２６１０−１４（１９８７）］は、ラランおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン（ＨＬ−６０）のレセプターにも、１．２５（ＯＨｈＤ３と同じ結合親和性を有し、しかもインビトロでのＨＬ　−６０細胞の分化の誘導においては、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３の１０倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、１．２５（ＯＨ）２Ｄ３よりも「非常に弱い」および「より強い」。

２６．２７−ノメチルー１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している［サイ、エイチ（Ｓａｉ。

Ｈ３）：タカット、ニス（Ｔａｋａｔｓｕｔｏ、Ｓ、）；／’う、エン（Ｈａｒａ、Ｎ、）；およびイケカワ・エフ。ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　）、３３．８７８−８８１（１９８５）、並びにイケカワ、エフ；エグチ、ティ（Ｅｇｕｃｈｉ、　Ｔ、　）　；ハラ、エフ；タカット、ニス二ホンダ、エイ（Ｈｏｎｄａ、　Ａ、）：モリ、ワイ（Ｍｏｒｉ、Ｙ、）：およびオトモ、ニス（Ｏｔｏｍｏ、Ｓ、）；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、３５．４３６２−４３６５（１９８７）］。近縁の２６．２７−ジエチル−１α、２５−ンヒドロキシビタミンＤ３も、これらの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては１．２５（ＯＨ）２Ｄ３よりも１０倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。

米国特許第４８０４５０２号には、ビタミンＤの側鎖中に三重結合を有する化合物が開示されており、そのような化合物は、代謝性カルシウム欠乏によって特徴付けられる病態の処置に有用であると記載されている。

前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。

本発明の化合物は、炭素−２０のメチル基の配置において、前記ビタミンＤ類似体（そのうちのいくつかは、細胞分化／増殖に対して強力な作用を有することが報告されている）と、構造的に異なっている。化合物Ｉ（および本出願人の先の国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０１００１５６、出願日１９９０年６月１９日、公開番号Ｗ０９１１００２７１および国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９１１００２００、出願日１９９１年７月１１日、公開番号Ｗ０９２１０３４１４による化合物）中に存在するこの「不自然な」配置は、驚くべきことに、深達かつ有利な生物学的意義を有することがわかった。すなわち、式■の化合物は、「自然なＪＣ−２０配置（メチルと水素の基を交換したもの）を有する対応する化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される：（ａ）細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと：（ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと。

（Ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと：（ｄ）カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。

従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾量を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し：更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。本発明の化合物によって治療し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化（元老化を含む）の治療または予防に有用であり得る。

本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症（特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローンスの処置のために有用であると考えられる。そのような適用のためには、本発明に記載の化合物は、従来の化合物（米国特許第４９４８７８９号および欧州特許第０３８５４４６Ａ２号参照）よりも高い治癒比を有する。

本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）処置と組み合わせることが有利であり得る。

化合物ｌは、ビタミンＤ誘導アルデヒド化合物１（図式１）［その合成は報告されている：エム・ジエイ・カルヴアリー（Ｍ、Ｊ、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４３．４６０９（１９８７）］から、例えば図式１に記載の経路によって製造し得る。

以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル：　Ｂｕ＝ｎ−ブチル；、１−Ｐｅｎ＝イソペンチル：　ｐｈ＝フェニル：　Ｂｎ＝ベンジル；Ａｃ＝アセチル：Ｐｉｖ＝ピバロイル、ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、ＴＭＳ＝）リメチルシリル、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジ：／：ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート；　ｐｅｔ、　ｅｔｂｅｒ＝−石油エーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン：ＴＢＡＦ＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウムフロリド：　ｂ、　ｐ、　＝沸点：ＰＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー。

図式ＩＩＩ工Ａ／エエＩＢ　ＩＶＡ／ＩＶＢＸ’＝Ｈ，０ＨＳＯＲ’ Ｒ５＝アルコール保護基、例えばトリ（低級アルキル）ンリルまたはＴＨＰＲｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＱは前記と同意義である。

図式１の注釈誘導したアニオンＲ−と反応させる。

（ｉｆ）得られる２種のＣ−２２−エピマーＩＩＡおよびＩＩＢ（Ｒ３＝Ｈ）の混合物を分離する。

ｂ）要すれば、Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物■またはＩ［［（Ｒ３＝Ｈ）をアルキル化して、対応する化合物■またはｍ　（Ｒ３＝　Ｃ＋　ＣＩｏヒドロカルビル）を生成する。

Ｃ）要すれば、Ｃ−２２−ヒドロキシ化合物■またはＩＩＩ（Ｒ３＝Ｈ）をアンル化して、対応する化合物■またはｍ（Ｒ”＝ＹＲ’、ＹおよびＲ４は前記と同意義である）を生成する。

ｄ）要すれば側鎖官能基に変更を加える。

ｅ）三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下、ＵＶ光により、化合物■または■を対応する化合物■またはＩへ異性化する。

ｆ）例えばＨＦによるか、またはＴＢＡＦおよび次いでＰＰＴＳにより、化合物 ■または■を脱保護して、対応する化合物■またはＩを生成する。

側鎖形成ブロックＲＨ（一般式■）は、既知の化合物であるか、または当業者既知の標準的な方法で合成し得る。

このことはとりわけ、例示化合物（１０１〜１４９）の合成に必要な下記側鎖形成ブロックＲＨに当てはまる：Ｈ（＝（（ＣＨ２）　Ｃ−Ｘ’ 唱図式１による手順は、後述の製造例および実施例に同様に用いることができる。

一般式Ｖで示され、Ｑ＝（ＣＨ２）ｎ、Ｘ’＝ＯＲ’およびＲ’＝　５ｉ（ＣＨ３ｈまたはＴＨＰ（ｎ＝０〜３）であるいくつかの化合物の合成を図式２に示すが、これは本発明を制限するものではない。他のＱおよび／またはＸＩを有する類似の式Ｖの化合物も同様の方法で合成し得る。側鎖形成ブロックＲＨのいくつかの例を第１表に挙げ、その合成を製造例において説明する。

図式２％式％！土嚢側鎖形ｔブｏ　ツクＲＨ（一般式ＶＳＱ＝（ＣＨｚ）ｎ、ｎ＝Ｏ〜３、Ｒ’＝Ｒ ”＝Ｃ患Ｖ去５当」亡咀世が晩生団旦第１表の側鎖形成ブロックＲＨの合成のための中間体は、既知の化合物であるか、または例えば第２表に挙げる化合物から合成し得る。そのような化合物の合成を製造例において説明する。

第２表第１表のＲＨ（Ｖ）の合成のための中間体との反応は、カルボニル化合物へのアセチレンアニオン（Ｒ−）の核付加の標準的な方法によって行い得る。すなわち、その反応は、ＲＨを適当な無水溶媒（例えばＴＨＦ）中、適当な塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ）で処理し、次いで、１を加え、通常の水性処理（図式Ｉおよび■ の反応のいずれにおいても通例行われる）の後、■（Ｒ’＝Ｈ）を得ることによって行い得る。

通例、反応生成物ＩＩ（Ｒ’＝Ｈ）は２種のＣ−２２−エピマー（ＩＩＡおよびＪＩＢ、）の混合物である。通例、ＵＡおよびＩ［Ｂのエピマーを分離することが好ましい。

分離は、クロマトグラフィーによって好都合に行い得る。

そのような式■の化合物（Ｒ３＝Ｈ）を第３表に挙げるが、これは本発明を制限するものではない。その表において、そのような化合物の２２−エピマーＵＡまたはＩ［Ｂの各々を示す（製造例１１．１２．１３．２１．２２および２３〕。

化合物ＩＩＡは、対応するＩＩＢエピマーよりもクロマトグラフィーによると極性が小さく（一般工程７参照）、通例１１Ａエピマーは対応するＵＢエピマーよりも高収率で生成する。更に、Ｃ−２１メチル基の’＋（−ＮＭＲシグナルの化学シフトに通例差がある。そのシグナルは、ＩＩＡエピマーにおいてはおよそ６１．０４−１．０２（ｄ、３Ｈ）の範囲にあるが、ＩＩＢエピマーの場合は少し高い域（およそ６１．００−０．９７）に見られる。

一般式■またはｍのＣ−２２−ヒドロキシ化合物（Ｒ３＝　Ｈ）の任意のアルキル化またはアシル化による、Ｒ３＝Ｃ，−Ｃ，。ヒドロカルビルまたはＹＲ’である対応する化合物の生成は、当業者によく知られた標準的な方法によって行い得る。

そのような化合物の例を第３表に挙げるが、これは本発明を制限するものではない。第３表には、一般式■の光異性化化合物の他の例と、各化合物の製造例番号をも示す。

アルキル化反応においては、アルキル化剤Ｒ３Ｚ（Ｚは良好な脱離基、例えばＣｌ−１Ｂｒ−１■−１ＣＨ３Ｓ　Ｏ、−１ｐ　ＣＨ３Ｃ６Ｈ４５Ｏｓ−またはＣＦ３ＳＯ３−である）を使用することが好ましい。Ｒ３Ｚを、適当な化合物■またはｍ（Ｒ３＝ｌ＋）のアニオン（適当な強塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物によって、化合物■または■がら誘導したもの）と反応させる。有用な方法を一般工程８に、より詳細には製造例に記載する。アルキル化工程の促進のために、相間移動剤として適当なりラウンエーテルを加え得る。

Ｒ３＝　’ｉ’　Ｒ４である化合物ｎまたは■を合成するアシル化反応においては、標準的なアシル化方法、例えばアルコール（■または■、Ｒ３＝Ｈ）と酸クロリドもしくは酸無水物（Ｒ’ＹＣＩまたは（Ｒ’Ｙ）２０）との反応、または対応する酸Ｒ４Ｙ　ＯＨと脱水もしくは縮合剤（例えばカルボジイミドまたは補助的な酸無水物）とからその場でアシル化剤を形成する（中間の混合無水物を形成する）ことによる方法を用いることが有利であり得る。

更に、アシル化中に適当な塩基（例えば三級アミン）を加えることがしばしば有利であり得る：多（の場合、ＤＭＡＰのような特定の複素環アミンの添加が、アシル化工程を顕著に促進し得る。ア／ル化方法の例を一般工程９に、より詳細には製造例に記載する。

本発明の例示化合物Ｉを第４表に挙げる。実施例番号を付した例には、その化合物の合成方法の番号と、分光学的データを示す。

図式１および２の製造例および実施例は例示に過ぎず、各工程の合成および各工程の実施順序を大いに変更し得ることに注意すべきである。更に、基Ｒ・−Ｃ；Ｃ−Ｑ−Ｃ（Ｒつ（Ｒ２）（Ｘ’）は要すれば、後の任意の一工程（または複数の工程）でそれに変換し得る基であってよい。すなわち、特定の合成経路における化合物■、■および■中のＲは、同じである必要はない。Ｒの＝ＣミＣ−Ｑ− Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）ＸＩへの変換には複数の工程を有し得、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を伴い得る。Ｒ３、または側鎖（Ｒ）中の必要な変換以外に、■から■への変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる工程（欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱保護工程が必要である。

本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。

本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾量のような皮膚病または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。

喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。

活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤のｏ、ｉｐｐｍないし０゜１重量％である。

「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を！味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、リング剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態：水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態：または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。

活性成分を、巨丸薬、砥削またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローンヨン剤、ゲル剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト：または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤を含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から放出する粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダ− ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ，−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ＋　Ｃａ−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９９％冒／曹を占め、活性成分は製剤のＯ，ｉｐｐｍないし０．１％ｗ／ｗを占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシペンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される池の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおいて行い得る。

全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当たり０．１〜１００μｇ、好ましくは０，２〜２５μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式 ■の化合物を０．１〜５００μｇ／ｇ、好ましくは０．１〜１００μｇ／ｇ含有する軟膏、クリームまたはローンヨンを投与する。眼科における局所使用のためには、式Ｉの化合物を０．１〜５００μｇ／ｇ、好ましくは０．１〜１００μｇ／ｇ含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式■の化合物を用量単位当たり０゜０５〜５０μｇ、好ましくは０．１〜２５μｇ含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。

