JPH07502741A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 治療用ヌクレオシド 〔発明の分野〕 本発明は、新規な２’　、３’　−ジデオキシ−３−フルオロ−プリンヌクレオ シド化合物、それらの塩、エステル及び生理学的に機能的な誘導体、これらの調 製方法、これらを含有する薬学的製剤、及び治療、特にウィルス感染の治療若し くは予防におけるこれらの使用に関する。

〔発明の背景〕

抗ウイルス化学療法の分野において、本質的にウィルスに効果的に対抗する薬剤 は僅かしか存在Ｉ２ない。これは、未感染のホスト細胞を損なうことなくウィル スを攻撃することが困難であるためである。種から種へ変化するウィルスのライ フサイクルの幾つかの段階は、ウィルス自身に特異的である。

これらの段階が、任意の対応するホスト細胞の機能と十分に差がある場合には、 これらの段階に攻撃が可能になることが示されうる。しかし、ウィルスとホスト の機能がほとんど同じであるために、効果的な治療を見極めることが非常に困難 であることが示されている。

主な世界的に重要なウィルス性病原菌の１つのグループは、肝炎ウィルス、特に Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）である。

ＨＢＶは、アジア諸国で最も一般的であり、サハラ砂漠以南のアフリカで流行し ている。このウィルスは、−次肝細胞性癌に原因論的に関連しており、世界の肝 癌の８０％の原因となっていると考えられている。合衆国においては、毎年１万 Å以上がＨＢＶの病気で入院しており、平均２５０人が激痛性の疾患で死亡して いる。合衆国には現在、５００，０００から１，０００，０００の感染性保因者 がいると評価されている集団が含まれている。慢性活動性肝炎には、２５％以上 の保因者が発見されており、しばしば硬変−１進行する。米国において、毎年５ ｏｏｏ人がＨＢＶに関連した硬変で死亡し、おそら＜　１０００人がＨＢＶ関連 肝癌で死亡していると見積もられている。普遍的なＨＢＶワクチンが利用できる ようになった場合でさえ、効果的な抗ＨＢＶ化合物は引き続き必要どなるだろう 。世界中で２億２千万と見積もられている持続的に感染した保因者の大きなグル ープは、ワクチン接種の利益を全く受けておらず、ＨＢＶ誘導肝疾患の高いリス クを受け続けている。この保因者の集団は、感染しやすい固体に対して感染源と なり、この個体は疾患、特に特定の地方若しくは高いリスクを負っているグルー プ（例えば薬剤の乱用者及びホモセフシュアル）の罹病率を永続化させる。従っ て、慢性の感染を制御するため、及び肝細胞癌の進行を抑えるための両方に効果 的な抗ウィルス剤の必要性が高まっている。

ＨＢＶ感染の臨床的影響は、頭痛から、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及 び腹痛にまでわたる。ウィルスの複製は、通常免疫応答（人では回復の過程が数 週間から数カ月続く。）によって制御されているが、感染がよりひどくなれば、 先に概説したように、永続的な慢性肝疾患になりうる。

ＨＢＶは、ヒトに感染する小さなりＮＡ含有ウィルスである。これにはヘパドナ ウィルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓｅｓ）として知られる、密接に関連したウ ィルスの構成要素があり、各々の構成要素は、ウッドチャック及びアヒルのよう な哺乳類又は鳥類に選択的に感染する。

ｒＦｉｅｌｄｓ　ＶｉｒｏｌｏｇｙＪ　（第２巻、Ｆｉｅｆｄｓら編、　（１９ ９０）Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、７６及び７７章にはウィルス 性肝炎、特にＢ型肝炎の感染の病因が説明されている。

以下の式（１）の化合物は、ヨーロッパ特許明細書Ｎａ０３１７１２８に開示さ れた化合物の範囲にある。しかし、式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの医療的な 治療に関する使用についての特別な開示は全くなされていない。

驚くべきことに、また予期せずに、我々は、以下の式（Ｉ）の化合物が、肝炎ウ ィルス感染、特にＨＢＶの治療若しくは予防における使用に適していることを今 回見いだした。

本発明の第１の側面に従えば、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の塩、 エステル若しくは生理学的に機能的な誘導体、又はこれらの任意の溶媒化合物（ ｓｏｌｖａｔｅ）が提但し、Ｒ１はｎ−プロポキシ、シクロブチロキシ、シクロ プロピルアミノ、ピペリジノ、若しくはピロリジノ基を表す。

式（ｒ）の化合物は以下のように命名されうる。

（１）２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス ローペントフラノシル）−６−〇−プロポキシー９Ｈ−プリン； （２）２−アミノ−６−シクロプトキシー９−　（２，３−ジテオキシ−３−フ ルオロ−β−り一エリスローベントフラノシル）−９Ｈ−プリン； （３）２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２，３−ジデオキシ −３−フルオロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；（４ ）２−アミノ−６−（１−ピペリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フル オロ−β−Ｄ−エリスロスロットフラノシル）−９Ｈ−プリン；及び（５）２− アミノ−６−（１−ピロリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ− β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；特に好ましい式（Ｉ） の化合物は、２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２，３−ジデ オキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン 及び２−アミノ−６−（ｌ−ピロリジノ）−９−（２゜３−ジデオキシ−３−フ ルオロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである。これら の化合物は、動物のＨＢＶ感染に対して特別に使用される。ここで動物の用語に は、ヒト、ウッドチャック及びアヒルを含むことが理解される。

ピペリジノ及びピロリジノの用語は、ここでは、それぞれ１位で置換されたピペ リジニル及びピロリジニル基をいうために使用される。

上記の式（Ｉ）の化合物及びこれらの生理学的に機能的な誘導体は、これ以後本 発明に従った化合物という。

本発明はまた、治療における使用、特に、抗ウィルス剤としての使用、例えばＨ ＢＶ感染のような肝炎感染の治療若しくは予防における使用のために本発明に従 った化合物を提供する。

