JPH07502752A - 抗腫瘍活性を発揮する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を発揮する医薬 本発明は、医学、特に実験および臨床肩瘍学に関し、女子におけるホルモ７感受 性の悪性腫瘍はもとより、これらの腫瘍がホルモンに対する感受性を失ったとき の、見捨てられたｌＩｌ瘍学的過程の治療に用いることができる。

生体外での実験において、培地への個々の細胞の懸濁液として、または細胞培養 の細胞単一層として存在する動物およびヒトの悪性細胞に対して細胞毒性効果を 発揮する医薬が公知である［Ｎ、Ｄ　にｌ５ｌｙａｋｏｖおよび共著者らによる 「生体外で抗腫瘍活性を発揮する医薬」と題する１９８０年３月２８日付けＡ６ １に３１／１９５の発明第７５０７１１７号に関する発明者証参照］。

これらは、簡単な組成および製造方法を有する化学物質、すなわちある種のヒト および動物の悪性細胞に対して幅広いスペクトルを有する合成りＬ−アミノ酸で あって−ＤＬ−アラニノ、ＤＬ−ロイツノ、ＤＬ−フェニルアラニン、ＤＬ−グ リ／ノ、ＤＬ−メチオニン、Ｄ　１．−　）リブトファノおよびＤＬ−バリンが それである。

他のものとは対〆的に、合成アミノ酸であるＤＬ−バリンは生体外の実験で、悪 性ではない細胞のいかなる損傷もなしに、悪性の癌細胞に対して最も強力な細胞 毒性効果を発揮する。

ところが、上記の薬物、とりわけＤＬ−バリンの非常に重大な主な短所は、個々 の悪性細胞だけにしか損害を与えられず、哺乳類でこれらの細胞が濃密な癌性腫 瘍を形成する生体内での実験では、そのような効果を全く発揮できないそれらの 能力にある。これらの薬物は、それらを含む培地中をｇ由に浮遊する細胞による 稈容易には、腫瘍細胞によって吸収されない。したがって、上記の薬物は、哺乳 類での濃密な主要の癌性細胞がそれらを吸収するのを支援できるような、ある種 の伝導体を必要とする。

発明者らが原型として選び、女子におけるホルモン感受性の悪性腫瘍、すなわち 乳癌および卵巣癌に対する細菌発育抑制効果を発揮する医薬も公知である「ＭＤ 、　Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ　：　ｒ医薬」、Ｍｅｄｌｚｉｎａ出版社、１９８５ 年、第１部５９３〜６０３ベーノおよび第２部４７０〜４７１ページ参照］。こ れらは、合成によって得られるステロイドホルモンであって、男性ホルモンであ るテストステロンという強力なアンドロゲンの誘導体である。これらの医薬の中 でも、下記のものには、女子におけるすルモノ略受性の乳癌および卵巣癌の治療 のための最も幅広い臨床的用途が見出されている。テストステロ／ブロピオノ酸 塩、メトロテストロ／プロピオン酸塩（または２α−メチルジヒドロテストステ ロン）、プロロチスト／（２α−メチルジヒドロテストステロノエーテルの混合 物）がそれである。これらの薬物の油溶液が筋向に１８種される。長期治療では 、テストステロンのもう一つの誘導体、すなわちメチルテストステロンが投与さ れることもあるが、それは、より弱い細胞発育抑制効果をａするが、軽口（舌下 ）投与できることがら、好都合だがらである。これらのホルモンはすべて、通常 、５０〜１ｏｏｓｅという非常に大きな投与量で投与され、主に、乳癌および卵 巣癌の、転移を伴う非常に進行した段階で用いられる。上記の薬物はすべて、テ ストステロン誘導体であるから、女性性器に対して多少とも顕著なアンドロゲン 効果を発揮し、大投与量での長期治療の後には、下記の併発症に導く全般的毒性 の発現というｆ！馬な副作用を招く。水電解貫代謝の障害、肝臓、腎臓およびＩ シ・臓の重篤な機能障害、高カル／ウム血症症候訂、Ｍ−びに強いリビドーを伴 う男性化の徴候というもう一つの！篤な併発症がそれである。

抗腫瘍効果を確認するために、初めに、これらの医薬を、ＤＭＢ＾で誘発した乳 癌をＴＴする実験的なラットに薬物の油溶液を体ｆ１１５０〜２００ｇのラット １匹あたり毎日２〜３＋＋ｇ、すなわち体重１ｋｇあたり約１５胃ｇの投与量で 皮下または部内′ＦＴ躬することによって試験した［Ａ　１１．　Ｂｅ５ｋｒｏ ｎｖＬ：　ｒう１ト乳癌における十ルモ／の抗ｌｌｌ瘍薬効」、Ｖｏｐｒｏｓｙ 　Ｏｎｃｏｌｏｇｉｉ　、第１７巻第９号（１９７１年）、９５〜９８ベージ参 昭］。同じ抗腫瘍薬物の群に、経口投与されたメチルテストステロンが属するが 、その細胞発育阻害効果は、油溶性のテストステロ／誘導体のそれより２〜３倍 弱く、したがってその実験的治療投与量は、１日あたり約２５〜４０精ｇ、ｋｇ である。

ラットにおけるホルモン感受性の誘発乳癌に対するそれらの抗腫瘍効果にもがか わらず、これらの合成テストステロ／誘導体はすべて、実験では数多くの重大な 短所′５：露ｖした。

１、　１匹の動物のいくつかの癌腫の存在下で、主として小さな「追加的な」癌 腫は分解を受けたのに対し、約４．　０ｃｍ’という制御可能な大きさに達して いた「主要な」腫瘍は、治療に対して相対的にかなり抵抗性があった。

２、多くの場合、腫瘍の衰退は終末には至らず、薬物の接種は増殖の阻害、すな わち寛解をもたらしたに過ぎず、その後は、同じ腫瘍の新たな非可逆的増殖が生 じた。

３　ある合成アンドロゲンが腫瘍の完全な衰退を生じた場合にも、その後、同じ 部位に腫瘍増殖の再発が観察された。

４、初めは衰退を生起した合成アンドロゲンの、寛解後に新たに増殖する腫瘍ま たは再発する腫瘍の治療のための使用は、抗腫瘍効果を全く生じなかった。すな わち、この薬物に対する感受性は完全に失われた。

５、メチルテストステロンより活性に富む３種類の油溶性テストステロン誘導体 、すなわちテストステロノブロビオン酸塩、２α−メチルジヒドロテストステロ ／ブａピオン酸塩および２α−メチルジヒドロテストステロンによれば、投与の ３０日後の各薬物について、すべての腫瘍の全般的衰退の百分比は、それぞれ４ ０％、７０％および８０％であり、完全な衰退（Ｉｌｌ瘍の消滅）の百分比は、 それぞれ１０％、５０％および２０％であり、腫瘍の部分的縮小の百分比は、そ れぞれ３０％、２０％および６０％であった。効果的な抗腫瘍活性のためには、 これらの値は低いのであって、それぞれ６０％、３０％および２０％の、各製剤 について全く衰退しなかった腫瘍が存在した。