本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：例示の化合物■を第４表に挙げる。

核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定しく二重線（ｄ）、三重線（１）、四重１１（ｑ））、またはしていない（ｅ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ−一重線、ｂ＝ニブロード。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水Ｍｇ５Ｏ，による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。

ジクロロメタン（６０厘ｌ）中の適当な化合物Ｖまたは■（０，０４３モル）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６，１ｇ）およびクロロトリメチルシラン（５，１９）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ６，５，０、０７Ｍ、　６０．１）を加え、分離後、油相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて、製造例の標記化合物を得た。

適当な化合物Ｖまたは■（０，０１モル）、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１゜２６ｇ）、Ｐ　ＰＴ　Ｓ（０，２５９）および乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気中、２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物に、エーテル１００ｍ１および半飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍ１を加えた。

有機相を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。

アルミニウム片（３，６９）、塩化第二水銀（０，１ｇ）および乾燥ＴＨＦ（２０ａｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気中、２０℃で２０分間撹拌した。断続的な冷却により温度を２５〜３０℃に保ちつつ、乾燥ＴＨＦ（２０＋＋１）中のプロパルギルプロミド（２３，８９）の溶液を、４０分間にわたって撹拌しながら加えた。反応混合物を、要すれば加熱して、４０〜４５℃で３０分間撹拌した。約２５℃に冷却後、乾燥エーテル（２５■ｌ）中の適当なケトンＲＩＲ２Ｃ＝Ｏ（０，２モル）の溶液を、１時間にわたって撹拌しながら加えた。この間、温度を約２５℃に保つように少し冷却した。３０〜３５℃で更に半時間撹拌を続けた後、反応混合物を処理した（エーテル）。残漬を５０ｃ票ボドビエルニアクカラムを用いた減圧蒸留により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。

一般工程４・４−ペンチン酸エチルＩエステルとグリニヤール試薬ＲＩＭｇＸ２との反応による対応する三級アルコールＶの生成（図式２、第２表）（製造例５および７８Ｘ２＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）乾燥フラスコ内のマグネシウム片（グリニヤール級）（１，１ｅ）に、乾燥エーテル（２０ｖ／）中の適当なハロゲン化アルキルＲＩＸ２（０，０４５モル）の溶液を撹拌しながら滴下した。反応は、アルゴン雰囲気中、撹拌および還流下に起こり、２０分分間−た。更に１０分間、撹拌および還流を続けた。

このグリニヤール試薬をアルゴン雰囲気中で滴下漏斗に移し、撹拌および約−２０℃に冷却しながら、乾燥エーテル（２０ａｌ）中の４−ペンチン酸エチル１エステル（１，９９）の溶液に滴下した。この滴下を１５分間にわたって行った後、−２０℃で２０分間、および３０℃で１時間撹拌を続けた。

反応混合物を、氷／水（１００９）および４Ｎ塩酸（１５ｖ／）の混合物に撹拌しながら注いだ。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約５にした後、混合物をエーテル（２５ａｌずつ）で２回抽出した。合した有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それを減圧蒸留またはクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。

１エチルエステルの代わりに、異なる低級アルキルエステル（例えばメチルまたはプロピルエステル）を等モル量使用してもよい。

メタノール（２５ｖ／）中の適当なＴＭＳ−保護三級アルコール■またはＶｌ（０，０２モル）の溶液に、メタノール中の６Ｍ塩化水素５滴を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。メタノールが除去されるまで反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４０肩ｌ）に再溶解した。この溶液に、水浴中で冷却および撹拌しながら３．４−ジヒドロ−２一旦一ピラン（３，３９）およびＰＰＴＳ（０，１６９）を少しずつ加えた。次いで、混合物を２０℃で３時間撹拌後、エーテル（２００，１）て希釈した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。

乾燥アセチレンを約２００＠ｌ／分の速度で、乾燥液体アンモニア（約７５１１）につ加えた。更に約５分後、アセチレンの通気を中断し、適当なブロモ化合物Ｖｌ（３ミリモル）を５分間にわたって加えた；アンモニアが全部蒸発するまで室温で撹拌を続けた（２〜４時間）。石油エーテル（１００ｍｌ）および氷／水（１００９）を撹拌しながら加えた。有機相を分離し、中性になるまで水で複数回洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はジクロロメタンまたはジクロロメタン／石油エーテル混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。

アルゴン雰囲気中で一７０℃に冷却および撹拌した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の適当な化合物Ｖ（２，５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍＭ；１．２雪ｌ）の溶液を２分間にわたって滴下した。−７０℃で１０分間、次いで２０℃で１時間撹拌を続けた。混合物を再度−７０℃に冷却し、乾燥Ｔ　ＨＦ　（５ｍｌ）中のアルデヒド化合物１（０，５７９：　１　ミリモル）の溶液を４分間にわたって滴下した後、−７０℃で１５分間撹拌を続けた。反応混合物を処理（エーテル）して、化合物ｎＡおよびＩＩＢを含有する粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により分離および精製して、製造例の標記化合物を得た。（要すれば、選択したフラクションのクロマトグラフィーを、都合によってはＰＬＣとして、またはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　Ｐ　ｒｅｐ−５００（商標）機を用いて繰り返した。）乾燥ＴＨＦ（５翼ｌ）中の適当な化合物■またはＩＩＩ（Ｒ３＝ＨＸＯ，５ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、２０℃で撹拌しながら、鉱油（０，２ｍ１）中の水素化カリウムの２０％懸濁液、次いでアルキル化剤Ｒ３Ｚ（１，５ミリモル）を加えた。次いで、乾！ＴＨＦ（２ｇ／）中の１８−クラウン（Ｃｒｏｗｎ）　−６（０，１’３９）の溶液を５−チル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。

適当な乾燥溶媒（例えばジクロロメタン）中の適当な化合物■またはｍ（Ｒ’＝Ｈ）（０，２５ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、２０℃で撹拌しながら、アシル化剤（Ｒ’ＹＣＩ、（Ｒ’Ｙ）、０またはＲ’ＹＯＨ）を、好ましくは１種または２種の適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンおよび／またはＤＭＡＰ）と共に加えた。酸であるＲ４ＹＯＨを使用する場合は、例えばジシクロへキンルカルボジイミドのような脱水または縮合剤を加えることが望ましい。次いで、適当な温度（室温ないし溶媒の沸点）で充分な時間（通例１〜４時間）反応混合物を撹拌した。適当な処理後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、製造例の標記化合物を得た。

アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン（２０肩ｌ）中の適当な化合物■またはｒＶ（０，３ミリモル）、アントラセン（７０ｗｑ）およびトリエチルアミン（０，０５ｍ１）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２［ハナウ（Ｈａｎａｕ）］のＵＶ光を、約１０℃で撹拌下に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、石油エーテル（２Ｘ５ｓｔ’）で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。

酢酸エチル（０，２−ｆ）中の適当な化合物■またはＩ（０，０７ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）、次いでアセトニトリル：水（７：１）（１，２ｍ１）中のフッ化水素酸の５％溶液を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら加えた。２０℃で４５分間撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０■ １りを加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル、または酢酸エチルおよびヘキサンまたはペンタンの混合物）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。

ＴＨＦ（５＋＋１）中の適当な化合物■またはＩ［ｌ（０，１６ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、６０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（５ｍｄ）中のテトラ −ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（３００−ｖ）の溶液を加えた。６０℃で１時間撹拌を続け、反応混合物を処理（酢酸エチル、および炭酸水素ナトリウム水溶液による更なる抽出）した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、次いで無水エチルアルコール（２ｍ７＋）に溶解した。

ＰＰＴＳ（２１９）を加え、混合物をアルゴン雰囲気中、５０℃で１時間撹拌した。

処理（酢酸エチル、および炭酸水素ナトリウム水溶液による更なる抽出）後、残留した粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤は５０〜０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。

２または逆の順序方法ニ一般工程１゜出発物質ｖ３−エチルー１−ペンチン−３−オール。

ＮＭＩ？　δ−０，１７（ｓ、　９Ｈ）、　０．９５　（ｔ、　６１１）、　１．６３　（ｑ、４１（）、　２．４２　（ｓ、　ＩＨ）。

製造例？：　化合物旦方法　一般工程２出発物質ｖｌ−メチルー４−ペンチン−２−オールクロマトグラフィー溶出剤　５％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ・　δ　＝　１．３４　（ｓ、３８）、１．３５　（ｓ、３８）、１．５１　（■、４８）、１．６７　（ｍ、ＩＩ）。

］、、８４　（ｍ、　ｌｌ’ｌ）、　２．００　（ｔ、　ＩＨ）、　２．４４　（＋ｍ、　２）１）、　３．４５　（ｓ、　１Ｂ）、　３．X７　（Ｌ　ＩＨ）、　４゜８１　Ｃｍ、　ＩＨ）。

製造例３：　化合物４方法ニ一般工程３゜出発物質ニジエチルケトン、化合物４のす、ｐ、　：　７１−７２℃／３０　ｍｂａｒＮ關：δ＝　０．９０　（ｔ、　６Ｂ）、　１．６０　（ｍ、　４１）、　１．７５　（ｓ、　ｌ１１）、　２．０５　（ｔ、　ＩＨ）。

２３５（叱２■）。

製造例４：　化合物巨方法ニ一般工程２出発物質Ｖ：化合物４゜クロマトグラフィー溶出剤　θ％〜５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．９０　（ｔ　６Ｈ）、　１．４５−１．９２　（＋ａ、　１０１１）、　１．９６　（ｔ、　１ｉｔ）、　２．４６　iｄ。

２１１）、　３．４７　（■、　１１１）、　３．９８　（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．８１　（ｍ、　Ｉｌｌ）。

製造例船　化合物ｑ方法ニ一般工程４出発物質・メチルマグネシウムヨーダイド。

減圧蒸留により精製。

化合物６の沸点：　５ｇ−５９℃／１２　ｍｍｌｇＮＩＩＲ：　δ＝　１．２４　（ｓ、　６Ｈ）、　１．６９　（ｓ、　１８）、　１．７５　（ｔ、　２Ｂ）、　１．９８　（ｔ、　１８）B ２．３１　（ｍ、　２Ｈ）。

製造例ｑ：　化合物２方法ニ一般工程２゜出発物質Ｖ・化合物ｑクロマトグラフィー溶出剤：０％〜５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ’：　δ＝　１．２１　（ｓ、　３１（）、　１．２３　（ｓ、　３Ｈ）、　１．５１　（Ｉｌｌ、　４Ｈ）、　１．６４　（ｍ、　P１）。

１．７８　（ｔ、２１＋）、１．８３　（叱　ｌ１ｌ）、１．９２　（ｔ、ＩＩＩ）、２．２９　（＋ｅ、２１１）、３．４５　（ＩＩｌ、hＩＩ）、３９３　（ｍ、ＩＩＩ）、４．７３　（ｍ、ＩＩＩ）製造例７・　化合物８方法ニ一般工程４゜出発物質：エチルマグネシウムブロミド。

クロマトグラフィー溶出剤：２５％エーテル／石浦エーテル。

ＮＭＲ：　６＝　０．８７　（ｔ、　６１１）、　１．４８　（ｍ、　４１１）、　１．７１　（ａ＋、　２Ｈ）、　１．９７　（ｔ、　２P１）。

２．２６　（ｍ、　２Ｈ）。

製造例些・　化合物？方法　一般工程２出発物質Ｖ：化合物旦クロマトグラフィー溶出剤・θ％〜５％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　０．８４　（ａ　６［１）、　１．４０−１．９０　（ｍ、　１２Ｈ）、　１．９２　（ｔ、　１Ｂ）、　２．２５　（香B ２１）、　３．４５　（ｍ、　１Ｂ）、　３．９４　（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．６９　（ｍ、　ＩＩＩ）。