本発明の更なる側面には、以下のことが含まれる。

ａ）感染動物、例えばヒトを含む哺乳類のウィルス性感染の徴候若しくは影響の 治療若しくは防止のための方法であって、治療に有効な量の本発明に従った化合 物で前記動物を治療することを具備した方法。本発明のこの側面の特別な態様に 従えば、ウィルス感染はＨＢＶ感染である。

ｂ）ウィルス性感染、特に動物、例えばヒトを含む哺乳類のＨＢＶウィルス性感 染の治療のための方法であって、治療に有効な量の本発明に従った化合物で前記 動物を治療することを具備した方法。

Ｃ）ウィルス性感染、特にＨＢＶ感染の治療若くは予防のための医薬の製造に本 発明に従った化合物を使用すること。

ここで使用される、「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、式（１）の化 合物の任意の生理学的に許容しうる塩、エステル若しくはこのようなエステルの 塩、又は患者への投与に関して、このような化合物あるいはその抗ウイルス的に 活性な代謝産物若しくは残基を（直接又は間接に）提供しうる化合物を意味する 。例えば、可能性として、アシル若しくはアルキルのような加水分解されうる基 によって５°−位のＯＨ基のＨを置換することは、本発明の範囲内にある。

生理学的に機能的な誘導体としての本発明の範囲に含まれる式（Ｉ）の化合物の 好ましいエステルには、カルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸 部分の非カルボニル部分が、直鎖若しくは分岐アルキル（例えば、メチル、ｎ− プロピル、ｔ−ブチル、若しくはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシア ルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオ キシアルキル（例えば、フェノキシメザル）、アリール（例えばフェニル、これ は、例えばハロゲン、Ｃアルキル、若しくはＣアルコキシで任意に置換される） 又はアミノ；アルキル−若しくはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエ ステル（例えばメタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えばｌ、−バリル若 しくはＬ−イソロイシル）；及びモノ−、ジー、若しくはトリポスフエートエス テルから選択されるものが含まれる６、このようなエステルにおいて、特に示さ ない限り、有利に存在ｆるアルキル部分は、１〜１８の炭素原子、特に１〜６の 炭素原子、更には１〜４の炭素原子を含有する。このよらなエステルに有利に存 在する任意のシクロアルキル部分は、３〜６の炭素原子を含有する。このような エステルに有利に存在する任意のアリールは任意に置換されたフェニル基を含有 する。上記のいずれの化合物のいずれの関連物にもこれらの生理学的に許容しう る塩の関連物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる塩及びこれらの生理学的に許容しうる 誘導体の例には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例え ば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ”（ここでＸはＣ１４アルキルであ る。）のような適切な塩基から誘導される塩が含まれる。水素原子若しくはアミ ノ基の生理学的に許容しうる塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、イセチ オン酸、ラクトビオン酸及び琥珀酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−）ルエンスルホン酸のような 有機スルホン酸；並びに塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような無機酸 の塩が含まれる。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に許容しうる塩は、 Ｎａ１、ＮＨ”、ＮＸ”’（ここでＸ＋、ｔＣ，，４アルキル基である。）のよ うな適切なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンからなる。

治療的な使用に対して、式（Ｉ）の化合物の塩は、生理学的に許容しうるべきで ある。即ち、これらは、生理学的に許容しうる酸若しくは塩基から誘導される塩 であるべきである。

しかし、生理学的に許容し得ない酸若しくは塩基の塩でも、例えば、生理学的に 許容しうる化合物の調製若しくは精製における使用を見出しうる。生理学的に許 容しうる酸若しくは塩基から誘導されているか否かに関わらず、全ての塩が本発 明の範囲内にある。

本発明に従った化合物は、単独、若しくは上記の感染又は症状の治療のための他 の治療剤と組み合わせて使用されうる。

本発明に従った組合せ治療（ｃｏｍｌ）ｉｎａＬｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ） には、少なくとも一種の式（１）、又はこれらの生理学的に機能的な誘導体及び 少なくとも一種の他の薬学的に活性な成分の投写が含まれる。この活性成分及び 薬学的に許容しうる活性剤は、−緒に若しくは別々に投与されうる。また、別々 に投与される場合、この投与は同時であっても、また何れの順で引き続き投与さ れてもよい。活性成分及び薬学的活性剤の量、並びに投与の時間的調節は、所望 の組合せ治療の効果を達成するように選択される。好ましくは、組合せ治療には 、式（■）、又はこれらの生理学的に機能的な誘導体及び以下に示す薬剤の一つ が含まれる。

ＨＢＶ感染の治療に対して効果的であるこのような更なる治療剤の例には、カル ボビル；ｃｉｓ−１−（２（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５ −イル）−シトシン若しくはｃｉｓ−１−（２（ヒドロキシメチル）−１゜３− オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−シトシンのようなオキサチオラン ヌクレオシド類縁体；２１，３＋−ジデオキシ−５−エチニル−３“−フルオロ ウリジン；５−クロロ−２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン ；ｌ−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピオニルウラシル；アザイク ロビール；及びアルファーインターフェロンのようなインターフェロンが含まれ る。

更に特別には、組合せ治療には、ここで特に命名した式（Ｉ）の化合物の１つと ともに上記薬剤の１つを投与することが含まれる。

本発明は、更に、活性成分としてここで挙げた本発明に従った化合物の薬学的製 剤を提供する。該製剤は、治療する臨床症状に適した、任意の適切なルートでヒ ト（「患者」）を含んだ動物の治療のために投与されうる。適切なルートとして は、経口、直腸、鼻腔内、局所（口内的、舌下的及び経皮的を含む）、膣内及び 非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮肉を含む）が含まれる。好ましいルートは 、患者の症状、体重、年齢及び性別、感染の性質、並びに選択された活性成分に よって変化することは認識されるであろう。

ＨＢＶ感染を含んだ」二記のウィルス性感染の治療に必要な本発明の化合物の量 は、治療される症状の重篤度及び患者に固有の状態を含んだ多くのファクターに 依存し、結局のところ付き添いの医者の判断によるであろう。

