JPH07503966A - ピリジルピロロチアゾールカルボキシアミド誘導体の新規な治療的適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジルピロロチアゾールカルボキシアミド誘導体の新規な治療的適用 本発明は、一般式： 式中、 Ｒは一般式。

の基を表し、 Ｘは酸素原子、カルボニル、ヒドロキシメチレン、カルボキシアミド、メチレン カルボニル、カルボニルビニレンまたはビニレンカルボニルであり、そして Ｙは炭素環式まだ昨複素環式芳香族基である、の３−（３−ピリ閃，）−１８． ３Ｈ−ピロロ［１．　２−ｃ］チア・ノール−７−カルボキシアミド誘導体の、 それらの立体異性体の形態また（まそれらの混合物でならびにそれらの塩類とし ての治療的適用１こ関する。

従来、一般式（１）の生成物またはそれらの類似体ならびにそれらの製造は、欧 州特許（Ｅ　Ｐ）第１１５，９７９号、欧州特許（Ｅ　Ｐ）第３８８、３０９号 および米国特許第４，９０６．７５７号および米国特許第４．７８３，４７２号 に、アレルギー、炎症の処置および血小板の凝集の阻止、ならびにＰＡＦ−アセ チル（ａｃｅｔｈｅｒ）が関係する状態の処置におけるそれらの有用性について 記載された。

一般式［１］のピロロ［１．　２−ｃｌチアゾールカルボキシアミド誘導体、そ れらの立体異性体の形態またはそれらの混合物、ならびにそれらの塩類は、レト ロウィルスの感染、とくにエイズ（後天性免疫欠損症候群）および関連する症候 群［ＡＲＣ　（エイズに関係するコンプレックス）］の予防および／または治療 的処置のために意図する医学的生成物の製造のために有用である。

予防は、Ｈ　Ｉ　Ｖウィルス（ヒト免疫欠損ウィルス）に暴露された被検者、と くに−次感染後の引き続く年月の間に疾患の発生の危険を表す非症候性血清陽性 の被検者の処置を意味する。

一般式（Ｉ）において、記号Ｙは芳香族基を表し、有利にはフェニル、チェニル またはピリジル基から選択することができる。

Ｘがカルボキシアミドまたはヒドロキシメチレン基である一般式（１）の生成物 は新規な生成物である。これらのピロロ［１．　２−ｃｌチアゾールカルボキシ アミド誘導体は、前述の参考文献に記載されている方法に類似する方法により製 造することができる。

一般式（１）の俳成物の活性は、次の方法で実証された。

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、、ことに慢性的に感染した細胞におけるＨＩＶウィ ルスの活性化の原因となる。

ＨＩＶ−１ウイルスの誘発へのピロロ［１．　２−ｃｌチアゾールカルボキシア ミド誘導体の効果を、慢性的に感染した細胞系で研究した。

Ｕ１細胞系を使用し、ここでこのＵ１細胞系は前単球系Ｕ９３７を■１１Ｖ−１ ウィルスにより感染し、そしてホルボールミリステートアセテート（Ｐｈｏｒｂ ｏｌ　Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　Ａｃｅｔａｔｅ）（ＰＭＡ）　、ＴＮＦおよび他の 仲介因子に対して応答してウィルスの生産を増加する能力に従い選択して得られ る［Ｆｏｌｋｓら、５ｃｉｅｎｃｅ２３８．８００　（１９８７）］。逆転写酵 素の活性を、ウィルスの生産のインディケータ−として使用する。こうして、刺 激された細胞系について研究すべき存在の濃度を増加する効果を分析する。

実験的研究 研究すべき生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解する。

原溶液をアッセイの日に調製し、そして４℃の温度に保持する。ＤＭＦ濃度が一 定になるように（０，１％）希釈を実施する。

細胞培養物を指数成長期の間に集め、そして２Ｘ１０’細胞／ｍｌの最終１度の 割合で研究すべき種々の濃度の生成物の存在下に再接種する。

３０分後、すべての培養物にＴＮＦαまたはＰＭＡを補充する。

四重反復実験で実施する対照を除外して、各アッセイは三重反復実験で実施する 。３日後、培養物からの上澄み液の小部分を集め、そして逆転写酵素の測定のた めに凍結する。

