JPH07503955A - エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な，アミノアセチルメルカプトアセチルアミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 類 エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプチダーゼ−２４，１１は、 ある循環性の調節−ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイ ム（細胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素＝ｅｃｔｏｅｎｚｙ■ｅ ）である、この酵素はＺｎ’″２−金属ペプチダーゼであって、疎水性残基の７ ミノ基で細胞外ペプチド類を切断し、調節メツセンジャーと゛してのペプチド類 を不活性化する。

エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケファリン類のようなエンド ルフィン類、心房ナトリウムｒ＃ｆｆｌ増加性ペプチド（ＡＮＰ）　、ブラシキ サン及び他の循環性ｒ１４Ｊ［ｌ＋ペプチド類の代謝的分解に関与している。

エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳の種々の領域でアヘン剤受 容体に結合し、それによって痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供する。エ ンドルフィン類はα−エンドルフィン、β−エンドルフィン１、γ−エンドルフ ィン、並びにエンケファリンを含めた種々の杉で存在する。エンケファリン類、 すなわちＭｅｔ−エンケファリンとＬｅｕ−エンケファリンはペンタペプチド類 であって、脳組織の神経末端やを髄、胃腸管に存在する。池のエンドルフィン類 のように、エンケファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛効果を提供 する。エンケファリナーゼを阻害することによって、天然のエンドルフィン類と エンケファリン類の代謝的分解が阻害され、それによって強力なエンドルフィン −又はエンケファリン−媒介性の鎮痛効果を提供する。従って、エンケファリナ ーゼの阻害は急性又は慢性の痛みに悩んでいる患者に有用であろう、エンケファ リナーゼの阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンやモルヒネ投与の停止に 伴う禁断症状の辛さを低減化するにも有用であろう。

ＡＮＰは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節に関与する天然のペプチ ド類の一族をさす、ＡＮＰは、長さが約２１〜約１２６アミノ酸で変化し、一つ 以上のジサルファイドでループされた１７アミノ酸の配列を共通の構造的特徴と しており、そのシスティン部分に種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結 合していることがわかっている。ＡＮＰは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋 を含めた種々の組織で、特異的な結合位置に結合することがわかり、親和力は約 ５０ピコモル（ｐＭ）から約５００ナノモル（ｎＭ）の範囲にある［ニードルマ ン□ｉｐ２ｄｌｅｍｎ）　、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　７巻４６９頁（１９ ８５年）］、更に、ＡＮＰは脳内の特異的受容体に結合し、おそらくニューロモ ジュレータ−並びに慣用的末梢ホルモンとしての役目を果たすものと考えられる 。

ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿／ナトリウム排泄増加効果と血管拡張／血 圧低下効果、並びにレニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果に関与してい る［デボールド（ｄｅＢｏｌｄ）　、５ｃｉｅｎｃｅ　２３０巻７６７頁（１９ ８５年）］、エエンケファリンゼを阻害することによって、天然のＡＮＰの代謝 的分解が抑制され、それによってＡＮＰで媒介される強力な利尿、ナトリウム排 泄増加、血圧低下、アルドステロン低下等の効果が提供される。従って、エンケ ファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステ ロン恒常性の異常を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧 、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にか が７でいる患者に有用であろう。

更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。

ＡＣＥはアンギオテンシン■からアンギオテンシン１１への転喚とブラジキニン の分解を生しることを触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテン シンＩＩは副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する血管収縮剤である。

従って、ＡＣＥの阻害は高血圧とうつ血性心不全のような病状にかかつている患 者に有用であろう［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（Ｗｉ　ｌ　ｌ　ｉａｍ　Ｗ、　 Ｄｏｕｇｌａｓ）、「ポリペプチド類　−アンギオテンシン、血漿キニン類、及 びその他」、「グツトマン及ギルマンの治療法の薬理学的基ＮＩＪ第２７章、６ ５２−３頁、１７版、１９８５年、マクミラン出版社、ニューヨーク州ニューヨ ーク）を参照のこと］、更に、ＡＣＥ阻害剤がうっ血性心不全の処置に有用であ ることが発見された［ドイツ出ｍ番号第３９０１−２９ＬＡ、１９８９年８月３ 日発行］。

ブラジキニンは、非常に強力な血管拡張剤であって、網線血管の透過性の増加を 生じる天然のペプチドをさしている。エンケファリナーゼ及びＡＣＥを阻害する ことによって、ブラジキニンの代謝分解は増加し、それにより循環系におけるブ ラジキニンの水準の増加を提供する。

発明のまとめ 本発明は、式（１）の新規な化合物類及び製薬上受入れられるその塩を提供して いる。

式中日、とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；　−ＯＲ。

てあり、ここでＲ，は自−Ｃ４アルキル又はＡ　ｒ−Ｖ−基であって、ここでＡ ｒはアリールであり、ｙ　Ｌｔｃｏ−ｃ、アルキルであるか；又はＢ、と８２が 隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ、と８２が上記の隣接炭素原子と一諸にベ ンゼン環又はメチレンジオキシを形成し； ＡいＡ２及びＡ３は各々独立に水素１ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；フルオロ； クロロ；　−ＯＲ、又はＡ　ｒ−Ｙ−基であるか、又はＡ、とＡ２がＦ１４接炭 素原子に結合される場合は、Ａ、とＡ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン 環又はメチレンジオキシを形成し； Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ａ　ｒ−Ｖ−基、又は−ＣＨ２０Ｃ（０）Ｃ （ＣＪ）３であり；又は結合であり、ここでＲ３は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、 又はＡ　ｒ−Ｖ−基、そしＴ　Ｒａは−ＣＦ３、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキル、又はＡ 　ｒｌ’−幕であり； ｍは１〜５の整数であり、 Ｘは からなる群から選択され、ここでＲ５及びＲ６はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、 又はＡ　ｒ−Ｖ−基であり、モしてｎはθ〜２の整数であり、ｎ゛は１〜２の整 数である。

本発明は更に、式（り化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投 与することを含めてなる、上記の患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提 供している。また本発明は、式（１）化合物のＡＣＥ阻害有効量を必要な患者に 投与することを含めてなる、上記の患者でＡＣＥを阻害する方法を提供している 。

更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法で組み合わせた式（１）化 合物の検定可能量を含めてなる組成物を提供している０本発明はまた、一つ以上 の製薬上受は入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他の方法で組み合わせ た式（＋）化合物の阻害有効量を含めてなる薬学組成物を提供している。

本明細書で使用される用語のｒｃ、−ｃ、アルキル」は１〜４個の炭素原子の飽 和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。用語’ｃ＋−ｃ ＋ｏアルキル」はｌ−１０１１７１１の炭素原子の飽和、直鎖及び分枝鎖ヒドロ カルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２．３−ジメチル −２−ブチル、ヘプチル、２．２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２− ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等 を包含する。用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライド」又はｒＨａｌＪは塩素 、臭素、又はヨウ素原子をさす。「ＢｏＣ」という用語はｔ−ブチルオキシカル ボニルをさす、　Ｃ，−Ｃ，アルコキシという用語は、１〜４個の炭素原子の飽 和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキノ基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ″４を包含する 。

本明細書で使用される用語のｒ　Ａ　ｒ−Ｙ−Ｊは、Ａ「がアリール基で、Ｙが Ｃ３−Ｃ４アルキルの場合の基をさす、用ｕｒＡｚはメチレンジオキシ、ヒドロ キシ、Ｃｓ−Ｃａアルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる１− ３個の置換基て置換された、又は置換されないフェニル又はナフチル基をさす、 用２”Ｃｏ−Ｃａアルキル」は０−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロ カルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。用語ｒ　Ａ　ｒ−Ｙ−」の範囲内に 特に含まれるものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フェ ニルエチル、ρ−メトキンヘンシル、ρ−フルオロベンジル、及びｐ−クロロベ ンジルである。

本明細書で使用される記号の「（６）」は、立体化学が指定されない場合のキラ ル原子への結合をさす。

式■の化合物は任意の無毒の有機又は無機酸と製薬上受は入れられる酸付加塩を 形成できる。適当な塩を形成する無機酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウム である。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が 含まれる。

そのような酸の例は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ ルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ ドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香 酸及び、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸 、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、及びｐ−）ルエンスルホン酸等である。

式１化合物類は、当業者に周知の認められた手順及び技法を利用して調製できる 。これらの化合物をｒｉ４１！するための一般的な合成経路は反応経路Ａに記載 されている。

ここで他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義されている通りである 。

↓　１，２う場合、あ。

段１ｂ 合物と反応させ、構造（３ａ）の適当な（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を生ずるこ とが出来る。

行うこともある段階すで、ＺがＮ）ｌである場合の構造（３ａ）の（Ｒ）−ブロ モ三環式化合物類のアミノ官能基を、この技術で知られたとおりに、シアノホウ 水素化ナトリウムを使用して、構造Ｒ３・、。−、、ＣＨＯの適当なアルデヒド との還元的アルキル化にかけて、ＺがＮＲ３’で、Ｒ３＋がＣ，−Ｃ４アルキル 又はＡｒ−Ｖ＠である場合の構造（３ｂ）の対応する（Ｒ）−ブロモ三環式化合 物を生ずることが出来る。

その代わりに、ＺがＮＨの場合の構造（３ａ）の（Ｒ）・ブロモ三環式化合物類 の７ミノ官能基を、この技術で周知のとおりに、構造式Ｒ４Ｃ０−Ｃｌの適当な アシルクロライド又は構造（Ｒ４ＣＯ）２−０の適当な蝿水物を使用してアシル 化して、ＺがＮ−Ｃ（０）Ｒ４の場合の構造（３ｂ）の対応する（Ｒ）−ブロモ 三環式化合物を生ずることが出来る。

段ｊｌｃで、構造式（５）の適当な（Ｓ）−アミノアセチルチオ三環式化合物は 、水素化ナトリウム、硫化水素のような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドの ような適当な非プロトン性溶媒中で、構造式（３ａ又は３１＋）の適当な（Ｒ） −ブロモ三環式化合物を、構造（４ａ又は４ｂ）の適当なトリフェニルメチルア ミノチオールアセテートと反応させることによってつくることが出来る。

段階ｄて、構造（５）の適当な（Ｓ）−アミノアセチルチオ三環式化合物のジフ ェニルメチルエステル官能基を、トリフルオロ酢酸を使用して除去し、構造（６ ）の対応する（Ｓ）・アミノ７セチルチオ三環式化合物を生ずることが出てあっ て、Ｒ３゛１がＢＯＣである場合の構造（５）の＜Ｓ＞−アミノア七チルチオ三 環式化合物類ては、ＢＯＣ保護基も段階ｄのジフェニルメチルエステルの除去中 に除かれる。

任意段階ｅて、構造（６）の適当な（Ｓ）−アミノアセチルチオ三環式化合物の カルボン酸官能基を、この技術で周知の手法によって再エステル化すると、構造 （７）の対応する＜Ｓ＞−アミノアセチルチオ三環式化合物を生ずる。

である場合の構造（６）の＜Ｓ＞−アミノチオ三環式化合物類のスルフィト官能 基を、マグネシウムモノペルオキシフタル酸６水塩のような、この技術で周知の 手法及び手順によって酸化すると、Ｘが　−ＮＳ−（０）Ｉ、。

であって、ｎ′が１又は２の場合の構造（６）の＜Ｓ＞−アミノチオ三環式化合 物類を生ずる。

更に、Ａ１、Ａ２、又はＡ３がニトロ基である構造（６）の（Ｓ戸アミノチオ三 環式化合物類のニトロ官能基を、亜鉛（Ｓ）−アミノチオ三環式化合物類のニト ロ官能基を、亜鉛／酢酸のような、この技術で周知の手法及び手順により１元す ると、Ａ１、Ａ２、又はＡ３がアミノ基である構造（６）の（Ｓ）−アミノチオ 三環式化合物類を生ずる。

反応経路Ａはチオアセテート官能基が（Ｓ）−立体配置である場合の式（１）化 合物類の調製を提供しているが、チオアセテート官能基が（Ｒ）−立体配置にあ る場合の式■化合物類は、対応する（Ｓ）−ブロモ化合物を構造（２）の適当な （Ｒ）−ブロモ化合物に代えることによって調製できる。

反応経路Ｂは、構造（４ａ又は４ｂ）のトリフェニルメチルアミノチオールアセ テート類を：ＩｉＩ！するための一般的な合成＆！路を提供している。

反応＆ｌ路Ｂ ｎ’＝１又は２ Ｒ３”：　ＢＯＣ，Ｃｓ’Ｃ４アルキル、又はＡｒ４基である。

段ＰＩａで、トリフェニルメチルメルカプタン（８）とブロモアセチルブロマイ ド（９）とを、ピリジンのような塩基性条件下に、塩化メチレンのような非プロ トン性溶媒中で反応させると、構造（ｌＯ）のトリフェニルメチルブロモチオー ルアセテートを生ずる。

段階すて、構造（ｌＯ）のトリフェニルメチルブロモチオールアセテートを、ピ リジンのような塩基性条件下に、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、 構造（１１）の適当なアミノ化合物と反応させると、構造（４ａ）の適当なトリ フェニルメチルアミノチオールアセテート化合物で表わされる場合の構造（４ａ ）のトリフェニルメチルアミメタクロロ過安息香酸のような、この技術で周知の 手法及び手順によって酸化すると、Ｘが　−Ｃト＜。）。。

で表わされ、ここでｎｏがＩ又は２である場合の構造（４ｂ）のトリフェニルメ チル７ミノチオールアセテート化合＃Ｊ類を生ずる。

その代わりに、式！化合物類は、反応ｕｇａｃに述べたとおりに調製できる０反 応経路Ｃて、池に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されている通り である。

反応＆回路Ｃ ↓　１テなう場合もある 段階ａ 酢酸（１２）と反応させることによってＴｌ４１１できる０反応体は典型的には 、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中で接触せしめる。典型的には 、室温で１−８時閏にわたって反応体類を一緒にがきまぜる。生ずる構造（１３ ）の＜Ｓ＞−チオアセテートは、この技術で知られたように抽出法によって、反 応帯域から回収さ゛れる。これをクロマトグラフィによって精製できる。

段Ｆｌｃて、構造（１３）の適当な（Ｓ）−７セチルチオ二環式化合物の（Ｓ） −チオアセテート官能基は、エタノールのような適当なプロトン性溶媒中で、ア ンモニアによって対応する構造（１４）の（ｓ）−チオール化合物に加水分解さ れる。

段Ｒ１ｄで、構造（１４）の適当な（Ｓ）−チオール化合物のチオール官能基を 、適当なカップリング剤の存在下に構造（１５）の適当な酸と結合させると、構 造（５）の適当な（Ｓ）−アミノアセチルチオール三環式化合物を生ずる０例え ば、構造（１４）の適当な（５）−チオール化合物を塩化メチレンのような適当 な非プロトン性溶媒中で、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−）ルエン スルフェート、　ＥＤＣＩ　（＋−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩）、カルボニルジイミダゾール、ＥＥＤＱ（＋−エトキ シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、ひＣＣ（１゜３− ジシクロへキシルカルボジイミド）又はジエチルシアノホスホネートのようなカ ップリング試薬の存在下に、構造（１５）の適当な酸と反応させると、構造（５ ）の適当なくＳ＞−アミノアセチル−チオ三環式化合物を生じ、これを反応＆Ｉ ＩＡの段階ｄにすでに述べたとおりに使用できる。

Ｚが一〇−である場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類りて、他に注意がな ければ、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。

反応経路り 環化↓段階・ １化↓　段階ｄ 反応経路りは、Ｚが−０−である構造（＋）のアミノ三環式化合物類を調製する 一般的な合成手順を提供している。

段階ａて、構造（１５）の適当なフタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラ ニン誘導体は、対応する酸塩化物に転化され、次にこれを構造（１６）の適当な し一セリンメチルエステルと反応させると、構造（１７）の対応する１−オキソ −３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。

例えば、塩化メチレンの様な適当な非プロトン性溶媒中で、構造（１５）の適当 なフタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を塩化オキサリルと 反応させることができる０次に、生ずる酸塩化物を、ジメチルホルムアミドのよ うな適当な非プロトン性溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、構造（１ ６）の適当なし一セリンメチルエステルと結合させると、構造（Ｉ７）の適当な １−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。

段ＰＪｂで、構造（１７）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セ リンメチルエステルのヒドロキシ官能基を構造（１８）のアリルイミデートでア リル化すると、構造（１９）の対応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ −セリン−０−アリルメチルエステルを生ずる。

例えば、構！！（＋７）の適当なＩ−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリ ンメチルエステルを２モル当量の構造（１８）のアリルイミデート及び１モル当 量の一トリフルオロメタンスルホン酸のような適当な酸と接触させる０反応体類 は、典型的には、塩化メチレン／シクロヘキサンのような適当な有機溶媒混合物 中で接触させる。典型的には、反応体類を室温で、不活性雰囲気下に２−２４時 閉じわたって一緒にかきまぜる。構造（＋９）の１−オキソ−３−フェニルプロ ピル・し−セリン−〇−アリルメチルエステルは、この技術で知られたとおりに 、抽出法によって反Ｋｍ域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフ ィ又は結晶化によって精製できる。

段ｆｆＪｃて、構造（＋９〉の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−し− セリン−０・アリルメチルエステルを環１ヒすると、対応する構造（２０）の（ ４Ｓ）−エナミンを生ずる。

例えば、＄１造（１９）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリ ン−０−アリルメチルエステルを、始めにモル過剰量のオゾン／ａｌ！素混合物 と接触させる０反応体類を典型的には、塩化メチレン／メタノールのような適当 な有ｌ溶媒混合物中で接触させる。典型的には、５分ないし３０分にわたり、又 は青色が持続するまで、−７８℃ないし一４０℃の温度で、反応体類を一緒にか きまぜる。過剰量の硫化メチルで反応を停止させ、中間体アルデヒド化合物は、 この技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収される。

次に、中間体アルデヒド化合物を塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒 中でトリフルオロ酢酸と接触させると、対応する構造（２０）の（４Ｓ）−エナ ミンを生ずる。

段Ｒ１ｄで、構造（２０）の適当な（４Ｓ）−エナミンを酸触媒されたフリーデ ル・クラフト反応により環化すると、対応する構造（２１）の（４Ｓ）−三環式 化合物を生ずる０例えば、構造（２０）の適当な（４Ｓ）−エナミンは、塩化メ チレンの様な適当な中性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸と無水トリフ ルオロ酢酸との混合物での処理により、対応する構造（２１）の（４Ｓ）−三環 式化合物に転化できる。

段階ｄては、仕上げ条件のため、カルボキシ官能基を再エステル化する必要があ るかも知れない０例えば、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチル ホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、ブロモジフェニルメタンで の粗生成物の処理を用いると、対応する（４Ｓ）−ジフェニルメチルエステルを 生ずる。

段Ｆｌｅて、構造（２１）の適当な（４Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護 基を除くと、Ｘが−０−である場合の対応する構造（１）のアミノ三環式化合物 を生ずる０例えば、構造（２りの適当な（４Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド 保護基を、メタノールのような適当なプロトン性溶媒中で、ヒドラジン−水塩を 使用して除去すると、対応する構造（Ｉａ）のアミノ三環式化合物を生ずる。

Ｚが−Ｎ）ｌ−である場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類は、反応経路Ｅ に述べるとおりにｒ！４製できる０反応経路Ｅで、池に注意がなければ、すべて の置換基はすでに定義されたとおりである。

反応経路Ｅ １．４工。

脱保護↓段階ｄ 反応経路Ｅは、Ｚが−ＮＮ−の場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類をつく るための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、構造（１５）の適当なブタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラ ニン誘導体を対応する酸塩化物に転化し、次に反応経ＨＤの段Ｐｌａですでに述 べたとおりに、ＩＩ造（２２）の適当な３−トリフルオロアセチルアミノ−３− アリル−し・２−アミノプロピオン酸メチルエステルと反応させると、対応する 構造（２３）の１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−）リフルオロアセチル ートアリル−し−アミノ酸メチルエステルを生ずる。