一般にＨＢＶ感染のようなウィルス性感染の治療に適切な投与量は、−日当たり 患者の１キログラム体重当たり、０゜５から１２０ｍｇの範囲、好ましくは一日 当たり１キログラム体重当たり、■から９０ｍｇであり、最も好ましくは、−日 当たり１キログラム体重当たり、２から６０ｍｇの範囲にある。

最適な投与量は、−日当たり１キログラム体重当たり１０ｍｇである。特に示さ ない限り、活性成分の全重量は、鋭化合物である式（Ｉ）で計算した。式（Ｉ） の化合物の生理学的に許容しうる塩、エステル若しくは他の生理学的に機能的な 誘導体、又はこれらの任意の溶媒化合物の場合は、値は比例して増加される。所 望の投与量は、１日の間に適切な間隔をおいて投与される２、３．４．５．６、 若しくはそれ以上の副投与量（ｓＬＩｂ・ｄｏｓｅ）として提供されることが好 ましい。これらの副投与量は、例えば、■から１５００ｍｇ、好ましくは５から １０００ｍｇ、最も好ましくは、１０から７００ｍｇの活性成分を単位投与形態 当たり含有する単位投与形態で投与しうる。他の方法として、患者の症状に必要 であれば、該投与量は連続的な点滴として投与されうる。

理想的には、活性成分は、約０．２５から約１００μＭ、好ましくは約０．５か ら７０μＭ、最も好ましくは約１から約５０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度 を達成するように投与されるべきである。これは、例えば活性成分の０．１から ５％ｗ／ｖの溶液（これは必要に応じて生理食塩水溶液である）の静脈内注射に よって、又は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する、例えば錠 剤、カプセル、若しくはシロップを経口的に投与することによって達成される。

望ましい血液レベルは、活性成分の約０．０１から約５．０ｍｇ／　ｋｇ　／時 間を提供する連続的な点滴によって、又は約０．　４から約１５　ｍｇ　／　ｋ ｇの活性成分を含有する断続的な点滴によって持続されうる。

活性成分は、単独で投与されうるが、薬学的製剤として該活性成分を提供するこ とが好ましい。本発明の製剤は、少なくとも一種の活性成分（上記で定義したよ うなもの）を、１以上のこれらの許容しうる担体及び任意に１以上の他の治療剤 と共に含有する。各々の担体は、製剤の他の成分と適合しており、患者に有害で ないという意味において「適合」していなければならない。

本発明の製剤には、単位投与形態で都合よく提供され得、薬学の分野で周知の何 れの方法でも製造しうる前記の何れのルートでも投与できる適切なものが含まれ る。このような方法は、１以上の補助成分となる担体と活性成分を混合するステ ップを含有する。一般に、製剤は、活性成分と液体担体若しくは細かく粉砕され た固体担体、またはれらの両方とを一定で密に混合し、次いで必要であれば、該 生成物を成型することによって調製される。

経口投与に適切な本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分を、粉末若しく は顆粒；水若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液；又は水中油滴型液体エマ ルジョン若しくは油中水滴型液体エマルジョンとしてそれぞれ含有するカプセル 、カシェ−若しくは錠剤のような個別のユニットとして提供されうる。活性成分 はまた、巨丸剤、舐剤若しくはペーストとして提供されるか、又はリポソーム中 に含有されうる。

錠剤は、任意に１以上の補助成分と共に圧縮若しくはモールドすることによって 作成されうる。圧縮された錠剤は、粉末若しくは顆粒のようなフリーフロー形態 の活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性解釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナト リウムスターチグリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムスターヂ グリコレート）、又は界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合して、適切な装置 で圧縮することによって製造されうる。モールドされた錠剤は、湿潤された粉末 化合物と不活性な液体希釈剤を混合し、適切な装置でモールドすることによって 製造されうる。錠剤は、任意にコートし若しくは刻み目を付は得、更に例えば、 ヒドロキシメチルセルロースを用いて、所望の放出プロフィールを有するか、又 は液体に加えられる場合には可溶性若しくは沸騰性となるように割合を変化させ て、錠剤中の活性成分をゆっくり若しくは制御して放出するように製剤化されう る。

錠剤は、胃以外の消化管の一部で放出されるように腸溶性のコーティングで任意 に提供されうる。

経口的な使用に適した製剤には、胃の酸性を中和するためにデザインされた緩衝 剤も含まれうる。このようなバッファーは、弱酸若しくは塩基の共役塩（ｃｏｎ ｊｕｇａｔｅｄ　５ａｌｔｓ）と混合された弱酸若しくは塩基のような種々の有 機若しくは無機試薬から選択されうる。

カプセルは、ばらばらの若しくは圧縮した粉末を、任意に１以上の添加剤と共に 適切な注入機で注入することによって作成されうる。適切な添加剤の例には、錠 剤に対するようなポビドンのような結合剤、ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈剤及 び崩壊剤が含まれる。カプセルは、活性成分がゆっくり若しくは制御した放出を するようにベレット若しくは個別（ｄｉｓｃｒｃｔｅ）のザブユニットを含有す るようにも製剤化され得うる。これは、薬剤と押出し用補助剤（例えば、微結晶 性セルロース）とラクトースのような希釈剤との湿った混合物を押出し形成及び 長球状にする（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｉｎｇ）ことによって達成されうる。このよ うに生成された長球状物は、半浸透膜（例えば、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａ ｇｉｔ　ＷＥ３０Ｄ）でコートされ、持続性の放出特性を付与される。