逆転写酵素活性卸測定を二重反復実験で既知の技術により実施する［Ｓピロロ［ １，２−ｃ］チアゾールカルボキシアミド誘導体を１．１０および３０μＭの濃 度において研究する。

ＴＮＦαを１００．１０または１単位／ｍｌの割合で添加する。

いくつかの対照はアクチペーターを受け取らない。他の対照は研究すべき存在を 受け取らない。他の対照は生成物およびアクチペーターのいずれも受け取らない 。

結果： ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシアミド誘導体によるウィルス 生産の減少は有意でありかつ、ＴＮＦαまたはＰＭＡで処置したＵ１細胞の場合 において、投与量依存性である。第３日に、１０単位／ｍｌのＴＮＦαで処置し かつ１０μＭの濃度の生成物を補充したＵ１細胞について、少なくとも５０％の 逆転写酵素活性の減少が観察される。

そのうえ、一般式（Ｉ）のピロロ［１，２−ｃ］チアゾールカルボキシアミド誘 導体は使用した濃度に無関係に細胞の生存能力に影響を与えない。

結果を下表Ｉに示す。

本発明は、一般式（１）のピロロチアゾールカルボキシアミド誘導体をその立体 異性体の形態または混合物で、必要に応じて塩の形態、純粋な形態で、あるいは 適合性でありかつ製剤学的に許容されつる１種または２種以上の希釈剤またはア ジュバントと組み合わせてを含有する製剤組成物の調製に関する。

本発明による製剤組成物はレトロウィルスの複製を阻止し、したがって疾患の進 行を減少するか、あるいは感染した被検者のその激烈さを減少することができる ！： ことにＨＩＶ感ｔＪｊｉｇ−合において、このウィルスを阻害することによって 、エイズの進行を減少するか、あるいは感染した被検者のその激烈さを減少する ことができる。

本発明による製剤組成物は、レトロウィルス感染被検者の疾患のいっそう激烈な 段階への進ｉテを防止または遅延することができる。

前記組成物は予防または治癒の目的で使用することができる。「予防」は、免疫 欠損を有する被検者および／またはレトロウィルス感染の被検者における進行を 予防することを意味する。

もちろん、これらの組成物の構成は免疫抑制された被検者の消化管の特定の場合 に適合されるであろう。

組成物は経口的、非経口的または経直腸的に使用することができる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは、水性または非水性の懸濁液 またはエマルジョンである溶液であることができる。溶媒または賦形剤として、 水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオリーブ 油、注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレエートまたは適当な有機溶媒 を使用することができる。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤 剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することができる。滅菌はい くつかの方法で、例えば、滅菌濾過により、組成物の中への滅菌剤の混入により 、照射によるか、あるいは加熱により実施することができる。それらは、また、 使用時に注射可能な無菌の形態で溶解することができる、無菌の固体組成物の形 態で調製することができる。

経口的投与のための固体組成物として、錠剤、火剤、粉末または顆粒を使用する ことができ帯。これらの組成物において、本発明による活性生成物（必要に応じ て他の製剤学的に適合性の生成物と組み合わせて）を１種または２種以上の不活 性希釈剤またはアジュバント、例えば、スクロース、ラクトースまたは澱粉と混 合する。これらの組成物は、また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを 含むことができる。

経口的投与のための液体組成物として、製剤学的に許容されつるエマルジョン、 溶液、懸濁液、シロップ、不活性希釈剤、例えば、水またはパラフィン油を含有 するエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物は、また、希釈剤以 外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤または香味剤を含むことができる。

経直腸的投与のための組成物は層剤または経直腸的カプセル剤であり、これらは 活性成分に加えて賦形剤、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリ エチレングリコールを含有する。