製造例９．　化合物１０方法９一般工程５゜出発物質ＶＩ：　１−ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキシヘキサン。

クロマトグラフィー溶出剤：ｌＯ％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．８３　（ｍ、　６８）、　１．４５−２．０５　（ｍ、　１４８）、　３．４３　（ｔ、　２Ｆｌ）、　３．４５　（■ Ｉｎ）、　３．９４　（ｍ、　ＩＦＩ）、　４．６８　（ｍ、　ＩＨ）。

製造例Ｌ！！：　化合物Ｕ方法ニ一般工程６゜出発物１ｉＶＩ：化合物用クロマトグラフィー溶出剤ニジクロロメタン。

ＮＭＲδ＝　０．８３　（ｔ、　６■）、　１．５４　（４，４Ｈ）、　１．４５−１．９０　（ｓ、　１０１１）、　１．９５　（ｔ。

ＩＨ）、　２．１７　（ｍ、　２）１）、　３．４４　（ｍ、　１８）、　３．９５　（＋ａ、　ＩＨ）、　４．６９　（ｍ、　ＩＨ）、製造例Ｕ：　化合物片および竪方法・一般工程７出発物質Ｖ、化合物２゜クロマトグラフィー溶出剤、１０％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ１２：　δ＝　０．０６　（ｍ、　１２１１）、　０．１６　（ｓ、　９１１）、　０．５５　（ｓ、　３１１）、　０．８６　（ｓA　９Ｉｆ）、　０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９４　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０４　（ｄ、　３１１）、　１．３０−２．００　（■、　１W１１）、　２．０６（ｂｔ、１１）、２．３１　（ｂｄ、ｔｌｌｌ）、２．５５　（ｄｄ、１１）、２．８８　（ｄｄ、ｔＨ）、４．２１　（冒、ＩＨ）、４．T ２　（＋ｎ、　ＩＨ）、　４．６６　（ｍ、　ＩＨ）、　４．９４　（ａ＋、　ＩＨ）、　４．９８　（ｍ、　ＩＨ）、　５．８３　（ｄ、@ＩＨ）、　６．４５Ｂ）、０．８９　（ｓ、９Ｈ）、０．９６　Ｑ、６Ｈ）、１．００　（ｄ、３Ｆｌ）、ｌ。２０−’２．１０　（閣、１９＋１）、２．３０（ｂｄ、　ＩＨ）、　２．５５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８７　（ｂｄ、　ＩＨ）、　４．２２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．５２　（ｍ、　hＩＩ）、　４．６７（ｍ、　ＩＨ）、　４．９４　（ｍ、　ＩＥＩ）、　４．９８　（ｔ＋、　１［１）、　５．８２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４４　（ｄ、　P■）。

製造測用：　゛化合物旦方法、一般工程７゜出発物質Ｖ：化合物３゜クロマトグラフィー溶出剤：２０％〜２５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ・０．０５　（ｍ、　１２１１）、　０．５４　（ｓ、　３１１）、　０．８５　（ｓ、　９１１）、　０．８９　（ｓ、　９P１）。

１．０３　（ｄ、　３８）、　１．３１　（ｓ、　３）Ｉ）、　１．３２　（ｓ、　３［１）、１．２５−１．９７　（ｍ、　２０Ｈ）、　Q．０５　（ｂｔ。

１０）、　２．３３　（ｂｄ、　１０）、　２．４５　（ｍ、　２Ｂ）、　２．５４　（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．８７　（ｄｄ、　１０）、@３．４４　（ｍ。

１Ｂ）、　３．９４　（ｍ、　１■）、　４．２１　（ｍ、　Ｉｌｌ）、　４．５２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６０　（ａ、　ＩＨ）、　４D７９　（ＩＩ。

１Ｂ）、　４．９３　（＋ｍ、　ＩＩ）、　４．９８　（ａ、　ＩＨ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４４　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例旦、化合物長および坏方法ニ一般工程７゜出発物＠ｖ：化合物塁。

クロマトグラフィー溶出剤：２０％〜３３％エーテル／石油エーテル。

Ｎｉ１Ｒ１５：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５４　（ｓ、　３１）、　０．８５　（ｓ、　９Ｈ）、　０．８６　（ｍ、　U Ｈ）、０．８９　（ｓ、９Ｈ）、１゜０２　（ｄ、３１１）、１．２５−１．９７　（ｗ、２４Ｈ）、２．０４　（ｂｔ、１）１）、２．３O （ｂｃｌ、　ＩＦＩ）、　２．４６　（ａ　２Ｈ）、　２．５４　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８７　（ｄｄ、　１８）、　３．４５　（ｍ、@ＩＨ）、　３．９６（ｍ、ＩＨ）、４．２１　（ｍ、ＩＨ）、４．５２　（ｍ、ＩＨ）、４．５７　（ｍ、１■）、４．８０　（ｍ、ＬＨ）、４．９３　（ｍ。

１Ｂ）、　４．９７　（腸、　ＩＨ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４４　（ｄ、　ｌ１ｌ）。

ＮＭＲ１６：δ＝＝０．０５　（ａ、　１２Ｂ）、　０．５５　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　９Ｂ）、　０．８８　（ｍ、　６Ｈ）、　０．８９　（ｓ、　９Ｂ）、　０．９８　（ｄ、　３Ｂ）、　１．３０−１．９７　（ｍ、　２４ｆｌ）、　２．０２　（ｂｔ、　hＨ）、　２．３゜（ｂｄ、　Ｉｎ）、　２．４９　（■、　２Ｈ）、　２．５４　（ｄｄ、　ｌｌ ’ｌ）、　２．８７　（ｄｄ、　ｌ１１）、　３．４５　（香A　ＩＩＩ）、　３．９５（ｔ　ＩＩＩ）、４．２１　（園、１Ｂ）、４．５２　（ｍ、１Ｂ）、４．６１　（ｍ、ＩＢ）、４．８０　（ｍ、ｌ１ｌ）、４．９３　（香B １Ｂ）、　４．９７　（＋ｅ、　ＩＨ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＩ）、　６．４４　（ｄ、　１■）。

製造例月：　化合物Ｈ方法ニ一般工程８゜出発物質ＩＩ＾：化合物１５゜アルキル化剤：　Ｒ３Ｚ：　メチルヨーダイト、クロマトグラフィー溶出剤＝θ ％〜Ｉ鴎エーテル／石油エーテルＮＭＲ：　６＝　０．０５　（＋ａ、　１２Ｈ）、　０．５３　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　９８）、　０．８９　（ｓ、　９Ｈj。

０．９０　（ｍ、　ｆＪＩ）、　１０１　（ｄ、　３Ｂ）、　１．２５−１．９８　（ｍ、　２３Ｂ）、　２．０４　（、ｂｔ、　ｌ１１）A　２．３１　（ｂｄ。

ｌ１ｌ）、　２．４８　（ａ、　２１）、　２．５５　（ｄｄ、　１１）、　２．８７　Ｃ＠、　ＩＨ）、　３．３３　（ｓ、　３Ｈ）、　R．４５　（ｍ、　ＩＢ）、３．９６　（ｓ、ＩＨ）、４．０９　（＋＊、ＩＨ）、４．２１　（＋＊、１ｌｌ）、４．５２　（■、ＩＩＩ）、４．８０　（鵬、hＨ）。

４．９３　（ｍ、ＩＩＩ）、４．９７　（ａｎ、ｌ１ｌ）、５．８１　（ｄ、ＩＩＩ）、６．４４　（ｄ、ＩＩＩ）。

製造測長：　化合物用方法ニ一般工程８゜出発物質ＩＩ＾：化合物１５アルキル化剤：　Ｒ３Ｚ・エチルプロミド。

クロマトグラフィー溶出剤、０％〜１０％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２８）、　０．５３　（ｓ、　３０）、　０．８５　（ｓ、　９Ｆｌ）、　０．８７　（ｔ、　６g）。

０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　１．０１　（ｄ、　３Ｂ）、　１．１７．（ｔ、　３１１）、　１．２５−１．９８　（ｍ、　２３０）、　Q．０４　（ｂｔ。

ＩＨ）、　２．３０　（ｂｄ、　１）Ｉ）、　２．４７　（Ｉｌｌ、２Ｈ）、　２．５５　（ｄｄ、　Ｉｌｌ）、　２．８７　（ｄｄ、　Ｉ撃戟j、　３．２８　（ｍ。

１Ｂ）、　３．４５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．７４　（ｍ、　１Ｂ）、　３．９６　（ｍ、　１ｌｌ）、　４．１５　（ｍ、　ＩＨ）、　４D２１　（ｍ。

１１）、　４．５２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．８０　（ｍ、　１Ｂ）、　４．９３　（ｍ、　１■）、　４．９７　（ｍ、　ＩＨ）、　５．W１　（ｄ。

ｌ１ｌ）、　６．４４　（ｄ、　ＩＨ）。

方法ニ一般工程８゜出発物質ＩＩ＾：化合物１５゜アルキル化剤：　Ｒ３Ｚ：　ｎ−ブチルプロミド。

クロマトグラフィー溶出剤：０％〜１０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　６　＝　０．０５　（ｓ、１２１１）、０．５２　（ｓ、３Ｈ）、０．８５　（ｓ、９１１）、０．９０　（ｓ、９Ｈ）。

０．８５−０．９５　（ｍ、９Ｈ）、　１．０１　（ｄ、　３８）、　１．２０ −１．９８　（ｍ、　２７Ｂ）、　２．０３　（ｂｔ、　Ｉg）、　２．３０（ｂｄ、　ＩＢ）、　２．４７　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．８７　（＋ｏ、　ＩＨ）、　３．２１　（ｍ、　hＩＩ）、　３．４４（■、ｌ１１）、３．６８　（園、ＩＨ）、３．９６　（ｍ、１ｌｌ）、４．１２　（■、Ｉｌｌ）、４．２１　（論、１８）、４．５３（ｗ＋、Ｉｎ）、　４．８０　（ａｎ、　ＩＨ）、　４．９３　（ｍ、　ＩＨ）、　４．９８　（ｍ、　１Ｂ）、　５．８１　（ｄ、’　ＩeＩ）、　６．４５　（ｄ。

１■）。

製造例■：　化合物毅方法ニ一般工程８゜出発物質ＩＩＡ：化合物】５゜アルキル化剤・Ｒ３Ｚ：　１−ブロモ−３−メチルブタン。

ＮＭＲ：　６　＝　０．０５　（ｍ、　＋２０）、　０．５２　（ｓ、　３１１）、　０．８６　（ｓ、　９ｔｌ）、　０．８８　（ｔ、　U１）。

０．９０　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９０　（ｄ、　６Ｈ）、　１．００　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５−１．９７　（ｍ、　２６１１）、　Q．０３　（ｂｔ。

１１）、　２．３０　（ｂｄ、　１Ｂ）、　２．４７　（＋ａ、　２Ｂ）、　２．５５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８７　（ｄｄ、　ＩＨ）A　３．２３（ａｎ、１［＋）、　３．４４　（ｍ、　１Ｂ）、　３．７２　（＋１．　ＩＩＩ）、　３．９７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１１　（ｓ、　hｌｌ）、　４．２１　Ｑ＋。

ＩＨ）、　４．５２　（ｒｘ、　１Ｂ）、　４．８０　（ａ、　ＩＨ）、　４．９３　（１１，ＩＩＩ）、　４．９８　ＣＩａ、　ＩＨ）、@５．８１　（ｄ。

ｌ１１）、　６．４５　（ｄ、　１■）。

製造測用：　化合物針方法ニ一般工程８゜出発物質ＩＩＡ：化合物１５゜アルキル化剤：　Ｒ３Ｚ：ベンジルプロミド。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０６　（ｍ、　１２■）、　０．５３　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８６　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９０　（ｓ、　９１１j。