食用フオーム（ｅｄｉｂｌｅ　ｆｏａｍ）若しくはホイップ製剤は、理想的には 、５０＝７０％の食用油、特に、コーンオイル、ビーナツツオイル、ひまわり油 、オリーブオイル及び大豆油を含んだ植物油；２〜１０％の１以上の界面活性剤 、特にレシチン；ポリオール；グリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪 酸エステル（例えば、デカグリセロールテトラオレエート）若しくはソルビタン 脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート）を含有するポリオール ポリマーエステル；１〜４％の経口摂取に適した噴射剤、特に圧縮されたガス噴 射剤（特に窒素、亜酸化窒素若しくは二酸化炭素）又はガス状炭化水素（特にプ ロパン、ブタン若しくはイソブタン）；０．５〜３０％の、直径で１０〜５０ミ クロンの範囲の粒子サイズの粘性緩和剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ　ｍｏｄｉｆｉｅ ｒ）、特に粉末化された糖若しくはコロイド状の二酸化珪素；及び任意に０，５ 〜１％の１以上の適切な非毒性の着色剤、香味料若しくは甘味料を含有する。活 性成分は、このような製剤中に１０から４６％、有利には３０％で存在すること が好ましい。上述した食用フオーム若しくはホイップ製剤は、従来の方法で調製 されうる。この方法は、例えば食用油、表面活性剤及び他の可溶性成分を混合し 、粘性緩和剤を加え、該混合物を粉に引き、一定の分散物及び懸濁物を形成する 。活性成分は、粉砕された該混合物に均一に分散されるまでブレンドされる。最 後に、前記混合物を適切な分散容器に計量した後、計量された量の噴射剤を混合 物に加える。

本発明に従った局所投与のための薬学的製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ロー ション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル若しくはオイ ルとして形成されうる。他の方法として、製剤は、活性成分及び任意に１以上の 賦形剤若しくは希釈剤を含浸させた包帯若しくは粘着性の硬・青のような外傷用 医薬材料が含まれる。

経皮投Ｉｊに適した組成物は、長期間患各の表皮と密に接触したままにすること に順応した個別パッチとして提供されうる。このようなパッチは、適切には、ｌ ）任意に緩衝された水溶液中に活性化合物を、２）接着剤中に溶解された活性化 合物を、若しくは３）ポリマーに分散された活性成分を含有する、活性化合物の 適切な濃度は、約１％から２０％、好ましくは、約３％から１５％である。１つ の特別の可能性として、活性化合物は、ｌ’ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｃ ｓｅａｒｃｈ、３　（６）。

３］８　（１９８６）に一般的に開示されているようなイオン導入法によってバ ソー１−から放出されうる。

］］又は他の外部組織、例えば、［」及び皮膚の感染に対して、製剤は、例えば ０．０７５から２０％ｗ／ｗ、好ましくは０゜２から１５％ｗ　／　ｗ及び最も 好ましくは０．５から１０％Ｗ／Ｗの敬で活性成分を含有する局所的軟膏若しく はクリームとして適用されることが好ましい。軟膏として製剤化される場合、活 性成分は、パラフィン性若しくは水と混和しうる軟膏ベースの何れかで使用され うる。他の方法として、活性成分は、油中水滴型クリームベース若しくは氷中油 滴型ベースで、クリームとして製剤化されうる。

所望であれば、クリームベースの水層には、例えば少なくとも４０〜４５％Ｗ　 ／　Ｗの多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオー ル、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並 びにこれらの混合物のような２以上の水酸基を有するアルコールが含まれうる。

局所製剤は、皮膚若しくは他の冒された部分を通る活性成分の吸収若しくは浸透 を増強する化合物を含有しうる。このような経皮浸透増強剤の例にはジメチルス ルホキシド及び関連した類縁体が含まれる。

本発明に従ったエマルジョン製剤の油層は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）　 （さもなければ乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知のもの）を単独で含有し うるが、少なくとも一種の乳化剤と脂肪若しくはオイル又は脂肪とオイルの両方 との混合物を含有することが好ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤 として作用する親油性乳化剤と共に含有される。オイルと脂の両方を含有するこ とが好ましい。共に安定化剤を含んでいてもいなくても、乳化剤はいわゆる乳化 ワックスとなる。

該ワックスは、オイル及び／又は脂と共に、クリーム製剤の油層を形成するいわ ゆる乳化軟膏（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ　ｏｉｎｔｍｅｎｔ）ベースとなる。

本発明の製剤の使用に適した乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎＬｓ）及び乳化安定剤には 、ツウィーン６ｏ、スパン８ｏ、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコ ール、グリセリルモノステアレート及びナトリウムラウリルスルフェートが含ま れる。

製剤に適したオイル及び脂の選択は、所望のコスメテイック特性を達成すること を基準にする。これは、薬学的な乳化製剤おいて使用される最も適したオイルに 対する活性化合物の溶解性が非常に低いことによる。クリームは、チューブ若し くは他の容器からの漏れを防止するのに適した軟度を有する非グリース性、非着 色性及び水洗性のものであることが好ましい。直鎖若しくは分岐鎖のｌ−若しく は２塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレー ト、ココナツツ脂肪酸のポリエチレングリコールジエステル、イソプロピルミリ ステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブヂルステアレート 、２−エチルへキシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知られ ている分岐鎖エステルの混合物のようなもの（これらの最後の３つが特に好まし い。）を使用しうる。これらは、単独でも、要求される性質に依存した組み合わ せでも使用しうる。他には、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン、又 は他の鉱油を使用しうる。

目に対する局所投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、これには、活性成分が 、適切な担体、特に水性溶媒に溶解若しくは懸濁される。成分は、０．５から２ ０％、有利には０゜５から１０％、特に約１．５％ｗ　／　ｖｙの濃度でこのよ うな製剤中に存在することが好ましい。

口中の局所投与に対して適切な製剤には、香味材料、通常は蔗糖及びアカシア（ ａｃａｃ　ｉａ）若しくはトラガガントゴノ、中に活性成分を含有するトローチ 剤；ゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアカシアのような不活性材料中に活 性成分を含有する錠剤（ｐａｓｔｉｌ［ｅｓ）　＋及び適切な液体担体中に活性 成分を含有する１洗浄剤がある。

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター若しくは高脂アルコール（例え ば、硬質ワックス、欧州薬局方）又はトリグリ七リド及び飽和脂肪酸（例えばＷ ｉ　ｔｅｐｓｏｌ）を含有する適切なベースを用いた生薬として提供される。

担体が固体である鼻腔内投与に適切な製剤には、例えば、２０から５００ミクロ ンの粒子サイズを有する目の粗い粉末が含まれ、これは鼻から吸引するような方 法、即ち鼻に密着させたパウダーの容器から鼻を通して迅速に吸入することによ って投与される。担体が液体である鼻腔用スプレー若しくは鼻腔用満開としての 投与に適切な製剤には、活性成分の水溶液若しくは油溶液が含まれる。