構造（２２）の３−トリフルオロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノ プロピオン酸メチルエステルは、４段階方法てＮα−（ベンジロキシカルボニル ）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンから調製できる。

Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、始めに メタノール／破酸エステル化なと、当業者に周知の認められた手法及び手順によ って、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミノＩＬ−アラニンメチル エステルに転化される。

次ニ、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（７ミ／　）−し−アラニンメ チルエステルのβ−アミノ官能基を、反応経路りの段階すにすでに述べた条件を 用いて、アリルトリクロロアセトイミデートによってアリル化すると、対応する Ｎα−（ヘンシロキシカルボニル）−β−（アリルアミノ）−し−アラニンメチ ルエステルを生ずる。

次に、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アリルアミノＬＬ−アラニン メチルエステルのβ−７リルアミノ官能基を、この技術で知られたとおりに、無 水トリフルオロ酢酸でアシル化すると、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β −（トリフルオロアセチル−アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生 ずる。

次に、Ｎα−（ヘンシロキシカルボニル）保護基を、この技術で知られたとおり に、ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）／トリフルオロ酢酸を用いて除去 すると、構造（２２）の３−トリフルオロアセチルアミノ−３−アリル−し＝２ −アミノプロピオン酸メチルエステルを生ずる。

段ｉｂて、構造（２３）の適当な！−オキソー３−フェニルプロピル−Ｎ−トリ フルオロアセチル−Ｎ−アリル−し−アミノ酸メチルエステルを反応経ｖａＤの 段Ｎｃに述べたとおりに環化させると、対応する構造（２４）のエナミンを生ず る。

段Ｎｃで、構造（２４）の適当な（４Ｓ）−エナミンを反応経路りの段１ｄに述 べたとおりに環化させると、対応する構造（２５）の（４Ｓ）−三環式化合物を 生ずる。

段階ｄで、構造（２５）の適当な（４ｓ）−三環式化合物のブタルイミド保護基 を、反応経ＩＤの段ｆｌｅに述べたとおりに除去すると、対応する構造（Ｉｌ＋ ）のアミノ三環式化合物を生ずる。

Ｚが−ＣＨ２−である場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類は、反応経路Ｆ に述べるとおりに調製できる０反応経路Ｆて、他にン主意がなければ、すべての 萱１灸基はすてに定義されたとおりである。

反応経路Ｆ 酸化　↓　段階す 環化　↓　段階。

環化　↓　ウ、。

脱５！護　↓　５．８ 反応ｕｎＦは、Ｚが−ＣＨ２−である場合の構造（１）のアミノ三環式化合＊ａ をつくるための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、構造（１５）の適当なフタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラ ニン誘導体を、対応する酸塩化物に転化でき、次にカップリング反応において構 造（２６）の適当なアミノ酸メチルエステルと反応させることができる。

例えば、構造（１５）の適当なフタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルアラニ ン誘導体を塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリル と反応させることができる０次に、生ずる酸塩化物を、ジメチルホルムアミドの ような適当な非プロトン性溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、構造（ ２６）の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させると、構造（２７）の適当な ｌ−オキソ−３−プエニルブａビルーアミノ酸メチルエステル誘導体を生ずる。

段階すて、構造（２７）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸 メチルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基を、この技術で周知の認めら れた酸化手法によって、構造（２８）の適当なアルデヒドに酸化できる。

例えば、構造（２７）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メ チルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基を、塩化メチレンのような適当 な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを使用するス ウエルン酸化によって、構造（２Ｂ）の適当なアルデヒドに１ヒてきる。

段階Ｃで、構造（２８）の適当なアルデヒドは、酸加水分解によって、構造（２ ９）の適当なエナミンに環化できる。

例えば、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中でのトリプルオロ酢酸 処理によって、構造（２８）の適当なアルデヒドを構造（２９）の適当なエナミ ンに環化できる。

段階ｄて、構造（２９）の適当なエナミンは、反応経路りの段Ｆ１ｄに述べたと おりに、酸触媒されたフリーデルコクラフト反応によって、対応する構造（３０ ）の三環式化合物に転化できる。

段Ｐｉｅて、構造（３０）の適当な三環式化合物のフタルイミド保護基を、この 技術で周知の手法及び手順を用いて除去できる。例えば、構造（３０）の適当な 三環式化合物のフタルイミド保護基を、メタノールのような適当なプロトン性溶 媒中でヒドラジン−水塩を使用して除去すると、対応する構造（１ｃ）のアミノ 三環式化合物を生ずる。

Ｚが結合である場合の構造（１）の７ミノ二環式化合物類は、反応経路Ｇに述べ たとおりにｒＡｌｌできる０反応経路Ｇで、他に注意がなければ、すべての置換 基はすでに定義されたとおりである。

反応経路Ｇ 反応経路Ｇは、Ｚが結合である場合の構造（＋）のアミノ三環式化合物類をつく るための一般的な合成手順を提供している。

段ｌａで、構造（３１）のＮ−（フェニルメチレン）グリシンメチルエステルを テトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で、１当量のリチウムジ イソプロピルアミドのような非親核性塩基で処理し、続いて構造（３２）の４− へロブテンを加えると、構造（３３）の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニル メチレン）グリシンメチルエステルを生ずる。

段階すて、構造（３３）の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グ リシンメチルエステルのＮ−（フェニルメチレン）官能基を、エチルエーテルの ような適当な非プロトン性溶媒中で塩酸等の酸性条件下に加水分解すると、構造 （３４）の２−（３−ブテニル）−グリシンメチルエステルを生ずる。

段階Ｃて、構造（３５）の適当なアミド化合物は、塩化メチレンのような適当な 非プロトン性溶媒中で、ＥＥＤＱのようなカップリング反応条件下に、構造（１ ５）の適当なブタルイミト侃護された（Ｓ）−フェニルアラニン化合物を構造（ ３４）の２−（３−ブテニル）−グリシンメチルエステルと反応させることによ ってつくられる。

段階ｄて、構造（３５）の適当なアミド化合物のオレフィン官能基は、塩化メチ レンとメタノールのような適当な溶媒混合物中で、オゾン処理のような酸化的開 裂条件下に、構造（３６）の適当なアルデヒド化合物に転化できる。

Ｚが結合である場合の構造（＋）のアミノ三環式化合物類は、反応経路Ｆの段階 ｃ−ｅにすでに略述した方法で、構造（３６）の適当なアルデヒドからｖ４製で きる。

反応＆回路Ａ−Ｇに使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる０例えば 、構造（＋）のある三環式化合物類は、欧州特許第０２４９２２３号（１９８７ 年１２月１６日）に記述されたとおりに調製できる。Ｎα−（ベンジロキシカル ボニル）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ ｃ。

１０７巻（２４号）７１０５頁（１９８５年）に記述されている。Ｎ−（フェニ ルメチレン）グリシンメチルエステルは、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｉｅｍ、　４１巻 ３４９１頁（１９７６年）に、またアリルトリクロロア七トイミデートは、　Ｊ 、　Ｃｈｅ＋＊、　Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１！（１１号）２ ２４７頁（＋り８５年）に記述されている。

以下の実施例は、反応経路Ａ−Ｇに記述された典型的な合成を提示している。こ れらの実施例は例示的なものとしてのみ理解されるへさてあり、いかなる形でも 本発明の範囲を制限することを意図していない０本明細書で使用される場合、以 下の用語は指定の意味をもっている。

「ｇ」はグラムを指す、ｒ＋＊ｍｏｌＪはミリモルを指す。

ｒ−Ｌ」はミリリットルを指す、ｒｂｐＪは沸点をルす。

ｒ＠ｐＪは融点を指す、１℃」は摂氏の度数を指す、「閤ＨｇＪは水銀のミリメ ートルを指す、「μＬ」はミクロリットルを指す。「μ８」はミクログラムを指 す、またｒμ門」はミクロモル濃度を指す。

実施例１ ［４５−４α−７ａ　（Ｒ−）、１２ｂ／］　］］−７４（ｌオ＃　’／　−２ （Ｓ）−（４−％ルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］ −１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２ ，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテートー −ＭＤＬｌｏｌ、２６４ 反応ｕｉＦ、段Ｆｌ　ａ　：　（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３ −ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプ ロピル］−Ｇ−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル 漸水フタルＭ　（１，８２ｋｇ、　１２．３モル）　−（Ｓ）−フェニルアラニ ン（１，８４ｋｇ、　１１．１モル）、及び篇水ジメチルホルムアミド（２，２ ６Ｌ）を混合する。窒素雰囲気下に１１５−１２０℃で２時間かきまぜる。急速 にかきまぜた水（３２，６Ｌ）中に注ぎ、０℃で一夜冷却する。濾過し、冷水（ ２ｘ２Ｌ）で洗い、空気乾燥する。　９Ａエタノール（８，０５Ｌ）と水（８゜ ０５Ｌ）の混合物中に溶解し、還流温度で加熱する。ｊｌ力濾過し、周囲温度に 冷却し、約０℃で一夜冷蔵する。結晶化された生成物を濾過し、冷たい５０：５ ０の９Ａエタノール／水（２ｘ２Ｌ）で洗い、空気乾燥すると、Ｎ−フタロイル （Ｓ）−フェニルアラニン２．９６ｋｇ　（９０，３％）を生ずる。ａｐｌ？？ −１７９℃。

Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（５０，２ｇ、　０．１７モル）、 塩化メチレン（６６０ｓＬ）　、及びジメチルホルムアミド（０，５ｍ１）を窒 素雰囲気下に混合する。塩化オキサリル（１７，７−Ｌ、　０．２モル）を５分 閏にかきまぜながら添加する０周囲温度で３時間かきまぜ、溶媒を真空下に蒸発 させると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物が固体（５４， ３ｇ、　１０１．９％）として残る。

６−ヒドロキシ・（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（３３，５ｇ、　 ０．１モル）とジメチルホルムアミド（２０１ｓＬ）を混合し、約０℃に冷却し 、窒素雰囲気下に置く、ポット温度がＯ−５℃にととまるように冷却しながら、 Ｎ−メチルモルホリン（５１ｓ＋Ｌ、０．４６モル）を加える。０−５℃で更に １０分かきまぜ、次に塩化メチレン（２７０■Ｌ）中のＮ−フタロイル−（Ｓ） −フェニルアラニン酸塩化物（５３，５ｇ、　０．１７モル）の溶液を、温度が ０−５℃にとどまるように冷却しながら、３０分間に加える。冷却浴を除き、室 温で１８８時間きまぜる。

塩化メチレンを真空中で蒸発させ、残った残留物を酢酸エチル（８００ｓＬ）で 希釈する。生ずる混合物を水（８００ｓＬ）で抽出し、有ｇＩＩＷを分離し、Ｉ Ｎ塩酸（２７０ｓＬ）　ニ続いて水（３ｘ５００＋Ｌ）で抽出する。有機層を乾 燥（Ｍｇ５Ｏａ）し、濾過し、真空中で蒸発させると、粗生成物（７６ｇ、９８ ％）を生ずる。粗生成物を熱いトルエン（２２３，５ｍＬ）中に溶解し、室温に 冷却し、次いて約θ℃で一夜冷却する。

結晶化した生成物を濾過し、冷たいトルエンで洗い、空気乾燥すると、表題化合 物５６．６ｇ　（７６％）を生ずる。　ｍｐ＋２８−１３０℃。

反応経路Ｆ１段Ｆｌ　ｂ　：　２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２ ８−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−オ キソ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル塩化オキサリル（８０ｍＬ、　０． ９２モル）と塩化メチレン（２シ）を混合し、窒素雰囲気下に置＜、−５０℃よ り低温に冷却し、塩化メチレン（４２５■Ｌ）中のジメチルスルホキシド（６５ ，４＋ＩＬ、　０．９２モル）の溶液を加える。　１５分かきまぜ、塩化メチレ ン（８００＋ｗＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル ］・６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル（２００ｇ、０．４ ５６モル）の溶液を約４５分にわたって加え、ポット温度を３０分間−５０℃よ り低温に保持する。トリエチルアミン（４２０■Ｌ、　３．０１モル）を３０分 に添加する。　１．２５時閏に０℃まで暖めながら、かきまぜる０反応混合物を １２リツトルのフラスコに移す、ポット温度が１５℃より低温にととまるような 速度で水（６，７４Ｌ）中の０ＸＯＮＥ　（カリウムペルオキシモノスルフェー ト）（５６６ｇ）の溶液を加えながら、かきまぜ、冷却する。５分かきまぜ、有 機層を分離し、水層を塩化メチレン（ＩＬ）で抽出する。有１相を一緒にし、乾 燥（Ｍｇ５Ｏａ）　ｂ、濾過すると、衷Ｈ化合物をｍ　ｔｒｌとして生ずる。

反Ｇ　ｕ　ｎ　Ｆ　、　１２階Ｌし　［５−（Ｒ−、Ｒ−）］−ト［２−（１， ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−１− オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジ ンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン中の２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−オキソ−（Ｓ ）−ノルロイシンメチルエステルの溶液（容量約４．ＳＬ）を１２リツトルのフ ラスコに移し、窒素雰囲気下に置く、かきまぜて、トリフルオロ酢酸（４４０■ Ｌ、　５．７℃モル）を一度に加える。生ずる混合物を室温で１時間かきまぜ、 次に約０℃に急速冷却する。水（３，４Ｌ）中の水酸化ナトリウム（２４０ｇ、 　６．０モル）の溶液を緩慢な流れて、ポット温度が約Ｏ℃にととまるような速 度で、激しくかきまぜた混合物に加える。有機相を分離し、水相を塩化メチレン （ＩＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（Ｍｇ５Ｏｎ）する、＃Ｊ！遇し 、溶媒を真空中で除くと、残留物（２６２ｇ、　１３７％）が残る。

上の残ｗＩ物をジエチルエーテル（ＩＬ＞に溶解し、水（５ｘ５００−Ｌ）で洗 う、有機相を真空中で蒸発させると、残留物（２２，９ｇ）が残る。残留物を塩 化メチレン（２００■Ｌ）で希釈し、シリカゲル・クロマトグラフィ（塩化メチ レン）によって精製すると、粘性の残留物（２２５ｇ）を生ずる。

上の残留物をジエチルエーテル（２５０■Ｌ）で希釈し、室温で２４時間放置す る。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、空気乾燥すると、１２３．２ｇを 生ずる。　ｍｐ　＋４０−１４２．５℃、ポット温度が７５℃に達するまで溶媒 を留去することによって、再結晶（塩化メチレン（１２５■Ｌ）　／イソプロパ ツール（６１５■Ｌ）　）させ、生ずるサンプルを室温で２４時間放置する。濾 過し、冷たいイソプロパツールで洗い、空気乾燥すると、表題化合物（、１０１ ，５ｇ）を生ずる。

ｍｐ　１４４−１４ｓ℃。

濾液を真空中でＩＯｌ、５ｇ力）ら蒸発させると、２４ｇを生ずる。再結晶（イ ソプロパツール）させると、表題化合物の追加３．５ｇを生ずる。

濾液を真空中で１２３．２ｇ力）ら蒸発させると、油６２ｇが残る。シリカゲル φクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル７７５％ヘキサン）によって精製し、２ １本の５００■Ｌフラクシヨンを集める。フラクション９−２０を一緒にし、真 空中で蒸発させると、粘性の油３５ｇを生ずる。３回再結晶（イソプロパツール ７５れ／８）させると、表題化合物の追加１１．９ｇを生ずる。　ｍｐ　１４２ ．５−１４４．５℃、青用材料の全駅！：１１６．９ｇ　（６１，３％）。

反応経路Ｆ、段Ｐ！　ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］コづ −［（１，３−ジヒドロ・１．３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル ）］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド ［２，Ｉ−ａｌ［２］ヘンズアゼピン＝４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ ル トリフルオロメタンスルホンｒ１１（５００ｇ、　３．３３モル）と熾水）　リ フ　／Ｌ　、ｔ　ｏ酢ｒ１１（７４，８ｇ力、　０．５３モル）　ｌｔ　？Ｈ合 し、窒素雰囲気下に置く。かきまぜ、塩化メチレン（ＩＬ）中の［５−（Ｒ−、 Ｒ−）コーＮ・［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２８−イソイン ドール−２・イル）弓−オキソー３−フェニルプロピルコー１．２，３．４−テ トラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２００ｇ、　０．４８モ ル）の溶液を冷却しながら、ポット温度が３５℃より低温に保たれるような速度 で添加する。

周囲温度で２日間かきまぜる。激しくかきまぜた氷水（５シ）中に注ぎ、３０分 かきまぜる。酢酸エチル（３ｘｌＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、水（３λＩ Ｌ）で洗う、真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶 解し、ｌ／４飽和の炭酸水素カリウム（ＩＬ）、次に１７３飽和の炭酸水素カリ ウム（７ＸＩＬ）で抽出する。水性抽出液を一緒にし、酢酸エチル（２Ｌ）で希 釈する。生ずる混合物をかきまぜ、５−１０℃に冷却する。１塩Ｍ（約７５０ｍ Ｌ）を使用して、ｐＨ２に調整する。

有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘｌＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液 を一緒にし、水（３ＸＩＬ）　、次に飽和塩化ナトリウム（０，８Ｌ）で洗い、 乾燥（Ｍｇ５Ｏ７ｌ）する。

濾過し、酢酸エチル（３ｘ２００■し）で洗う、真空中で蒸発させると、［４Ｓ −［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ：ｌ］−７４（１，３−ジヒドロ弓、３ −ジオキソー２■−イソインドール−２−イル）］−１，２，３，４゜６．７， ８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［：２．　Ｉ−ａｌｃ２］ペンズ アゼビンートカルボン酸（１８８，３ｇ、　１０１．５％）が難色フオームとし て残る。

［４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］】づ−［（１，３−ジヒドロ−１， ３−ジオキソ−２トイツインドール−２−イル）］−１，２，３，４，６，７， ８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼ ピン−４−カルボン酸（１１３，９ｇ、　０．２８モル）を塩化メチレン（＋、 ２Ｌ）に溶解し、無水Ｍｇ５Ｏ４（６０ｇ）で乾燥する。曙遇し、塩化メチレン （３ｘ２００ｍＬ）で洗う、真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメ チルホルムアミド（８６０■Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く、炭酸セシウム （９８，９ｇ、　０．３モル）を一度に添加する０周囲温度で４５分かきまぜる 。ブロモジフェニルメタン（１６４，８ｇ、　０．６７モル）を加える。生ずる 混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる０反応を酢酸エチル（、２，４６４１） と水（６３０厘し）で停止させる。有機相を分離し、水（７に６２５磨Ｌ＞　、 ｌ／４飽和の炭酸水素カリウム（６２５■Ｌ）、水（６２５＠Ｌ）　、及び飽和 塩化ナトリウム（６２５麿Ｌ）で洗う、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、濾過し、真 空中で蒸発させると、油２１４．４ｇを生ずる。−緒にした水性洗浄液を酢酸エ チル（３Ｘ５００園Ｌ）で抽出し、水（４ｘ３００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｍｇ５ Ｏａ）する、１！ｌ過し、真空中で蒸発させると、油の追加２０．２ｇを生ずる 。

粗生成物（２３４，６ｇ）　１を塩化メチレン（２０（ｌｓＬ）に溶解し、シリ カゲルのプラグ（２１３ｇ）に通して濾過し、塩化メチレン（２Ｌ）で溶離する 。溶媒を留去し、ヘキサン（３Ｌ）でおき代え、ポット温度は最大６５℃に達す る０周囲温度に冷却し、沈殿した油を傾斜させ、結晶化（９Ａエタノール）させ ると、表題化合物９６．６ｇ　（６０％）を生ずる。■ｐ　１５３−１５５℃。