原型の上記の短所を考慮して、我々は、高い臨床効果を生じる新たな医薬を提唱 する。

抗腫瘍活性を示すこの医薬は、女子におけるホルモ７感受性癌腫の場合に用いる ための、２〜４ｇのＤＬ−バリンと非治療的低投与量（０，０２０〜０．０２５ 　ｇ）のメチルテストステロンとの機械的混合物、並びにホルモンに感受性でな い癌腫の場合に用いるための、２〜４ｇのＤ　Ｌ−バリン、００５〜Ｏ，ＯＩＱ 　ｇのメタノドロステノロノおよび０３〜０５ｇのフチバジド（ｐｈｔｈｙｖａ ｚｉｄ）の機械的混合物からなる。

したがって、本発明は、医学発展の現在の水準では未知であることから、新規で ある。抗腫瘍活性を有する提唱された医薬の発明的水準は、明らかに、女子にお けるホルモ／＠受性悪性腫瘍の現在の化学療法の発展の水１１１（原型）からは 追従されない。本発明は、女子におけるホルモン感受性悪性Ｗ瘍の外来治療室で の治療の成功を目的として、このホルモン感受性が完全に失われている可能性が あり、化学的ホルモン療法のすべての慣用的方法が無効となる進行した場合にお いてさえ、臨床的に大規模に用いることができる。

この新規な医薬を適用して成功するのは、その強力な細胞発育抑制特性、完全に 無害であるその効果的な活性と並んで、轡者の防衛力を高め、強力な鎮痛効果を 発揮するその特性に起因する。

本発明の本質は、必要とされる結果の達成に充分である本質的特徴が完全無欠で あることによって提示される。

申し立ての医薬の特性の理論的具体化、および提唱された発明の新規性および発 明的水準の確認のため、この新規な抗腫瘍薬を実験的に試験した。

雌のうｙトでＤＭＢ＾で誘発された十ルモノ惑受性乳癌の治療に用いるとき、提 唱された医薬は、動物のＫ１１１ｋｇあたり５００〜５５０ｍｇの合成アミノ酸 であるＤＩ、−バリンと５〜２０−ｇという非治療的投与量のメチルテストステ ロンとの機械的混合物からなり、経口経路によって毎日投与される。う、）にお けるホルモン感受性を失った長期間増殖中の乳癌腫瘍の場合、この新規な抗腫瘍 薬は、１日につき体ｆ！　ｌ　ｋｇあたり５００−５５０ｍｇノＤＩ−−ハｌ） 　７．２０−２５ｍｇ＋７１蛋白質同化十ルモンであるメタノトロステノロン、 および４０〜５０−ｇのフチバジドの機械的混合物からなる。

新坦抗騰瘍薬の適用のすべての翻案において、蛋白質に富み、脂肪の乏しい傷者 食を堅持することが必要である。

Ｄ　１．−バリ／というア二ノ酸と、非治療的投与量のアンドロゲン、すなわち メチルテストステロンまたはメタノトロステノロ／（非常に弱いアンドロゲン特 性を有する蛋白質同化剤）との機械的混合物という形管での新規抗腫瘍薬の癌腫 に対する細菌発育抑制効果に関する＠深い研究で得られた実験的データから、哺 乳類に濃密な腫瘍を形成する癌細胞によるそれらの吸収に必要とされるＤＬ−バ リンに列するこれらのナルモ／の媒介的役割を示した。

混合物成分の量的限界数値は、抗腫瘍製剤全体の活性度に依存する。実験的研究 が示すとおり、ＤＬ−バリンの最適投与量は５５０ｍｇ／ｋｇであり、５００謹 ｇ／ｋｇへの減量は、この効果に全（影響せず、投与量のなお一層の、例えば２ 倍という増量も影響しない。５００　ｍｇ／　ｋｇ未満へのＤＬ−バリン投与量 の減少は、混合物の細胞発育抑制効果を低下させ、最適量（２７５ｍｇ／　ｋｇ ）より２倍も少ない投与量によれば、衰退効果は完全に消滅する。ＤＬ−バリン と組み合わせた体重１ｋｇあたり５謙ｇという非治療的投与量のメチルテストス テロンは、依然として非常に高いホルモン感受性を有する４、０〜６．　０ｃｍ ’の大きさの誘発感震に対して最適の細菌発育抑制効果を与える、より一層の腫 瘍の増殖に伴ってポルモノ感受性は低下し、６．　０ｃ■１を超えて８〜ＩＯｅ ｍ’までの腫瘍の大きさについては、体重１ｋｇあたり１０ｍｇのメチルテスト ステロンと組み合わせてＤＬ−バリンを用いる方が良いことが判明した。

メチルテストステロンのこれらの最適投与量は、ＤＬ−バリンなしのそれらのみ ではラットにおける十ルモン惑受性乳癌肩瘍の増殖の衰退または阻害さえも全く 生起しないことから、非治療的であると考えられる。メチルテストステロ／のみ では、体！　ｌ　ｋｇあたり２５ｍｇの投与量でしか始まらないそのような実験 的腸瘍の衰退を生起し、この場合は、衰退は、油溶性テストステロン誘導体（原 型）の細胞発育抑制効果の上記の短所のすべてを示す。我々のデータによれば、 ２５５ｇ／ｋｇのメチルテストステロンとのＤＬ−バリンの機械的混合物は、細 胞発育抑制効果の同じ短所を有するが、原型におけるより目立たない。ＤＬ−バ リンと組み合わせた”ｇ／ｋｇを下回るメチルテストステロンの投与量は、ラッ トにおけるホルモン感受性癌腫の相対的に著しく軽度の衰退を生じる。

アンドロゲン感受性を部分的または完全に失った、ＩＯｃ■１またはそれ以上の 大きさの同様な長期間増殖中の腫瘍による実験では、体ｍ１ｋｇあたり２０〜２ ５−ｇの投与量でのもう一つの非常に弱いアンドロゲンであるメタントロステ／ ロンとのＤＬ−バリンの機械的混合物が最適であることが判明した。ＤＬ−バリ ンとの混合物中の投与量の２倍の減少（１２，５ｍｇ／ｋｇ）は、これらの癌腫 の増殖の衰退の代わりに僅かな阻害を生じ、増量はこの結果に全く影響しながっ た。

しかしながら、メタントロステ／ロンのみとのＤＬ−バリンの混合物を投与した ラットにおける実験的癌腫の衰退は極めて遅いため、実験の３０日目では、すべ ての腫瘍はその初めの大きさの３０〜７１％だけ衰退したに過ぎず、平均では５ ２％衰退したに過ぎなかった（表１）。