膣内投与に適した製剤は、当分野で公知の適切な担体を活性成分に加えて含有し たベツザリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム（ｆ□ａｍｓ） 　、若しくはスプレー製剤として提供される。

非経口投与に適した製剤には、水性若しくは非水性の無菌注射溶液が含まれ、こ れには、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び予め予定された患者の血液と等張な 製剤となる溶液：並びに水性及び非水性無菌懸濁液であって懸濁剤及び濃化剤を 含有するものが含有される。この製剤は、例えば密封されたアンプル及びバイア ルのような単位投与用（ｕｎ　ｉ　ｔ　−ｄｏｓｅ）若しくは多重投与用（ｍｕ 　Ｉ　ｔ　ｉ　、ｄｏｓｅ）容器で提供され得、使用の直前に、例えば注射用の 水のような無菌の液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵されうる 。準備のいらない注射溶液及び懸濁液は、先述した種類の無菌の粉末、顆粒及び 錠剤から調製される。

好ましいｍ位投与（ｕｎｉ　ｔ−ｄｏｓｓａｇｅ）製剤は、先に示したような、 活性成分の日用量若しくは副投与量（ｓｕｂ・ｄｏｓｅ）、又はこれらの適切な フラクションを含有するものである。

活性成分、特に上述したものに加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに 関連した当分野の通常の他の薬剤を含有しうる。例えば経口投与に適切なものに は、香味剤が含まれうる。

本発明には、更に式（Ｉ）の化合物或いは式（１）の化合物の塩、エステル若し くは生理学的に機能的な誘導体、又はこれらの溶媒化合物の製造方法が含まれる 。この方法には、（Ａ）式（ＩＴ）のプリン塩基若しくはこれらの機能的等何体 を 但し、Ｒ１は先に定義したとおりであ・る。

式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、式（１）の化合物を形成するか、 但し、Ｒ４は水素若しくは水酸基の保護基を表し、Ａは、ホスフェート基若しく はそれらの塩、又は（ＴＩ）以外のプリン若しくはピリミジン部又は脱離基であ る。

又は （Ｂ）式（ＴＶ）の化合物をエリスロの立体配置で、前駆基Ｚをフッ素原子に変 換する試薬及び／又は条件下で反応し、 但し、Ｒ１は先に定義したとおりであり、Ｚはフッ素原子に対する前駆基を表す 。

その後、若しくは同時に１以上の以下の任意の変換を行う。

（１）任意の残りの保護基を除去する；（］ｌ）式（Ｉ）の化合物が形成される 場合は、式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは生理学的に機能的な誘導体 に変換する；又は、 （ｉｉｉ）式（Ｔ）の化合物の塩、エステル、若しくは生理学的に機能的な誘導 体又はこれらの任意の溶媒化合物が形成される場合、この誘導体を、式（１）の 化合物、又は、式（Ｉ）の化合物の他の誘導体に変換する。

本発明に従った上記の方法において、出発物質である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及 び（ＩＶ）並びに」二記の試薬及び条件は、核酸の合成化学の分野で公知のもの から選択されうる。このような変換過程の例は、ガイダンスとして以下に開示さ れ、これらが、所望の式（■）の化合物に依存して従来の方法で修正されうろこ とが理解されるであろう。特に、他の点では不安定な基の望まない反応が起こる 変換が開示されている場合は、このような基を従来の方法で保護し、引き続いて 変換が完了した後、該保護基を除去する。

］−程Ａを行うために使用される条件に従って、式（ｎ）のプリン塩基及び式（ ＩＩＩ）の化合物を、アシル基、例えばアルカノイル（例えばアセチル）；置換 アルカノイル、例えばアルコキシアルカノイル、アロイル（例えばベンゾイル） ；エーテル基、例えば［−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基 若しくはアラルキル（例えばベンジル）のような他の基；又はホスフェート基の ような通常の保護基を用いて保護してもよく、また保護しなくてもよい。

このような基は、酸若しくは塩基加水分解、加水素化分解若しくは酵素的に除去 しうる。アシル基は、典型的には塩基加水分解によって、シリル基は酸加水分解 若しくはフッ素イオンによって除去される。

ベンジルのようなアラルキル基は、触媒的加水素化分解によって有利に除去され る。

２つの方法、即ち酵素的及び化学的方法が、工程Ａを行うのに一般に使用される 。

工程（Ａ）は、例えば式（ｎ）の適切なプリン塩基（ここでＲ１は先に定義した とおりである。）、又はこれらの任意の機能性等何体、例えばこれらの塩若しく は保護された誘導体（上記参照）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ４は水 素若しくは水酸基の保護基（上記参照）であり、Ａはプリン若しくはピリミジン 部（（■）以外のもの）、ホスフェート基若しくはこれらの塩である。）と反応 することによって酵素的に行われうる。

Ａがプリン若しくはピリミジン誘導体（（■）以外のもの）である場合、反応は 、（１）プリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びチミジンホスホリラーゼのよう なホスホリラーゼ酵素及び有機ホスフェート若しくはその塩の存在下で行われる か、又は（ｉｉ）Ｎ−デオキシリボシルトランスフェラーゼのようなトランスフ ェラーゼ酵素の存在下で行われる。本発明の化合物を得るためには、この方法を 使用する場合は、式（ＩＩＩ）の化合物はそのβ一体であることが必要である。

プリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びチミジンホスホリラーゼは、Ｋｕｒｅｎ ｉｔｓｋｙら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｓＬｒ　２０．　３６５１゜１９８１及びＵＳ ４，３８１，３４４に開示されている方法によって調製されうる。

Ｎ−デオキシリボシルトランスフェラーゼは以下の標準の生物学的技術によって 単離されうる。

（ｉ）Ｅ、ｃｏ　Ｉ　ｉ系５Ｓ６０３０／１４゜これは、アメリカンタイプカル チャーコレクション（ＡＴＣＣ）ロックビル、ＭＤ２０８５２−１７７６より、 ラクトバシルス酵素を表し、１９９０年７月１８日から、アクセスナンバーＡＴ ＣＣ６８３６７で入手可能であバシルス酵素を表し、１９９０年６月１７日から 、アクセスナンバーＡＴＣＣ６９０１６でＡＴＣＣより入手可能である。