反応経路Ｆ、段階ｅ　：　Ｃ４５−Ｃ４ａ　、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］　］　 −７−（アミノ）−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−オクタヒト０−６− オキソピリド［２、ｌ−ａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニル メチルエステル ［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ］−７−［（１，３−ジヒドロ−１ ，３−ジオキソ−２日−イソイントール−２−イル）］−１，２，３，４，６， ７，８，１２５−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，Ｉ−ａ］［２］ベンズ アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１７０，９ｇ。

０．３モル）、ヒドラジン−水塩（３４，４ｇ、　０．６８モル）及びメタノー ル（３，４１）を窒素雰囲気下に混合する。這湾下に５時間加熱する０周囲温度 に冷却し、フタロイルヒドラジドを除くために濾過する。濾液を真空中で残留物 まで蒸発させ、クロロホルム（６００ｗＬ）中でスラリー化する。不溶性のフタ ロイルヒドラジドを濾過によって除き、クロロホルム（４Ｘ２１０１１Ｌ）で洗 う、ｌＩ液を水（４ｘ４２９観し）で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　シ、濾過する 。ｌｉ液を表題化合物の残留物（１４２８，１０７，７％）まで蒸発させる。

反応経路Ｂ、段Ｒ１ａ及？、ｆｂ：　）ジフェニルメチル４−モルホリンチオー ルアセテート トリフェニルメチルメルカプタン とピリジン（１０■し）を塩化メチレン（１２０■Ｌ）に溶解する．−５０℃に 冷却し、臭化ブロモアセチル（　８．７１Ｌ，　１００１１−０１）を加え、室 温に暖めながら２０分かきまぜる．モルホリン（２７寵り，　３００■ｍａｔ） を加え、周囲温度を維持するために、必要に応じて冷却する．３時間かきまぜ、 濾過し、塩化メチレン中に注ぐ．水と塩水で洗い、乾燥（ＰＩｇＳ０４）する、 ｆｌＪ媒を真空中で蒸発させ、クロライドと結晶化によフて精製すると，表題化 合物を結晶固体として生ずる。

反応経ＨＡ、段階ａ　：　［４Ｓ４４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ１１　− ７−Ｃ（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１ 、２，３，４，６．７．８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１ −ａ］［２］ペンズアゼビンートカルボン酸ジフエニルメチルエステル Ｃ４Ｓ−Ｃ４α，７α（１’！−）、Ｉ２ｂβ］ゴー７−アミノ−１，２，３， ４，６，７．８。

１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリドＣ２，　Ｉ−ａ］［２］ベンズアゼピ ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　ｌｏｍｌｌ。

１）　、（Ｒ）−３−フェニル−２−ブロモプロピオン酸（　２．７５ｇ，　１ ２ｍｍｏｌ）　、２−１トキシ−２・エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ− キノリン（　ＥＥＤＱ）　（　３．０ｇ，　＋２＋＊ｓｏｌ）及び塩化メチレン （　２５＊Ｌ）を混合する．室温で４時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈し、１ ０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗う．乾燥（　ＭｇＳＯ４）　Ｌ ／、溶媒を真空中で蒸発させる．再結晶（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によっ てｌｌｌｊｉ！すると、表題化合物を白色固体（６．Ｉｇ，　９４％）として生 ずる．閘ｐ　＋６７−１６８℃。

反応経′＃ＩＡ、段ｊａｃ　：　［４Ｓ−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂ／ ］　］］−７−［（＋・オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ −３−フェニルプロピル）アミノ］刊，２，３，４，６，７．８，＋２ｂ−オク タヒドロ−６−オキソピリドｃ２，　ｉａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボ ン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（６０％！ｖｉｌ！液！７！ｌ＋ｓｇ、４．Ｏｍｍｏｌ）を燦 水ジメチルホルムアミＦ’（４＠Ｌ）にＱｆｉし、窒素雰囲気下に置く．硫化水 素を墾濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む．トリフェニルメチル４−モルホリン チオールアセテート（　１．６１ｇ，　４．Ｏ■ｏｌ）を加え、過剰の硫化水素 ガスの除去を容易；こするために、溶液に窒素を吹き込みながら１、５時間１恩 やかに加熱する．　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ−）、１２ｂβ］］−７−［（＋ ーオキシ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１、２．３， ４，６，７．８．１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２．１−ａ］［２ ］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　１．３ｇ，　 ２．０＋ｇｍｏｌ）を加え、２時間かきまぜる。

水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（　ＭｇＳＯ４）する。溶 媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（３０→６０％酢酸エチル／ヘキサン ）によって精製すると、表題化合物を簾色のフオーム（　１．３ｇ，　８９％） として生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ−）、！２ｂβコ］−７− ［（トオキソー２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−１．２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６− オキソピリド［２，　Ｉ−ａ］［２］ベンズアゼピン・４−カルボン酸・トリフ ルオロアセテートー−ＭＤＬ　１０１，２６４［４Ｓ−［４α．７α（Ｒ−）、 ＋２ｂβコ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチル チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１、２．３，４，６，７，８，＋２ｂ −オクタヒトロー６−オキソピリド［：２．１−ａ］［２］ヘンズアゼビン−４ −カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　１．４６ｇ，　２．Ｏｍｍｏｌ）　 、アニソール（　Ｑ．ＳｗＬ）及び塩化メチレン（　６＊Ｌ）を混合する．窒素 雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する，トリフルオロ酢酸（３．０謬Ｌ）を１分 間に加え、かきまぜながら２時閏に室温まで暖める．溶媒を真空中で蒸発させ、 ヘキサンと塩化メチレンですり砕き，高真空下に乾燥すると、表題化合物を明る い淡褐色フオーム（　１．４７ｇ）として生ずる。

方法Ｂ 反応経路Ｃ１段階ｂ　：　［：４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］　］　 −７−［（！−オキソー２（Ｓ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミ ノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド ［２，１−ａｌ［２］ベンズ７ゼビンー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ ル チオール酢酸（１，１ｇｌ、　１５．４ｍｗｏｌ）をメタノール（３ｏＩＩＬ） 中の炭酸セシウム（２，５１ｇ、　７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加える６反応混合 物を室温で３０分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、真空中で２時間乾燥する 。オレンジ色の固体残留物をジメチルホルムアミド（４０曹Ｌ）に溶解し、ジメ チルホルムアミド（６ｏＩＩシ）中（７）　［４Ｓ−［４ａ　、？ａ　（Ｒ−） 、１２ｂβ１］づ−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル ）アミノ］−１，２，３，４，１３，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ ツビリド［２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチ ルエステル（５，０ｇ、　７．７＋ｗｓｏｌ）の溶液に徐々に加える。

反応混合物を室温で１時間かきまぜ、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗い、Ｍ ｇ５０４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ （ヘキサン：酢酸エチル／　６：４）によって精製すると、表題化合物、をフオ ーム（３，７４ｇ、　７５％）として生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）６７．４６（ｄ、　Ｉ、　Ｊ：ｉｚ）、　７．１８− ７．３７（ｍ。

１２）、　６．８９−７．１３（１１，６）、　６．６２（ｍ、　ｌ）、　６． ２６（ｓ、　Ｉ）、　５．５６（ｍ、Ｉ）、５．３７（−、２）、４．３９（ｔ 、Ｌ、Ｊ＝７．５）１ｚ）、３．２８−３．４３（ｓ、２）、３．０６（ｄｄ、 ｌ、Ｃ７，５，１５Ｈｚ）、２．５８−２．２７（−１３）。

２．４０（ｓ、３）、２．０２−１．８６（ｍ、ｌ）、１．６２−１．８４（ｓ 、３）。

反応経ｍｃ、段Ｎ　ｃ　：　［４ｓ−［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］　 ］　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ −１゜２．３，４．６，７，８．　＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［ ２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル Ｃ４５−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ〕コー７−［（ｉオ＊　／　−２ （Ｓ）−７セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６ ，７，８゜１２ｂ〜オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，１−λ］［２〕ベン ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（３，８５ｇ。

５．９５ｓｓｏｌ）を無水エタノール（＋００■し）に懸濁し、飽和エタノール 性アンモニア（１００＋ｗＬ）を加える０反応混合物を室温で１．５時閏かきま ぜ、溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解する。水と塩水で洗い、乾燥 （Ｍｇ５ｏａ＞　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をガラス状の 固体（３，３８ｇ、　９４％）として生ずる。

ＩＲＣＫＢｒ＞　３４２９．３３９３．３０６１．３０３０．２９４３．１７３ ４．１８４９、　１４９５．　１４３９．　１２８３．　１２５０．　７４７． 　７００　ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）８７．６１（ｄ、ｌ、Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）、７．１４−７．３７（ｓ、１２＞、　６゜８８−７．１２（＊、　 ６）、　６．６３（ａ、　Ｉ）、　’６．２８（ｓ、　Ｉ）、　５．５８Ｃ厘、 　Ｉ）。

５．２９−５．４４（ｗ、　２）、　３．６５（ｑ、　Ｉ、　Ｊ：８．１Ｈｚ） 、　３．３８（ｄｄ、　Ｉ。

Ｊ＝６．１７．４１（ｚ）、　３．０５（ｄｄ、　ｆ、　ｊ＝５．４．１５１（ ｚ）、　２．５４（ｄｄ。

１、　Ｊ：１２．１７．４Ｈｚ）、　２．３４−２．４７（ｍ、　２）、　２． ０７（ｄ、　１．　Ｊ”８゜７Ｈｚ）、　１．８５−２．０１（（１）、　ｌ− ６１−１，８５（＋＋＋　３）；　′３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ　１７１．７ ４，１７０．り４．　１６９．６１．　１３９．８９．　１３８．９７．　１３ ７．４７，１３６．５０，１３５．２９，１３０．８１，１２９．３９，１２８ ．２７，１２８゜１９、　１２７．７９．　１２７．７１．　１２７．３９．　 １２６．９５，１２６．９１，１２６．８０゜１２５．４２．　１２４．６６． ７Ｂ、２９．５＋、１４．５＋、０３，４８．５１．　４４．５７゜４１．３４ ．　３６．４５．　２４．９２．　＋７．１０；　ＭＳ（ＦＡＲ）　ｍ／ｚ　６ ０５　ＣＭ”　÷）Ｉコ。

３９３、　１６７゜ 分析：　Ｃ３７Ｍ３６Ｎ２０４５・０．５Ｈ２０ノ計算１ｉｆｔ　：　Ｃ，７２ ，４０；　１１．６゜０８；　Ｎ、　４．５６；測定＋ｆｉ：　Ｃ，？２．４９ ；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　４．４０゜反応＆ｌ路Ｃ１段階ｄ　：　［４Ｓ−［ ４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ１１−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モ ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４ ，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリト［２，ｌ−ａｌ［２］ ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、モルホ リン（２，２当量）を注射器から加える０反応混合物を室温で２時間かきまぜ、 濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う、有機濾液を一緒にし、飽和重炭 酸ナトリウム（２Ｘ）、水（２×）及び塩水で洗う、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）　シ 、濾過し、溶媒を真空中て蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、 水中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む、室温で一夜かきまぜ、冷却し、 濾過すると、モルホリノ酢酸（８５％）を生ずる。層ρ１６９・１７０℃；　Ｉ ）ｌ　ＮＭＲ（０２０）８３．７５−４．２９（ｂｒｍ、　６）、　３．５９（ ｂｒ　ｓ、　２）＋　３．２８（ｂｒ　ｓ、　２）。

脱スしたジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中にモルホリノ酢酸（４，９ａｉｍ ｏｌ）を懸濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２．９４ｍ箇ｏ ｆ）を加える０反応混合物を室温で１．５時閏かきまぜる。脱スしたテトラヒド ロフラン中の［４５−［４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ１１−７−［（１−オキ ソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６， ７，８，＋２ｂ−オクタヒトｒ：ｌ−８−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２］ベ ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，４５鰯胸ｏｆ） の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）と塩水 で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌｔ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・ りａマドグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／　ｌ：ｌ〜３ニア）によってＩＩＵ すると、表題化合物（８６％）を生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）８７．４４（ｄ、　ｌ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１５ −７．３５（ｍ、　Ｉ２）、　６．９１−７．１２（ｎ＋、　６）、　６．６３ （ｍ、　ｌ）、　６．２８（ｓ、　１）、　５．５７（＊、　ｌ）、　５．３０ −５．４３（ｗ＋、　２）、　４．３０（ｔ、　ｌ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３ ．７４ｃｔ、　４．　Ｊ：４．５Ｈｚ）、　３．１７−３゜４６（顛、　４）、 　２．３３−２．６８（＋＋、　？）。

１．５２−２．０４（ａ、　４）− 反応経路Ａ、段階ｄ　：　Ｃ４５−Ｃ４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］コー７− ［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニル プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６ −オキツビリト［２，１−ａＨ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフル オロアセテート ［４Ｓ（４α、７α（Ｒ−）、！２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）− （４−モルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２ ，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ・６−オキツビリド［２，１−ａ ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（＋、８６ ｓｕ＋ｏｌ）と７ニソール（１，５ｍＬ、過剰量）を塩化メチレン（２０ｍＬ） に溶解し、−５０’Ｃに冷却し、トリフルオロ酢酸（３■Ｌ）を加える０反応混 合物を一５０℃で２゜５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（４ ×）ですり砕く、残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３× ）から沈殿させると、表題化合物（６８％）を生ずる。

ＩＮ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．６６（ｄ、ｌ、Ｊ＝７．５Ｈ２）、６．９７ −７．３９（−１９）、５．６０−５．７４（＋＋、ｌ）、５．３９−５．４８ （ｍ、Ｉ）、５．０３−５．１２（＠。

１）、　４．５４（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝７．５．　！Ｈ１ｚ）、　４．００（ｓ 、　２）、　３．８８（ｔ。

４、　Ｊ＝３８２）、　２．９９９−３−５１（＋　７）、　２．８５（ｄｄ、 　１．　Ｊ＝＋２．１８Ｈｚ）。

２．４３−２．５７（ｗ、Ｉ）、２．２６−２．３９（ｍ、Ｉ）、１．６６−２ ．Ｏ６（ｗ、４）；　１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　−７４，０；　ＭＳ　 （Ｃｌ、７０ｅＶ）ｗ／ｓ　５６６　ＣＭ”＋Ｈ］。

実施例２ Ｃ４Ｓ−Ｃ４ａ　、７ａ　（１）、Ｉ２ｂ／３　］］−］］７−Ｃオキ”／　− ２（Ｓ）−（４−％ルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１１ −［１，４］−オキサジノ［３，４−ａＨ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ・トリフルオロアセテート 反応経路Ｄ、段階ａ　：　Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２トイツインドール−２−イル）−１−オキソ・３−フェニルプロピル］−Ｌ− セリンメチルニステルトフタロイル−＜ｓ＞−フェニルアラニン（９０ｇ、　０ ．３モル）を塩化メチレン（４５０■Ｌ）中でスラリー化し、塩化オキサリル（ ５４ｍＬ、　０．６２モル）を滴加する。乾燥雰囲気（ムＳ０４管）下に置き、 ジメチルホルムアミド（１０μし）で処理する。５時間かきまぜ、１１遇し、真 空中で濃縮すると、Ｎ−フタロイル−＜Ｓ＞−フェニルアラニン酸塩化物をオフ ホワイト色の非晶質固体として生ずる。

セリンメチルエステル塩酸塩（５６ｇ、　０．３６モル）をテトラヒドロフラン （３００厘し）に溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（８８ｍＬ 、　０．８モル）を加える。テトラヒドロフラン（２００１１Ｌ）中のＮ−フタ ロイル−（ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物の溶漬を滴加する。Ｎ温に暖め、３ 時間かきまぜる。ｌ！遇し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶 解し゛、有機相を分離する。水と次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍｇ５ Ｏａ）する、溶媒を真空中で蒸発させると、油を生ずる。シリカゲル・クロマト グラフィ（勾配５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）によってｔｔｔ製す ると、表題化合物（８０，８ｇ、　６７％）を生ずる。　ｍｐ　１２９−１３２ ℃反応経路Ｄ、段Ｆｉ　ｂ　：　Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−２）（−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ ル］−〇−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチルエステルＮ−［２−（１，３−ジ ヒドロ−１，３−ジオキソ−２日−イソインドール−２−イル）−１−オキソ− ３−フェニルプロピル］−Ｌ−セリンメチルエステル（２５ｇ、　６３ｍｍｏｌ ）を塩化メチレン／シクロヘキサン＜１：ｌ、６００…Ｌ）に溶解する。アリル トリクロロアセトイミデート（２６ｇ、　１２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタ ンスルホン＃　（５１１Ｌ、　５６．６１１１１１０１）を加える。室温で窒素 雰囲ス下に５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。

飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、溶媒を真空中 で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサ ン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を生ずる。

ｍｐ　９５−９７℃。

反応経路Ｄ、段階ｃ　：　［５−（Ｒ−、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒ ドロ−１，３−ジオキソ−２）（−イソインドール・２−イル）−１−オキソ− ３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２１１−１，４−オキサジン−３ −カルボン酸メチルエステルＮ−［：２−（１，３−ジヒドロ−！、３−ジオキ ソー２Ｎ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ −０−２−プロペニル−し−セリンメチルエステル（１３ｇ、　２９．８＋ｕ＋ ｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１０：Ｉ、２２０■Ｌ）に溶解する。−花 ℃に冷却し、オゾン／酸素混合物を、青色が持続するまで約１０分間吹き込む、 過剰量のオゾンを除くために、窒素を一７８℃で１０分間吹き込む、硫化メチル （６０ｍＬ、　０．８２モル）で処理し、室温に暖める。室温で２．５時閏かき まぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００曙し）に溶解する 。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ／、溶媒を真空中で 蒸発させると、中間体Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ −イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−０−２ −オキソエチル−し−セリンメチルエステルをフオーム（１３，６ｇ）として生 ずる。

Ｎ４２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２− イル）−！−オキソー３−フェニルプロピル］−０−２−オキソエチル−し−セ リンメチルエステル（１３，６ｇ）を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（ｌｏ： ｌ／　３３０■Ｌ）に溶解する。室温で２．５時閏かきまぜ、溶媒を真空中で蒸 発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）によ って精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化合物（８，５２ ｇ、　６８％）を生ずる。−ρ７０−７２℃。

反応経路Ｄ、段Ｆｌｕ　ｄ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｉｌｌ”）、＋２ｂβ ］］　−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２トイツインドール− ２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−Ｉｌ ｌ１，４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ［５−（Ｒ−、Ｒ−）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２８−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３ ，４−ジヒドロ−２８−１，４−オキサジン−３−カルボン酸メチルエステル（ ２，５ｇ、　５．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５腸Ｌ）に溶解し、トリフルオ ロメタンスルホン酸（４，０ａＬ、　４５−−ｏｆ）ト無水）　’）　フルｔ　 口１ｔｒＩＩ（１，ＯｍＬ、　７．ｌ＋＋ｍｏｌ）　（Ｄ予めＥｌｌｌｌされた 溶液に温石する。窒素雰囲気下に置き、室温で１２３２３時間まぜる。氷（２０ ０ｇ）と酢酸エチル（２００ａＬ）を含有する分液ロートに注ぐ、有機相を分離 し、水（３Ｘ２００−し）と飽和塩化ナトリウム水ｆＷＮＷ（１００■し）で洗 う。有機相をｌ０ｗｔ、％炭酸水素カリウム（４ｘ４０ａＬ）と水（４０ａＬ） で抽出する。−緒にした塩基性水相を酢酸エチル（ｌＯ−し）で眉分離し、氷浴 中で冷却する。温度を５−１α℃に保持しながら、ｐＨ１に調整するために６Ｎ 塩酸を温石する。

有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナト リウムで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。

溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を高真空下に５６℃で２４時閏乾燥すると、中 間体［４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］］−７−［：（１，３−ジヒド ロ−１，３−ジオキソ−２日−イソインドール−２−イル）ロー３．４，６，７ ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−Ｉ　Ｈ−［１、４］−オキサジノ［ ３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン１ｌ（１゜７５ｇ、　７３％ ）を生ずる。