フチバジドは、結核に対する強力な向嗅効果を有する公知の薬物であるが、う、 トの乳腺の長期間増殖中の濃密な腫瘍の細胞内への、メタントロステ／ロンによ るＤ　Ｌ−バリンの伝導性を顕著に増大させ得ることが判明した。フチ、＜シト の最適投与量は、経験上、体１１１ｋｇあたり４５〜５０ｍｇ／ｋｇであること が判明している。投与量の著しいＩＩＩＩＩＩまたは減少は、いずれも腫瘍の増 殖に影響せず、あるいは促進することさえあり得る。

（５５０宵ｇ／ｋｇ）およびメタントロステ／ロン（２５■ｇ／ｋｇ）番号　デ ータ　１週　２週　３週　４週対照群（未投与） １　４　７８　２０．２　３７．３　死亡２３．９５フフ、０１３．３２０．２ ３ａ）”　６．０　１０．２　１６．０　２５．１　死亡すど　Ｓ、Ｑ　５．０ 　５．３　８．２６ｇ、０　９．６　２０，０　３６．０　死亡７　３Ｊ　４． ５　９．５　１４．２　２３．０算術平均　５．３　８，７　１１．６　２０， ２　２０．７変動幅　３．８−８．０　４．５−１２．５　５．３−２０　７． ８−３７．３　８．０−４２．０Ｐ”　＜Ｑ、Ｏ５＜０．０１　＜０．０１　＜ ０．０１判定　進行 番号　データ　１週　２週　３週　４週　（％）実験ＩＪ（ＤＬ−バリンおよび メタントロステ／ロン）２　１０．５　１１．２　６．９””　６．＋　５．０ 　５２７　Ｌ６　６．３　５．６　４．６　４．２　３６算術平均　Ｌ５　５Ｊ 　４Ｊ　３．７　３．１　５２変動幅　４．５−１０．６　３．０−１１．２　 ２．６−６．９　２．１−６．１　２．０−５．５　３Ｏ−７１Ｐ”　＞０．０ ５　＜０．０５　＜０．０１　＜０．０１判定　衰退 ００・Ｐ−各週についての初期データとの比較。

・會・　：壊死 経口的に１９与された原型、すなわち油溶性合成テストステロン誘導体との実験 データに基づいてなされた比較分析から、申し立ての新規抗腫瘍薬は公知のそれ らとは顕著に興なることが示された。

１　申し立ての抗Ｗ瘍薬は、機械的混合物の２成分、すなわち、生体外での哺乳 類の個々の癌細胞にのみ、独立した細胞溶解効果を生起することができるＤＬ− バリ／というアミノ酸と、僅かな非治療的投与量で哺乳類の充実性悪性腫瘍の細 胞内へのこのアミノ酸の伝導体の役割を演じることができるアンドロゲ／との密 接な相互作用によって、細胞発育抑制効果を発揮する。

２、Ｄｌ、−バリンというアミノ酸との機械的混合物中の申し立ての薬物は、原 ！！２（２５〜４０■＊／　ｋｇ）と比較すると、非治療的投与量（５〜ｌＯ諷 ｇ／　ｋｇ）のテストステロノ誘導体であるメチルテストステロノを含有し、Ｄ Ｌ−バｌ）　７なしでは全く細胞発育抑制効果を発揮しない。

３、新規抗帽瘍薬は、非常に効果的な細胞発育抑制効果を有する点でも原型と著 しく異なる：すなわち、 （８）１匹の動物でのいくつかの腫瘍の存在下で、制御可能な大きさく４゜Ｏｅ ｓ’）に達した［主要なＪｌｌｌｌ瘍は、最初に、または「追加的な」腫瘍と同 時に分解を受ける。

（ｂ）ｌｉ規規則剤投与により、不可逆的な腫瘍増殖の前の衰退の中断、または 寛解の出現は全く認められない。

（Ｃ）それの完全な消散後には、腫瘍増殖の再発は全く認められない。

（ｄ）新規製剤の反復的使用においても、それに対する感受性の喪失は全く認め られない。

（ｅ）提唱された！２剤の３０日間の日次投与は、腫瘍の十ルモン感受性の程度 およびメチルテストステロノ投与量に関係する衰退効果を生じる：すなわち、５ ｗｇ／ｋｇの役’４ｍによれば、全般的衰退の百分比は８９％（１０％の腫瘍− １７例中２例−は分解しなかった）であり、完全な衰退＜ｍ瘍の消滅）は腫瘍の ６５％（１７例中ＩＩ例）に、また部分的衰退（ｆｉｌ瘍の当初の大きさの５３ 〜８５％）は２４％、すなわち１７例中４例の腫瘍に認められた（表２）。Ｉ　 Ｏｓｇ／　ｋｇの投与量によれば、全般的衰退は１００％の腫瘍に認められ、す なわちすべての腫瘍が平均して８０％も分解し、完全な衰退は２０％に認められ 、そして８０％の腫瘍では、実験の３０日以内に分解は、腫瘍の当初の大きさの ６１〜９５％に達した（表３）。

４、申し立ての抗腫瘍製剤は、原型および公知の他の細胞分裂抑制剤と比較する と、悪性腫瘍に対する分解効果を有するばかりでなく、下記に示すとおり、震瘍 担持動。防衛力、すなわち腫瘍に対する抵抗力を高めることもできる：すなわち 、（８）衰退を伴う動物体室の顕著な増加（表４）。

（ｂ）ＩＩ瘍衰退の過程でのその正常化に導く造血の刺激（表５）。

（Ｃ）実験終了後に対照（未投与）動物のそれと比較しての、抗Ｗａ瘍効果が顕 著でない場合の実験の３０日で達成される動物の生存期間の顕著なく２〜３倍の ）１１１加。

大きさくｃｍ’　）を示す。

χｉ照群（未投与） １６．４　７，５　１１．５　１８．４　２１．３２４．６６．４７．１７．１ ７．３ ３　７．２　Ｂ、４　８．４　１４４　１７．２６　３．９　６．２２　２３． ４　死亡　−７３，８５，３９，５＋ＳＪ　２１ ８　３．９　５．８　５．９　６．７　９．６う、ト数７腫瘍、１０・′１１ 変動幅　３．８−７．２　１．８−１２．５　２．７−２３．４　Ｌ６９−３６ ．４　７．３−５９．４１’、’　＜０．０５　＜０．０１　＜Ｑ、Ｏｌ　＜０ ．０１実験群（本製剤を投与） ＋　４．４　２．０　０４Ｉ　０　０　１００２　４．２　２．２　０．７　０ ．４　０　１００３　４．４　１．０　０．０４　０　０　ｔｏ。

４　４．０　０．８　０．０４　０　０　１００５ａ＋””　５．６　２．８　 ０　０　０　＋００ｂ）”’　１．０　０．８　０　０　０　＋００６　４．９ 　４．７　３．８　２．８　１．０　８０７　４．８　０．４　０．＋　０　０ 　１００８ａ）　Ｌｌ　５．３　４．８　２．９　３．０　５３ｂ＋　０．２　 ０　０　０　０　１００’＋　４．７　３．５　１．＋　０．１　０　１００１ ０　５．７　３．２　２．２　１．ＯＱ　ｔｏ。