一般的方法において、医師は年令、体重および生成物および処置すべき被検者に 対して特定の因子に従い最も適当であると判定した投与量を決定するであろう。

一般に、大人において、投与量は２５〜５０ｍｇ／日である。

次の実施例は本発明による組成物を例示するが、限定を意味しない。

寒塵撚 Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（３−ピリジル）−１）１．３Ｈ−ビ０ 口［１，２−ｃｌチアゾール−７−カルボキシアミド　５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ ７り’）ゾｋ　（ＡＣＤＩＳＱＬ）：　１％　２ｍｇコロイド状シリカ：（殉　 ５％　１ｍｇラクトース　１９０ｍｇ ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールカルボキシアミド誘導体は、前述の参考文献に 記載されている方法に類似する方法により製造することができる。例えば、実施 例５〜８の生成物は後述するように製造することが２ｇの（Ｒ３）−７−クロロ ホルミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ。

３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールを、５０ｃｍ３のジオキサン中の１．４ ｇの３−ベンゾイルメチルアニリンおよび１．９ｃｍ”のトリエチルアミンの溶 液に、約６０℃において約１０分かけて添加する。反応混合物を１００℃に５時 間加熱し、約２５℃に冷却し、そして溶媒を６０℃付近の温度において減圧（２ ，７ｋＰａ）下に除去する。残留物を２００ｃｍ３のジクロロメタンおよび８０ ｃｍ３の蒸留水中に取る。有機相をデカンテーションし、合計１８０ｃｍ３のＩ Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで３００ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。有機抽 出液に領５ｇの脱色炭を添加し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て溶媒を４５℃付近の温度において減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に除去する。

２．９ｇの得られた樹脂を３００ｃｍ”の酢酸エチル中に溶解し、２５ｇのシリ カ（０，０２〜０．０４５ｍｍ）を含有する直径３ｃｍのカラムで濾過する。こ のカラムを合計７５ｃｍ３の酢酸エチルで洗浄する。

濾液を一緒にし、そして５０℃付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下にａ 縮乾固する。２．５ｇの得られたクリーム色の固体を最初に２５ｃｍ３の沸騰す るアセトニトリル中に溶解する。得られた溶液を熱時濾過する。濾液を４８咽間 かけて１０℃に冷却する。得られた結晶を濾過により分離し、合計］、Ｏｃｍ’ の水冷アセトニトリルで洗浄し、そして５０℃付近の温度において減圧（１３， ５Ｐａ）下に乾燥する。こうして、１．４ｇのベージュ色の固体が得られ、これ を２００ｃｍ’の酢酸エチル中に熱時再溶解し、そして０．５ｇの脱色炭の存在 下に処理し、そして熱時濾過する。溶媒を４５℃付近の温度において減圧（２， ７ｋＰａ）下に蒸発させた後、得られた１、２ｇを最後に２５ｃｍ３の沸騰する アセトニトリル中に溶解する。この溶液を熱時濾過する。濾液を約２０℃に４８ 時間かけて冷却する。得られた結晶を濾過により分離し、合計１０ｃｍ３のアセ トニトリルですすぎ、そして８０’Ｃ付近の温度において減圧（１３，５Ｐａ） 下に乾燥する。０．７５ｇ（７）（Ｒ３）−Ｎ−（３−フエナンルフェニル）− ３−（３−ピリジル）−１１−Ｌ　３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７ −カルボキシアミドがこうしてクリーム色固体が得られ、これは１６５℃付近で 溶融する。

３−ベンゾイルメチルアニリンは、Ｇ、　Ｇ、１．　ＭＯＯＲＥ、　Ｊ、　Ｋ。

ＨＡＲＲＩＮＧＴＯＮ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、１８．３８６　（１９７５ ）に従い製造する。