［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１ ，３−ジオキソ−２日−イソインドール−２−イル）ロー３．４，６．７，８， １２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１）１４１．４］−オキサジノ［：３．４ −ａｌ［２コベンズアゼビン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、　１．２３謳−０ １）を塩化メチレン（１２■Ｌ）に濱解し、ジフェニルジアゾメタン（３６０■ ｌ　１．８６＊ｉ＋ｏｌ）で処理する。５．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸 発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜 ３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合ｖＲ（５６３■ｇ 、８０％）を生ずる。請ｐ　１７８−１８１”ｃ　（イソプロパツール）。

反応経路Ｄ、段ＰＪ　ｅ　：　［４Ｓ４４ａ　、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］ 　−７−（アミノ）−３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ −ＩＬ［１゜４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［：２］ベンズアゼピン−４−カ ルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４５−［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ１１−７−［（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ロー３．４，６，７， ８．＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＤＩ−［１，４］−オキサジノ［３， ４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４１ルボン酸ジフェニルメチルエステル（２９ ６−ｇ、　０．５１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５園し）に溶解し、ヒドラジン −水塩（１Ｍメタノール溶液１．１ａＬ、　１．ｌ＋ｕ＋ｏｌ）で処理する。室 温で４４時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（ｌ０ ａＬ）中でスラリー化する。ｍａし、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物 （２１８ｍｇ、　９５％）を生ずる。

反応経路Ａ１段階ａ　：　Ｃ４５−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ１１− ７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１ ，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１， ４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェ ニルメチルエステル ［４Ｓ−Ｃ４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］−７−アミノ−１、２、３、４、 ６、７、８゜＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソ−ＩＨ−Ｅｌ、４］−オキサジ ノ［３、４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス テル（ｌｏｍｍｏｌ）　、　（Ｒ１３−フェニル−２−ブロモプロピオン酸（２ ，７５ｇ、　＋２ｍｍｏｌ）　、　２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−１ ，２−ジヒドロ−キノリン（ＥＥＤＱ）　（３，０ｇ、　１２ｇｗｏｌ）及び塩 化メチレン（２５ａ＋Ｌ）を混合する。室温で４時間かきまぜ、塩化メチレンで 希釈し、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗う、乾燥（Ｍｇ５Ｏ ａ）　シ、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィによって精製すると、 表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４Ｓ４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ］−７−［ （１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプ ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６− オキソ−ＩＬ［１，４］−オキサジノ［：３．４−ａＨ２］ヘンズアゼビンー４ −カルボン酸ジフェニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸Ｊ液１７５ −ｇ、４．０■■０１）を無水ジメチルホルムアミド（４冒し）に懸濁し、窒素 雰囲気下に置く、＠化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む、トリフ ェニルメチル４−モルホリンチオールアセテート（１，６１ｇ、　４．（］＋＋ ＊ｏｌ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を 吹き込みながら１．５時間穏やかに加熱する。　［４５−［４α、７α（Ｒ−） 、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピ ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ ソ−ＩＨ−［＋、４１−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４− カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０−一０１）を加え、２時間かきま ぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する 。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物 を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　− ７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェ ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ −６−オキソ−ＩＮ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼ ピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４α、７α（Ｒ−） 　、　１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−ア セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８， １２ｂ−オクタヒトロー６−オキソ−１１１−［１，４］−オキサジノ［３，４ −ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２， ０−一０１）、アニソール（ｏ、５園Ｌ）　、及び塩化メチレン（６園Ｌ）を混 合する。窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３，０ 園Ｌ）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで暖まるようにする。１ １１媒を真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾 燥させると、表題化合物を生ずる。

実施例３ ［４５−［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂｊ１３　］］−７−［：（１，ｔ　 キン−２（Ｓ）−（４−％ルホリノ）−７七チルチオ−３−フェニルプロピル） アミノド１．２，３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−Ｉ Ｈ−ＣＩ、４コーチアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン 酸・トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階ａ　：　Ｃ４５−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ”）、＋２ｂβ］　］ 　−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノド １．２，３，４，６，７，８．ｌ２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ｕ−［１， ４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ ルメチルエステル ［４５４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−アミノ−１，２，３，４，６ ，７，８゜＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−チアジノＣ ３、４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル （１０■■ｏｆ）　、　（Ｒ）−３−フェニル−２−ブロモプロピオン＊　（２ ，７５ｇ、　１２膳■ｏｆ）　、２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−１， ２−ジヒドロ−キノリン（ＥＥＤＱ）　（３，０１１２＠１０１）及び塩化メチ レン（２５■Ｌ）を混合する。室温で４時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈し、 １０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗う、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ ｔ、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィによって精製すると、表題化 合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４５４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］コー７−［ （＋−オキシ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６− オキソ−ＩＨ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌｃ２］ベンズアゼビンート カルボン酸ジフェニジフェニルメチルエステル水素化ナトリウム懸濁液１７５ｍ ｇ、４．０雪■ｏｆ）を無水ジメチルホルムアミド（４１）に！！濁し、窒素雰 囲気下に置く、硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む、トリフェ ニルメチル４−モルホリンチオールアセテ−）　（１，６１ｇ、　４．Ｏｍ霧０ １）を加え、過剰の値化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き 込みながら１．５時間隠やかに加熱する。［４５−［４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ ｂβＩ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）ア ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２１１−オクタヒドロ−６−オキソ− ＩＨ−［１，４コーチアジノ［３，４・ａＨ２］ヘンズアゼビン−４−カルボン 酸ジフェニルメチルエステル（２，Ｑａ＋ｍｏｌ）を加え、２時間かきまぜる。

水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。溶媒 を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ず る。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　− ７−［（＋−オキシ・２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェ ニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ −６−オキソ司Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａコ［２］ヘンズアゼピン ートカルボン酸・トリフルオロアセテート［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ”）、１２ ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｈ−才 クタヒト口−６−オキソーＩＨ−ＣＩ、４］−チアジノ［３、４−ａ　］　［］ ２コベンズアゼビンー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル　２．Ｏｍｍｏ ｌ）　、アニソール（０，５園Ｌ）、及び塩化メチレン（ＧｍＬ）を混合する。

窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢１１（３，０園し） を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで暖まるようにするａｍ媒を真 空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させると 、表題化合物を生ずる。

実施例４ ［４５−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ） −（＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］＝１． ２．３．４．６，７，８．ｌ２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキツビリド［２，１− ａコ［２コベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセ反応経路Ｃ１段 階ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ１１７−［（１−オキソ− ２（Ｓ）−（＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキツビリド［ ２，ｌ−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、ピペリ ジン（２，２当量）を注射器から加える０反応混合物を室温で２時間かきまぜ、 濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う、有機濾液を一緒にし、飽和重炭 酸ナトリウム（２Ｘ）、水（２×）及び塩水で洗う、乾＊　１ａ２ｓｏ４）　Ｌ ／、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ 、氷中て冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む、室温で一夜かきまぜ、冷却し 、濾過すると、１−ピペリジノ酢酸塩酸塩（５６％）を生ずる。■ｐ２１５・２ １７℃；　’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）８３゜８４（ｓ、　２）、　３．４１−３．５ １（■、　２）、　２．８３−２．９７（■、　２）、　１．５６−１゜８７（ １５）、１．２５−ｆ、４５（ｗ、ｌ）。

脱気したジメチルホルムアミド（４０ｍ１）中に１−ピペリジノ酢酸塩酸塩（４ ，９層ｍｏｌ）を懸濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２．９ ４ｍ−ｏｌ）を加える０反応混合物を室温で１．５時間かきまぜる。脱気したテ トラヒドロフラン中の［４５４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ１ｌ−７４（１− オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４， ６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリト［２，１−ａｌ［２］ベ ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，４５＋＊ｏｌ） の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水（２×）と塩水 で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物 〈９６％）を生ずる。

１８　ＮＭＲ（Ｃ（ｌｃＩ３）８７．４２（ｄ、Ｉ、Ｊ＝９）１２＞、７．１７ −７．３８（腸、１２）、　６．９０−７．１５（腸、　＋３）、　６．６０（ ｍ、　ｌ）、　６．２８（ｓ、　１）、　５．５６（層、　Ｉ）、　５．３１− ５．４４（Ｉｌ、　２）、　４．２９（ｔ、　ｌ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１４ −３゜４２（ｍ、　４）、　２．８５−３．０８（＋ｓ、　３）、　２．３０− ２．５８（＋ｇ、　７）、　１．５４−２゜０５（−、６）、１．３７−１．５ ２（ｍ、２）。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４ａ　、７ａ　（Ｒ＝）、Ｉ２ｂ／］　］ コー７ツー（１−オキソ−２（Ｓ）−（＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３− フェニルプロピル）アミノ］−ｊ、２，３，４，６．７，８．＋２ｂ−オクタヒ ドロ・６−オキツビリド［２，Ｉ−ａ：Ｈ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ・トリフルオロアセテート ［４Ｓ４４α、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂ／１コ］−７−［（１−、ｔ　＊　ソー ２（Ｓ）−（４−ピペリジノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ ］−１，２，３，４，６，７，８，＋１−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２ ，１−２コ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ １，８６ｍｍｏｌ）と７ニソール（１，５麿Ｌ、過剰量〉を塩化メチレン（２０ ｓＬ）中に溶解し、−５０℃に冷却し、トリプルオロ酢酸（３膳Ｌ）を加える０ 反応混合物を一５０℃で２．５時間でかきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキ サン（４ｘ）てすり砕く、残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサ ン（３×）から沈殿させると、表題化合物（４０％）を生ずる。

＋Ｒ（にＢｒ）　３３８９．３０６４．３０２９．２９４９．２８７２．１６７ ２．１４９６゜１４４２、　＋３４２．１２７７、　■９９．１１３６　ｃｍ− ’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．８３（ｄ、Ｉ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、６． ８９−７．４１（慶、９）、５．６３−５．７９（ｍ、　Ｉ）、　５．３９−５ ．５０（ｍ、　ｌ）、　５．０３−５．１６（ｉｌ、　ｌ）、　４．６０（ｄｄ 。

１、　Ｃ６，７，５Ｈｚ）、　３．９８（ｓ、　２）、　３．２８−３．６７（ ｍ、　４）、　２．６６−３．１２（ｍ、４）、２．２５−２．６７（ｍ、２＞ 、１．６２−２．０８（ｍ、１０）；　”ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　−７ ３，３；　’３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．８．１７１．３．　１６ ８．５．　１３７．４．　１３６．８．　１３６．６．　１３０．１．　１２９ ．３．　１２８゜２、　１２６．８．　１２６．７．　１２５．４．　１２４． ９．　１１９．３．　５３．０．　５０．６゜４９．９．　４Ｂ、３．　３７． ５．　３５．９．　２５．Ｌ　２４．７．　２２．５．　２１．３．　１６゜９ ；　ＭＳ　（ＣＩ、７０ｅＶ＞　ｓ／ｚ　５６４　［Ｍ”ＩＨコ、＋４４゜実施 例５ ［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβココ−７−［（１−オキソ−２（Ｓ） −（＋−ピペリジノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＬ［ｌ、４］ −オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフル オロアセテート 反応縁＃ＩＡ、段階ｃ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ１１−７ −［（１−オキソ−２（Ｓ）−（＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニ ルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ− ６−オキソ−ＩＨ−［１，４１−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビ ン−４１ルボン酸ジフエニルメチルエステル氷嚢化ナトリウム（６０％懸濁液１ ７５ＩＩｇ、４．０■−０１）を無水ジメチルホルムアミド（４ｗＬ）にＭ濁し 、窒素雰［％下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む、 トリフェニルメチル４−ピペリジンチオールアセテ−）（４，０−−ｏｆ）を加 え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みなが ら１゜５時閏穏やかに加熱する。　［４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］ ］−７−［（トオキソー２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］− １，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−１１１−［ １，４］−オキサジノ［３，４−ａＨ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ ェニルメチルエステル（２，０−ｍｏｌ）を加え、２時間かきまぜる。水中に注 ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）する、？ａ媒を真空 中で原発させ、クロマトグラフィによってｗｌｌすると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］　］　− ７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェ ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ −６−オキソ−１）１−［１，４コーオキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズア ゼピン−４−カルボン酸 Ｃ４５４４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂＪ１１１１−７−［（１−オキ／　− ２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ 〕−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−Ｂ−［ １，４１−オキサジノ［３，４〜ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ フェニルメチルエステル（２，０ｇ＋ｍｏｌ）　、アニソール（０，５１、）、 及び塩化メチレン（６＠Ｌ）を混合する。窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却 する。トリフルオロ酢＠（３，０＠Ｌ）を１分間に加え、かきまぜながら２時間 て室温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレ ンでずり砕き、高真空下に乾燥させると、表題化合物を生ずる。

実施例６ ［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］づ−［（＋−オキシ−２（Ｓ）− （＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２ ，３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］ −チアジノ［３，４−ａ］［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオ ロアセテート 反応経′ｎＡ、段階ｃ　：　［４Ｓ−［４（！　、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］コ ー７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（＋−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フ ェニルプロピル）アミノ１１，２，３，４，６，７，８．＋２ｂ−オクタヒドロ −６−オキソ−＋＋＋−［＋、４］−チアジノ［３，４−ａコ［２］ベンズアゼ ピン＋カルボン酸ジフエニルエステル 水素化ナトリウム（６０％懸濁液１７５厘ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水ジメチル ホルムアミド’（４＠Ｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下に置く、硫化水素ガスを懸Ａ ｉ液に、溶液が生ずるまで吹き込む、トリフェニルメチル４−ピペリジンチオー ルアセテ−）　（４，０ｗ＋ｗｏｌ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易 にするために、溶液に窒素を吹き込みながら１゜５時間穏やかに加熱する。　［ ４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβコ］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）− ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−１）１−Ｅｌ、４コーチアジノ［３，４−ａ］ ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０ｍｍ ｏｌ）を加え、２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗 い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによ って１１１製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］コー７一 ［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−３−フェニル プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６ −オキソ−１）１−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン 十カルボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂ βコ］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ− ３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−才ク タヒド口−６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａコ［２］ヘン ズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０ｍｍｏｌ）　、 アニソール（０，５＠Ｌ）及び塩化メチレン（６＠Ｌ）を混合する。窒素雰囲気 下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３，０＠Ｌ）を１分間に加 え、かきまぜながら２時間で室温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発さ せ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させると、表題化合物 を生ずる。

実施例７ ［４５−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβココ−７−［（１−オキソ−２（Ｓ） −（４−チオモルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ− １，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキツビリト［２， ｌａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・Ｉ・リフルオロ反応経路Ｂ、段 階ａ及びす、　トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオールアセテート トリフェニルメチルメルカブタン（９，２ｇ、　３３．３ｍｍｏｌ）を塩化メチ レン（５０＠Ｌ）に溶解し、ピリジン（４＠Ｌ）を加える。−５０℃に冷却し、 臭化ブロモアセチル（２，９ｍ１．）を加え、２０分間激しくかきまぜる。水浴 を除き、室温に暖める。温度が２５℃より上がらないような速度で、チオモルホ リン（１０ｇ、　９６．９宿ｍｏｌ）を温石する。２．５時間かきまぜ、塩化メ チレン中に注ぎ、水洗する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸 発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／４：Ｉ）によ って精製すると、表題化合物を固体（５，３８ｇ、　４１％）として生ずる。

Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．２８（＠、５）、３．２１（ｓ＋　２）、 ２．６２−２．８８（ｍ、　４）。

反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］コー ７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチオ−３− フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒ トロー６−オキツビリト［２，Ｉａ］［２］ベンズアゼピン−４−力ルボン酸ジ フェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（６０％懸濁液０．３２ｇ、８．０−一０１）を簾水ジメチル ホルムアミＦ’（８＠Ｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下に置く。硫化水素ガスを懸濁 液に、溶液が生ずるまで吹き込む。１０分かきまぜ、トリフェニルメチル４−チ オモルホリンチオールアセテート（３，３５ｇ、　８．０ｍ■０１）を加え、過 剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を１．５時間吹き込む 。ジメチルホルムアミド（８＠Ｌ）中の［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂ β〕］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブＣ１モー３−フェニルプロピル）ア ミノコ−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ ド［２，Ｉ−ａｌ［：２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ ステル（２，６ｇ、　３．９９ｍｍｏ　ｌ　）の溶１αを加える。！！温で３時 閏かきまぜ、水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出する。塩水で洗い、乾燥（ 門ｇｓＯ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（ヘキサン ：酢酸エチル／９：１〜４：１〜１：ｌ）によって精製すると、表題化合物を生 ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．４４（ｄ、ｌ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、７．１６− ７．３７（＋＋。

ＩＱ）、６．８９−７．１４（■、８）、６．５９−６．６８（−、ｌ）、６． ３０（ｓ、ｌ）。

５．５１−５．６３（ｍ、　ｌ）、　５．３０−５．４２（ｍ、　２）、　４． ２８（ｔ、　ｌ、　Ｊ＝６゜０）１ｚ）、　３．１７−３．４５（■、　４）、 　３．０３（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ＝７．５．１２Ｈｚ）、　２゜６３−２．Ｆ１８ （ｍ、　８）、　２．３２−２．６１（ｍ、　３）、　１．６１−２．０３（ｍ 、　４）；門５（ＣＩ、７０ｅＶ）　層／ｚ　７４８　［Ｌ’＋ｕコ、５７２． 　＋７１１１．　１１３７．　１１６゜反応＆ｌ路Ａ、段階ｄ　：　［４５−［ ４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ〕］　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ ４−チオモルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−１， ２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｌａ ｌ［２］ヘンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［４５４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）− （４−チオモルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］弓、 ２，３，４，６，７，８．＋２ｂ−才クタヒト口−６−オキソピリド［２，１− ａ０２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１，８６ ｍ＊ｏｌ）とアニソール（１，５＊Ｌ、過剰量ンを塩化メチレン（２０ｍＬ）に 溶解し、−５０℃に冷却し、トリプルオロ酢酸（３＊Ｌ）を加える０反応混合物 を一５０℃で２．５時閏かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（４×） ですり砕く、残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３Ｘ）か ら沈殿させると、表題化合ｍ（７５％）を生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．６３（ｄ、　Ｉ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６ ．９３−７．４２（ｍ。

９）、　５．５８４．７４（ｍ、　ｌ）、　５．３８−５．５０（ｍ、　ｌ）、 　５．００−５．１２（＋ｗ。

Ｉ）、　４．５１（ｄｄ、　１．　Ｊ：６．９８２）、　３．９０（Ｓ、　２） 、　３．１６−３．５１（＊、６）、３．０Ｇ（ｄｄ、ｌ、Ｊ＝０．　１５Ｈｚ ）、２．６８−２．９５（ｗ、６）、２゜１２−２．５７（ｗ、　２）、　１． ６０−２．０５（ｍ、　４）：　１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ−７６，３； 　ＭＳ　（Ｃ１，７０ｅＶ）　ｍＨｚ　５Ｂ２　［Ｍ”＋Ｈ］、　１７８．１６ ２．１１６゜実施例８ ［４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβコ］−７４（１−オキソ−２（Ｓ）− （４−チオモルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１ ，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１゜ ４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリ フルオロアセテート 反応経路Ａ、段Ｆ’Ｊ　ｃ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ”）　、　＋２ｂβ ］　］　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ −オクタヒトロー６・オキソ−１１−１−［１，４コーオキサジノ［３，４−ａ コ［２］ベンズアゼピンートカルボン酸ジフエニルメチルエステル水ｆ化ナトリ ウム（６０％り濁ｊα１７５ｍｇ、４．Ｏｓｍｏｌ）を無水ノヌチルホルムアミ Ｆ（４＊Ｌ）に懇濁し、窒素雰囲気下に置く、硫化水素ガスを懸濁ταに、溶液 が生ずるまで吹き込む、トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオールアセテ −）　（４，０ｍ＋５ｏｌ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするた めに、溶液に窒素を吹き込みながら１．５時間穏やかに加熱する。　［：４Ｓ− ［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ〕］−７−［（＋−オキシ−２（Ｒ）−ブロモ −３−フェニルプロピル）アミノ］＝１．２，３，４，６，７．８．ｌ２ｂ−オ クタヒドロ−訃オキシーＩＨ−ＣＩ、４］−オキサジノ［３，４−ａ］Ｃ２］ヘ ンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，Ｏｓｍｏｌ）を 加え、２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥 （Ｍｇ５Ｏ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製 すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段１’Ｊ　ｄ　：　Ｃ４５−Ｃ４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ ］　］　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ −才クタヒト口−６−オキソ−ＩＨ−［＋、４コーオキサジノ［３，４−ａｌ［ ２］ヘンズアセビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート［４Ｓ−［４α 、７α（Ｒ−）、＋２ｂβココ−７−［（トオキソー２（Ｓ）−（４−チオモル ホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４， ６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−＋＋−［１゜４コーオキサジ ノ［３，４−ａコ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス テル（２，Ｏｓｍｏｌ）　、アニソール（０゜５ａＬ）及び塩化メチレン（６＊ Ｌ）を混合する。窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢＠ （３，０畦）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで暖まるようにす る。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に 乾燥させると、表題化合物を生ずる。