１１　７．６　６．５　３．９　３．５　２．０　？４１２　４．７　３．２　 ２．３　１，２８　０．７５　８５＋３　７．８　１．６　５．１　２．０　０ 　＋００１１ａ）””　６．２　７！　？、５　８，７　１０．７　−ｂ＋”° 　３．１　２．７　３．６　２．５　３．５　−ラット数／Ｉｌ！瘍：　１４／ ＋７ 算術平均　４，７　３　２．１　１．５　１．２　８２変動幅　０．２−７．８ 　０−７３０−１５０−８．７　０−１０．５　０−１００Ｆ、”　＜０．０１ 　＜０．０１　＜０．０１　＜０．０１Ｐ、。　＞０．０５　＜０．０１　＜０ ．０１　＜０．０１　＜０．０１備考′１１腫瘍で１００％、４腫瘍で５０％以 上、２１！１瘍に０％の衰退あり。

”：Ｐ、’″＝＝各週いての初期データとの比較。

”：Ｐ、一対応データについてのχ１照群と実験群との比較。

−９′″　：ａ）、ｂ）＝１ラットに数個の腫瘍があったことを示す。

表３．抗ｌ！ｌ瘍活性を発揮する医薬二メチルテストステロン１０繁ｇ／ｋｇお よびＤＬ−バリン５５０雪ｇ／ｋｇを投与した無作為繁殖させた白色マウスで誘 発された乳癌（条件付きの腫瘍の大きさをｃｍ’で示す）。

マウス　初期　間隔 番号　データ　１週　２週　３週　４週′１１照群（未投与） ＋　４　７．８　２０．２　３７．３　死亡２　３．９　５．７　７．０　＋３ ．３　２０．２３ａ）　６，０　１０．２　１６，０　２５．１　死亡ｂ）　５ ．０　５．８　５．３　８．２４５．１６．６７＋１．８８．１ ５　７．３　１２．５　１９．０　３０．２　４２．０６　８．０　９．６　２ ０，０　３６．０　死亡算術平均　５．３　８．７　１１．６　２０．２　２（ １，７変動幅　３．８−８．０　４．５−１２．５　５．３−２０　７．８−３ ７．３　８．０−４２．０Ｐ”　＜０．０５　＜０．０１　＜０．０１　＜０． ０１判定　進行 マウス　初期　間隔　衰退 番号　データ　１週　２週　３週　４週　〈％）実Ｕｇｆ（ＤＬ−バリンおよび メチルテストステロノ）６　６．７　４．＋　２．１　０．９　０．６　９５算 術平均　６．３　５．４　３．６　２．１　１４　８０変動幅　４．２−８．２ 　３．０−８．６　０．７−６．９　０．８−４．１　０−２．９　６ｌ−１０ ０Ｐ’　＞０．０５　＜０．０１　＜０．０１　＜０．０１備考・２腫瘍で１０ ０％、他のすべてに５０％以下の衰退あり。

判定　衰退 ０　、Ｐ＝各週についての初期データとの比較。

実験群（すべての動物に腫瘍の衰退あり）１　２２０　２３０　２４０　２４５ 　２５０　＋３０２　２６０　２６５　２７０　２７０　２７５　＋１５３　２ ４０　２２５　２６０　２６０　２６５　＋２５４　２００　２１０　２＋５　 ２２０　２２０　＋２０５　２（１０２１０２２０２３５２４０＋４０６　１６ ０　１８０　１８５　１９０　１９５　＋＋５７　２００　２１０　２１５　２ ２０　２３０　＋３０８　２４０　２４０　２４５　２５０　２６０　＋２０９ 　２２０　２２０　２３０　２３５　２４０　＋２０１０　２４０　２５５　２ ６０　２６０　２５５　＋１５Ｉｆ　１７０　１８０　１９０　１９０　２００ 　＋３０Ｐ””　＞０．０５　＞Ｏ，Ｑ５　ン０．０５　＜０．０５対照群（進 行あり） ５　２００　１９０　ＩＯ２１９０１８０２０＋ｇｏ　−４０−２０Ｐ””　＞ Ｏ，［ｌＳ　＞０．０５　＞０．０５　＜０．０５表５　抗１ｌＩｆａ活性を発 揮する医薬　ＤＬ−バリンおよびメチルテス）ステロ７を投与した誘発された乳 癌を有する雌のラットにおける腸瘍の衰退に伴う増白の刺１ｆ）ｔ（非母数統ｇ １処理法はウィルフクソ／−７）−ウィツトニーの１基幅による。平均値および 変動幅を示しブこ）。

ヘモグロビン （未投与） ｌｌＩｓを有する　０２　４２９１４２２　つ０５７注　、　十　増加、＝　減 少、〜　変化なし表５（続き） 正常　２．９　３．４　３Ｂ、７　５．６　５２．２膿瘍を有する　２．６　７ ．２　６２　１，７　２７．８算術平均　９．１　１４．５　２０，７　２５， ５　３２．１変動幅　３．４−１２．５　５．７−２２．１８．２−３６．４９ ．６−４２．６１２．２−５０．８Ｐ””　＜０．０５　＜０．０５　＜０．０ ５　＜０．０１　＜０．０１　−注１＝２〜３個の腫瘍が融合していたときは、 ２または３個の腫瘍として統計処理した。

注２：０に等しい大きさの腫瘍は１個として計上した。

１　：壊死 °０　表示個数の腫瘍が融合 １°′″　：Ｐ−各週についての初期の大きさとの比較。

５　他の細胞分裂抑制薬とはχ１解的に、申し立ての製剤は、実験中に追跡され たとおり、疼痛に対する興奮性の１！！値のＲｆな上昇、およびその結果として の、動物の疼痛にりｊする感受性の低下という鎮痛効果を、腫瘍衰退の過程の際 に発揮することができる。衰退の不在下では鎮痛効果は存在せず、このことは、 治療効果の評価のために臨床的に用いることができる。

６　原型とは月照的に、申し立ての製剤は、アノドロゲンに対する感受性を部分 的または完全に失って長間間増殖する癌腫に文Ｊする細胞発育抑制効果を発揮し ７５ろが、これは、臨床的には見捨てられた癌過程の実験的モデルとなることが できる。この場合、この抗１瘍製剤は、ＤＬ−バリンとの混合物中に、蛋白質同 化薬であるメタノドロステア０ノ、および抗腫傷薬としては従来用いられること のなかった公知の抗結核薬であるフチバジドを含有する。この組成においては、 実験的に誘発した大きく融合した（２〜３ｆｔ１り腫瘍および１個の巨大な（２ ４，０ｃｍ’に違する）腫瘍に対して細胞発育抑制効果を発揮する新規抗腫瘍製 剤は、しばしば壊死を伴う、腫瘍の！￥退を生起する。この場合、液状の無構造 のＩｌ！瘍塊は流出し、ＩＴ常ｉ（ｌ織の治癒がこの部位で始まる（表６）。