０．９１　（ｔ、　６８）、　１．０７　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５−１．９７　（Ｉｏ、　２３Ｈ）、　２．０２　（ｂｔ、　Ｉｌｌ）A　２．３０　（ｂｄ。

１１）、　２．５１　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｄｄ、　１ｔｌ）、　２．８４　（ｂｄ、　ＩＢ）、　３．４５　（ｍ、　ＩＨ）、@３．９７　（ｍ。

１８）、　４．２１　（ｍ、ｌｌ’ｌ）、　４．２８　（ｍ、　１ｌｌ）、　４．３８　（ｄ、　ＩＩ）、　４．５３　（ｍ、　ＩＩＩ）、@４．７８　（ｄ。

１Ｂ）、　４．８２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．９３　（ａ　ＩＢ）、　４．９８　（ＩＩｌ、　１■）、　５．８１　（ｄ、　ＩＨ）、　６D４４　（ｄ。

１Ｂ）、　７．２３−７．４０　（４５Ｈ）。

製造例月、化合物η 方法・一般工程９゜出発物質ＩＩ＾：化合物１５゜アシル化試薬；無水酢’ＩＩ！　（（１，２ａｌｌ）。

塩基・ＤＭＡＰ　（３０ｍｇ）。

溶媒２２２０口メタン（２０ｍｌ）。

反応温度：４０℃。

反応時間　３時間処理：減圧濃縮。

クロマトグラフィー溶出剤：０％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ　＝　０．０５　（ｒｎ、１２８）、０．５２　（ｓ、３１１）、０．８５　（ｓ、９Ｈ）、０．８７　（ｍ、６Ｈ）。

０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　１．０７　（ｄ、　３ｔｌ）、　２．０５　（ｓ、　３１１）、　１．１０−２．１０　（ｍ、　２４Ｈ）、@２．２９　（ｂｄ。

ＩＮ）、　２．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５４　（ｄｄ、　１８）、　２．８６　（ｄｄ、　ＩＦＩ）、　３．４３　（ｍ、　ＩＨ）、@３．９４　（ｍ。

ＩＨ）、　４．２１　（ｔｍ、　１８）、　４．５２　（ｒａ、　ＩＩ）、　４．７７　（１，１Ｈ）、　４．９３　（ｍ、　ｌ１１）、　S．９７　（ｍ。

ＩＨ）、　５．３５　（ｍ、　ＩＨ）、　５．８１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４３　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例翻：　化合物η 方法、一般工程９゜出発物質ＩＩＡ：化合物１５゜アシル化試薬：ピバロイルクロリド（１５０ｍｇ）。

１基：　ト’）　工＋ルア　ミン（２００ｍｇ）、　ＤＭＡＰ　（３０ｍｇ）。

溶媒ニジクロロメタン（１０ｍｌ）。

反応温度：４０℃。

反応時間＝１，５時間。

処理：エーテルクロマトグラフィー溶出剤：０％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　Ｃｌ１１．１２■）、　０．５４　（ｓ、　３１１）、　０．８５　（ｓ、　９１１）、　０．８７　（ｔ、　UＨ）。

０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　１．１０　（ｄ、　３１１）、　１．２０　（ｓ、　９１１）、　１．０５−２．０７　（ｍ、　２４８）、@２．２９　（ｂｄ。

ＩＨ）、　２．４４　（ｂｓ、　２１１）、　２．５５　（ｄｄ、　Ｉｔ（）、　２．８６　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　３．４４　（ｍ、　ＩhＩ）、　３．９４　（１゜ＩＨ）、４．２］　（ｍ、１）１）、４．５２　（ａ　ＩＨ）、４．７７　（ｍ、１）１）、４．９３　（ｍ、ＩＨ）、４．９７　（ｍ。

ＩＪＩ）、　５．３１　（ｍ、　ＩＩＩ）、　５．８１　（ｄ、　ＩＨ＞、　６．４３　（ｄ、　ｌ１ｌ）。

製造測針：　化合物ハおよび顕方法ニ一般工程７゜クロマトグラフィー溶出剤：１５％〜３３％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ２４：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　９Ｈ）、　０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　１．０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１９　（ｓ、　３Ｂ）、　１．２１　（ｓ、　３０）、　１．３０−１．９８　（＋ａ、　２２g）、　２．０４（ｂｔ、　ＩＨ）、　２．１７−２．４０　（ｉ、　３１１）、　２．５４　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８７　（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．４R　（ｍ、　ＩＨ）。

３．９３　（ｍ、　１８）、　４．２１　（０１，ＩＨ）、　４．５３　（■、　Ｉｌｌ）、　４．５７　（＋＊、　１１）、　４．７０　i■、　ｌ１１）、　４．９３　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　４．９７　（ｍ、　ＩＩＩ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．４４　（ｄ、　Ｉｌｌ）ＮＭＲ２５：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２■）、　０．５４　（ｓ、　３１１）、　０．８５　（ｓ、　９１１）、　０．８９　（ｓ、@９Ｎ）、　０．９７　（ｄ、　３Ｈ）、　１．２０　（ｓ、　３１１）、　１．２３　（ｓ、　３Ｂ）、　１．１７−１．９８　（ｍ、　２２{１）、　２．０４（ｂｔ、１Ｂ）、２．２０−２．４４　（ｍ、３Ｈ）、２．５５　（ｄｄ、ＩＨ）、２．８７　（ｄｄ、１１１）、３．４４　（園、１）１j。

３．９２　（ｆｆｉ、　ＩＨ）、　４．２１　（ｍ、　１１）、　４．５２　（＋ｉ、　ＩＦＩ）、　４．５７　（ｍ、　１１）、　４．７P　（ｍ、　１Ｂ）、　４゜９３　（ｒｎ、　１０）、　４．９７　（ｍ、　Ｉｎ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＩ）、　６．４４　（ｄ、　ＩＨ）。

製造測針：　化合物医およびＵ方法ニ一般工程７゜出発物質Ｖ：化合物９゜クロマトグラフィー溶出剤＝１５％〜３３％エーテル／石油エーテル。

Ｎ賛Ｒ２６，δ＝０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５５　（ｓ、　３１１Ｉ）、　０．８２　Ｑ、　６１１）、　０．８５　（ｓ、　９Ｈ）、　０．８９　（ｓ、　９１１）、　１．０２　（ｄ、　３Ｂ）、　１．２５−１．９８　（ｍ、　２６Ｈ）、　２．０５　（ｂｔ、　hＨ）、　２．１２− ２．３８　（ｍ、　３Ｈ）、　２．５４　（ｄｄ、　ｌ１ｌ）、　２．８７　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４４　（ｓ＋、　ＩＨ）、　３．９R　（ｔ　Ｅ）。

４．２１　（ｍ、　１Ｂ）、　４．５２　（ｍ、　Ｉｆｔ）、　４．５７　（ｔｍ、　ＩＨ）、　４．６８　（ｍ、　１Ｂ）、　４．９３　iａｎ、　１１（）、　４゜９８　（ｍ、ＩＨ）、　５．８２　（ｄ、１０）、６．４４　（ｄ、ＩＩ）。

ＮＭＲ２７：δ＝　０．０４　（＋ｇ、　１２１１）、　０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８２　（ｔ、　６Ｂ）、　０．８５　（ｓ、　X Ｈ）、　０．８８　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９７　（ｄ、　３Ｈ）、１．１０− １．９７　（Ｌ　２６Ｈ）、　２．０３　（ｂｔ、１■）、@２．１２− ２．４２　（ｍ、３Ｈ）、２．５４　（ｄｄ、ＩＨ）、２．８６　（ｄｄ、ＩＨ）、３．４４　（閣、１０）、３．９３　（■、ＩＨ）。

４．２１　（Ｌ　ＩＨ）、　４．５２　（■、１Ｂ）、　４．５６　（■、ＩＨ）、４．６７　（Ｌ　ＩＨ）、　４．９３　（■、１８）、@４９７　（ｓ、ＩＦＩ）、５．８２　（ｄ、１Ｂ）、６．４４　（ｄ、ＩＨ）。

製造例２３；　化合物２８および２９方法ニ一般工捏７゜出発物質Ｖ：化合物Ｕ。

クロマトグラフィー溶出剤：１５％〜２０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ２８：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２）１）、　０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８１　（ｔ、　６Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　X Ｈ）、　０．８９　（ｄ、　９Ｂ）、　１．０２　（ｄ、　３１）、　１．２７ −１．９８　（ｍ、　２８）１）、　２．０５　（ｂｔ、　hＨ）、　２．１７（＋ｓ、　２ＦＩ）、　２．３０　（ｂｄ、　ＩＨ）、　２．５４　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　２．８７　（ｄｄ、　１）１）、　３．４４　iｍ、　１０）、　３．９４（ｓ、　ＩＨ）、　４．２１　（ｍ、　Ｉｎ）、　４．５２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．５７　（ｍ、　ＬＨ）、　４．７０　（ｍ、　１ｌｌj、　４．９３　（ＩＩ。

ＩＩＩ）、　４．９７　（＋ａ、　ＩＩＩ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．４４　（ｄ、　ＩＩＩ）。

ＮＩＩＲ２９：　６・０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５５　（ｓ、　３１（）、　０．８２　（ｔ、　６Ｈ）、　０．８５　（ｓ、　X Ｈ）、　０．８９　（ｄ、　９Ｆｌ）、　０．９８　（ｄ、　３８）、　１．２５−２．１０　（ｍ、　２９Ｈ）、　２．２２　（ｍ、　２j１）、　２．２９（ｂｄ、　ＩＨ）、　２．５５　（ｄｄ、　１８）、　２．８７　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４４　（ｍ、　１Ｂ）、　３．９４　（＋ｗ、@１Ｂ）、　４．２１（ｔｎ、　ＩＨ）、　４．５２　（ｍ、　１Ｂ）、　４．５９　（ｍ、　ＩＨ）、　４．７１　（ｍ、　ＩＢ）、　４．９３　（ｍ、　ＩＨj、　４．９７　（ｍ。

ＩＨ）、　５．８２　（ｄ、　１８）、　６．４４　（ｄ、　１８）。

製造例討：　化合物共方法、一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾、化合物化合物口マトグラフィー溶出剤・１０％エーテル／石油エーテル。

Ｎｉ１Ｒ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．１６　（ｓ、　９Ｈ）、　０．５４　（ｓ、３１１）、０．８６　（ｓ、　９８）B ０．８７　（ｓ、　９Ｂ）、　０．９４　（ｍ、　６Ｈ）、　１．０３　（ｄ、　３Ｂ）、　１．２０−１．９５　（ｍ　１８１１）、　２D０１　（ｂｔ、　ＩＢ）、　２．２１　（ｄｄ、　ｉｎ）、　２．４４　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１８　（＋ｍ、　ＩＨ）、　S．３６　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６６　Ｃｍ、　ＩＨ）、　４．８５　（ｍ、　ＩＨ）、　５．１７　（ｍ、　ＩＩＩ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．Q２　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例２５　化合物３１方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩＢ：化合物１３゜クロマトグラフィー溶出剤二０％〜１２％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２８）、　０．１８　（ｓ、　９Ｈ）、　０．５５　（ｓ、　３Ｂ）、　０．８７　（ｓ、　１８Ｂj。

０．９６　（ｍ、　６１１）、　０．９９　（ｄ、　３１１）、　１．１０−２．１０　（１１，１９Ｈ）、　２．２０　（ｄｄ、　ＩＨ）A　２．４４　（ｄｄ。

１Ｂ）、　２．８２　（ｍ、　Ｅ）、　４．１８　（ｍ、　１Ｂ）、　４．３５　Ｃｍ、　ＩＩ）、　４．６７　（ｄ、　ＩＩＩ）、　４．W５　（ｄ。

１１）、　５．１７　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．２２　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例２６：　化合物３２方法、一般工程９゜出発物質ＩＩＩ＾：化合物観。