実施例９ ［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβココ−７−Ｃ（１−オキソ−２（Ｓ） −（４−チオモルホリノンーアセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ− １，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ４１゜ ４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフ ルオロアセテート 反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４Ｓ−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂβ］１− ７−［（トオキソー２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−７セチルチオー３−フ ェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−オクタヒド ロ−６−オキソ−ＩＬ［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピ ン十カルボン酸ジフエニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸ａｉ液１ ７５■訃４．０−−０１）を無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、窒 素雰囲気下に置く、硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む、トリ フェニルメチル４−チオモルホリンチオールアセテ−）　（４，０＋ｗ■ｏｆ） を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込み ながら１．５時間積やかに加熱する。　Ｃ４５−Ｃ４α、７α（Ｒ−）、１２ｂ β］］−７−（（＋−オキシ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミ ノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソ−ＩＨ −［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル（２，０ｗｍｏｌ）を加え、２時間がきまぜる。水中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する、溶媒を真 空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　Ｃ４５−Ｃ４ａ　、？ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ１１− ７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチオ−３− フエニルブロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ ドロ−６−オキソ−１ト［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼ ピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテートＣ４５−［４ａ　、１ａ　（Ｒ ”）、＋２ｂ／］　］］−７−［（ｌオキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，２，３，４，６，７ ，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ＩＮ−［１゜４］−チアジノ［３， ４−ａｌｌ：２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ ２，Ｏ−■ｏ１）、アニソール（ｏ、５■Ｌ）及び塩化メチレン（６ｉ＋Ｌ）を 混合する。窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３， ０１ｌＬ）を１分間に加え、かきまぜながら２時閏で室温まで暖まるようにする 。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾 燥させると、表題化合物を生ずる。

実施例１Ｏ ［４Ｓ４４ａ　、？ａ　（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキ／　−２（ Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシド）−アセチルチオ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒトローロー オキソピリド［２，ｌ−ａｌ［２Ｌ＼ンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフル オロアセテート 反応ａｌ路Ｂ、任童段階ｃ：　トリフェニルメチル４−チオモルホリン−１−オ キシトーチオールアセテートトリフェニルメチル４−チオモルホリンチオールア セテ−）　（５，３９１１３０１）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素 雰囲気下に置き、−２０℃に冷却する。塩化メチレン（２５−し）中のメタ−ク ロロ過安息香酸（９３０ｍｇ、　５．３９ｍ５ｏｌ）の溶ンαを温石する。室温 で一夜かきまぜる。濾過し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶ταで（澱粉ヨウ化物 試験陰性時まで）処理し、層を分離する。有機相を５Ｎ水１ヒナトリウムで塩基 性となるまで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。

溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４５−［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］　］ 　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシド）− アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８ ゜＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２］ペンズアゼピ ンートカルボン酸ジフエニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸濁液１ ７５Ｂ、４．０ａｍｏｌ）を履水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に９濁し、窒 素雰囲気下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む、トリ フェニルメチル４−チオモルホリン−１−オキシトーチオールアセテート（４， ０−−ｏｆ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、ａｌ液に 窒素を吹き込みながら１．５時間積やかに加熱する。　［：４Ｓ−［４α、７α （Ｒ−）、＋２ｂβ］］づ−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニル プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６ −オキソピリド［２，ｌ−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ ルメチルエステル（１，３ｇ、　２．０＋ｌｌ１ｏｌ）を加え、２時間かきまぜ る。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）する、 ｔＶ媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物 を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　− ７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシド）−アセ チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８゜＋ ２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｌａコ［２コベンズアゼビンート カルボン酸・トリフルオロアセテート［４Ｓ・［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ ］］−７４（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシド）− ア七チルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８ ，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２、Ｉ−ａコ［２コベンズアゼビ ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０−ｓｏｌ）　、アニソー ル（０，５−Ｌ）及び塩化メチレン（６■Ｌ）を混合する。窒素雰囲気下に置き 、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３，０園し）を１鈴蘭に加え、かき まぜながら２時間で室温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、クロ マトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。

方法Ｂ ［４Ｓ−［：４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］］づ−［（ｌ−オキソ−２（Ｓ） −（４−チオモルホリノ−１−オキシド）−７セチルチオー３−フェニルプロピ ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ ツビリド［２、１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロ アセテート ［４５−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ） −（４−チオモルホリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］− １，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２， １−ａｌ［２コヘンズアゼピン−４−カルボン酸（１，５２１２，１９−−ｏｆ ）をエタノール／水（４０−Ｌ／１０■し）中に溶解し、マグネシウムモノペル オキシフタル酸６水塩（０，６０３ｇ、　１゜２２ｇｍｏ　ｌ　）を加える０反 応混合物を室温で３０分かきまぜ、溶媒を４０℃の真空中で蒸発させ、残留物を 塩化メチレン中に取り上げる。乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、溶媒を真空中で蒸発さ せ、シリカゲル・クロマトグラフィ（塩化メチレン：イソプロパツール／８：２ 〜６：４）によって精製すると、表題化合物をガラス状の固体（０，５３ｇ、　 ４１％）として生ずる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３８４．３０２９．２９３６．２８７＋、　＋６５１．１４ ９５．　＋４４０、１０５４．　＋０１５．７５６　ｃ■−’；　ＩＮ　ＮＭＲ （Ｃ［ｌＣ１，）８７．５１（ｄ、　Ｉ。

Ｊ＝４．８８２）、　６．りｌ−７，４０（雪、　９）、　５．５８（■、　Ｉ ）、　５．３１’ｉ−５，４８（■、Ｉ）、５．０８−５．２０（１１，ｌ）、 ４．３０（ｔ、１．Ｊ＝７．８Ｈ２）、３．５１（ｄｄ、　１．　Ｊ＝６．１６ ．５Ｈｚ）、　３．２５−３．４４（１，３）、　３．０９−３．２５（ａ。

２）、　３．０２（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ＝８．４．１４．１Ｈｚ）、　２．６５− ２．９４（ｓ、　６）。

２．２８−２．６５（ｍ、　３）、　１．５２−２．０４（ｍ、　３）；”Ｆ　 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ−７５，８：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１９９． ２．１７２．８．１７１．９．１６９．７゜１３７．６．１３６．８．１３５． ６．１３０．５．１２９．４．１２８．４．１２７．４゜１２６．９．　１２５ ．６．　１２５．０．６６．６．５１．２．５＋、１，４８．７，４７．７゜４ ５．９，４４．２，３６．９，３６．７，２５．１．　１７．２；　ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）　■１２５９８　［Ｍ”＋Ｈ］、　５８０．５５２．２３２゜分析：　Ｃ ３゜Ｈ，ｒ、Ｎ、０６Ｓ２−ＣＦ３ＣＯ□Ｈの計算値：　Ｃ，５３，９５；　Ｈ 。

５．０９；　Ｎ、　５．９０；測定Ｗ　：　Ｃ，５３，９８；　Ｈ，５，２９； 　Ｎ、　５．７８実施例１１ ［４Ｓ−（：４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２ （Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１，１−ジオキシド）−７セチルチオー３−フ ェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−へキサヒド ロ−６−オキツビリド［２，ｌ−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・ トリフルオロアセテート 反応経路Ｂ、任意段階Ｃ：　トリフェニルメチル４−チオモルホリン−１，１− ジオキシトーチオールアセテートトリフェニルメチル４〜チオモルホリンチオー ルアセテート（４，４３ｍ＋ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ａＬ）に溶解し、窒 素雰囲気下に置く。塩化メチレン（２５ａＬ）中のメタ−クロロ過安息香酸（１ ，５３ｇ、　８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。

室温で一皮かきまぜる。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶ンαて（澱粉ヨウ化物試験 陰性時まで）処理し、層を分離する。有機相を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性と なるまで洗い、乾燥（Ｍｇ５ｏ４）する、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化 合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｃ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　− ７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１，１−ジオキシド） −７七チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６゜７． ８．＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，ｌ−ａｌ［２］ペンズアゼ ピンートカルボン酸ジフエニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸、１ 液１７５Ｂ、４．（１ｗｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４■Ｌ）に懸濁 し、窒素雰囲気下に置く、硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き込む 。トリフェニルメチル４−チオモルホリン−１，トリオキシトーチオールアセテ ート（４，０＋ａｉ＋ｏｌ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするた めに、溶液に窒素を吹き込みながら１．５時間穏やかに加熱する。　［４５−［ ４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］１−７−［（＋−オキシ−２（ｋ）−ブロモ− ３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク タヒドロ−６−オキツビリト［２，ｌ−ａｌ［２コベンズアゼビン−４−カルボ ン酸ジフェニルメチルエステル え、２時間かきまぜる．水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（ 　ＭｇＳＯ４）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製 すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　Ｃ４Ｓ−［４α，７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ１１　 −７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１．１−ジオキシド ）ーアセチルチオー３ーフェニルプロピル）アミノ］−１．２，３，４，６。

７、８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリドＣ２，　ｌ−ａｌ［２］ヘン ズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート［４Ｓ−Ｃ４α，７α（ ｔｔ−Ｌ１２ｂβ］］づ−［（＋ーオキシ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ− １．１−ジオキシド）−７セチルチオー３−フエニルブロビル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，ｌ− ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０ ｍ＋＊ｏｌ）　、アニソール（０，５＊Ｌ）及び塩化メチレン（６＊Ｌ）を混合 する。窒素雰囲ス下に置き、−５０℃に冷却する。トリプルオロ酢酸（３゜Ｏｇ Ｌ）を１鈴蘭に加え、かきまぜながら２時閏で室温まで暖まるようにする。溶媒 を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによフて精製すると１表題化合物を生ず る。

方法Ｂ 反応経路Ｃ１段ＰＩ　ｄ　：　Ｅ４Ｓ−Ｃ４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ１１− ７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１，１−ジオキシド） −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６゜７． ８．＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，ｌ−λ］［２コベンズアゼ ビン十カルボン酸ジフエニルメチルエステルグリシン（２０ｇ、　０．２６６■ ■ｏｆ）を水（５０ｇ＋Ｌ）に懸濁し、ジビニルスルホン ０℃で１．５時閏加熱し、室温に冷却する．沈殿物を吸引濾過によって集め、水 で完全に洗い、５０℃の真空中で乾燥すると、チオモルホリノ−１．１−ジオキ シド酢酸（２６．１ｇ。

５１％）を生ずる，　＊ｐ　１７７−１８０℃；ＩＲ（にＯｒ）　３５Ｂ？，　 ３３６７。

３２５２、　３０２６，　２９９４．　１７２５．　１６４０，　１４５１．　 １４０８．　１３６６、　１３４３、　１３１２，　１２７７、　１１８０．　 １１６０．　１１３８．　１１２３．　１０７１．　１０６１ｃｍ−’：　’Ｈ 　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ３．３６（ｓ，　２）、　３．０５（ＳＴ　４） ；　”Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１７１．７，　５６．８，　５０．７， 　４９．６；　ＭＳ　（Ｅｌ，　７ＯｅＶ）　ｍＨｚ　１９３（Ｍ″）、１７５ ．　１４８。

分析：　Ｃ６ＨＩＩＮＯ４Ｓ’）＋２０の計算値：　Ｃ．　３４．＋２；　１１ ．　６．２０；Ｎ，　６．６３；測定［　：　Ｃ，　３４．０９；　１１，　６ ．２１；　Ｎ，　６．７０。

脱スしたジメチルホルムアミド（４０■Ｌ）中にチオモルホリノ−１．１−ジオ キシド酢ｍｌ　（０．９４７ｇ．　４．９−ｍｏｌ）を！！！濁し，、カルボニ ルジイミダゾール 加える．反応混合物を室温で１．５時閏かきまぜる．脱気したテトラヒドロフラ ン中の［４５（４α．７α（Ｒ”）　、　１２ｂβ］］−７−［（＋ーオキシ− ２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１、２．３．４．６，７． ８．＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２．１−ａ］［２］ヘンズアゼ ビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１．４８３ｇ，　２．４５１ −０１）の溶液を加え、反応混合物を室温で一夜かきまぜる．酢酸エチルで希釈 し、水（２ｘ）と塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯａ）　シー　溶媒を真空中で蒸発 させる．シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／１：１〜３ニ ア）によって精製すると、表題化合物をガラス状の固体（　１．５２ｇ，　８０ ％）として生ずる。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　３３Ｂ１，　３０３２．　３０１１．　１７３６．　１６ ５１．　１４９７．　１４３９、　１３０８．　１１２８　ｃｍ伺：　’ＩＩ　 ＮＭＲ（ＣＨＣＩ３）８７．４８（ｄ，　１．　Ｊ鴫。

６Ｈｚ）、　７．１７−７、３８（ｍ，　１２）、　０．９２−７．１２（ｗ， 　６）、　１３．６８（ｄ．　ｌ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　６．３３（ｓ，　ｌ）、　５．５７（ｍ，　Ｉ）、　５． ３９（＊，　Ｉ）、　５．３２（＋ｓ，　Ｉ）、　４．３１（ｄｄ．　１．　Ｊ ＝６．３，　８．７Ｈｚ）、　３。３９（ｍ，　４）、　２。

９６−３．２８（履．　９）、２．５９（ｄｄ．　１．　Ｊ＝１５，　１８Ｈｚ ）、２．３６−２．５１（ｍ，　ｌ）、　１．８８−２．０３（ｇ＋．　ｌ）、 　１．５８−１．８８（ｍ，　３）；　１３Ｃ　ＨＭＲ（ＣＨＣＩ３）δ　１９ ８．５，　１７１．７，　１６９．５，　１６９．４，　１３９．９，　１３９ ．１。

１３７、４，　１３６．４，　１３５．４，　１３０．７，　１２９．３，　１ ２８．４，　１２８．３。

１２８、２，　１２７．８，　１２７．７，　１２７．４，　１２７．０，　＋ ２６．９，　１２６．８，１２５、５，　１２４．７．７Ｂ．２，６５．７，５ １．６．５＋．４．５＋．１．４８．６．４Ｂ．１．　３７．０，　３６．６． 　２５．１．　２５．０．　１７．２；　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　７８０　 ［Ｍ＝＋Ｈ］，７５２，６１４，５７２，４０６，　１６７、＋４８；　ＨＲＭ Ｓ：　Ｃ４ａ）１４６Ｎ３０７Ｓ２計算Ｍｌ　［Ｍ”＋Ｈ］　７８０．２７７７ ：測定１１１１　：　７８０．２７６４。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］　］ 　−７−［（トオキソー２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１．１−ジオキシド ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１．２．３，４，６。

７、８，　＋２ｂ−才クタヒド口−６−オキソピリト［２．ｉａ］［２］ベンズ アゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４α．７α（Ｒ −）、１２ｂβ１１−７−［（＋ーオキシ−２（Ｓ）−（４−子オモルホリノー １．１ージオキシド）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１　 、２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−訃オキソピリド［２．１− ａｌｃ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　１． ４５ｇ，　１．８６＋＊ｍｏｌ）と７ニソール（　１．５ｇｍＬ）を塩化メチレ ン（　２０■Ｌ）に溶解する。

トリプルオロ酢酸（　３＋ＩＬ）を加え、室温で２．５時間かきまぜる。溶媒を 真空中で蒸発させ、ヘキサン（４ｘ）ですり砕く．残留物を最少量の塩化メチレ ン中に取り上げ、ヘキサン（３ｘ）から沈殿させると、表題化合物をベージュ色 の粉末（　１．２９ｇ，　９５％〉として生ずる。

ＩＲ（ＣＨＣＩ：ｉ）　３３７０．　３０６５，　３０３２，　２９５３．　１ ７８２，　［？５９．　１６５３、１４９５．　１４４３，　＋３２５．　１３ ０８．　１１７０．　１１２８　ｃｍ＋−’；　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＨＣＩ３） ６　７．７１（ｄ．　Ｉ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９１−７．３９（ｓ．　９ ）、５。

６７（ｍ，　ｌ）、’５．４５（ｓ，　Ｉ）、５．１３（−、Ｉ）、４．３６（ ｄｄ，　１．　Ｊ＝６。

６Ｈｚ）、３．２９−４１．６０（ｍ，　４）、２．９７−３．２９（ｓ，　９ ）、２．８２（ｄｄ，Ｉ。

Ｊ＝１２．９．　１？．Ｎｌｚ）、２．４４−２．６０（＋ｓ．　Ｉ）、２．２ ７−２．４４（ｓ，　Ｉ）。

１、６７−２．０９（曙，　４）；　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＨＣＩ３）δ　−７６、 ３；　１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＨＣＩ３）δ　１９７．６，　１７４．４，　１７２ ．１，　１７０．８，　１３６．７，　１３６．１。

１３５、１，　１３０．６，　１２９．２，　１２８．６，　１２７；４，　＋ ２７．２，　１２５．８。

１２５、０，　６４．９．　５＋．３，　５１．２．　４８．９，　４８．４， 　３６．８，　３６．４，２５、０，　２４．９．　１７．０；　ＭＳ　（ＦＡ Ｒ）暉／ｚ　６口［Ｍ”＋Ｈ］．　５９６．　５６８。

分析：　Ｃ３ｏ）１３５Ｎ３０□Ｓ２ＴＣＦ．ＣＯ２Ｈの計算１１１１　：　Ｃ ．　５２．８１；　Ｈ。

４、９９；　Ｎ，　５．７７；測定＋Ｉ　：　Ｃ，　５３．０９；　１１，　５ ．２９；　Ｎ，　５．７？。

実施例１２ ［４５−［４α，７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］コー７−［（１−オキソ−２（ Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−３〜フエニルプロピル）アミノ〕− １、２，３，４，６，７，８．１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキツビリド［２． トａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート 反応経路Ｃ１段ＰＪ　ｄ　：　Ｃ４５−Ｃｑα、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］　］ 　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−７セチルチオー３− フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−オクタヒ Ｆ’０−Ｇ−オキソピリド［２，トａコ〔２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテートく１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチ ルアミン（２，２当ｍ）を注射器から加える０反応混合物を室温で２時間かきま ぜ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う、有機Ｉｌｌ液を一緒にし、 飽和！Ｉｉ炭酸ナトリウム（２Ｘ）、水（２×）及び塩水で洗う、乾燥＜　Ｎａ ２ｓｏ４）　シ、ｉ過し、溶媒を真空中で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル 中に取り上げ、水中で７０即し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む、室温で一夜か きまぜ、ｌ０却し、ぼ過すると、ジエチルアミノ酢酸塩酸塩を油（８８％）とし ・で生ずる。　Ｉｌｌ　ＮＭＲ（０２０）６３゜８６（ｓ、　２）、　３．１７ （ｑ、　４．　Ｊ＝９８２）、　１．１７（ｔ、　Ｇ、　Ｊ＝９）１ｚ）。