７　騨瘍ＭＩ織で発生腰　衰退に至る形管学的病変も、それらに特有の特徴を有 する　すなわち、いかなる化学的薬物および照射さえもの損傷性治療効果の影響 下でも、顕著な線維形成が発生するのに対し、申し立ての医薬は、主としてＩｌ ｌ瘍１（１織の実質および間質の細胞の溶解、すなわち壊死性溶解に起因する変 化を、それに続く吸収と共に誘発する（図１）。

１−３己の実験データに基づき、また特に、完了した薬理学的臨床前試験の枠組 みの中で、ｉＥ常な動物で試験かつ確認された新規抗腫瘍製剤の完全な無害性を 考慮しで、我々は、女Ｆにおけるナルモノ感受性癌腫の治療を目的とする、２〜 ４ｇＦＤＩ）Ｌ−バリンというアミノ酸と、１日００２０〜０．０２５　ｇとい う非治療的投与哨のｄ　、ｆルテストステロ／との機械的混合物からなる新規抗 腫瘍医薬、並びに、十ルモ／啄受性を部分的または完全に喪失した癌腫の治療を 目的とする、１日あたり２〜４ｇのＩ）Ｌ−バリンと、Ｏ，ＯＱＳ〜０．０１０ 　ｇのメタノドロステア０ノと、０３〜０．５ｇのメチル、、＋＋’との機械的 混合物からなる医薬を臨床的適用のためにＨ！唱する。

提唱された医薬の臨床的使用のための日次投与量は、実験的に用いられた投与量 から算出されている。

したがって、ＤＬ−バリンのための投与量は、動物の体１１１ｋｇあたり５００ 〜　・５５０　ｌＩｇ／　ｋｇという実験的投与量、およびそれより少なくとも １０倍低いヒトにおけるアミノ酸代謝の強さを考慮して、２〜４ｇであると算出 され、その結果、ヒトの体［１１ｋｇあたり約５０〜５５　ｍＥ／　ｋｇ、また は体１１１５０〜７０ｋｇ）人間に対して１日２〜４ｇのＤＩ、−バリンが用い られる。

ホルモンの投与量は、それらに対するヒトおよび動物の感受性は代謝強度の差と は相関しないことが多いことから、異なる方法で算出された。

メチルテストステロンの１日２０〜２５１ｇまたは００２０〜０．０２５　ｇ　 （４〜５錠）という投与量は、実験および臨床データに基づいて算出されたが、 それによれば、それの実験的な非治療的投与１（体［１１ｋｇあたり７５ｍｇ） は、動物の体重１ｋｇあたり２５１ｇという治療的なそれより５倍も低い。乳癌 の臨床例でのアンドゥゲン療法は１日＋００■ｇまたはそれ以上のメチルテスト ステロンという投与量を規定している［Ｙ、　Ｍ、　Ｂｒｕｓｋｉｎ　：　ｒ乳 癌のホルモン療法Ｊ　、Ｍｅｄｌｚｌｎａ出版社、１９６９年、６９〜７３ペー ジ参照］ごとを考慮するならば、非治療的投与量は１日約２０〜２５Ｂでなけれ ばならない。メタノドロステア０ノの投与量は、それが抗Ｈ瘍薬として用いられ たことはないことから、それに対する腫瘍の感受性に基づいて産出することがで きないため、文献［Ｍ、Ｄ、　Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ　：　ｒ医薬」、Ｍｅｄｉ ｚｌｎｉ出版社、１９８５年、第１部３１７ページ参照］および志願者に投与し た際の直接の臨床的観察でのデータから算出した。このようにして、腫瘍がホル モン感受性を完全に失った見捨てられた症例では、メタンドロステア０ノを、こ のホルモンの伝導効果を高めるフチバジドと併用して１日５〜ｌｏｎｇの投与量 で用いることが必要であることが確立された。フチバジドについては、小咄乳類 と比較してヒトでは１０（名も低い代謝強度を充分に考慮して、日次投与量を実 験的なそれから算出した。実験動物（ラット）に対する投与量が体ｆｌ１ｋｇあ たり４５〜５０璽ｇであったならば、ヒトに対するそれは体重１ｋｇあたり４． ５〜５璽ｇであり、あるいは体面が６０〜８０にｇまたはそれ以上であるヒトに 対しては、それは１日約３００〜５００ｓｇ（０，３〜０．５ｇ）となるであろ う。

診啼機関での、主として不治の志願患者におけるこの新規医薬の細胞発育抑制特 性の研究から、それを原型からＩＩＩ著に際立たせる下記のデータが得られた。

１、Ｄｌ、−バリアと非治療的低段与量のメチルテストステロンとの機械的混合 物の影響での提唱された医薬の直接的な抗腫瘍効果は、低投与量のメチルテスト ステロンと併用したＤＬ−バリア以外には、手術前の期間に特定の投与を全く受 けなかった女子志願者の子宮体部の腺癌の症例で、この医薬の投与後の子宮腔か ら得られた吸引橋本の細胞学的検査の結果によって立証される。壱者９名の全員 において、この投与の結果、腫瘍の大きさの著しい減少とともに疼痛および出自 の停止が生じた。これらの患者のうち数名からの異なる間隔（１，０日、２週間 、４週間）で採集された吸引種本において、我々は、細胞質および核の顕著な空 胞化を伴う栄養不良的に変化した腺癌細胞、核の「侵食された」輪郭、いくっが の棹の溶解、および空胞の顕著な栄養不良を見出した（図２）。

２、完全に不治であると認められた見捨てられた症例においては、ＤＬ−バリア とメチルテストステロンとの、またはメタノトロステ／ロンおよびメチル２ドと の混合物としてのこの新規製剤の投与の結果、満足すべき主観的状唸および、あ る場合には、客観的な細胞発育抑制効果、すなわち腫瘍の分解とともに患者の生 存期間の著しい延長が生じた。

３、最初の７〜１ｏ日以内という早期のこの新規抗腫瘍医薬の作用は、強力な麻 酔剤が限られた期間内でのみ役立つに過ぎないような症例、例えば、骨に転移を 何する見捨てられた症例等においてさえ、疼痛症状を完全に除去した。

４、投与の過程でのこの新規医薬の作用には、毒性のいがなる徴候（血行動態疾 忠、悪心、嘔吐）も伴わない。

５　この新規医薬の投与の過程においては、末梢血組成の改善、体重増加、改善 された食欲、増大した作業能力に示されるとおり、不治の叡者においてさえ、抗 Ｉｌｌ瘍抵抗力が増大した。

６、この新規医薬の顕著な利点は、外来叡者向は医療機関での成功をもたらすそ の用途の可能性にあり、そのためにこの新規医薬は、重篤な副作用を発揮し、そ れによって適用には入院という条件を必要とする公知の化学療法薬の大多数から 顕著に区別される。

肚１里 この新規医薬が無害であることから、重大な併発症は皆無である。低投与量での メチルテストステロンの長期投与（２か月まで）は、軽い男性化の発現を生起す ることもあるが、それはメチルテストステロン投与を中止した後に速やかに消滅 する。