アン小化試薬。酢酸（０，０２ｍ１）。

脱水剤ニジシクロへキシルカルボジイミド（６６ｍｇ）。

塩基：　ＤＭＡＰ　（７ｍｇ）。

溶媒ニジクロロメタン（３ｍｌ）。

反応温度：２０℃。

反応時間＝４時間。

処理、濾過、濾液の減圧濃縮。

クロマトグラフィー溶出剤＝１０％エーテル／石油エーテルＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．１４　（ｓ、　９Ｈ）、　０．５２　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８６　（ｓ、　１８Ｈj。

０．９２　（ｔ、　６！り、　１．０８　（ｄ、　３Ｈ）、　１．０５−２．０５　（ｓ、　１８■）、　２．０５　（ｓ、　３８）、　２D２０　（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．４３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８２　（＠、　ＩＨ）、　４．１８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．３６　（ｍ、　ＩＢ）、　４D８５　（＋＊、　ＩＩＩ）、　５．１７　（町１１１）、　５．４２　（ｄ、　、　ＩＨ）、　６．００　（ｄ、　１Ｂ）、　、６．２１　（ｄ、　１Ｂ）。

製造例Ｕ：　化合物部方法、一般工程９゜出発物質ＩＩＩＡ・化合物共。

アノル化試薬：フェニルクロロチオノホルメート（１２５ｍｇ）。

塩基、ピリジン（０，２ｍｌ）。

溶媒・ジクロロメタン（５＋ｎｌ）反応温度：２０℃ 反応時間：３時間。

処理二ノクロ口メタンクロマトグラフィー溶出剤・４％エーテル／石油エーテルＮＩＩＲδ＝　０．０６　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．１８　（ｓ、　９１（）、　０．５６　（ｓ、　３１１）、　０．８７　（ｓ、　９Ｈj。

０．８８　（ｓ、　９１１）、　０．９６　（ｔ、’　６１１）、　１．１６　（ｄ、　３１１）、　１．１０−２．１０　（ｍ、　１８１P）、　２．２１　（ｄｄ。

１ｉｔ）、　２．４４　（ｄｄ、　Ｉｎ）、　２．８４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１９　（ｍ、　１ｌｌ）、　４．３７　（ｍ、　＋８）、@４．８６　（ｍ、　ＩＩＩ）、　５．１８　（ｍ、　１Ｂ）、　５．７８　（ｄ、　１８）、　６．０２　（ｄ、　Ｉｔｌ）、　６．２３　（ｄ、　ＩＢ）、　７D０８　（ｍ、　２Ｈ）。

７．２８　（ｒＩｌ、　ＩＨ）、　７．４２　（ｍ、　２１１）製造側路：　化合物部方法・一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾・化合物部クロマトグラフィー溶出剤、２０％〜２５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｉ、　＋２Ｈ）、　０．５３　（ｓ、　３１１）、　０．８７　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．０２　（ｄ、　３P）。

１．３１　（ｓ、　３１１）、　１３２　（ｓ、　３１１）、　１．１５−１．９４　（ｍ、　２０１１）、　２．００　（ｂｔ、　ｌ１ｌj、　２．２０　（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．４４　（ｄｄ、　ＩＭ）、　２．４５　（ｍ、　２１＋）、　２．８２　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４４　（ｍ、　１）１）A　３．９５　（ｍ。

ＩＨ）、　４．１８　（ｍ、　１８）、　４．３６　（ｍ、　ｌ１１）、　４．６０　（ｍ、　ＩＩ）、　４．８０　（Ｕａ、　１ｌｌ）、@４．８５　（ｍ。

ＩＨ）、　５．１７　（ｍ、　１Ｂ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＩ）、　６．２２　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例η：　化合物共方法ニ一般工程１０出発物質ＩＩ＾：化合物秒。

クロマトグラフィー溶出剤：２０％〜２５％エーテル／石油エーテルＮＭＲ：　 δ＝　０．０５　（＋ａ、　１２Ｈ）、　０．５３　（ｓ、　３■）、　０．８７　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．９０　（ｍ、　６g）。

１．０１　（ｄ、　３８）、　１．１５−１．９４　（ｍ、２４Ｈ）、　１．９９　（ｂｔ、　１８）、　２．２０　（ｄｄ、　１■）、　Q．４４　（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．４６　（ｍ、　２ｔｌ）、　２．８１　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４３　（＋ｏ、　ＩＩＩ）、　３．９５　（ｍ、　ＩＨ）A　４．１７　（ａ、　ＩＨ）、　４．３６　（ｍ、　１）１）、　４．５７　（ｍ、　１Ｂ）、　４．８０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．８５　（ｍ、　ＩＩ）、　５．P７　（ｍ、　１）１）。

６．０１　（ｄ、　ｌｌ’ｌ）、　６．２２　（ｄ、　ＩＩＩ）製造例凹：　化合物共方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩＢ：化合物１６゜クロマトグラフィー溶出剤＝１５％〜２５％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５４　（ｓ、　３１（）、　０．８７　（ｓ、　１８０）、　０．８９　（ｍ、　UＨ）。

ＩＢ）、２．４９　（ｒｓ、２Ｂ）、２．８１　（ｄｄ、１８）、３．４５　（ｍ、ＩＦＩ）、３．９６　（＋ｉ、ＩＩり、４．１７　（ｍAＬＨ）、　４．３６　（ｍ、１Ｂ）、　４．６１　（ｍ、　１Ｂ）、　４．８１　（ｍ、　１■）、　４．８５　Ｃｍ、　Ｉｎ）、　５．１７@（ｍ、　ＩＨ）。

６．０１　（ｄ、　Ｉ）ｌ）、　６．２２　（ｄ、　ＩＩＩ）製造例Ｕ・　化合物Ｈ方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩＡ＋’化合物１７゜クロマトグラフィー溶出剤：５％〜１０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．５２　（ｓ、　３１１）、　０．８７　（ｓ、　１８■）、　０．８９　（ｍ、　６a）。

１．００　（ｄ、　３１１）、　１．２０−１．９３　（ｍ、　２３１１）、　１．９９　（ｂｔ、　ＩＩＩ）、　２．２０　（ｄｄ、　ＩhＩ）、　２．４４（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．４８　（ｍ、　２１１）、　２．８２　（ｍ、　ＩＨ）、　３．３３　（ｓ、　３８）、　３．４４　（ｍ、　ＩhＩ）、　３．９６（ｍ、　ＩＩ）、　４．１０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．３６　（ｔｎ、　１）１）、　４．８０　（ｍ、　１a）、　４．８５（ｍ、　１■）、　５．１７　（ｍ、　１）１）、　６．０１　（ｄ、　１）１）、　６．２２　（ｄ、　ＩＦＩ）。

製造例η：　化合物共方法ニ一般工程１０出発物質ＩＩ＾・化合物１８゜クロマトグラフィー溶出剤二〇％〜ｌＯ％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲδ＝　０．０５　（＋＋、　１２Ｈ）、　０．５１　（ｓ、　３１）、　０．８６　（ｓ、　１８■）、　０．８８　（＋ｉ、　６［P）。

１、ｏｏ　（ｄ、　３８）、　１．１８　Ｑ、　３８）、　１．２５−１．９２　（ｍ、　２３Ｈ）、　１．９９　（ｂｔ、　１Ｂ）、　２D２０　（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．４３　（ｄｄ、　Ｉｎ）、　２．４６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８２　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　３．２８　（ｍ、　１Ｂ）、@３．４４　（ｍ。

ＩＢ）、３．７５　（ｗ、１８）、３．９７　（ｍ、１■）、４．１５　（ｍ、Ｉｎ）、４．１８　（ｓ＋、］）ｌ）、４．３６　（ｔＩＨ）、　４．８０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．８６　（ｍ、　ＩＨ）、　５．１７　（ｍ、　ＩＨ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．Q２　（ｄ。

ＩＨ）。

方法；一般工程１０゜出発物ｉＩＩ＾：化合物す６クロマトグラフイー溶出剤：５％〜１０％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ：　δ　＝０．０５（１，１２１１）、０．５１　（ｓ、３８）、０．８７　（ｓ、１８Ｈ）、０．８５−０．９５　（鵬。

９Ｂ）、１．００　（ｄ、３Ｈ）、１．２０−１．９３　（ｍ、２７Ｈ）、１．９８　（ｂｔ、ＩＭ）、２．２０　（ｄｄ、１Ｂ）、２．４４　（ｄｄ、１１）、２．４７　（ｍ、２Ｈ）、２．８２　（■、ＩＨ）、３．２１　（閣、ＩＨ）、３．４４　（■、ＩＨ）、３．６８（１，１１）、３．９６　（ｍ、１ｔｌ）、４．１２　（■、ＩＩＩ）、４．１８　（■、ｌ１ｌ）、４．３６　（■、ＩＨ）、４．８１　i閣。

１１）、　４．８５　（ｓ、’ｌＨ）、　５．１７　（ｔ　Ｉｎ）、　６．０１　（ｄ、　１）１）、　６．２３　（ｄ、　１１）。

製造例ど：　化合物憩方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾＝化合物化合物口マトグラフィー溶出剤：０％〜５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２＋１）、　０．５１　（ｓ、　３１）、　０．８６　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．８８　（ｎ、　１Q ）１）、０．９９　（ｄ、３１１）、１．１５−１．９２　（簡、２６Ｂ）、１．９８　（ｂｔ、１）Ｉ）、２．２０　（ｄｄ、ＩＨ）、２D４３（ｄｄ、　ｌｌ’ｌ）、　２．４７　（ｍ、　２１１）、　２．８２　（ｂｄ、　１ｔｌ）、　３．２２　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　３．４４　iｍ、　ＩＩＩ）、　３．７１（ｍ、　１８）、　３．９６　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１１　（ａ、　１）１）、　４．１７　（ｍ、　１８）、　４．３６　（＋ａ、　Ｉg）、　４．８０　（ｍ。

１Ｂ）、　４．８５　（ｍ、　１）Ｉ）、　５．１７　（ｍ、　１）１）、　６．００　（ｄ、　１０）、　６．２２　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例嬰・　化合物Ｕ方法・一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾・化合物麩。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（＋ａ、１２８）、　０．５１　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８６　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．９０　（■、　６１P）。

１．０５　（ｄ、　３１）、　１．１５−１．９０　（ａ、　２３Ｈ）、　１．９７　（ｂｔ、　ＩＩ（）、　２．２０　（ｄｄ、　１８）A　２．４３　（ｄｄ。

ＩＦＩ）、　２．５１　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７９　（ｂｄ、　１８）、　３．４５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．９６　（ｍ、　ＩＨ）、　S．１８　（ｍ、　１）１）、　４．２７　（ｔｇ、　ＩＨ）、　４．３６　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　４．３８　（ｄ、　Ｉｎ）、　４．７７　（ｄ、　ＩＨ）、　S．８２　（ｍ、　ＩＨ）。

４．８５　（ｍ、　ＩＨ）、　５．１７　（ｍ、　１）１）、　６．００　（６，１８）、　６．２２　（ｄ、　１８）、　７．３４　（ｍA　５Ｈ）方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾：化合物２２゜クロマトグラフィー溶出剤：０％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＩＩＲ：　δ　−０，０５（ａ、１２Ｂ）、０．５１　（ｓ、３１）、０．８６　（ｓ、１８１）、０．８３−０．９２　（ｔ６Ｈ）、　１．０７　（ｄ、　３Ｂ）、　１．００−１．９１　（ｓ＋、　２３Ｈ）、　１．９６　（ｂｔ、　ＩＨ）、　２．０５　（ｓ、@３１１）、　２．２０（ｄｄ、１８）、２．４３　（ｄｄ、１）１）、２．４６　（ｍ、２１１）、２．８１　（ｄｄ、１１１）、３．４３　（菖、１Ｂ）、３．X４１１＋）、　５．３４（■、　ＩＩＩ）、　６．００　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．２１　（ｄ、　ＩＩＩ）。