脱気したジメチルホルムアミド（４０ＷＬ）中にジエチルアミノ酢酸塩酸塩（４ ，９ｍ＋＊ｏｌ）を懸濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２． ９４−一０１）を加える０反応混合物を室温で１．５時間かきまぜる。脱気した テトラヒドロフラン中の［４５−［４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］］・７−［ （１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３ ，４，６，７，８゜＋２ｂ−オクタヒドロ・６−オキツビリド［２，１−ａｌ［ ２コペンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，４５ｓ■ ｏｆ）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水（２Ｘ） と塩水で洗い、乾＠　（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、表 題化合物（７７％）を生ずる。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．４３（ｄ、ｌ、Ｃ６Ｈｚ）、７．１６−７．３ ５（ｇ＋、１２）、６．９０−７．３０（＊、６）、１３．５９（ｍ、ｌ）、６ ．２７（ｓ、ｌ）、６．１９（−、ｌ）、５．３３−５．４３（ｍ、２）、４． ２８（ｔ、Ｉ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２５−３．４２（ｍ、３）、２．８７・ ３．０８（ｍ、２）、２．３１−２．７０（ｍ、７）、１．５４−２．０２（ｍ 、４）、１．０７（ｔ、６．Ｊ＝９Ｈｚ）：　ＭＳ　（ＣＩ、７０ｅＶ）ｔｉ／ ｚ　７＋８　ＣＭ”÷１１］、　６２２．６０５゜反応経路Ａ１段階ｄ　：　［ ４Ｓ−Ｃ４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］　］　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ ）−（ジエチルアミン）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１ ，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，１ −ａＨ２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート Ｃ４５−Ｃ１４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂ４１１−７−［（＋−第４　／− ２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリドＣ ２，１ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ １，８６ａ＋ｍｏｌ）と７ニソール（１，５＊Ｌ、過剰量〉を塩化メチレン（２ ０ａＬ）に溶解し、−５０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３＋ｓＬ）を加える ０反応混合物を一５０℃で２゜５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキ サン（４×）ですり砕く、残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサ ン（３Ｘ）から沈殿させると、表題化合物（５９％）を生ずる。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．８５（ｄ、　１．　Ｊ：９Ｈｚ）、　６．９０ −７．３５（ｍ、　９）。

５．６４−５．８０（ｍ、ｌ）、５．３Ｌ５．５＋（ｎ＋、ｌ）、５．０８−５ ．１８（ｍ、ｌ）。

４．６１（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ＝Ｇ、　ＩＯ，５Ｈｚ）、　３．８７−４．０６（ ｏ＋、　２）、　３．３２〜３゜４８（＋＋、　２）、　２．８１−３．２４（ ｍ、　６）、　２．２８−２．５６（１２）、　１．６２−２゜０３（１１，４ ）、　１．１８（ｔ、　６．　Ｊ＝７．５１（ｚ）：　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）δ−７６，３：　ＭＳ　（ＣＩ、？０ｅＶ）　ｗ／ｚ　５５２　［ＮＭＲコ 、４３９゜実施例１３ ［４５−［４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβココ−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ） −（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−へキサヒトロー６−オキソ−１１（−［１， ４］・オキサツノ［３，４−ａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリ フルオロアセテート 反応経路Ａ、段Ｐａｃ　：　［５Ｓ−Ｃ４ａ　、？ａ　（Ｒ−）、１２ｂβコ］ −７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）＝７セチル子オー３−フ ェニルプロピル）アミノ］・１，２，３，４，６，７，８．１２ｂ−オクタヒト ロー６−オキソ−ＩＨ−［１，４］−オキサジノＣ３，４−ｔａＨ２ゴヘンズア ゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸 濁液１７５＋ｓｇ、４．Ｏｓｎ＋ｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４＋ｓＬ ）にす濁し、窒素雰囲ス下に置く。硫化水素ガスを懸？Ａ液に、溶ｉ夜が生ずる まで吹き込む、Ｉ・リフェニルメチルジエチルアミンーチオールアセテー）　（ ４，０ｍ＋ｍｏｌ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶 液に窒素を吹き込みながら１．５時間穏やかに加熱する。　［４Ｓ−［４α、７ α（Ｒ−）、＋ｓ＋ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フ ェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，１３，７，８，＋２ｂ−オクタヒ トロー６−オキソ−１１１−［＋、４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ヘン ズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，０ｍｍｏｌ）を加 え、２時間かきまぜる、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（ Ｍｇ５Ｏ４）する、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによって精製す ると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段Ｆｌ　ｄ　：　［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］ 　］　−］７−Ｃ１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミン）アセチルチオ−３ −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−才クタ ヒド口−６−オキソー１１１−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベ ンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４ａ　、７ α（Ｒ−）、＋２ｂ／］　］コー７４（＋−オキ／−２（Ｓ）−（ジエチルアミ ノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６， ７，８，１２１＋−オクタヒトロー６−オキソ−１）１−［１，４］−オキサジ ノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス テル −１．）及び塩化メチレン（６＋＋１．）を混合する．窒素雰囲気下に置き、− ５０℃に冷却する．トリフルオロ酢酸（３．０ｓＬ）を１分間に加え、かきまぜ ながら２時間て室温まで暖まるようにする．溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン と塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる。

実施例１４ ［４５−［４α，７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］］−７４（１−オキソ−２（５ １（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１、２ ，３，４，６．７，８，＋２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＨ−［１．４］ −チアジノ［３．４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオ ロアセテート 反応経路Ａ、段階ｃ　：　Ｃ４Ｓ−Ｃ４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］　］ 　−７−［（＋ーオキシ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３−フ ェニルプロピル）アミノ］−１．２，３，４．６，７，８．＋２ｂ−オクタヒド ロ−６−オキソ−ＩＨ−ＣＩ，４］−チアジノ［３．４−λコ［２］ベンズアゼ ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル水素化ナトリウム（６０％懸濁 ｆ１１７５ｍｇ、４．０−一ｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４ｉＬ）に懸 濁し、窒素雰囲気下に置く．＠化水素ガスを懸濁液に、溶漬が生ずるまで吹き込 む．トリフェニルメチルジエチルアミン−チオールアセテ−）（４．０−一ｏｌ ）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶Ｔαに窒素を吹き 込みながら１．５時間穏やかに加熱する。［４５−［４α，７α（Ｒ”）、＋２ ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）ア ミノ］−１、２，３．４，６．７．８．　１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ− ＩＨ−［１．４コーチアジノ［３．４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボ ン酸ジフェニルメチルエステル（　２．Ｑｍｗｏｌ）を加え、２時間かきまぜる ．水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（　ＭｇＳＯ４）する。

溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによってｓｗＩ！すると、表題化合 物を生ずる。

反応経路Ａ、段Ｎｄ　：　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］コー７一 ［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−１．２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６− オキソ−ＩＨ−［１．４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４ −カルボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４α，７ａ　（Ｒ−）、Ｉ２ ｈｌ！ｌ　］コづ−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−７七チル チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１、２，３，４，６，７．８，＋２ｂ −オクタヒドロ−６−オキソ−１）１−［１，４］−チアジノ［３．４−ａｌ［ ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　２．０ｍｍ ＋ｏｌ）　、アニソール（０．５ａ＋Ｌ）及び塩化メチレン（　６ａ＋Ｌ）を混 合する。窒素雰囲気下に置き、−５０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（　３． ０＋ｗＬ）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで暖まるようにする 。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾 燥すると、表題化合物を生ずる。

実施例Ｉ５ ［４５−［４α，７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ） −（４−メチル−１．４−ピペラジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル ）アミノコ−１．２，：３，４，６．７，８，＋２ｂ−才クタヒド口−６−オキ ソビリト［２．１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロ アセテート 反応経路Ｃ、段階ｄ　：　［４Ｓ−［４α．７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］　］　− ７−［（＋ーオキシ−２（Ｓ）−（４−メチル−１．４−ピペラジノ）−７セチ ルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１．２．３．４，６，７，８，＋２ ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリド［２，　ｌ−ａＨ２］ベンズアゼピン十カ ルボン酸ジフェニルメチルエステル栓つきのフラスコ内で、Ｎ−メチルビペラジ ン（５．ＯｍＬ。

４５、０９ｍｍｏｌ　）をジエチルエーテルに溶解し、混ぜ物のなイエチルブｒ ：１　％　７　セテ−　１・（　３．０１２ｇ，　１８．０３６ｍｇ＋ｏｌ）で 処理する。反応混合物を室温で一夜かきまぜ、ｍｉ４ｔ，、フィルターケーキを ジエチルエーテルで洗う．有機濾液を一緒にし、溶媒を真空中で蒸発させると、 薄い黄色の油を生ずる。水（　６０ｍＬ）中に取り上げ、９５℃で４時間加熱し 、Ｍ温に放冷し、−夜かきまぜる。溶媒を真空中て蒸発さ忙、残留物をア七ト二 トリルに溶解し、残留水を共沸させるために、溶媒を真空中で蒸発（２回）させ る。

最少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、冷凍庫に入れる。生 成する結晶を、上澄み液の傾斜によって単離し、ノエチルエーテノσで洗う、更 に２回の結晶収穫物を母液から得ると、４−メチルピペラジン十酢酸（２，３４ ５ｇ、　８２％）を生ずる。ＩＩρ１５８−１６０℃（Ｉｉｔ１５９．５−１６ １　℃　）　、　ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）　８３．９８（ｓ、　２）、　３．８１ −３．３２（ｍ。

８）、　２．８９（ｓ、　３）。

脱気したジメチルホルムアミド（４０冒Ｌ）中に４−メチルビペラジンート酢酸 （４，９ｓ＋＋＋ｏｌ）を！！！濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ ｇ、　２．９４−■０１）を加える０反応混合物を室温で１．５時閏かきまぜる 。脱気したテトラヒドロフラン中のＣ４Ｓ・［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］ ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ− １，２，３，４，６，７，８゜＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２， １−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２ ，４５ｓｍｏｌ）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、 水（２×）と塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、溶媒を真空中で蒸発させる と、表題化合物り９０％）を生ずる。

＋ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．４１（ｄ、　ｌ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　７． ３３−６．９２（ｍ。

１７）、　６．６１（ｗ、　ｌ）、　６．２７（ｓ、　ｌ）、　５．５６（ｑｕ ｉｎｔ、　Ｉ、　Ｊ＝６．３ｔｌｚ）、　５．３７（ｗ、　２）、　４．２９（ ｔ、　１．　Ｊ＝７．６ｔｌｚ）、　３．４１−３．２２（ｍ。

４）、３．０２（ｄｄ、ｌ、Ｊ＝７．８．　１３．８Ｈｚ）、２．６６−２．３ ４（■、１０）。

２．３２（ｓ、３）、２．０３−１．６６（ｍ、６）：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ２）δ　１７１゜６７、　１６９．７６、　１６９．６８．　１５８．７９． 　１４１．３８．　１３９．９２．　１３９．７７゜１３９．７＋、ｊ：（０， ０＋、１３６．４１１．　１３５．３８．　１３０．７５．　１３０．２１，１ ２９．００．　１２８．２５．　１２８．１６．　１２７．７６、　１２７．７ １．　１２７．３１．　１２６゜９４、　１２６．８６．　１２６．８０．　１ ２５．３ｓ、１２４．６３．　１２４．１２．　１２３．７８゜１２３．０２． 　＋２２．１４．　１１４．００．　７Ｂ、２２．　５５．２０．　５３．４０ ．　５＋、０５、　５＋、０２．　４９．９５．　４８．４３．　３６．７９． 　３５．７４．　３３．４１．　２５．０２゜２４．９１．１７．１２：　ＭＳ 　（ＣＩ／ＣＬ）　ＩＩ／２７４５　［Ｍ”＋ｌＩ、基本ビーク　コ、６０５． 　５７２．　４０５．　２０３．　１８７．　１７５．　１５９．　１１３゜反 応経路Ａ、段階ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ１１−７−［ （＋−オキシ−２（Ｓ）−（４−メチル−１，４−ピペラジノ）−アセチルチオ −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オ クタヒドロ−６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カル ボン酸・トリフルオロアセテート［４５−［４α、７α（Ｒ”）　、　＋２ｂβ ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（４−メチル−１，４−ピペラジノ）− ７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８ ，１２ｂ−才クタヒド口−６−オキソピリド［２，ｉａコ［２コヘンズアゼビン −４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（５００＋ｇｇ、　０．８９０ｍｍ ｏｌ）とアニソール（０，５■し）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解する。ト リフルオロ酢酸（１，０＊Ｌ）を加え、室温で２時間かきまぜる。

揮発物を窒素流下に約３５℃で蒸発させる。残留物を塩化メチレン中に溶解し、 同じよ知ご再び蒸発させる。材料を塩化メチレン中に取り上げ、４倍量のジエチ ルエーテルで希釈する。生ずる沈殿物を一夜放置し、上澄み液を＃斜分離し、固 体をジエチルエーテルで４回洗い、上澄み液を各回ごとに１ｋＪｌ斜分離する。

始めに空電中、次に高真空下に乾燥すると、表題化合物（３８２Ｂ、　６９％） を生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．５６（ｄ、　ｌ　、　Ｊ＝８．６１１ｚ）、　 ７．３７−６．９８（ｍ。

？）、５．５１（ｍ、　ｌ）、　５．３８（ｍ、　ｌ）＋　５．０４（ｍ、　ｌ ）＋　４．３３（ｔ＋　ＬＪ＝８．４Ｈｚ）、　３．５５（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝ ６．２．１６．９Ｈｚ）、　３．４９−３．２５（Ｒ１゜３）、３．０２（ｄｄ 、ｌ、ｊ＝９．３．　１３．８）１ｚ）、２．９４−２．７９（ｍ、８）。

２、（ｉ７（ｓ、　３）、　２．５０−２．３０（ｍ、　２）、　２．０１−１ ．７０（＋ｉ、　６）：　′３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌｉ）δ１９６．４９．１７３ ．４４．１７１．９４．１７０．１３．１３６．８８゜１３６．２８．１３５． ７２．１３０．５１．１２９．３３．１２９．１８．１２８．５３．１２８．４ ６．１２７．５２．１２７．１７．１２５．８２．１２５．１４．６４．５６． ５３．０？、　５１．９０．５１．３１．４９．５４．４９．４９．４８．８？ 、　４８．１８．４３．２６゜３６．６７、３６．３２．２５．１８．２５．１ ３．１７−１３：　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　−７６，１；　ＭＳ（ＣＩ ／ＣＨ４）　ｍＨｚ　５７９　［：Ｍ”＋Ｈ］、　５１７．４３９．４０６゜３ ７７、３４３．２９６．２５７．　１９９．　１８７．　１７５．　１５９（塩 基ピーク）。

１１５゜ 分析’　Ｃａ＋１Ｉ３ｅＮ４０５Ｓ−ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：　Ｃ，５７，２ ２；　Ｈ。

５．６７；　Ｎ、　８．０９；測定値：　Ｃ，５７，＋５；　ｌ（、５，８３， Ｎ、　？、７３゜実施例１６ Ｃ４Ｓ−Ｃ４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ］づ−［（１−オキソ−２（Ｓ）− （＋−イミダゾリノ）−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノコ−１， ２，３，４，Ｇ、？、８．＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，１− ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセ反応経路Ｃ、ｆ 、Ｑ階ｄ　：　［４Ｓ−［：４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　−７−［（ １−オキソ−２（Ｓ）−（１−イミダゾール）−アセチルチオ−３−フェニルプ ロピル）アミン］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６− オキソピリド［２，Ｉ−ａＨ２］ヘンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメ チルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（ｌ当１［）をテトラヒドロフランに溶解し、イミ ダゾール（２，２当量）を加える。

反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで 洗う。有機ｉｌｉαを一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、水（２ｘ）及 び塩水で洗う。

乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。

油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹 き込む、室温で一夜かきまぜ、冷却し、濾過すると、１−イミダゾリノ酢酸塩酸 塩（５７％）を生ずる。　＋＊ｐ　１９５−２０５℃（分解）　（ｌｉｔ　１９ ３−１９５℃、ＥｔＯＨ）；’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）６８．６６（ｓ、　ｌ）、　 ７．３７（ｄ、　２．　Ｊ＝３．９Ｈｚ）。

４．９９（ｓ、　２）。

脱気したジメチルホルムアミド（４１）＋Ｌ）中に１−イミダゾリノ酢酸塩酸塩 （４，９讃−０１）を懸濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２ ．９４ｍｗｏｌ）を加える０反応混合物を室温で１，５時間かきまぜる。脱気し たテトラヒドロフラン中の［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ１ｌ−７４ （＋−オキシ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３ ，４，１３，７，８゜１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリト［２，Ｉ−ａｌ ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，４５１ １−０１）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水（２ ｘ）と塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、 表題化合物（９９％）を生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．５２（ｓ、Ｉ）、７．４２（ｄ、１．Ｊ＝８． ＨＩｚ）。

７．３４−６．９１（＋ｇ、１９）、Ｇ、６６（ｍ、ｌ）、６．３２（ｓ、Ｉ） 、５．５４（ｑｕｉｎｔ、ｌ、ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．３６（ｍ、２）、４．８ ２（ｓ、２）、４．３７（ｔ、ｌ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３８−３．２８（ｇ、２）、３．０３（ｄｄ、Ｉ、Ｊ＝ ８．９，１３゜８Ｈｚ）、２．５４（ｄｄ、１．　Ｊ＝１３．１．　１６．９Ｈ ｚ）、２．９７−２．８６（＋ｗ、２）。

２．０３・１．６８（ａ＋、５）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１９３．８ ０，１７１．５６゜１６９．５５．　１６８．３５．　１３９．８８．　１３９ ．０１．　＋３８．２３．　１３６．８０，１３６．３５，１３５．３１，１３ ０．７６．１３０．１８，１２９．２３，１２８．５１，１２８゜３１、　１２ ８．２５．　＋２７．８２．　１２７．７７、　１２７．４３．　１２７．１５ ．　１２６．（５）。

＋２６．８４．　１２５．５１．　１２４．６９．　１２０．２１．７Ｂ、２６ ，５５．２３，５１゜＋６．　５１．０８，４９．０Ｂ、４８．５８．　３７． ０５，３６．５４，２５．０２，２４．９４、１７．１３：　ｊＳ　（ＣＩ／Ｃ ）１４）　ＩＩ／２７１３　［Ｍ”＋ｌ＋］、　ｅｏｓ、　５４５．５０１、４ ３７．４０６．３９３．３５９．２５７．２１７．１８４．１６７（塩基ピーク ）、１５５．１２７゜ 反応経路Ａ、段ＰＪ　ｄ　：　［４５−［４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ］　］ 　−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（＋−イミダゾリノ）−アセチルチオ−３ −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタ ヒトロー６−オキツビリド［２，ｉａコ［２〕ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ・トリフルオロアセテート ［４Ｓ−［４ａ　、７ａ　（Ｒ−）、１２ｔｌ　１１−７−［（１−オキ’ｌ／ 　−２（Ｓ）−（＋１ミダゾリノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）ア ミノコ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリ ド［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス テル（６８５Ｂ、　０．９６２＋＊＋＊ｏｌ）とアニソール（０，５ｍＬ）を塩 化メチレン（１５ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（１，ＯｇＬ）を加え、 室温で２時間かきまぜる。揮発物を窒禦流下に約３５℃で蒸発させる。残留物を 塩化メチレン中に溶解し、同じように再び蒸発させる。材料を塩化メチレン中に 取り上げ、４倍型のジエチルエーテルで希釈する。生ずる沈殿物を一夜放置し、 上澄み液を傾斜分離し、固体をジエチルエーテルで４回洗い、上澄み液を各回ご とに傾斜分離する。始めに空気中、次に高真空下（こ整燥すると、表題化合物を 白色固体（５１８−ｇ、８２％）として生ずる。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ８．６７　（ｂｒ　ｓ＋　１）、７．５９（ｂｒ　 ｓ、ｌ）、７゜３３−６．９９（ｍ、ｔｏ）、５．５５（＋ａ、Ｉ）、５．３８ （ｓ、ｌ）、５．１１（ｂｒ　ｄ。