Ａがボスフェート基若しくはその塩を表す場合、反応は、プリンヌクレオシドホ スホリラーゼのような一種類のホスホリラーゼ酵素の存在下で行われうる。本発 明の化合物を得るためには、この方法を使用する場合、式（ＩＩＩ）の化合物は 、そのａ一体であることか必要である。

保護基は、酵素法で使用されうるが、実際には不要であることがわかっており、 ある場合には実際に全収率に不利であることがわかっている。

工程（Ａ）は、例えば、先に定義したような式（ＩＩ）の化合物と、式（ｍ）の 化合物（ここでＲ４は水素若しくは水酸基の保護基であり、Ａはハロゲン原子、 例えば塩素；アセトキシ基のようなアシロキシ基；又はアルコキシ基、例えばメ トキシのような適切な脱離基を表す。）とを、塩化スズ（ＩＶ）若しくはトリメ チルシリルトリフレートの存在下において、アセトニトリルのような適切な溶媒 中で反応することによって化学的に行われうる。

酵素法とは対照的に、化学的な方法においては、（ａ）式（Ｕ）及び（ＩＩＩ’ ）の化合物は、有利に保護され得うること（上記参照）、（ｂ）形成された式（ Ｉ）の化合物が、ａ−及びβ−アノマーの混合物であることが見出されている。

本発明のβ−アノマーは、当業者に周知の方法若しくは化学文献で容易に利用で きるアノメリックセパレーション（ａｎ。

ｍｅｒｉｃ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ）　、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ フィー若しくはＨＰＬＣによって得られる。

式（ＩＩ）の化合物（ここでＲ１は先に定義したとおりでるか、若しくはこれら の任意の機能性等価体である。）は、例えば、アルドリッチケミカルカンパニー から商業的に、又は当業者に周知の従来法、若しくは化学文献から容易に利用で きる従来方（例えば、Ｒｏｂｉｎｓら、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９５７、　７９．　４９０−４９４及びＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ及びＴｅｍｐｌ ｅ、Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９６１．　８３．　６３０−６３５に開示さ れているものと同様か若しくは類似の方法）によって調製される。

例えば、適切なプリン塩基は、６−置換基が適切な脱離基、例えば塩素基である 対応するプリンから、前記基を嗅覚的に置換することによって調製されうる。従 って、６−Ｎ換基がプロポキシ若しくはシクロブチロキシであるプリン類は、対 応する６−クロロプリンを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、それぞ れプロパツール若しくはシクロブタノールで処理することによって調製されうる 。更に、６−Ｎ換基がシクロプロピルアミノ、ピペリジニル、若しくはピロリジ ニルであるプリン類は、対応する６−クロロプリンを、適切な溶媒中で、適切な アミン、即ちシクロプロピルアミン、ピペリジン、若しくはピロリジンでそれぞ れ処理することによって調製される。

２−アミノ−６−クロロ　プリン前駆体は、商業的（アルドリッチケミカルＣｏ 、）に得られうるか、又は当業者に周知の方法若しくは化学文献から容易に利用 できる方法によって調製されうる。

式（ＴＩＩ）の化合物（ここでＡはピリミジン若しくはプリン部分である。）は 、当業者に周知の方法若しくは化学文献から容易に利用しうる方法によって都合 よく調製されうる。例えば、２゛、３“−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン は商業的に得られるが、又はＡ、　Ｋｏｗｏ　Ｉ　ｌ　ｉ　ｃｋら＋　Ｊ、Ｐｒ ａｋｔ。

Ｃｈｅｍ、　、１，９７３．　３１’、）　（５）、８９５に開示された方法で 調製され、３゛−デオキシ−３゛　−フルオロチミジンは、ＥＬｙ、ｏｌｄら、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７１．　２７．　２４６：Ｌ２４７２に開示され た方法によって調製され、更に２’、３’　−ジデオキシ−３′−フルオログア ニンは、Ｉｌｃｒｄｃｗｉｊｎら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

１１８、　３］、２０４０−２０４８に開示された方法によって調製されうる。

式（ＩＩＩ）の化合物（但しＡはホスフェート基を表す。）は、化学文献で利用 できる方法に類似の方法、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物（但し、Ａはピリミジ ン若しくはプリン部分である。）から、チミジンホスホリラーゼのようなホスポ リラーゼ酵素で処理することによって化学的に調製されうる。

式（１１１１）の化合物（但し、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ａはメトキ シのような脱離基である。）は、商業的に得られるか、若しくは日本国特許出願 第ＪＰＯ１２９３９０に開示されたＡｓａｈｉ　Ｇｌａｓｓの方法に従って調製 することができる。

工程（Ｂ）に関して、この工程は、例えば、式＜ＴＶ）の化合物（但し、Ｚは、 例えばヒドロキシ又はメタンスルボニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスル ホニルオキシのような有機スルホニルオキシのような脱離基である。）を、ジメ チルアミノサルファートリフルオリド、フッ化カリウム、フッ素化水素カリウム 若しくはテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドのような適切なフッ素化試 薬で処理することによって行われうる。

式（ＩＶ）の化合物は当業者に周知の方法若しくは化学文献。

例えばＨｅｒｄｅｗｉｊｎら、Ｊ、Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、、１９８８．　３１．、 　２０４０−２０４８の方法によって調製されうる。

本発明に従ったエステルは、当分野で周知の方法によって調製されうる。例えば 、式（Ｉ）の親化合物を適切なエステル化剤と処理することによって、例えば、 適切な酸ハライド（例えばクロライド）若しくは無水物と処理することによって 調製されうる。

式（Ｉ）の化合物は、従来法で適切なアルキル化剤と処理することによって、対 応する式（Ｉ）の生理学的に許容しうるエーテルに変換しうる。

式（Ｉ）の化合物とこれらのエステルを含む化合物は、従来の方法、例えば、適 切な塩基で処理することによって生理学的に許容しうる塩に変換されうる。式（ Ｉ）の化合物のエステル若しくは塩は、例えば加水分解によって親化合物に変換 されうる。