製造例Ｈ・　化合物す方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾：化合物２３゜クロマトグラフィー溶出剤二〇％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ　＝　０．０５　（ｔ　１２１）、０．５２　（ｓ、３１１）、０．８６　（ｓ、１８１１）、０．８２−０．９０　（ａ６８）、　１．０９　（ｄ、　３０）、　１．２０　（ｓ、　９１）、　１．００−１．９０　（ｍ、　２３Ｂ）、　１．９４　（ｂｔ、　hＨ）、　２．１８（ｄｄ、ＩＩＩ）、２．４３　（ｄｄ、ＩＩＩ）、２．４４　（ｂｓ、２１１）、２．８１　（ｄｄ、ＩＩＩ）、３．４３　（園、ＩＩＩ）A３．９４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１７　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　４．３５　（ｍ、　１８）、　４．７６　（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．８４　（ｔ　hＩＩ）、　５．１６（Ｉｌ、　１Ｂ）、　５．３１　（ｍ、　ＩＢ）、　６．００　（ｄ、　ＩＢ）、　６．２１　（ｄ、　ＩＨ）。

製造側路：　化合物Ｕ方法　一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾：化合物２４゜クロマトグラフィー溶出剤：１５％〜２５％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：δ＝　０．０５　（Ｌ　１２Ｈ）、　０．５３　（Ｓ、　３１）、　０．８６　（５，１８８）、　１．０１　（ｄ、　３Ｈ）。

１．１８　（ｓ、　３Ｂ）、　１．２１　（ｓ、　３１）、　１．７３　Ｑ、　２■）、　１．１５−１．９８　（＋ａ、　２０［１）、　P．９９　（ｂｔ。

ＩＨ）、　２．２０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．２９　（ｍ、　２Ｂ）、　２．４３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８２　（ｄｄ、　ＩＨ）、@３．４５　（ｍ。

ＩＦＩ）、３．９２　（ａ、１Ｂ）、４．１７　（鵬、ＩＨ）、４．３６　（ｍ、１８）、４．５７　（ｍ、１８）、４．７０　（ｍ、ＩＨ）、　４．８５　（ｍ、　１Ｂ）、　５．１７　（ｍ、　ＩＨ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．２２　（ｄ、　１Ｂ）。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、１２Ｈ）、　０．５３　（ｓ、３Ｈ）、　０．８１　（ｔ、　６Ｈ）、０．８６　（ｓ、１８Ｈ）、１．０２　（ｄ、　３１１）、１’、２５−１．９３　（ｍ、　２８１１）、　２．００　（ｂｔ、ＩＩＩ）、　２．１８　（＋ａ、@２１）、　２．２０（ｄｄ、１）１）、２．４３　（ｄｄ、ＩＨ）、２．８２　（ｄｄ、ｌ１ｌ）、３．４３　（ｍ、ＩＨ）、３．９４　（園、ＩＩＩ）、４．P８（ａ　１ｔｌ）、　４．３６　（ｍ、　ＩＩ）、　４．５７　（ｍ、ＩＨ）、　４．７０　（ｍ、’　ＩＩＩ）、　４．８５　（ｍ、　ＩＩh）、　５．１７　（ｓ。

ＩＢ）、　６．０１　（ｄ、ｌ１ｌ）、６．２２　（ｄ、ｔｏ）。

製造例り：　化合物的方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩＢ：化合物η。

ＮＭＲδ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｂ）、　０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０８８２　（ｔ、　６Ｈ）、０．８６　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．９７　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５−２．０５　（ａ＋、　２９１１）、　２．２０　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．２１　（ｍ、@ＩＨ）、　２．４３（ｄｄ、　ＩＴＩ）、　２．８２　（ｄｄ、　１［＋）、　３．４４　（ｍ、　ＩＢ）、　３．９４　（ｉ＋、　ＩＨ）、　４．１８　（ｍA　１Ｂ）、　４．３５（凱ＩＨ）、　４．５９　（■、　１１）、　４．７１　（ｍ、　Ｉｔり、　４．８５　（礼ＩＩＩ）、　５．１７　（！１．　ＩＢ）、　U．０１　（ｄ。

ＩＩＩ）、　６．２２　（ｄ、　ＩＨ）製造例釦：　化合物興方法ニ一般工程８、出発物質ＩＩ＾：化合物耕アルキル化剤：　Ｒ３Ｚ：メチルヨーダイド。

クロマトグラフィー溶出剤・θ％〜１０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０６　（ｓ、　１２Ｈ）、　０．１７　（ｓ、　９０）、　０．５４　（ｓ、　３０）、　０．８６　（ｓ、　９Ｈ）B ０．８９　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９６　（ｄｔ、　６Ｂ）、　１．０３　（ｄ、　３Ｂ）、　１．６４　（ｑ、　４０）、　１．１５−２D１２　（ｍ、　１４Ｈ）、　２．３１　（ｂｄ、　Ｉｎ）、　２．５５　（ｄｄ、　１０）、　２．８７　（＋ａ、　１Ｂ）、　３．３６　（ｓ、　３１１）A　４．１７　（ｄ。

ＩＦＩ）、　４．２１　（ｍ、　１８）、　４．５３　（ｍ、　ＩＦＩ）、　４．９３　（ｍ、　１８）、　４．９８　（＋ｍ、　１Ｂ）、@５．８２　（ｄ、　Ｉｎ）、　６．４５　（ｄ、　ＩＨ）。

製造測用：　化合物旦方法ニ一般工程８アルキル化剤・Ｒ３Ｚ：エチルプロミド。

クロマトグラフィー溶出剤　０％〜ｌＯ％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０６　（ｍ、　１２ｒｌ）、　０．１６　（ｓ、　９１１）、　０．５３　（ｓ、　３１１）、　０．８５　（ｓ、　XＨ）。

Ｏ４０（ｓ、　９１１）、　０．９５　（ｔ、　６Ｂ）、　１．０３　（ｄ、　３Ｂ）、　１．１８　（ｔ、　３１１）、　１．６３　（ｑA　４１１）、　１゜１０−２．１５　（ｍ、１４Ｈ）、２．３１　（ｂｄ、Ｉｎ）、２．５５　（ｄｄ、１）１）、　２．８８　（ｍ、ＩＨ）、３．３０　（ｍAＩＨ）、　３．７７　（■、　１■）、　４．２１　（ｄ、　ＩＨ）、　４．２１　（ｍ、　ＩＦＩ）、　４．５３　（ｍ、　ＩＨ）、　４．X３　（■、　Ｉｆｔ）。

４．９８　（ｍ、　１Ｂ）、　５．８２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．４５　（ｄ、　ＩＨ）。

製造例４６：　化合物５２方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩ＾　化合物５０゜クロマトグラフィー溶出剤：０％〜２０％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０６　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．１７　（ｓ、　９１）、　０．５３　（ｓ、　３Ｆ＋）、　０．８７　（ｓ、　１８g）。

０．９６　（ｄｔ、　６Ｈ）、　１．０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．６３　（ｑ、　４１１）、　１．１５−２．１０　（ｍ、　１４Ｈ）、@２．２１　（ｄｄ。

ＩＦＩ）、　２．４５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８２　（＋ａ、　Ｉｔｌ）、　３．３６　（ｓ、　３１１）、　４．１６　（ｄ、　ＩＩh）、　４．１９　（１，ＩＮ）、４．３８　（ｍ、ＩＩＩ）、４．８６　（閣、ＩＩＩ）、５．１８　（ｍ、ＩＩＩ）、６．０１　（ｄ、ｌ１１）、６．２３　（ｄ、hＩＩ）。

製造例４７　化合物５３方法ニ一般工程１０゜出発物質ＩＩＡ：化合物■。

クロマトグラフィー溶出剤：０％〜ｌＯ％エーテル／石油エーテル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．０５　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．１６　（ｓ、　９Ｈ）、　０．５２　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８７　（ｓ、　１８［P）。

０．９５　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１８　（ｔ、　３Ｈ）、　１．６３　（Ｑ、　４Ｈ）、　１．１２−２．P０　（ｍ、　１４Ｈ）、　２．２１　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．４４　（ｄｄ、　１）Ｉ）、　２．８２　（ｂｄ、　ＩＩＩ）、　３．３０　（ＩＩｌ、　ＩhＩ）、　３、？？　（ｍ。

Ｉｎ）、　４．１８　（ｍ、　１８）、　４．２１　（ｄ、　Ｉｎ）、　４．３７　（ｄ、　１Ｂ）、　４８６　（ｍ。１＋ｌ）、　５．１V　（ｒｎ、　、ＩＨ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．２３　（ｄ、　ＩＦＩ）。

ルー２−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン、異性方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾：化合物３０゜クロマトグラフィー溶出剤・酢酸エチル。

ＮＭＲ：　６□　０．５６　（ｓ、　３ｔｌ）、　１．０３　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０３　（ｄ、　３１１）、　１．２０−２．０７　（{＋。

２２０）、　２．３２　（ｄｄ、　ＩＩ（）、　２．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．２３　（麿、　１Ｂ）A　４．４４　（ＩＩ。

ＩＨ）、　４．６５　（＋ｅ、　１８）、　５．００　（鵬、　ＩＨ）、　５．３３　（ｓ、　１８）、　６．０２　（ｄ、　ｌ１ｌ）、　U．３８　（ｄ、　１ ■）。

実施例２：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，４−ジヒドロキシ−４−エチ／ｌ／−２−ヘキシンー１−イ／ｌ／）−９，１０−セ）− ブＬ／　フナ−５（ｚ＞、　７ａ＞；　１０（１９）−トリエン：異性体Ｂ（化合物１０２）方法ニ一般工程１１出発物質ＩＩＩＢ＋化合物３１゜クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ　＝　０．５７　（ｓ、３Ｈ）、　０．９９　（ｄ、３１１）、１．０５　（ｔ、６８）、１．１５−２．１５　（園。

２２１１）、　２．３２　（ｄｄ、　１ｉｔ）、　２．６０　（ｄｄ、　ｌ１ｌ）、　２．８３　（＋ａ、　ＩＩＩ）、　４．２４　（園、@ｌ１ｌ）、　４．４４　（＋＊。

ｌ１ｌ）、　４．６６　（ｍ、　ＩＨ）、　５．００　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　５．３３　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　６．０２　（ｄ、　ＩＩＩ）A　６．３７　（ｄ、　ＬＨ）。

実施例針　１（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−アセトキシ−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコ −プレグナ−５（Ｚ）、　？（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン：異性体＾（化合物１０３）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩＡ・化合物３２゜クロマトグラフィー溶出剤　酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ−０，５３（ｓ、　３８）、　１．００　（ｔ、　６ＦＩ）、　１．０７　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１０−２．１０　（ｍ。

２１１（）、　２．０７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．３０　（ｄｄ、　１）１）、　２．５８　（ｄｄ、　ｌＢ）、　２．８２　（＋ａ、　１a）、　４．２２　（ｍ。

１Ｂ）、　４．４２　（ｍ、　１８）、　４．９８　（ｍ、　ＩＨ）、　５．３２　（＋＋＋、　１Ｂ）、　５．３８　（ｄ、　１１）、　U．０１　（ｄ、　１１’ｌ）、　６．３５　（ｄ、　ＩＩＩ）。

フェノキンチオカルボニルオキシ−２−ヘキシン＋イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾　化合物３３゜クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル。

ＮＭＲ：　６　＝　０．５８　（ｓ、　３８）、　１．０４　（ｔ、　６Ｈ）、　１．１５　（ｄ、　３Ｈ）、　１．２０−２．１０　（ｍB ２１１（）、　２．３１　（ｄｄ、　ＩＦＩ）、　２．５９　（ｂｄ、　ＩＩＩ）、　２．８４　（ｂｄ、　ＩＨ）、　４．２３　（ｍ、　hＦＩ）、　４．４３　（ｍ。