この新規医薬を過剰量で投与し、かつ蛋白質の咀者食が遵守されないならば。

顕著ではない悪心、食欲の喪失および体重の喪失が生じ得る。アミノ酸平衡失調 のこれらの徴候は、ＤＬ−バリンの８次投与量の削減、および蛋白質患者食の強 力な遵守の後に消滅する。

置屋 １、先行するアンドロゲノ療法 そのような場合は、第一の治療計画の低投与量のメチルテストステロンは、腫瘍 組織の細胞へのＤＬ−バリン伝導体というその効果を実現することができず、細 胞発育抑制効果も皆無である。第二の治療計画（メタノトロステ／ロンおよびフ チバッドを用いる）は用いることができる。

２、肺への転移の存在 その理由は、腫瘍の急速な衰退は、大きな血管の壁の欠損を招いて、生命を脅か すような出血を生じ得るからである。

３、患者、および投与に先行する機械的損傷に対する様々な形Ｃのストレス最近 の手術の干渉、火傷、骨折等は、腫瘍組織ではなく損傷した組織へのＤＬ−ババ リというアミノ酸の優先的な輸送という特性と結び付く。

したがって、この新規医薬の適用は、組織の完全な治Ｗ１（手術の２０〜２５日 ｉ＆）およびストレス状態の停止の後でのみ可能である。輸血（特に何回もの輸 血）も、代謝過程に対してストレスのそれに近い効果を発揮する。したがって、 この医薬の投与は、この期間の間は中止しなければならない。

４、投与中は、塩類の代謝に作用する利尿剤の使用を避けなければならない。

５　投与中は、他のいかなる抗腫傷薬もこの新規医薬と併用して与えてはならな い。

６、この新規医薬の投与中は、その池のホルモン類、適応原、植物療法、並びに 造血および心臓活性を刺激する薬物の投与を中止しなければならない。

Ｋ胤ガ 申し立ての新規医薬の抗腫瘍特性に関する下記の特定例によって、本発明を詳述 する。

１、、！音名：　Ｇ、　Ａ、　Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ、７５才、症例第１２７６３ ７ａ号。ロストフ腫瘍学研究所婦人科において＋９７７軍５月３１日に診査開腹 を実施した。大綱からの転移を取り出して、組織学的分析第１０４８４７−８４ ８号とした。充実性卵巣腹痛であった。

臨床診断：８Ｉ！への腫瘍の浸潤性のｉｌｌ鵠および外植、網および肝臓への転 移、並びに１１１１１２内への堕水の蓄積をけう第四期卵巣癌。

術後期間中に、１クールの化学省法（チオテパ筋向没与）を施し、その結果、腹 水の蓄積はなくなったが、腫瘍の増殖は続いた。７月、患者を退院させ、対症療 法を処方した。

１９７７年７月後半に、志願者として、患者（体！１５４　ｋｇ）　Ｉｍ　１日 ２５　ｍｇ　（０，０２５ｇ）または５錠のメチルテストステロ／と組み合わせ たＤＬ−バリン２ｇの混合物の■二態で申し立ての医薬の投与を、虫者食を厳格 に遵守し、日次投与量を食前に摂取する４回の置に分割して開始した。すなわち 、暖かい牛乳中に腸経由でのＤＩ、−”１７０．５ｇ、および舌下経由での１錠 のメチルテストステロ／を４回、かつ舌下経由での１錠のメチルデス１ステロン をＤＩ、−バリンなしに日中に投与した。このクールの１Ｉ！続期間は２か月で あった。

この期間中に、下堕部および肝臓の部域での疼痛は完全に消滅し、胃腸管機能は 正常化しく便秘および出血が消失した）、食欲は向上し、体重増加は４．５ｋｇ であり、強さおよび作業能力が回復した。−瘍は全く触診されなかった。

この状態のために、１か１後に患者を入院させて、第二クールの化学療法（チ（ テバ筋向投与、総投与量は２００　ｍｇ）を施した。婦人科検査では新形成を認 めなかった。

１９７８年３月および７月には、予防的に更に２クールのチオテバを投与し、安 定性白血球減少症を生じた。

１９７８年８月、１か月間の同一の治療計画によって、第二クールの提唱医薬を 投１１した。ｍｌ液分析は正常であった。ｊ９与の７日目に、ｔＩＡ者は肝臓の 部域に激しい疼痛を感じ、それは２４時間持続したが、その後完全に消滅した。

婦人科検査では新形成を認めなかった。患者の気分は良好であった。翌年４月ま では何も投与しなかったが、全般的状態は充分であり、体重は多少増加し、婦人 科検査では何も認めなかった。

１９７９年４〜５月に、第五クール（予防的）のチオテパを部内投与し、充分に 耐容された。

１９７９年６月、第三クール（予防的）の新規医薬を投与したが、２年間で体重 が（５４ｋｇから６８ｋｇへと）著しく変化した、すなわち１４　ｋｇＮ！加し たことがら、別の投与量とした。ＤＬ−バリア３ｇとメチルテストステロン２５ ｇとの混合物を４回の投与量として、同じ史者食で毎日投与した。このクールは ２か月継続した。軒い男性化の徴候が現れ、患者をリビドーの発現に起因して憂 ｔにさせた。

このため、患者はこの新規医薬のそれ以上の予防的投与を辞退した。１９７９年 の後期、並びに１９８０年の春および秋には、／クロホスファノによる更に３回 の予防的クールの化学療法を施し、より困難ながら耐容された。

１９８１年２月および３月に、Φ者は２回の発作に襲われた。生者は２回目の発 作で死亡したが、新形成のいかなる徴候もなく、そのことは死の１が１前の婦人 科検診で確認されていた。剖検は親族に拒絶された。

結論二Ｉ！！、者の状態が完全に不治であると認識された後の４年間もの能動的 生活期間の増加は、慣用の癌化学療法のみの成功によるものと見なすことはでき ない。

新規医薬は、化学的薬物の副作用を矯正したばかりでなく、細胞発育抑制効果を 明確に促進した。

２　患者名：　Ｍ、Ａ、　Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ、　２８才、症例第１１５１８／ Ｘ号。ロストフ□瘍学研究所婦人科に１９８９年８月１５日に入院。入院時の状 Ｏ：Ｕ部の２か月以内での著しい拡大、著しい体重減少、夕刻の体温は約３９℃ 、呼吸困難、胸部Ｘ線では肺胸膜に転移を認める。内リンパの多種化学療法を開 始したが、患者の状態を改善させなかった。