以下の例は、例示のみを目的としたものであり、何れの方法においても本発明の 範囲を制限することを意図するものではない１、例で使用した「活性成分」とい うｄ？ｉは、式（’Ｉ）の化合物、又は式（Ｔ）の任意の塩、エステル若しくは 生理学的に機能的な誘導体又はこれらの任意の溶媒化合物を意味する。

二Ｊ二」と二三ヲヨ（頭会上」ニム二Ｚ乏二四−二ｊ二」と二ブコ」［シラー９ Ｈ−プリン ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシ−９Ｈ−プリンは、２−アミノ−６−クロロプ リン（アルドリッチケミカルカンパニー製）のＪ−素基を、水素化ナトリウ１１ の存在下でプロパツール（アルドリッチケミカルカンパニー製）で置換すること によって調製された。２−アミノ−６−ｎ−プロポキシ−９Ｈ−プリン（０，５ ０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｅ　、Ｄ　Ｍ　Ｆ　）及 びジメチルスルホキシド（５ｍｅ、ＤＭＳＯ）に溶解した。３゛−デオキシ−３ “−フルオロチミジン（０，７６ｇ、３．　１．ｍｍｏｌ）及び０．０４％のカ リウムアジドを含有する３０−の１０＋ｎＭのリン酸三カリウム（ｐｏｔａｓｓ ｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）バッファー、ｐＨ６，８を加えた。

５　ｍｅのＤＥＡＥ−セルロース樹脂に吸着させた精製したプリンヌクレオシド ホスホリラーゼ（７，５００１，Ｕ、　）及びデミジンホスホリラーゼ（３７５ ０１，Ｕ、）を反応混合物に加え、懸濁物を３７℃で撹拌した。２４日後、反応 物を濾過し、濾液を一連の対カラムにかけた。最初のカラムはＡＧｌ−Ｘ２　（ ＯＨ−型、２．５ＸＩＯａｎ）を含有しており、−力筒２のカラムは、アンバー ライトＸＡＤ−２樹脂（２，５Ｘ２０ｃｍ）を含有していた。サンプルを塗布し た後、カラムを水（５００ｍｇ）で洗浄し、生成物をメタノールで溶出した。

次に、生成物を含有する両分を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（９ ５：５）を用い、シリカゲルカラム（４゜８Ｘ２０ｃｍ）でフラッシュクロマト グラフィーにかけた。溶媒を真空下にエバボレートし、凍結乾燥して０．４６ｇ の２＝アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロベ スロフラノシル）−６−ブロボキシー９Ｈ−プリン（５６％）を得た。

ｍｐ　１２８　°Ｃ； ＴＬＣＲ，０，８５（ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ、ＭｅＣＮ：１５ＮＮＨ，ＯＨ：Ｈ ２０／８５：５＝１０）；［α　］　Ｄ”−３７，２（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ） ；ＵＶ入□１Ｉ（Ｅ　Ｘ　１Ｏ−３）　ａｔ　ｐＨ７，２８０（９，９）及び２ ４７．５　（１０，３）；　ａｔ　ｐＨ１３，２７９，５（１０，６）及び２４ ７．５　（１０，６）； ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６８．０７（ｓ、　］、Ｈ。

）Ｔ、）、６．４１（ｂ、２Ｈ，ＮＨ，）、６．２３（ｄｄ、ＬＨ。

Ｈ，、、Ｊ＝９．１　Ｈｚ、Ｊ＝５．７　Ｈｚ）、５．３７（ｄｄ、ＩＨ。

Ｈ，、、Ｊ＝５３．８Ｈｚ、Ｊ＝４．２　Ｈｚ）、５．１９（ｔ、ＩＨ，ＯＨ， 、、Ｊ＝＝５．６Ｈｚ）、４．３４　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ２，０ＣＩ（２ Ｃ１２ＣＨ，）、４．１６（ｄｔ、ＩＨ，Ｈ，、。

Ｊ＝２７．０Ｈｚ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．５６（ｍ、２Ｈ，Ｈ６，及びＨ，） 、２．９４　及び２．６８（２ｍ、２Ｈｔｏｔａｌ、Ｈ２，及びＨ２，）、１． ７３　（ｍ、２Ｈ，ＯＣＲ，ＣＨ２Ｃｌ、）、及び０．９５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７ ．４　Ｈｚ、ＯＣＨ，ＣＨ２Ｃｌ、）；ＭＳ　（ｃｉ）　３１２　（Ｍ＋１）、 　２９３　（Ｍ−Ｆ）、　１９４（ＮＨ２−Ｃ５Ｈ，ＦＯ２）。

元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ５０．．０．１６Ｈ２０）　Ｃ，Ｈ，Ｆ、Ｎ。

Ｃａ１ｃｕｌａｔｅｄ：　Ｃ，４９，７０；　Ｈ，５，８８；　Ｆ、６．０５； Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，５８；　Ｈ，５，９０；　Ｆ、６．３０；　Ｎ、２２ ．０４キシ−３−フルオロ−−Ｄ−エリスロベントフラノシル）リン（アルドリ ッチケミカルカンパニー製）の塩素基をシクロブタノール（アルドリッチケミカ ルカンパニー製）で置換することによって調製した。

２−アミノ−６−シクロブトキシ−９８−プリン（０，５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ ）及び２’　、　３’　−ジデオキシ−３′＝フルオロウリジン（０，６７ｇ、 　２．　９ｍｍｏｌ）を０．　０４％のカリウムアジドを含有するリン酸三カリ ウムバッファ（５０ｍｌ、１０＋ｎ）Ｊ）　、ｐＨ７，０に懸濁した。ＤＥＡＥ −セルロースに固定したプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１１２０１，Ｕ、 ）及びチミジンホスホリラーゼ（１０゜０００１、Ｕ、）を反応物に加え、懸濁 物を４５℃で撹拌した。８日後に、反応物にＭｅＯＨ（１５０ｍ１）を加えた。