ＩＨ）、　５．００　（ｍ、　ＩＩ）、　５．３３　（ｍ、　ＩＮ）、　５．７４　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．０３　（ｄ、　１）１）、　U．３７　（ｄ、　ＩＢ）、　７．０８　（ｍ、２１１）、　７．３０　（ｍ、ｌ１１）、　７．４３　Ｃｍ、　２１１）。

実施例塁：　Ｉ（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２ＯＣＲ＞−（１，５−’、；ヒＦｏキシー５−メチ方法、一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾：化合物３４゜クロマトグラフィー溶出剤：２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　０．５７　（ｓ、　３１１）、　１．０４　（ｄ、　３Ｂ）、　１．２５　（ｓ、　６Ｈ）、　１．２０−２．１０　Ｃ香B １４１（）、　２．２８　（ｄｄ、　ＩＩ）、　２．３３　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５１　（ｄｄ、　１）１）、　２．８６　（ｄｄ、　Ｉg）、　３．４４　（ｓ。

ＩＨ）、　３．６３　（ｄ、　ＩＩＩ）、　３．８８　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９２　（ｄ、　Ｉｎ）、　４．１６　（ｍ、　ＩＨ）、　４D４０　（ｉ、　ＩＨ）、　４．５５　（ｒｓ、　ＩＨ）、　４．８７　（ａ　１Ｂ）、　５．３２　Ｃｔ　１８）、　６．０９　（ｄ、　ＩＦＩ）、　６．２X　（ｄ、　Ｉｆ（）。

実施例６：　ＩＣ５）、３ＣＲ）−’、；ヒドロキシー２０（Ｒ）−（１，５− シｔ：　Ｆ　ｏ　キシ−５−エチル−２−ヘプチン−］−イ／Ｌｚ）−９，１０ −セコ−プレグ＋−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン：異性体＾（化合物１０６）方法ニ一般工程１１゜出発物ｉ　ＩＩＩ＾・化合物３５゜クロマトグラフィー溶出剤＝２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲ：　６　＝　０．５５　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８９　（ｔ、　６Ｈ）、　ｌ。０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５−２．４０　（Ｉ戟B ２２８）、　２．３１　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．３７　（ｍ、　２８）、　、２．５８　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８３　（ｄｄ、ＩＩＩj、　４．２２　（ｍ。

１Ｂ）、　４．４３　（ｍ、　ＩＨ）、　４．５９　（ｍ、　１）１）、　４．９９　（ｍ、　１）ｌ）、　５．３３　（Ｉｎ、　ＩＢ）、@６．０３　（ｄ、　１Ｆｌ）、６．３６　（ｄ、ＩＨ）。

実施例７：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，５−ジヒドロキシ−５−エチル−２−ヘプチン−１−イ／ｌ／）−９，１０−セ−）−ブＬ、　り＋−５（Ｚ）、　？（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性クロマトグラフィー溶出剤：２５％〜止ヘキサン／酢酸エチル。

Ｎｉ１Ｒ：　δ　＝　０．５７　（ｓ、３Ｈ）、０．９１　（ｔ、６１１）、０．９９　（ｄ、３１１）　１．１５−２．４５　（ｍ、２３８）、２．４１　（ｍ、’　２Ｈ）、２．６０　（ｄｄ、ＩＨ）、２．８３　（ｄｄ、ＩＨ）、４．２３　（ｓ、’　ＩＩ）、４．４４　iｍ。

１Ｂ）、　４．６５　（目、　ＩＨ）、　５．００　（ｍ、　ＩＨ）、　５．３３　（ｍ、　ＩＨ）、　６゜０２　（ｄ、　ＩＦＩ）、　６D３７　（ｄ、　１ ■）。

実施例針　１（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル− ５−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セ）− プレグー１−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン、異性体＾（化合物１０８）方法ニ一般工程１２出発物質１１１Ａ：化合物３７゜ＮＩＩＲ：　δ＝　０．５５　（ｓ、　３８）、　０．９１　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．２０−２．１０　（＋■B ２１Ｂ）、　２．２９　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．４０　（ａ＋、　２１）、　２．５９　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８４　（ｍ　ＩＨ）、@３．３５　（ｓ。

３Ｈ）、　４．１１　（ｍ、　１■）、　４．２２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．４３　（ｍ、　ＩＨ）、　５．００（■、　ＩＨ）、　５．３R　（麺、１）１）、　６．０２　（ｄ、　１■）、　６．３７　（ｄ、　１１１）。

実施例間：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ −５−エチル−５−ヒドロキ’７−２−ヘプチンー１−イル）−９，１Ｏ−ｔｒ　：ｌ−プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性体Ａ（化合物１０９）方法ニ一般工程１２゜出発物質ＩＩＩ＾・化合物３８゜ＮＩＩＲ：　δ＝　０．５５　（ｓ、　３ＦＩ）、　０．９０　（ｔ、　６１１）、　１．０２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．２０　（ｔ、　３■戟j。

１、１５−２．１０　（Ｉｎ、　２１Ｈ）、　２Ｊ１　（ｄｄ、　１１）、　２．３９　（ｍ、　２１）、　２．５９　（ｄｄ、　ＩＩＩ）A　２．８３　（ｄｄ。

ＩＨ）、　３．３１　（ｍ、　１１）、　３．７５　（ｍ、　１■、　４．１７　（ｍ、　ＩＩＴ）、　４．２２　（ｍ、　１Ｂ）、　４．S３　（ｍ、　１Ｂ）。

５．００　（ｍ、１Ｂ）、５．３３　（鳳、ＩＩＩ）、６．０２　（ｄ、１■）、６．３７　（ｄ、１Ｂ）。

実施例用：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−ブトキシ −５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ− プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性体＾（化合物１１０）方法ニ一般工程１２゜出発物質ＩＩＩ＾：化合物嬰。

ＮＭＲ：　δ千０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．９０　（ｔ、　６１１）、　０．９２　（ｔ、　３１１）　１．０１　（ｄ、　３Ｉ）、@１゜２０−２．１０　（■、　２５＋１）、　２．３１　（ｄｄ、　Ｅ）、　２．３９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６０　（ｄｄ、　ｌ１ｌ）、　Q．８４　（ｄｄ。

１Ｂ）、　３．２４　（ｔ　ＩＨ）、　３．６８　（ｍ、　ＩＩｌ、　４．１３　（■、　ＩＩＩ）、　４．２：３（ｓ、　ＩＢ）、　４．S３　（冨、　ＩＨ）。

５．００　（ｍ、　ｌｌ’り、　５．３３　（ｍ、　１Ｂ）、　６．０２　（ｄ、　１Ｂ）、　６．３８　（ｄ、　ＩＦＩ）。

実施例１１：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−シｔニトロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチルオキシ）−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セーｙ−プレグ−Ｊ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９） −）リエン：異性体＾（化合物１１１）方法ニ一般工程１１、出発物質ＩＩＩ＾、化合物４０゜クロマトグラフィー溶出剤：５０％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＩＩＲ：　δ□　０．５４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．９０　（ｔ、　６１１）、　０．９１　（ｄ、　６Ｈ）　１．０１　（ｄ、　３１１j、　１゜２０−２．０５　（、ｍ、　２４Ｈ）、　２．３１　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．３９　（ｍ、　２１）、　２．５９　（ｄｄ、　ＩＢ）、　Q．８４　（ｄｄ。

ＩＨ）、　３．２５　（ｓ、　Ｉｎ）、　３．７１　（ａ＋、　ＩＨ，４，１３（ｍ、　ＩＨ）、　４．２３　（＋＊、　１）１）、　４．S３　（ｍ、　ＩＨ）。

５．００　（＋ｅ、　ＩＨ）、　５．３３　（Ｉａ、　ＩＨ）、　６．０２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．３８　（ｄ、　ＩＨ）。

実施例用：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−ベンジルオキシ−５−エチル−５−ヒトｏ　＋　ソー２−ヘブ−！−＞１−イル）−９，１０−七：７−プレグ＋−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン：異性体＾（化合物１１２）方法ニ一般工程１１、出発物質１１１＾：化合物リクロマトグラフィー溶出剤＝５０％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．５４　（ｓ、　３１）、　０．９１　（ｔ、　６０）　１．０６　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５−２．０５　（ｍ、　Q ＩＩ＋＞、　２．３０　（ｄｄ、　１８）、　２．４２　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５７　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．８１　（ｂｄ、　１８）A　４．２１　（Ｉａ。

１０）、４．２９　（ｍ、ＩＥＩ）、４．４１　（ｗ＋、ＩＨ）、４．４１　（ｄ、１１）、４．７７　（ｄ、１１）、４．９９　（ｍ、ＩＨ）、　５．３２　（＊、　１Ｂ）、　６．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　６．３６　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２３−７．４０　（Ｉａ、　５Ｈj。

実施測長：　ｌ（り）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０（Ｒ）−（１−アセトキシ−５−エチル−５−ヒドロキ’、ｔ−２−Ａ、ブチン−１−イル）−９，１Ｏ −１ｒ　：ｙ−プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン、異性体＾（化合物１１３）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩＡ：化合物斡。

クロマトグラフィー溶出剤：２５％〜θ％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　ｏ、５５（ｓ、　３１１）、　０．８８　Ｑ、　６Ｂ）、　１．０８　（ｄ、　３Ｈ）、　２．０８’（ｓ、　３１１）B １、０５−２．１０　（ｍ、２１Ｂ）、　２．３３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．３６　（Ｌ　２Ｈ）、　２．５９　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　Q．８３（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．２２　（ｍ、　１１）、　４．４３　（ｍ、　ＩＨ）、　４．９９　（ｍ、　１８）、　５．３３　（＠、　ＩＨj、　５．３４（ｍ、　ｌ１ｌ）、　６．０２　（ｄ、　ＩＢ）、　６．３６　（ｄ、　ＩＨ）。

実施例１４：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０（Ｒ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヒハロイルオキシー２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコｌ−プレグ−１−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性体＾（化合物υＡ）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾＝化合物り。

クロマトグラフィー溶出剤：２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．５６　（ｓ、　３■）、　０．８７　（＋ｍ、　６Ｈ）、　１．１１　（ｄ、　３Ｈ）、　１．２２　（ｓ、　９８）B １．０５−２．１０　（ｍ、　２１Ｈ）、　２．３２　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．３４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５９　（ｄｄ、　ＩＦＩ）A　２．８３（ｄｄ、　１Ｍ）、　４．２３　（ａ、　１８）、　４．４２　（＋ｎ、　ＩＨ）、　４．９９　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　５．３１　（ｍ、　PＢ）、　５．３３（ｔ　１Ｂ）、　６．０２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．３６　（ｄ、　１）１）。

実施例１５：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−シヒドロキシー６−メチルー２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性体Ａ（化合物１１５）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩＡ・化合物封。

クロマトグラフィー溶出剤＝２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ＝０．５６　（ｓ、　３１１）、　１．０１　（ｄ、　３１１）、　１．１７　（ｓ、　６Ｈ）、　１．２５−２．１０　（Ｉ撃戟B ＋６Ｈ）、　２．２８　（＋＋、　３Ｂ）、　２．５０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８７　（ｄｄ、ＩＨ）、　３．３６　（ｂｓ、　１１）A　３゜７２（瓢、　ＩＨ）、　３．８７　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９４　（ｄ、　ＩＩＩ）、　４．１７　（■、　ＩＨ）、　４．４０　（ＩＮ、　Ｉ撃戟j、　４．５１（ｍ、　ＩＩ（）、　４．８７　（ｍ、　Ｉｎ）、　５．３２　（ｍ、　ＩＨ）、　６．０９　（ｄ、　１１）、　′６．２９　（ｄ、　１W）。