１、Ｊ＝Ｉ８．４Ｈｚ）、４．９９（ｂｒ　ｄ、ｌ、Ｊ：１８．４Ｈｚ）、４． ９４（ｍ、り。

４．４７（ｂｒ　ｔ、ｌ、Ｊ＝８．１）ｌｚ）、３．４４−３．３０（ｍ、２） 、３．０６（ｂｒｄｄ、１．Ｊ：１０．８，１４．５Ｈｚ）、２．８１（ｍ、り 、２．４９（ｍ、ｌ）、２゜２８（１，ｌ）、２．０１−１．６８（霞、５）； 　＋”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１９８．４４゜１７２．８７．　１７１．７１ ，１６９．６２．　１３７．５０．　１３６．７８．　１３６．２０，１３０． ４０，１２９．２１，１２８．４３，１２７．２８，１２６．９４，１２５．６ ８，１２５゜１８．６５．６０，５３．４９，５２．１２．５１．４３，４９． ７４，４８．８０，４７．６５、　４３．０６．　３６．７１．　３６．６９． 　２５．３４．　１７．３４；　１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　−７５，９ ；　ＭＳ　（Ｃ１／ＣＬ）ｗ／ｚ　５４７　［Ｍ”＋８］、５２９，４８５゜４ ４９．４３９，４２１，４０５，３７７．３７６．３４３，３０１，２７４，２ ３９゜２２７、１６７、１５５．１２７．１１５　（塩基ピーク）。

実施例１７ ［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（ Ｓ）−（４−ジメチルアミノブチリルチオ）−３−フェニルプロピル）アミノコ ・１．２，３，４，６，７，８．＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリト［２ ，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート 脱気したジメチルホルムアミＦ　（４０ｍＬ）中に４−ジメチルアミノ酪Ｈ（４ ，９１１ｎ＋ｏｌ）を懸濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２ ．９４ｍａ＋ｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間かきまぜる。脱気 したテトラヒドロフラン中の［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）　、　＋２ｂβ１１ −７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）　−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］− １，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツピリト［２， ｌ−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２ ，４５ａ＋ｍｏｌ）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し 、水（２ｘ）と塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発さ せる。シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／　Ｉ：Ｉ〜３ニ ア）によって精製すると、表題化合物＜６０％）を生ずる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３８４．３０Ｇ２．３０３０．２９４２．２８６８．１７３ ５．１６Ｂ０、１６５１．　＋４９５．１４３８．１４２１．１１９９．１１８ ５．１１５４．７４８ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．４４（ｄ、 　ｌ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　７．１５−７．３６（ｗ、１２）、６．８７−７ ．１３（ｍ、６）、６．６２（＠、Ｉ）、６．２８（Ｓ、Ｉ）。

５．５７（ｌ　Ｉ）、５．３１−５．４３（Ｉｌｌ　２）１　４．３８（Ｌ　Ｌ 　Ｊ＝７．５ＨｚＬ３．２９−３．４４（ＩＩ、２）、３．０５（ｄｄ、１．　 Ｊ＝１０．５．　１４．１Ｈｚ）、２．６５ｃｔ、２．　Ｊ＝７．８）１ｚ）、 ２．５４（ｄｄ、Ｉ、ＣＩ２．　１８Ｈｚ）、２．４３（ｇ＋。

２）、２．２９（ｔ、２．　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２１（ｓ、６）、１．６３ −２．０２（ｗ。

６）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　１９７．９．　１７１．６．　１６９ ．７．　１６９．４，１４０．０．　＋３９．１．　１３７．５．　１３６．６ ．　１３５．４．　１３０．８．　１２９．３．　１２８．４．　１２８．３． 　１２８．２．　１２７．８．　１２７．７．　１２７．４．　１２７．０．　 ＋２６゜９、　１２５．４．　１２４．７．　７Ｂ、２．　５８．２．　５＋、 １．　５＋、０．　４８．５．　４Ｂ。

０、　４５．１．　４＋、７．　３６．９．　３６．５．　２５．０．　２４． ９．　２３．２．　１？、１；ＭＳ　（ＦＡＲ）ｍ／ｚ　７１８　［：Ｍ”＋Ｈ ］、２６７、　１６７；　ＨＲＭＳ　Ｃ，３Ｈ，、Ｎ３０５Ｓ　［Ｍ”＋Ｈ］計 算１ｄｉ　：　７１８．３３＋５；測定値＋　７１８．３３１７゜反応経路Ａ、 段Ｆｌ　ｄ　：　Ｃ４５−［４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ１１−７−［（１− オキソ−２（Ｓ）−（４−ジメチルアミノブチリルチオ）−７セチルチオー３− フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７゜８、１２ｂ−オクタヒ ドロ−６−オキツビリド［２，ｌ−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ・トリフルオロアセテート塩［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ］−７ −［（１−オキソ・２（Ｓ）−（４−ジメチルアミノブチリルチオ）・３−フェ ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ −６−オキツビリド［２、１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフ ェニルメチルエステル（１，８６＋５ｏｌ）とアニソール（１，５■Ｌ、過剰量 ）を塩化メチレン（２０ｗ＋Ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３＋＋Ｌ）を加 える６反応混合物を２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（ ４ｘ）ですり砕く、残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３ Ｘ）から沈殿させると、表題化合物（７９％）を生ずる。

ＩＲ（Ｋ８ｒ＞　３３９４．３０６１．３０３０．２９５１．１７３＋、　１６ ７８．１部１、１４９５．　＋４４１．１１９９．１１４１　ｃｍ−’：　’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８１０゜６８（ｂｒ　ｓ、　Ｉ）、　７．５０（ｍ、　Ｉ ）、　６．８９−７．６０（ｍ、　９）、　５．５８（ｍ。

１）、　５．４２（Ｉｌ、　ｌ）、　５．０２（ｓ、　Ｉ）、　４．３９（ｍ、 　Ｉ）、　３．２６−３．８７（園、２）、２．８８−３．２２（謬、３）、２ ．２０−２．８８（ｓ、ＩＩ）、１．５４−２゜１９（＊、　６）：　１９Ｆ　 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　−７６，２；　Ｉ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）８１９７ ．２．１７３．１．１７２．０．１６９．５．１３７．２．１３６．４．１３０ ．５゜１２９．３．１２８．５．１２７．５．１２７．１．１２５．８．１２５ ．１．５Ｂ、３．５＋、９．５１．２．４８．８．４Ｂ、２．４３．０．４２． ６．３９．８．３６．４．３６゜１、２５．３．２５．２．１９．８．１７．１ ；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　５５２　ＣＭ”÷Ｈ］。

実施例１８ Ｃ４Ｓ４４α、７α（Ｒ”）　、　＋２ｂβココ−７４（１−オキソ−２（Ｓ） −（１−ピロリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，１− ａｌ［２］ベンズアゼピン・４−カルボン酸・トリフルオロアセテート 反応経路Ｃ１段ＦＩ　Ｄ　：　［４Ｓ４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβコ］−７ ・［（１−オキソ−２（Ｓ）−（＋−ピロリジノ）−アセチルチオ−３−フェニ ルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−オクタヒドロ− ６−オキツピリト［２，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェ ニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、ピロリ ジン（２，２当量）を加える。

反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで 洗う、有ＩＩ癌液を一緒にし、飽和！炭酸ナトリウム（２Ｘ）、水（２Ｘ）及び 塩水で洗う。

吐煙（Ｎａ２５Ｏａ）　Ｌ　、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。

油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹 き込む。室温で一夜かきまぜ、冷却し、濾過すると、ｌ−ピロリジノ酢酸（８６ ％）を生ずる。　ｍｐ　１８Ｂ−１９０℃：　’＋１　ＮＭＲ（Ｄ２０）δ３． ９３（ｓ、　２）、　３．５０−３゜６４（ｍ、　２）、　２．！１７−＋１． ０４（ｍ、　２）、　１．７４−２．０３（ｍ、　４）−脱気したジメチルホル ムアミド（４０胃Ｌ）中に１−ピロリジノ酸ｒｔｌ　（４，９ａ＋ｍｏｌ）を！ Ｖ濁し、カルボニルジイミダゾール（０，４７７ｇ、　２．９４蒙ｍｏｌ）を加 える。反応混合物を室温で１．５時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロフラン 中の［４５−［４α、７α（Ｒ−）、！２ｂβコ］−７−［（＋−オキシ−２（ Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８， ＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリト［：２．　Ｉ−ａｌ［２］ベンズアゼ ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２，４５ｓｍｏｆ）の溶液を 加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水（２Ｘ）と塩水で洗い、 乾燥（Ｍｇ５Ｏａ）　Ｌ／、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物（６０％ ）を生ずる。

Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．４２（ｄ、　Ｉ、　Ｊニア、５Ｈｚ）、　 ７．１６−７．３８（ｍ。

１２）、６．９０−７．１２（ｍ、６）、６．５９（園、ｌ）、６．２６（ｓ、 Ｉ）、５．５６（ＩＩ、　ｌ）、　５．３２−５．４２（Ｉｍ、　２）、　４． ３１（ｔ、　１．　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．２８−３．４５（ＦＡ、４）、　 ３．０３（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝７．５．１２Ｈｚ）、　３．６０−３．７６（ｍ 、　４）、　２．３２−２．６９（＋ａ、　９）、　１．５７−２．０２（ｗ、 　１０）。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　Ｃ４５−Ｃ４α１７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］コー７− ［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（＋−ピロリジノ）−アセチルチオ−３−フェニル プロピル）アミノＬ＋、２，３，４，６，７，８．＋２ｂ−オクタヒドロ−６− オキソピリＦ　［２，１−ａＨ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフル オロアセテート塩 ［４５−［４α、７α（Ｒ”）、１２ｂβ］コー７−［（＋−オキシ−２（Ｓ） −（１−ピロリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキツビリド［２，１− ！］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１，８ ６ｍｗｏｌ）とアニソール（１，５ｓＬ、過剰量）を塩化メチレン（２０纏Ｌ） に溶解し、・−５０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｓＬ）を加える０反応、 π合物を一５０’Ｃで２゜５時閏かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン （４Ｘ）ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（ ３ｘ）から沈殿させると、表題化合物（８６％）を生ずる。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８７．８５（ｄ、　Ｉ、　Ｃ７，５Ｈｚ）、　６．８ ７−７．３９（ｍ。

９）、　５．６５−５．８０（ｍ、　り、　５．３８−５．４９（ｗ、　Ｉ）、 　４．９８−５．１１（ｓ。

１）、　４．６３（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝７．５．９Ｈｚ）、　３．０５−４．１ １（ｍ、　２）、　３．２９−３．４８（■、　４Ｌ　２．７６−３．１１（ｍ 、　４）、　２．２３−２．５４（＋＊、　２）、　１゜５９２−０９（ｍ、８ ）；Ｉ９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　−７６，１；　ｔ３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ３）δ１９０．５．１７２．８．１７２．１．１６８．６．１３６．６．１３ ６．５．１３５．７．１３０．Ｇ、　＋２９．４．１２８．５．１２７．３．１ ２７．２．１２５．７．１２５．０．５５．９．５＋、５．５＋、１．４９．５ ．４８．８．３７．２．３６．６．２５゜４、２５．２．　＋７．２；　ＭＳ　 （ＦＡＲ）　ｍＨｚ　５５０　［Ｍ”＋Ｈ］。

実施例１９ ［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ） −３−ビリジニルアセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−！。

２．３，４．６，７，８．　＋２ｂ−才クタヒド口−６−オキソピリド［２，ｌ ａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ） −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，Ｉ−ａ］［２］ベンズアゼピン−４ −カルボン酸ジフェニルメチルエステル １）とニコチン酸（　０．２４４ｇ，　１．り８ｍ＋＋ｍｏｌ）を塩化メチレン （　５０ｍＬ）に懸濁する。ＥＤＣＩ　（　０．４１８ｇ．　２．１８ｍ＋ｍｏ ｌ）を加える．反応混合物を室温で一夜かき混ぜる．塩化メチレンで希釈し、飽 和重炭酸ナトリウム、水、０．５Ｍ塩酸、水、及び塩水で洗う．乾燥（　ＭｇＳ Ｏ４）　ｕ、溶媒を真空中で蒸発させる．シリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸 エチル）によって精製すると、表題化合物をガラス状固体（０．９３８、６３％ ）として生ずる。

ＩＲ　（ＫＢｒ）３４３０，３０６２．３０３＋，２９４３．１？３６，１６５ ６，１５８４、　１４９５．　１４３８．　１４１９．　１２１９，■５５，　 ９１２　ｃｍ−’；　’）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）８９．２１（ｄ．Ｉ，Ｊ＝ １．８Ｈｚ）、８．８２（ｄｄ，ｌ，Ｊ＝１．８，５。

ＩＨｚ）、８．２３（＋＊，　ｌ）、７．５５（ｄ．　１．　Ｊ＝６．６Ｈｚ） 、７．４２（纏．　ｌ）。

７、２０７．３７（ｅＡ．　１２）、６．８３−７．２０（ｍ，Ｇ）、６．５７ （ｍ，　Ｉ）、６。

２４（ｓ，Ｉ）、５．５９（ｍ．　ｌ）、５．３２−５．４３（ｍ，２）、４． ６３（ｔ，Ｉ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４６（ｄ＋Ｉ，　Ｉ，　、ｌ＝７．８，　１４．４１（ ｚ）、３．３８（ｄｄ，　Ｉ。

Ｊ＝６．３．　１８Ｈｚ）、３．１８（ｄｄ，　Ｉ，　Ｊ＝７．８，　１４．４ Ｈｚ）、２．３５−２．６３（ＩＩ，３）、１．５０−２．０７（ｍ，４）：　 １３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）δ１８９．８。

１７１、８，１７０．０，＋６９．４，１５４．５，１４８．９，１４０．１， １３９．２，１３７、５，　１３６．７，　１３５．５，　１３５．０．　＋３ ２．１，　１３１．０．１２９．５，　１２８、７，　１２８．５，　１２８． ４，　１２７．９，　１２７．８，　１２７．６，　１２７．２，　１２７。

１、１２７．０，　＋２５．６，　１２４．９，　１２３．８．７８．３．５＋ ．０，５０．９，４８、５．４Ｂ．１，３６．８．３６．２．２４．８，　ｌＧ ．９：　ＭＳ　（ＣＩ，７０ｅＶ）ｔａ／ｚ　７１０［Ｍ”＋Ｈコ，　５４２， 　４９８，　１６７、１４０．　１０６：　Ｃｎ３ＨａｏＮｓＯｓＳのＨＲＭＳ 計算１ａ　：　７１０．２６８９：測定値：　７１０．２Ｇ８０。

反応経路Ａ、段階ｄ　：　［：４Ｓ−［４α．７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］　］　 −７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−３−ピリジニルアセチルチオ−３−フェニル プロピル）アミノ］用，２．３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６− オキソピリド［２．１−ａ］［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフル オロアセテート ［４５−［４α，７α（Ｒ−）、＋：＋ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ ）−３−ピリジニルアセデルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１。

２、３，４，６，７，８，　１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，Ｉ −ａ］［２コヘンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　１ ．８６ｍｍｏｌ）と７ニソール（　１．５＋ｌｌＬ，過剰ｆｉｔ）を塩化メチレ ン（　２０ＩＩＩＬ）に溶解し、トリプルオロ酢Ｗ！ｉ（３ｓＬ）を加える。反 応混合物を室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（４ ×）ですり砕く．残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３ｘ ）から沈殿させると、表題化合物（９６％）を生ずる。

ＩＲ　Ｏ：Ｂｒ）　３３９４．　３０Ｇ４．　３０３３，　２９５０．　１７２ ９．　１６６９．　１５１７、　１４９６，　１４４４．　１１９０　ｃｍ　− 言　：　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）　８　９．１４（Ｓ。

１）、　８．８７（ｄｄ．　１．　Ｊ＝１．２．　４．５Ｈｚ）、　８．５１（ ｄ．　Ｉ，　Ｊ＝３．９Ｈｚ）。

７、７３（ａ．　２）、　０．７９−７．４６（ｍ，　９）、　５．６３（＋， 　Ｉ）、　５．４３（＋ｇ。

１）、　５．１５（ｍ，　ｌ）、　４．６６（ｔ，　！，　、ｌ＝７．５Ｈｚ） 、　３．３３−３．５８（ｗ。

２）、　３．１７（ｄ＋１．　１．　Ｃ８．４，　１４．ｌＨｚ）、　２．７３ −２．９１（ｗ，　ｌ）、　２。

２４−２．５８（ｗ．　ｌ）、　１．６４−２．０８（ｗ，　４）：　”Ｆ　Ｎ ＭＲ　（ＣＤＣＩ３）δ−７６、９；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）６１８ ７．６，　１７３．０，　１７１．９，　１６９．２。

１４９、３，　１４４．５，　１３９．０，　＋３６．６，　１３６．３，　１ ３５．３，　１３３．６。

１３０、５，　１２９．２，　１２８．６，　１２７．４，　１２７．３，　１ ２５．６，　１２５．５，　１２４、９，　５１．１．　５＋．０，　４９．２ ．　４８．８．　３Ｇ．９，　３６．５，　２５．０，　２４。

９、　１７．１：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍＨｚ　５４４　［Ｍ”÷ＨＬ　４９８ ；　δ３０）１３０）ｉ３ｏ６ｓ（Ｄ　）ＩＲＭｓ計算１ｆｆｉ　［Ｍ”＋）１ １　：　５４４．＋９０６；測定［　：　５４４．＋８８９。

実施例２０ ［４５−［４α，７ａ　（Ｒ”）、Ｉ２ｂ１３　］］−７−［（１−オキ／　− ２（Ｓ）−３−ジメチルアミノヘンジイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ コ−１．２．３．４，６．７，８，　＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド ［２．１−ａコ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテー ト 反応ｕｖ１ｉｃ、Ｅ’ｊ　Ｆｉ　ｄ　：　［４Ｓ４４ａ　、？ａ　（Ｒ−）、１ ２ｂ／ＩＩ　］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−３−ジメチルアミノベンゾ イルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１ ２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，ｉａコ［２］ベンズアゼピン−４ −カルボン酸ジフェニルメチルエステル ３−ジメチルアミノ安息香Ｆａ　（０，４５１ｇ、　２．７３ｍｍｏｌ）　ト） リエチルアミン（０，３８ｍＬ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、−２０ ℃に冷却する。２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−）ルエンスルホネー ト（０，７７３ｇ、　２．７３＋ｇｍｏｌ）を加太る０反応混合物を一２０℃で １時間かきまぜ、固体［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］コー７−［（ ＋−オキシ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３， ４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２，Ｉ−ａｌ［２ ］ノ＼ンズアセビンー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１，５ｇ、　 ２．４８ｍｎ＋ｏｌ）とトリエチルアミン（０，３８ｍＬ、　２．７３ｍｍｏｌ ）を加える。冷却浴を除き、室温で２．５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈し 、水（２ｘ）と塩水で洗う、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌｌ、溶媒を真空中で蒸発さ せ、シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：７：３〜６．５： ３．５）によって精製すると、表朋化合物（１，３８ｇ、　７０％）を生ずる。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　３３８５．３０６７、３０３４．３０１１．２９４９．１ ？３４．１６５５、１６０１．　＋４９７．１４３７．１３５６．１１９８．１ １５７．９２２　ｃ＋ｓ−’：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．５８（ｄ、　１ ．　Ｊ：９Ｈｚ）、　６．８５−７．４２（ｉ＋、　１８）、　６．４８（ｄ、 　ｌ、　、ｌ１２Ｈｚ）、　Ｇ、＋９（ｓ、　ｌ）、　５．５８（ｍ、　Ｉ）、 　５゜３７（ｍ、　２）、　４．５９（ｔ、　１．　Ｊニア、５Ｈｚ）、　３． ４５（ｄｄ、　Ｉ、　Ｃ９，１５Ｈｚ）、　３．３４（ｄｄ、　１．　Ｊ：６． １６．５Ｈｚ）、　３．１５（ｄｄ、　１．　Ｊ”？、５゜１３．５Ｈｚ）、　 ２．９８（ｓ、　６）、　２．３５−２．４９（ｍ、　３）、　１．６３−２． ０２（ｍ。