実施例６ ７．８ｇの（Ｒ３）−７−クロロホルミル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ −ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールを、１６５　ｃｍ’ノシ、ｔキサン中の６． ６ｇの３−アミノカルコンおよび８．３ｃｍｊのトリエチノげミンの溶液に、約 ６０℃において約１０分がけて添加する。反応混合物を１００℃に６時間加熱し 、約２５℃に冷却し、そして溶媒を５０℃付近のａ７！ｒ４ごおいて減圧（２， ７ｋＰａ）下に除去する。残留物を５００ｃｍ３の略りＯＯメタンおよび２００ ｃｍ’の蒸留水中に取る。有機相をデカンテーションし、合計４５０ｃｍ３の蒸 留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を４０℃付近の温度 において減圧（２，７ｋＰａ）下に除去する。１３９ｇの得られた泡を３０００ ｍ３の沸騰するアセトニトリル中に溶解する。濾液を１０℃付近の温度に約３時 間かけて冷却する。得られた結晶を濾過により分離し、合計２０ｃｍ’の水冷ア セトニトリルで洗浄し、そして５０℃付近の温度において減圧（１３，５Ｐａ） 下に乾燥する。６．６ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［３−（３−フェニル−３−オキソプ ロペニル）フェニル］　−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２ −ｃｌチアゾール−７−カルボキンアミドがクリーム色固体の形態で得られ、こ れは１８０℃付近で溶融する。

３−アミノカルコンは次の方法で製造することができる。

４０ｃｍ’の無水エタノールと１６ｃｍ３の１２Ｎ塩酸との混合物中の４２．５ ｇの塩化第１スズの溶液を、５０ｃｍ’の無水エタノール中の１５ｇの３−二ト ロカルコンの懸濁液に約５０分かけて満々添加し、その間温度を約４５℃に維持 する。次いで反応混合物を２時間３０分間還流させ、次いで約２０℃に冷却する 。沈澱を濾過により分離し、約１０００ｍ３のエタノールで洗浄し、そして２５ ｃｍ３のＩＯＮ水酸化アンモニウム中に溶解する。２００ｃｍ３の蒸留水および ２００ｃｍ’の酢酸エチルを添加する。有機相をデカンテーションし、そして水 性相を合計８００ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を一緒にし、合計 ３００ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃ 付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。こうして、９．！ ５３１の３−アミノカルコンが黄色固体の形態で得られ、これは１５６℃付近で 溶融する。

３−ニトロカルコンは、Ｌｅ　ＦｅｖｒｅおよびＰｅａｒｓｏｎＳＪ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、２８０７　（１９３２）に従い製造する。

実施例７ ０．４２ｃｍ’の２Ｎ水酸化ナトリウムおよび４ｃｍ’の蒸留水から構成された 混合物中の０．３１ｇのホウ水素化ナトリウムの溶液を、２５Ｃｍ’のメタノー ル中の８．８ｇの（ＲＳ）　Ｎ　（３＜：／ソイ／Ｌｚフェニル）−３−（３− ピリジル）−１８，３Ｈ−ピＯＤ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシア ミドの溶液に、２５℃付近の温度において満々添加する。４８時間撹拌した後、 ３ｃｍ”の４Ｎ酢酸、２５０ｃｍ’の蒸留水および２５０ｃｍ３の酢酸エチルを 添加する。有機相をデカンテーションし、水性相を２５０ｃｍ”の酢酸エチルで 抽出する。有機相をプールし、合計２００ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、次いで１０ ０ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして１００ｃｍ’の蒸留水で洗浄す る。

０．５ｇの脱色炭を添加し、この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そし て溶媒を４０℃イ」近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に除去する。８． ２ｇの得られたオレンジ色の泡を８００ｇのシリカ（０゜０２〜０．０４５ｍｍ ）の直径８．５ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、２０〜８０（容量に よる）シクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物で溶離し、そして８０ｃｍ”の画 分をを集める。最初の４５画分を廃棄し、次の３２を一緒にし、そして溶媒を４ ０℃付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に除去する。５．６ｇの得られ たオレンジ色の泡を９０ｃｍ’の沸騰するアセトニトリル中に溶解する。この溶 液を熱時濾過する。ｉ＆を１０℃に１２時間冷却する。結晶を濾過により分離し 、合計１０ｃｍ３のアセトニトリルで洗浄し、そして６０℃付近の温度において 減圧（１２，５Ｐａ）下に乾燥する。こうして、１．４ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［３ −（α−ヒドロキシベンジル）フェニル］−３−（３−ピリジル）　−１ｉｔ　 ３１−１−ビＯ口［１，２−ｃコチアゾール−７−カルボキシアミドが白色固体 の形態で得られ、これは１８２℃付近の温度において溶融する。