１９８９年８月３１８１　腹腔から１５１および胸腔から約２１の腹水を吸引し −っつ、診査開腹を実施した。

診断　腸への腫瘍の外植、および大綱、肝臓、腹膜、Ｉｍ膜（転移性１１膜炎） への転移を伴う第四期卵巣癌。組織学的分析第２６１３６２号二線毛管癌。

１９８９年９月１３日、白金製剤を腺腔内に接種した。この後、患者の状態は一 層悪化し、不治であると考えて、前末期状態で退院させた。

１９８９年９月２６日、志願者として、患者への新規医薬の投与を外来部門で開 始した。日次投与量（、！！者の体重は約７０ｋｇ）は、メチルテストステロン ２５−ｇ（０゜０２５ｇまたは５錠）と併用したＤＬ−バリン３ｇであった。日 次投与量は３回の置に分割した（Ｑ！かい牛乳中に腸経由でのＤＬ−バリンＩｇ 、および舌下経由でのｌｔ！１のメチルテストステロ／を毎日３回空腹時および 食前に、かつ舌下経由での１錠のメチルテストステロンをＤＬ−バリンなしで食 前の日中に２回）。患者には、毎日ｌ〜２匙を超えない植物油を用い、過剰の蛋 白質、限定量の炭水化物および完全に排除された動物性脂肪およびリン脂ＩＩ（ 魚卵および卵黄）による患者食を厳格に遵守させた。

新規医薬の投与の初めの１０〜１５日以内に、患者の状態には下記の変化が発生 した・すなわち、 １、嘔吐が停止し腸からの１８池が独立に発生した。

２　体温が正常になった。

３　尿の色が淡くなった（以前は暗ビール色）４、皮膚の色が灰緑色から黄白色 に変化した。

５　肝臓が僅かに肥大し、周期的に疼痛を感じた。

６、時々頻脈が発生した。

７　を者は良好な食欲、および生活に対する興味を示した。

患者は治癒可能であると考えられたため、投与クールを１か月とし、１９８９年 １０月２３日に緊急入院させて、白金製剤の反復的な腹腔内注射を施した。患者 は白金製剤の注射を最初のときより容易に耐容したが、再び、心肺機能不全の徴 候が出現した。

退院後、１９８９年１１月９日に、患者は再び２か月のクール（１９８９年ＩＩ 〜１２月）の［医薬の投与を受けることを開始した。この期間の変化は下記のと おり。

１、・し・肺機能不全の徴候は消滅した。

２　肝臓における周期的な疼痛の発生は停止したが、肝臓は依然として肥大して いた。

３、Ｉｌｌ腔および胸腔のいずれにも腹水の徴候はなかった。

４、食欲は依然として良好であり、４ｋｇの体重増加をみた。

５、患者は生活の能動的部分を享受し、仕事に出ることを欲したが、速やかに疲 労した。

１９９０年１月、３週間のクールの全身的化学療法（チオテパの部内投与）のた めに患者を入院させたが、充分に耐容され、血行動態の障害もなく、悪心および 嘔吐もなかった。しかし、クインケ梨の重篤なアレルギー性浮腫のために、ター ルは完了せずに中止された。この時点で、左右の季肋部に疼痛が感じられた。

１９９０年２月初め、２か月のクール（２〜３月）の新規医薬の投与を以前と同 じ投与量で開始した。クール後の状況は下記のとおり。

１０客観的状態：Ｍ１人科検診で示されたとおり、小骨盤では、右側の小さな（ 小児のこぶし大の）ＩＩ瘍以外のすべての腫瘍形成は分解し、転移性胸膜炎の徴 候は皆無であった。

２、主観的状ｇ：主観的状態は良好である。結婚することを計画。４月初めに結 婚。４月および５月の間すべての治療を拒絶した。５月１日から８か月間月経が なかった。

しかし、１９９０年５月半ばに転移性胸膜炎の徴候、すなわち呼吸困難、第三肋 骨までの左肺の胸部が現れた。小骨盤には変化はなかった。

１９９０年５月１８日から、外来治療室でシクロホスファンによるｌクールの全 身的化学療法を施したが、結果は皆無に終り、胸膜炎が進行した（胸部は第五肋 骨に達した）。

１９９０年６月４日、１日３ｇのＤＬ−バリンおよび３錠（０，０１５ｇ）のメ チルテストステロンの投与量で新規医薬による第四クールの治療法を開始したが 、その理由は、非常に高揚したリピドーのために、患者は１日５錠（ｏ、０２５ 　ｇ）の摂取を拒み、さもなければすべての治療法を中止しようとしたからであ る。２週間の投与で胸膜炎は減退しく再び第三肋骨まで）、呼吸はより容易にな った。

担当医の要請によって、シクロホスファンによる化学療法（２週間）と新規医薬 を用いた治療（２週間）を交互に施した。２回のそのような交代の後、患者は７ ９０士スフ１ノによるそれ以上の化学療法を拒んだが、それは、これがその都度 、新規医薬によっては緩和されない外陰唇および喉頭の非常に強いアレルギー性 ７［を生起したからである。

患者は１年間（１９９［１年８月〜１９９１年８月）、新規医薬の独立した投与 を同じ投与量での１〜２か月のクールで、はぼ１か月の間隔を置いて受けた。し かし、過程の全般化が緩やかに継続した：すなわち、左胸部に転移が出現し、胸 膜の部域には胸部が蓄積し、これはこの期間中に３回除去された。

この年の終わりまでには、小骨盤を埋め尽した悪性新形成がホルモンに対する感 受性を完全に喪失していることが明確であると思われたことから、１９９１年８ 月１３日に、機械的混合物の投与、すなわち１日にＤＬ−バリン３ｇ、メタンド ロステア０ノ０．００５　ｇおよびブチバッド０．３ｇの投与を開始した。混合 物はすべて、それぞれ空膿時の暖かい牛乳によるＤＬ−バリア１．５ｇ、メタノ ドロステノロ７２分の１錠、およびフチバッド２分の１錠からなり、朝夕２回の 量に分割した。

これが１か月のクールである。

この投与は、明らかに、胸膜間腔内に大規模な壊死性の転移の形成を生起し、体 温は夕刻までには上昇し、激しい咳が発生し、呼吸は困難となった。嘔吐は１〜 ２日に１回発生し、嘔吐物には暗い無構造塊体が含まれていた。その後、発熱は 低下し、呼吸はより容易となったが、咳は止まらなかった。

１９９１年９月には、患者の要請によって、メチルテストステロン０．０１５　 ｇと併用したＤＬ−バリン（３ｇ）の１か月のクールの投与を再開した。咳はや や減少し、嘔吐は停止したが、過程の全般化は持続した。胸部の転移は背筋内へ と増殖し始めた。

１０月初めには、１′）■、−バリン、メタンドロステア０ノおよびフチバッド の混合物による同じ投与量でのもう一つのクールを開始した。咳は増加し、窒已 の症状が頻繁に発生し、胸部を吸引する試みは、その不在を示した。明らかに、 胸腔は櫓瘍填で埋め尽くされていた。心臓の虚弱性は増大した。疼痛はなかった 。階段を上ることが困難なため、患者は滅多に家を空けることはなかったが、自 宅では、宗者は読み、書き、そして室内を自由に徘徊した。