４）：　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１９＋、５．１７１．５．１６９．８．１ ６９．７゜１５０．５．１４０．０．　＋３９．０．１３７．８．１３７．１． １３６．７．１３５．３．１３０．８．１２り、３．１２９．２．１２８．４． １２８．３．１２８．２．１２７．７．１２７．６．１２７．３．１２６．９． １２６．８．１２５．３．１２４．６．１１７．５．１１５゜６、１１０．４． ７８．４．５＋、０．５０．９．４Ｂ、５．４７．６．４０．４．３Ｂ、８゜３ ６．２．２５．０．１７．１；　ＭＳ　（ＦＡＲ）■／ｚ　７５２　［Ｍ“十Ｈ ］、　５８７．１６７゜ 分析：　Ｃ４ｅＨａｓＮ３０６Ｓ・０．３８２０の計算＋ｌＩＩ：　Ｃ，？２． ９５；　Ｌ　６゜０７；　Ｎ、　５．５５；測定値：　Ｃ，７２，６１；　Ｈ， ６，０７；　Ｎ、　５．３２゜反応経ｇａＡ、段階ｄ　：　Ｃ４５−Ｃ４ａ　、 ？ａ　（Ｒ−）、１２ｂβ］コー７４（＋−オキシ−２（Ｓ）−３−ジメチルア ミノベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ−１，２，３，４，６， ７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６・オキソピリド［２，１−ａコ［２コベンズ アゼビン−４−力ルボン酸・トリフルオロアセテート ［４Ｓ４４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ１１−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）− ３−ジメチルアミノヘンソイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２ ，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ ｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１，８６ ｍｍｏｌ）とアニソール（１，５ｓＬ、過剰量）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に 溶解し、トリフルオロ酸１！Ｉ（３■Ｌ）を加える０反応混合物を２．５時間か きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（４Ｘ）ですり砕く、残留物を最少 量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３ｘ）から沈殿させると、表題化合 物（９４％）を生ずる。

ＩＲ（ＣＤＣ１３）　３３７４．３０Ｇ５．３０３２．２９５３．１７８０．１ ７５９．１７２！、　＋６５７．１６０１．１１１０７．　＋４４１．１２３３ ．　ＩＩｆ１＋９　ｃ＋＋−’：　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．７１−７． ８３（腸、　２）、　７．６６（ｄ、　ｌ、　Ｊ＝６．６８２）、　７゜４２− ７．５９（ｍ、　２）、　７．１７−７．４０（ｍ、　５）、　６．８５−７． １７（■、４）、５゜６３（■、　り、　５．４１（ｍ、　ｌ）、　５．１２（ Ｉｌ、Ｉ）、　４．５７（ｔ、　１．　Ｊ”７．５８２）、　３．３５−３．５ ５（ＩＩ、　２）、　３．１７（ＩＩ、　り、　３．０９（Ｓ、　６）、　２． ７４（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ１２．９．１？、１）１ｚ）、　２．２１−２．５５（ ｓ、　２）、　１．６２−２．０５（ｍ、　４）：１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ　−７６，１８；　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１９０．２．１７３．９ ．１７１．９．１６９．８．１４６．３．１３７．８．１３７．１゜１３６．４ ．１３５．３．１３０．（ｉ、　＋３０．５．１２！１１．３．１２８．６．１ ２７．４゜１２７．１．１２５．６．１２４．９．　＋２４．１．１２３．４． １１５．７．５１．０．４８゜７、４８．５．４４．２．３６．８．３Ｇ、５． ２５．１．２５．０．１７．１；　ＭＳ　（ＣＩ、　７０ｅＶ）　ｗ／ｚ　５８ ６　［Ｍ＝＋Ｈ］、　１８２．１６６゜実施例２１ 反応経路Ｃ１段ＦＩＪ　ｄ　、及Ｕ　反応経ＨＡ、ｊｌＪｄ：　［４Ｓ−［４α 、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（２−ピロリ ジノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３゜４．６． ７，８．　＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，＋−ａｌ［：２］ヘ ンズアゼビン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート 脱気したジメチルホルムアミド ロキシカルボニルプロリン（４．９■ｍｏｌ）を！％！濁し、カルボニルジイミ ダゾール（　０．４７７ｇ，　２．９４１＋ｍｏｌ）を加える。

反応混合物を室温で１．５時間かきまぜる．脱気したテトラヒドロフラン中のＣ ４Ｓ−［４α，７α（Ｒ”）、１２ｂβココ−７４（＋ーオキシ−２（Ｓ）−チ オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１．２，３。

４、６．７，８，　＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，ｉａコ［２ コヘンズアゼビン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（　２．４５ｍｓ ｏｌ　）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。

酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）と塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５０４）　Ｌ／、溶 媒を真空中で蒸発させると、［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、Ｉ２ｂβ］］−７ −［（１−オキソ−２（Ｓ）−（２−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル）ピロリ ジノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６ ，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリド［２，Ｉ−ａＨ２］ベンズ アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（６５％）を生ずる。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８７．１６−７．４６（腸、　１０）、　６．８９（ ■、　１０）、　６゜５６−６．６８（ｍ、ｌ）、６．２４−６．３８（−、Ｉ ）、５．５１−５．６９（Ｗ、Ｉ）、５゜３３−５．４７（＊、２）、４．２５ −４．５６（ｓ、２）、３．２３−３．５９（■、４）、２゜９４−３．１１（ ｇ＋、ｌ）、２．５１−２．７１（ｗ、り、２．２８−２．５１（ｗ、２）、２ ゜０５−２．２３（ｍ、Ｉ）、１．５５−２．０３（ｍ、？）、１．３８−１． ５２（ＩＩ、９）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｌｌ／Ｚ　８０２　ＣＭ−＋Ｈ］、　 ７４６．７０２．６０５．１６７、１１３゜［４５−［４α、７α（Ｒ−）、＋ ２ｂβ１１−７−［（＋−オキシ−２（Ｓ）−（２−（＋−ｔ−ブチロキシカル ボニル）ピロリジノ）−７セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキツビリト［２，１− ａ］［２コベンズアゼピン−４−力ルボン酸ジフェニルメチルエステル（１，８ ６園−０１）とアニソール（１，５ｍＬ、過剰量）を塩化メチレン（２０■Ｌ） に溶解し、トリプルオロ酢＃（３ｍＬ）を加える０反応混合物を一５０℃で２． ５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（４Ｘ）ですり砕く、残留 物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（３ｘ）から沈殿させると、 表題化合物（７３％）を生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．５９−７．６９（ｍ、ｌ）、６．９０−７．４ ０（■、９）。

５．６３−５．６９（層、ｌ）、５．３８−５．５１（■、ｌ）、５．０８−５ ．１９（ｍ、ｌ）。

４．５５−４．６８（■、１）、４．３６−４．４８（■、ｌ）、３．２２−３ ．４９（ｍ、２）。

３．０１−３．１５（ｍ、Ｉ）、２．３４−２．９５（−、５）、１．６５−２ ．１６（ＩＩ、８）；　１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　−７６，０；　１３ ＣＮＭＲ（Ｃ［ＩＣ＋３）δ１９５．５゜１７３．０．　１？２．３．　１６８ ．８．　１３６．７．　１３Ｇ、６．　１３６．０．　＋３０．６゜１２９．３ ．　１２８．６．　［２７，２，１２７，１，１２５，８，１２５，３，６５， ９，５＋。

７．５＋、１，４８．４，４８．２，４５．５，３６．４，３５．９，２８．８ ，２５．５゜２５．３，２３．２．　１？、３；　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｗｒ／ｚ　 ５３６　［Ｍ”＋Ｈ］。

更に一つのＩ！Ｊ１て、本発明は式（１）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効 量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の患者のエンケファリナーゼ を阻害する方法を提供している。

本明細嘗て使用される用語の「患者」は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含 めた温血動物又は鴫乳類をさす、！！者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エ ンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としており、またエンドルフィン 又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体液 、電解質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とす る症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン 血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかつている時には、エンケフ ァリンを抑制するための処置を必要としている。これらの場合に、患者はＡＮＰ で媒介される強力な利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、アルドステロン低下 等の効果を必要としている。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィンとエ ンケファリンの代謝的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエンケ ファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう、エンケファリナーゼの阻害は、Ａ ＮＰの代謝的分解を抑υ１することによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリ ウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を提供しよう、エン ケファリナーゼの阻害はまたブラジキニンの内的水準を強めるであろう。

更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に 伴う禁断症状の程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するた めの処置を必要としている。

エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要としている患者の確認は、当業 者の能力と知識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身 体検査、及び既往歴／家族麿によフて、エンドルフィン又はエンケファリンで媒 介される鎮痛効果を必要とする患者や、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム排 泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患者を容易に 確認できる。

式（＋）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、エンケファリナーゼを阻害 するにおいて、かつエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡＮＰのよう な天然に生ずる循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するにおいて有効な量 である。順調な処置は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において急性 又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受ける場合の、手術前の処置な どをも包含することが了解されている。

式（夏）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、必要な患者でエンケファリ ナーゼを阻害するのに有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファ リンで媒介される鎮痛効果やＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム排泄増加、血 圧低下、血中アルドステロン低下等の効果をもたらす量である。

エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技法を用いて、またＢ似の状 況下に得られる結果を観察することによって、容易に決定できる。有効投与量を 決定するには、患者の種類、その年齢、体重、及び全般的健康１量与している特 定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患者の応答；投与される特定化合物 ；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；及 び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされな い。

式（＋）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重Ｊ当 たり約０．０１ミリグラム（−ｇ／ｋｇＪ日）〜約２０　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲 にあろう、約０．１　ｉ＋ｇ／ｋｇ〜約１０　ｍｇ／ｋｇの一日量が好ましい。

更に、本発明は必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供しており、この方法は 式（１）化合物のＡＣＥ阻害量を上記の患者に投与することを含めてなる。患者 は高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又は認１障害にかがて いる時に、ＡＣＥ阻害処置を必要としている。ＡＣＨの阻害は、アンギオテンシ ン１１の水準を低下させるため、それによって起こる昇圧、高血圧、及び高アル ドステロン血症効果を抑制する０式（１）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、必要な 患者においてＡＣＥを阻害するのに有効な量であって、例えば降圧効果を生ずる 量である。ＡＣＥ阻害有効量とＡＣＥ阻害有効投与量は、エンケファリナーゼ阻 害有効量及び投与量について上に記述された量と同じである。

患者の処置を行なうには、式（り化合物類は、経口及び非経口＆Ｉｎを含めて、 有効量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる９例え ば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経由などて化合物を投 与できる。経口投与が一般に好ましい。

処方剤をＴＩ４製する当業者は、処置すべき病状、病気の段階、その他関連の状 況に応じて、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。

式（１）化合物類は、式（１）化合物類を製薬上受は入れられる担体又は付形剤 と組み合わせることによってつくられる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、担 体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な薬学実施法によって決 定される。

もう一つのａ擾で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合ないしそれ以外の方法 で鞘み合わせた式（１）化合物を含めてなる組成物類を提供している。これらの 組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は薬 学組成物として有用である１式（１）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認 められた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量である。

式（Ｔ）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約０．００１〜約７５１量％の 範囲にあろう、不活性担体は、式（＋）化合物を分解しないか、又はそうでない 場合に、共有結合的に反応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性担 体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析で一般に有用な水 性ａｔ衝液液；アセトニトリル酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び 製薬上受は入れられる担体又は付形剤である。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受は入れられる担体又は付形剤と混合 、又はそれ以外の方法で絹み合わせた式（Ｔ）化合物の有効量を含めてなる薬学 組成物類を提供している。

薬学組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又は付形剤 は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材 料でありうる。ａ当な担体又は付形剤はこの、技術で周知である。薬学組成物は 経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、ｖ１１α等の形 で患者に投与できる。

製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口Ｌｔ与できる 。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投 与のためには、式（１）化合物を付形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル 剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハース、チューインガム等の形で 使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式（＋）化合物を 含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の４％〜約７０％で あるのが好都合である０Ｍ成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位 適量形式が得られる量である。

錠剤、九藁、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有 できる。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付 形剤、例えばお粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲル、トウモ ロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロチ・ンクス ；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素：及び、甘味剤、例えば蔗糖又はサッカ リンが加えられる。また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオ レンジフレーバーが加えられる。ｊ！量単位形式がカプセルであるときは、これ は上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油 を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他 の種々の参オ料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シ ェラツク又は他のｌｌＩｌ被溶剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか 、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。

これらの種々の組成物をｌｌＸ２！するのに使用される材料は、Ｉ！藁学的に純 粋なもので、使用される鳳で無毒であるへきである。

非経口投与の目的には、式（＋）化合物類は溶液又は懸濁１ｒ１に混入できる。

これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤 重量の０．１〜約５０％の範囲に及びうる、このような組成物中に存在する化合 物の量は、適当な投与量が得られる量である。

溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤 、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコー ル又はメチルパラベン；酸化防止剤。

例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレン ジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調 整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース、非経口製剤は、ガラス又はプラ スチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封 入できる。

特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであ るように、ある椙の群及び立体配置が式（１）化合物類の最終用途に好ましい。

Ｂ、が水素又はアルコキシの場合の式（１）化合物類が好ましい、Ｂ２が水素又 はアルコキシの場合の式（１）化合物類が好ましい。更に、Ｚが−ＣＨ２−１− ０−１及び−Ｓ−そして、Ｘが のｔｉ合、の式（１）化合物類が好ましい。

当然ながら、式（［）化合物類は、構造異性体並びに立体異性体を含めた罹々の 異性体構造で存在できることが理解されよう、更に本発明は、式（１）化合物類 をその種々の構造及び立体異性体構造の各々において、個々の異性体類としても 、異性体類混合物としても包含していることが理解されよう。

以下の特定的な式（１）化合物類は、本発明化合物類のＭ終用途への応用におい て特に好ましい。

［４５−４α−７α（Ｒ”）、＋２ｂβコ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）− （４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニル１０ビル）アミノ］−１，２ ，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ ｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［：４ａ　、７α（Ｒ−） 、１２ｂβ］］−７４（１−オキ’／　−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセ チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，＋ ２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ＩＮ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ ｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４ａ　、７α（Ｒ”）、 １２ｂβ１１−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−％ルホリノ）−アセチル チオー３−フェニルプロピル）アミノ】−１，２，３，４，６，７，８，ｌ２ｂ −へキサヒトロー６−オキソ−ｃ＋＋−［１，４］−チアジノ［３，４−ａｌ［ ２］’＼ンズアゼビンー４−カルボン酸；・ト ［４Ｓ−［４ｃｚ　、７ａ　（Ｒ”）、１２ｂβ］コー７−［（＋−オキソ−２ （Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］ −１，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−才クタヒト口−６−オキソピリド［２ ，１−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；・トリフルオロアセ Ｃ４５−Ｃ４ｎ　、７ａ　（Ｒ−）、＋２ｂ／］　］コー７４（＋−オキソ−２ （Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ丁 １．２，３，４，６．７．８．＋２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−＋ｅ−［＋ 、４］−オキサジノＣ３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［ ４５−［：４α、７α（Ｒ−）、１２ｂβ］］−７−［（１−オキ’／　−２（ Ｓ）−（４−ピペリソノ）−アセチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ］− １，２，３，４，６，７，８，１２Ｌ＋−ヘキサヒトロー６−オキソ−ＩＬ［ｌ 、４］−チアジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４ Ｓ−［４α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］づ−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４ −チオモルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２ ，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，Ｉａ］ ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４Ｓ−Ｃ４ｎ　、７ａ　（Ｒ−）、 １２１＋βコ］−７−［（＋−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−ア セチルチオー３−フェニルプロピル）アミノ１１．２，３，４．［ｉ、７．８． １２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−１）１−Ｅｌ。

４コーオキサジノ［３，４−ａｌ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸［４５ −［４α、７α（Ｒす、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）・（４− チオモルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２， ３，４，６，７，８，ｌ２ｂ−へキサヒドロ−６−オキソ−ＩＮ−［１゜４］− チアジノ［３，４−ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４ α、７α（Ｒ”）、＋２ｂβ］］−７−［Ｎ−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ ルホリノ−１−オキシド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノコ− １，２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒトロー６−オキソピリド［２， ｉａコ［２コヘンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−） 、＋２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１， １−ジオキシド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２， ３，４，Ｇ、？、８．＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａｌ ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸　； Ｃ４５−Ｃ４α、７α（Ｒ−）、＋２ｂβ］ゴー７−Ｃ（１−オキソ−２（Ｓ） −（ジエチルアミノ）−７七チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１， ２，３，４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１− ａｌ［２］ヘンズアゼビン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α、７α（Ｒ−）、 １２ｂβコ］−７・［（ｌ−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチル７ミノ）−７セチル チオー３−フェニルプロピル）７ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ −ヘキサヒドロ−６−オキソ−Ｂ−［１，４１−オキサジノ［３，４−ａｌ［２ ］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４５−［４ｃｔ　、７ｃｚ　（Ｒ−）、 ＋２ｂβ］］−７−Ｃ（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）アセチルチ オー３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，Ｇ、７．８．１２ｂ− へキサヒドロ−６−オキソ−［Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４・ａ］Ｃ２］ ベンズアゼピン−４−カルボン酸。

平成６年８月１５日

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ１であり、ここでＲ１はＣ１ −Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって、ここでＡｒはアリールであり、Ｙは Ｃｏ−Ｃ４アルキルであるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合 に、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシ を形成し； Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々独立に水素；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；フルオロ ；クロロ；−ＯＲ１又はＡｒ−Ｙ−基であるか、又はＡ１とＡ２が隣接炭素原子 に結合される場合に、Ａ１とＡ２は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又は メチレンジオキシを形成し； Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ−基、又は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ） Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表 等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼、又は結合であり、こ こでＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヌはＡｒ−Ｙ−基、そしてＲ４は−ＣＦ ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり； ｍは０〜５の整数であり、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び▲数式、化学式、 表等があります▼からなる群から選択され、ここでＲ５及びＲ６はそれぞれＣ１ −Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基であり、そしてｎは０〜２の整数であり、ｎ ′は１〜２の整数である。〕の化合物、及び製薬上受入れられるその塩。
2. ２．Ｚが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｚが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｚが−Ｓ−である請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の化合物。
7. ７．Ｚが結合である請求項１に記載の化合物。
8. ８．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の化合物。 ）
9. ９．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の化合物。
10. １０．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１に記載の化合物 。
11. １１．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２に記載の化合物。
12. １２．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２に記載の化合物。
13. １３．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項２に記載の化合物 。
14. １４．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２に記載の化合物。
15. １５．Ｒ２が水素である請求項１１に記載の化合物。
16. １６．Ｒ２が水素である請求項１２に記載の化合物。
17. １７．Ｒ２が水素である請求項１３に記載の化合物。
18. １８．Ｒ２が水素である請求項１４に記載の化合物。
19. １９．化合物が［４Ｓ−４α−７α（Ｒ−），１２ｂβ］］−７−［（１−オキ ソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フエニルプロピル）ア ミノ］−２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［ ２，１−ａ］［２］ベンズアゼビン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化 合物。
20. ２０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ１であり、ここでＲ１はＣ１ −Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって、ここでＡｒはアリールであり、Ｙは Ｃｏ−Ｃ４アルキルであるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合 に、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシ を形成し；