実施何匹：　１（Ｓ）、３（１？）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−シヒドロキシー６−メチルー２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン：異性体Ｂ（化合物］Ｉ６）方法ニ一般工程１１゜クロマトグラフィー溶出剤：２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲ：　δ＝　０．５８　（ｓ、　３）１）、　０．９８　（ｄ、　３８）、　１．１８　（ｓ、　６Ｈ）、　１．１５−２．１０　（ｍB １６１１）、　２．３１　（ｍ、　３８）、　２゜５０　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．８６　（ｄｄ、１Ｂ）、　３．３２　（ｓ、　ＩＨ）、@３．６６（ｄ、　１■）、　３．９１　（ｄ、　１１１）、　４．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　４．１６　（ｍ、　ＩＨ）、　４．４０　（＋ｎ、　Ｉg）、　４．５７（ｍ、　ＩＩ）、　４．８７　（ｍ、　ｌｌ’ｌ）、　５．３２　（ｍ、　ＩＩＩ）、　６．１０　（ｄ、　１！＋）、　６．２９　（ｄ、@ＩＩＩ）。

実施例見　１（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−シヒドロキシー６−エチルー２−オフ’ｆ−シー１−イル）−９，１０−セ：＋−プＬ／　’ｊ　＋−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トＩＪ　１　ン；　 ■■ 体Ａ（化合物１１７）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾コ化合物４６クロマトグラフイー溶出剤：２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＩＩＩＲ：　δ＝　０．５６　（ｓ、　３０）、　０．８４　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０１　（６，３１’ｌ）、　１．４５　（ｑ、　４U）。

１．２５−２．１０　（ｍ、　１６８）、　２．２３　（ｍ、　２１１）、　２．２９　（ｄｄ、　ＩＮ）、　２．５１　（ｄｄ、　１■）A　２．８６（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．０９　（ｂｓ、　１０）、　３．７１　（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．８７　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９４　（ｂｄ、@Ｉｎ）。

４、１７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．４０　（ｍ、　１８）、　４．５０　（ｍ、　１８）、　４．８７　（Ｉｌ、　１１１）、　５．３２　iｍ、　ＩＨ）。

６．０９　（ｄ、　１１）、　６．２９　（ｄ、　１）１）。

実施例棧・　１（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，６−シヒドロキシー６−エチルー２−オクチン−１（ル）−９，１０−セコープＬ／　り＋−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−ｔ−リエン：異性方法ニ一般工程１１゜出発物質１１１Ｂ＋化合物４７゜クロマトグラフィー溶出剤、２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＩＩＲ：　δ　＝　０．５８　（ｓ、３Ｈ）、０．８５　（ｔ、６Ｈ）、０．９８　（ｄ、３８）、１．４６　（Ｑ、４Ｈ）。

１．２５−２．１０　（ａ、　１６Ｈ）、　２．２８　（ｍ、　３１）、　２．５０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８６　（ｄｄ、　ＩＪＩ）A　３．０７　（ｓ。

ＩＩＩ）、　３．６６　（ｄ、　Ｉｎ）、　３．９ｌ−（ｄ、　ＩＥＩ）、　４．０２　（ｄ、　ＩＩ）、　４．１７　（ｍ、　ＩＨ）、　S．４０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．５７．（ｗ、　ＩＨ）、　４．８６　（ａ＋、　ＩＩＩ）、　５．３２　（ｍ、　ＩＢ）、　６．０９　（ｄ、　ＩＩＩ）、　U．２９　（ｄ、　１）１）。

実施例１９：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，７−シヒドロキシー７−エチルー２−ノニン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン；異佳体Ａ（化合物１１９）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩＡ：化合物移。

ＮＭＲ：　δ＝　０．５５　（ｓ、　３Ｂ）、　０．８６　（ｔ、　６Ｈ）、　１．０３　（ｄ、　３１１）、　１．４７　（ｑ、　４０）B １、１０−２．１０　（ａ、　２２ｔｌ）、　２．２３　（ａ＋、　２ｔｌ）、　２．３１　（ｄｄ、　１■）、　２．６０　（ｂｄ、　ＩhＩ）、　２．８４（ｂｄ、Ｉｆｆ）、４．２３　（Ｉａ、ＩＩＩ）、４．４３　（ｉ、１ｌｌ）、４．５８　（ｍ、ＩＩＩ）、５．００　（蒙、ＩＩＩ）、５D３３（ｍ、　１Ｂ）、　６．０２　（ｄ、　１８）、　６．３７　（ｄ、　ＩＨ）。

実施例２０：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，７−シヒドロキシー７−エチルー２−／−ン−１−＋’１）−９，１０−セコ−プレフナ−５（Ｚ）、　？（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン：異性体Ｂ（化合物１２０）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩＢ：化合物凹化合物上グラフィー溶出剤；２５％〜０％ヘキサン／酢酸エチル。

ＮＭＲδ＝　０．５８　（ｓ、　３８）、　０．８６　（ｔ、　６０）、　０．９９　（ｄ、　３Ｈ）、　１．４５　（ｑ、　４Ｂ）。

１．３５−２．１０　（ｍ、　１８１１）、　２．２２　（ｍ、　２Ｂ）、　２．２８　（ｄｄ、　１Ｂ）、　２．５０　（ｄｄ、　ＩＨ）A　２．８５　（ｓ。

ＩＨ）、　２．９１　（ｓ、　１１１）、　３．６６　（ｄ、　ＩＨ）、　３．９１　（ｄ、　１８）、　４．０２　（ｄ、　ＩＩ）、　４D１６　（ｉ＋、　ＩＢ）、　４．４０　（ｍ、　１）１）、　４．６０　（ｍ、　ＩＩ）、　４．８７　（ｍ、　ｌ１１）、　５．３２　（Ｉａ、　ＩＨ）、　U．１０　（ｄ、　１８）。

６．２９　（ｄ、　１Ｂ）。

実施例麩：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−メトキシ −４−ヒドロキシ−′４−エチルー２−ヘキシンー１−イル）−９，１０−セコ −プレグナ−５（Ｚ）、　７（Ｅ）、　１０（１９）−トリエン；異性体＾（化合物理）方法、一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾：化合物観。

クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル。

ＮＩＩＲ：　δ＝　０．５５　（ｓ、　３１１）、　１．０２　（ｄ、　３１１）、　１．０５　（ｔ、　６１１）、　１．６８　（ｓ、　SＢ）。

１．２０−２．１０　（ｍ、　１７ｆｌ）、　２．３２　（ｄｄ、　１）１）、　２．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．８４　（園、　ＩＨj、　３．３６　（ｓ。

３１１）、４１１６　（ｄ、ＩＨ）、４．２３　＜■、ＩＨ）、４．４３　（ｍ、ｌ１１）、５．００　（臘、ＬＨ）、５．３３　（鴎、　P ）１）、　６．０２　（ｄ、　１■）、　６．３８　（ｄ、　ｌ１１）。

実施例η：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ −４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコ− プレグナ−５（Ｚ）、　？（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン；異性体＾（化合物巌）方法ニ一般工程１１゜出発物質ＩＩＩ＾、化合物嬰。

クロマトグラフィー溶出剤　酢酸エチルＮＩＩＲ：　δ＝　０．５５　（ｓ、　３Ｈ）、　１．０３　（ｄ、　３１１）、　１．０４　（ｔ、　６１１）、　１．２０　（ｔ、　３P１）。

１．１２−２．２０　（ｍ、　２１Ｈ）、　２．３１　（ｄｄ、　１［１）、　２．５９　（ｂｄ、　ＩＢ）、　２．８３　（ｅ、　１■）A　３．３１　（ｍ。

ＩＨ）、　３．７６　（ｍ、　ＩＲ）、　４．２２　（ｍ、　２Ｈ）、　４．４２　（ｍ、　ＩＨ）、　５．００　（ｍ、　ＩＢ）、　５．R３　（ｍ、　１）１）、　６．０２　（ｄ、　ＩＩ（）、　６．３８　（ｄ、　Ｉｎ）実施例！旦　化合物１旦旦を含有するカプセル化合物１０９をピーナツ油に溶解して、化合物１０９の最終濃度１μｇ／ｍ１油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０゜０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物１０９を０．１Ｈｇ含有するように、化合物１０９の油溶液を１００μｔずつ充填した。

実施例Ｕ　化合物上０９を含有する皮膚用クリームアーモンド油１ｇ中に、０．０５１１＋ｇの化合物１０９を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０■ｌを加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物１０９を約０．５μｇ含有する。

国際調査報告フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号９　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５９　ＡＣＤ　９４５４−４ＣＡＤＦ　９４５４−４ＣＡＤＶ　９４５４−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＦＩ（７２）発明者　グルーーセーアンセン、グンナーデンマーク国デエ・カー−３６５０エルスティンケ、ドルーヴアイ１４＃

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘ水素またはヒドロキシであり；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基であるか、またはＹＲ４（Ｙは −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｓ −、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基である）であり；Ｑは一重結合またはＣ１−Ｃ８ヒドロカルビレン基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］で示される化合物。
２．純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
３．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１，５−ジヒドロキシ −５−エチル−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；異性体Ａ、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；異性体Ａ、１（Ｓ），３（Ｒ）− ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２ −ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；異性体Ａ、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−メトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；異性体Ａ、または１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−９，１０− セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；異性体Ａである請求項１記載の化合物。
４．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形成し得；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基であるか、またはＹＲ４（Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＣＳ− Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基である）であり；Ｑは一重結合またはＣ１−Ｃ８ヒドロカルビレン基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］で示される化合物の製法であって、ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを、式Ｖ：ＲＨ［式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ１はＨ、ＯＨまたはＯＲ５であり、Ｒ５はアルコール保護基、例えばトリ（低級アルキル）シリルまたはＴＨＰであり、Ｒ１、Ｒ２およびＱは前記と同意義である。］で示される側鎖形成ブロックから適当な塩基により誘導したアニオンＲ−と反応させて、式ＩＩＡおよびＩＩＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＡ／ＩＩＢ［式中、Ｒ３はＨであり、Ｒは前記と同意義である。］で示される２種のＣ−２２−エピマーの混合物を生成し、それらのエピマーを分離し；ｂ）工程ａ）の式ＩＩＡもしくはＩＩＢの化合物（Ｒ３＝Ｈ）を、要すればアルキル化して対応する化合物ＩＩＡもしくはＩＩＢ（Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ１０ヒドロカルビル）とするか、または要すればアシル化して対応する化合物ＩＩＡもしくはＩＩＢ（Ｒ３＝ＹＲ４；ＹおよびＲ４は前記と同意義）とし；ｃ）工程ａ）または工程ｂ）の式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下にＵＶ光により異性化して、対応する式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩＡ／ＩＩＩＢ［式中、ＲおよびＲ３は前記と同意義である。］で示される化合物とし；ｄ）式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物を、例えばフッ化水素酸により、またはテトラー（ｎ−ブチル）−アンモニウムフロリド、次いでピリジニウムｐ−トルエンスルホネートにより脱保護して、対応する一般式Ｉの化合物とすることを含んで成る方法。
５．工程ｂ）およびｃ）を逆の順序で行う請求項４記載の方法。
６．請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
７．用量単位の形態である請求項６記載の薬剤組成物。
８．用量単位は式Ｉで示される化合物を０．１ｐｐｍないし０．１重量％含有する請求項７記載の用量単位。
９．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎、および喘息、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための方法であって、請求項６〜８のいずれかに記載の組成物を使用する方法。
１０．癌を治療または予防するための請求項９記載の方法。
１１．乾癬を治療または予防するための請求項９記載の方法。
１２．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎、および喘息、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴けられる炭病を包含する多くの病態を治療または予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の用途。
１３．癌を治療または予防するための請求項１２記載の用途。
１４．乾癬を治療または予防するための請求項１２記載の用途。