１９９１年１１月８日、患者は３０〜４０分間の心臓発作で死亡した。患者は、 不治であると考えられた時点から２年以上長く存命した。

結論： ■、この若い女子の能動的生活の延長に成功したことは、最初の１年間に、患者 は、その都度はとんど耐容できなかった慣用の化学療法のクールを受けたことか ら、新規医薬の投与のみに関連付けることはできない。

２、この過程での新たな乳化に向けての転換点は、すべての治療が中止された４ 〜５月であった。これは中止すべきでなかった。我々の治療は志願によるものに 過ぎなかったことから、我々はそれを主張する権利を全く保有しなかったのであ る。

３、我々の意見では、ＤＬ−バリン、メタンドロステア０ノおよびフチバッドの 混合物の使用は遅過ぎたのであって、おそらく、その最適の効果のための時機は 失していたのである。

初めは、ＤＬ−バリ／と低投与量のメチルテストステロンとの混合物の形１１で の抗腫瘍活性を有するこの新規医薬を、下記の部位の癌として組織学的に確認さ れた生殖器の悪性Ｈ瘍を有する患者３３名（志願者）に試みた。その内訳は、悪 性卵巣癌：９名、子宮体部の慝性引１２１名、卵管の癌＝１名、頸管癌：２名で ある。

策二期〜第三期の子宮体部の癌を有し、それに対して、手術前の期間に第一段階 の治療として新規医薬が用いられた患者９名を例外として、他のすべての患者は 東三期〜第四期にあり、新規医薬投与の時点までに、患者は慣用の治療または化 学療法のみを受けて、いかなる効果もなく、小骨盤内に大きな固定した膿瘍集合 、または重要な腔内への滲出液を有していた。患者の中には、無効果の併用両法 の後に疾虫の再発をみた者もいた。

新規医薬を投与された患者のほとんどに、良好（ｍ瘍は分解した）または充分な 効果があった。効果の完全な欠如は５名の患者に認められたに過ぎない。そのう ち４名で、ｍｓは明確にホルモン不感受性の頸管癌、卵管癌、子宮体の肉腫であ って、第５の患者は、過程の急速な乳化による非常に重篤な状態で、治療のため に来診した。

提唱された医薬は、骨内への転移、および胸部の皮膚の筋肉内へと外植する転移 を有する乳癌に１虫した不治の患者５名でも試験したが、これらの患者は、無効 果の照射療法およびｌＯ〜１ｚクールの化学療法の後で、非常に重篤な状態での 対症療法を受けるために退院させられた。

これらのうちの１症例では、長期間の病院での治療の後で、頭蓋骨、骨盤および 肋骨への転移が患者を前末期状態へと導き、この患者は病院から担架で送り出さ れた。ＤＬ−バリン２ｇとメチルテストステロン２０ｍｇとの機械的混合物の投 与の効果は、主観的および客観的の双方にわたるものであった。通常、そのよう な転移に付随する、トリメペリノン塩酸塩（プロメドール）によって１．　５〜 ２時間だけ停止し得るに過ぎない最も重篤な疼痛は、投与の３日目から緩和され 始め、２週間以内に完全に消滅した。その結果、生者は１か月でベッドから起き 、能動的生活に次第に関与するようになった。２か月ごとに、骨格の冒された部 分をＸ線によって検査した。骨組織の修復開始の徴候が頭蓋骨および骨盤に認め られた。１〜１．５週間という短い間隔で、外来治療室で８か月間患者に治療を 施し、その時点で、３か月にわたる塩化カルシウムの長期無制限摂取の結果とし て、叡者は血栓塞栓症で死亡した。

最後の日まで、この患者は家事を行い、買い物に、そして市場に外出したのであ る。

３症例では、ＤＬ−バリン、メチルテストステロンおよびフチバジドの機械的混 合物の投与の結果として、患者の状態の一時的ではあるが充分顕著な主観的改善 が生じ、それは最終的には、もうｌクールの化学療法の後で終わったが、その理 由は、患者がロストフ腫瘍学研究所化学−ホルモン療法部門に再入院したからで ある。

■症例では、そのような主観的な顕著な改善は、提唱された医薬の投与の間に急 激に停止したが、その理由は、患者の個人的な問題のためにストレス状態が患者 に発生したからである。この叡者は入院しなかった。

発明者らが実施した観察から、提唱された医薬の投与は、従来実施されていた無 効果の化学−族１１線療法の後でさえ、主として充分な結果をもたらすことが示 された。

本発明の技術的成果は下記の点にある。

提唱された医薬の、ラットおよび正常な動物で誘発された乳癌のホルモン感受性 層瘍において実験的に研究された薬理学的特性、並びに不治の症例での志願者の 治療において臨床的に得られたデータは、それの完全な無害性、および充分に顕 著な細胞発育抑制特性を、身体の防衛力の同時的刺激および鎮痛効果とともに立 証している。

図面の説明・ 図１．ラットにおけるＤＭＢ＾で誘発した乳癌。

１　対照群、ラットの乳腺の充実性腺癌（未投与）。倍率：Ｘｌ６０２、実験群 ：メチルテストステロンとの混合物でのＤ　Ｌ　−”リンの投与後（衰退）。腫 瘍細胞に顕著な異栄養性栄養不良性病変、すなわち細胞質の広汎な空胞化、およ び咳と細胞質双方の溶解が認められる。倍裂：　ｘ　２００図２．ヒト子宮体部 の腺癌。子宮腔から吸引（細胞学）。

１、投与前：円筒形の典型的な細長い細胞によるロゼツト構造。倍率ｘ　２００ ２、ＤＬ−バリンおよびメチルテストステロ／の２週間の投与。腫瘍細胞の細胞 πおよび核の空胞化（（き率ｘ６００．液漫）。

３、ＤＬ−−バリンおよびメチルテストステロンの４週間の投与。空胞の顕著な 栄養不良、すなわち膿瘍細胞の細胞質および核内の小空胞の融合（倍率ｘ　６０ ０、液漬）。

４１０日間の投与。栄養不良的に変化した癌細胞の層、すなわち核の「侵食され た」輪郭および個々の咳の溶解（倍率ｘ６００．液漫）。

浄書（内容に変更なし） ヒトの子宮体腺癌 子宮瞭からの吸引標本（細胞学） ２、ＤＬバリンおよびメチルテストステロン併用による２週間の治療 腫瘍細胞の細胞質および核の空胞化。

表７ ＤＭＢＬで誘発されたう・ントの乳癌 １　対照　ラットの腺−充実性乳癌（影響なし）。（倍率：Ｘ１６０）手続補正 書、ヵえ、 平成６年１０月１４日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．抗腫瘍活性を発揮する医薬であって、女子におけるホルモン感受性癌腫の治 療を目的とする、２〜４ｇのＤＬ−バリンと０．０２０〜０．０２５ｇという非 治療的低投与量のメチルテストステロンとの機械的混合物、並びにホルモン／感 受性を保有しない癌腫の治療を目的とする、２〜４ｇのＤＬ−バリン、０．００ ５〜０．０１０ｇのメタンドロステノロンおよび０．３〜０．５ｇのフチバジド の機械的混合物からなる医薬。