実施例８ ６ｇの（Ｒ５）　−７−クロロホルミル−３−（３−ピリジル）−１８゜３　） （−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールを、１００ｃｍ’のジオキサン中の４．２ ｇの３−アミノカルコンおよび５．５ｃｍ３のトリエチルアミンの溶液に、約６ ０℃において約１５分かけて添加する。反応混合物を６時間還流し、約２５℃に 冷却し、そして溶媒を６０℃付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に除去 する。残留物を５００Ｃｍ’のジクロロメタン中に取り、不溶性物質を濾過によ り分離し、合計６０ｃｍ３のジクロロメタンおよび２００ｃｍ３の蒸留水で洗浄 する。有機相をデカンテーションし、１００ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウムおよ び合計５００ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。上で得られた固体をクロロメチレン相 に添加し、そして１００ｃｍ３のの９０−１０　（容量による）の塩化メチレン ／メタノール混合物を添加して透明な溶液を得る。この溶液を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、そして５０ｇのシリカ（０，０６３〜０゜２００ｍｍ）で濾過す る。溶媒を５０℃付近の温度において減圧（２゜７ｋＰａ）下に除去する。８． ５ｇの得られた固体を１５０ｃｍ３の配合物ブタノール中に溶解する。得られた 溶液を熱時濾過する。濾液を１合計３０ｃｍ３のブタノールおよび４０ｃｍ”の エチルエーテルで洗浄し、１００℃付近の温度において減圧（１３，５Ｐａ）下 に乾燥する。

４０ｃｍ’の無水エタノールと１６ｃｍ’の１２Ｎ塩酸との混合物中の４２．５ ｇの塩化第１スズの溶液を、５０ｃｍ’の無水エタノール中の１５ｇの３−二ト ロカルコンの懸濁液に約５０分かけて満々添加し、その間温度を約４５℃に維持 する。次いで反応混合物を２時間３０分間還流させ、次いで約２０℃に冷却する 。沈澱を濾過により分離し、約１００ｃｍ”のエタノールで洗浄し、そして２５ ｃｍ’のＩＯＮ水酸化アンモニウム中に溶解する。２００ｃｍ３の蒸留水および ２００ｃｍ３の酢酸エチルを添加する。有機相をデカンテーションし、そして水 性相を合計８００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を一緒にし、合計 ３００ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃ 付近の温度において減圧（２，７ｋＰａ、）下に濃縮乾固する。こうして、５． ３ｇの（Ｒ３）−Ｎ−（３−フェニルカルバモイルフェニル）−３−（３−ピリ ジル）−１１−（，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシア ミドがクリーム色固体の形態で得られ、これは２０６℃付近溶融する。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年８月２３日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒは一段式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、 Ｘは酸素原子、カルボニル、ヒドロキシメチレン、カルボキシァミド、メチレン カルボニル、カルボニルビニレンまたはビニレンカルボニル基であり、そして Ｙは炭素環式または複素環式芳香族基である、の３−（３−ピリジル）−１Ｈ， ３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チァゾール−７−カルボキシアミド誘導体の、それ らの立体異性体の形態またはそれらの混合物でならびにそれらの塩類としての、 レトロウイルスの感染の予防および／または治療的処置のために意図する医学的 生成物の製造における適用。
2. ２．医学的生成物をエイズの予防および／または処置のために意図することを特 徴とする、請求の範囲１の適用。
3. ３．３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チァゾール−７ −カルボキシアミド誘導体の記号Ｙがフェニル、チエニルまたはピリジル基を表 すことを特徴とする、請求の範囲１または２の適用。
4. ４．請求の範囲１または３の生成物を適合性でありかつ製剤学的に許容されうる １種または２種以上の希釈剤またはアジュバントと混合することを特徴とする、 レトロウイルスの感染の予防的および／または治癒的処置のために意図する薬剤 組成物の製造方法。
5. ５．Ｘがカルボキシアミドまたはヒドロキシメチレン基であり、そしてＹが請求 の範囲１において定義した通りである、請求の範囲１の新規な３−（３−ピリジ ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキシアミド誘 導体。