反応物を、ＡＧＩ−Ｘ２を含有するカラム（ＯＨ−型、２．５ｘｌｏｃｍ）にか け、メタノールで溶出した。生成物を含む両分をプールし、濃縮し、溶出液とし てジクロロメタン：アセトン（９２：８）を用い、シリカゲル（２，５Ｘ２０ｃ ｍ）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去し、凍結乾燥し、０ ．５７ｇの２−アミノ−６−シクロプトキシー９−　（２，３−ジデオキシ−３ −フルオロ−β−り一エリスロベントフラノシル）−９８−プリン（７０％）を 得た。

ｍｐ　１３９−１４０　’Ｃ； ＴＬＣＲ，０，７５（ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ、ＭｅＣＮ：１５ＮＮＨ４０Ｈ：Ｈ ，Ｏ／８５：５＝１０）；［αｌｏ′。−１７，２°　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ ）；ＵＶ入□、＋（εｘ　１Ｏ−３）　ａｔ　ｐＨ７，２８１（９，５）　及び ２４７（９，４）；　ａｔ　ｐＨ１３，２８１（９，９）及び２４７（９，５） ； ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ　８．０８　（ｓ、ＩＨ。

Ｈ，）、６．４０　（ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）、６．２２　（ｄｄ、ＬＨ。

Ｈ，、、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３８　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｈ３，、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、Ｊ−４，０Ｈｚ）、５．２６−５．３０　（ｍ。

ＬＨ，０ＣＲ）、５．１９　（ｔ、ＩＨ，ＯＨ６，、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

４．１６　（ｄｔ、ＬＨ，Ｈ，、、Ｊ＝２６．Ｅ］Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

３．５５　（ｔ、２Ｈ，Ｈ６，及びＨ９，、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。

１７Ｂ−２，９６及び２．５２−２．６４　（ｍ、２Ｈ，Ｈ２，及び７．）及び ２．３６−２．４５．　２．０５−２．１６．　１．７４−１．８３゜及び１． ５５−１．６７　（４ｍ、６Ｈ，ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｐｒｏｔｏｎｓ　）； ＭＳ　（ｃｉ）　３２４　（Ｍ＋１）、３０４　（Ｍ−Ｆ）、２０６（ＣＨ７− Ｃ３Ｈ８ＦＯ２）。

元素分析　ｆｏｒ　ＣＨＦＮ　Ｏ，０，６５Ｈ０Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ：　Ｃ， ５０，１９；　Ｈ，５，８１；　Ｆ、５．６７７Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０，２７ ；　Ｈ，５，７４；　Ｆ、５．６２；　Ｎ、２０．７７例３ ２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２３−ジデオキシ−３−フ ルオロ−−り一エリスロベンｌ−７ラノシル）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリンは、２−アミノ−６ −クロロプリン（アルドリッチケミカルカンハニー製）の塩素基を、シクロプロ ピルアミン（アルドリッチケミカルカンパニー製）で置換することによって調製 した。２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）　−９Ｈ−プリン（０，５０ ｇ、２．　７ｍｍｏｌ）をジメチルポルムアミド（５ｍｅ　、　Ｄ　Ｍ　Ｆ　） 及びジメチルスルホキシド（５ｍｅ、ＤＭＳＯ）に溶解した。３゛−デオキシ− ３゛−フルオロチミジン（０，８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び０．０４％のカリ ウムアジドを含有するリン酸三カリウムバッファー（１０ｍＭ、３０ｍｆり、ｐ Ｈ６，８を加えた。５　ｍｅのＤＥＡＥ−セルロース樹脂」二に吸着させた精製 したプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（７，５００１，Ｕ、）及びチミジンホ スホリラーゼ（３７，５０１，Ｕ、）を反応混合物に加え、懸濁物を３７℃で撹 拌した。２３日後、反応物を濾過し、濾液を一連の対カラムにかけた。最初のカ ラムはＡＧＩＸ２　（ＯＨ−型、２．５Ｘ１０ｃｍ）を含有しており、一方策２ のカラムは、アンバーライトＸＡＤ−２樹脂（２，５Ｘ２０ｃｍ）を含有してい た。サンプルを塗布した後、カラムを水（７００ｍ／）で洗浄し、生成物をメタ ノールで溶出した。次に、生成物を含有する両分を、溶出液として酢酸エチル： メタノール（９５：５）を用い、シリカゲルカラム（４，８Ｘ２４ｃｍ）でフラ ッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を、更に、溶出液としてジクロロメ タン：メタノール（９：１）を用いて、シリカゲルカラム（２゜５Ｘ４０ｃｍ） でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって更に精製した。溶媒を真 空下にエバポレートし、凍結乾燥して０．３０ｇの２−アミノ−６−（シクロプ ロピル−アミノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス ローペントフラノシル）−９８−プリン（３３％）を得た。

ｍｐ　７５　°Ｃ； ＴＬＣＲｆ　Ｏ，６６（ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ、ＭｅＣＮ：１５ＮＮＨ，ＯＨ： Ｈ２０／８５：５＝１０）；（（１１，’。−２６，４°　（ｃ＝ｏ、５．ＤＭ Ｆ）；ＵＶχ、、ｌｌ（Ｅ　Ｘ　１Ｏ−３）　ａｔ　ｐＨ７，２８３（１３，７ ）及び２６１　（９，２）；　ａｔ　ｐＨ１３，２８３（１３，８）及び２６１ 　（９−３）； ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）　６７．９３　（８，ＬＨ。

Ｈ，）、７．４４　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ，Ｊ＝３．８　Ｈｚ）、６．２２（ｄｄ、 ＬＨ，Ｈ，、、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．８５（ｂ、２Ｈ，ＮＨ ，）、５．５２（ｔ、ＬＨ，ＯＨ，、。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ，、、Ｊ＝５４．１Ｈｚ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．１９　（ｄｔ、ｌＨ，Ｈ４，Ｊ＝２７．５）１ｚ。

Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．６０　（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔｒｉｐｌｅｔ、２Ｈ。

Ｈｌ及びＨ３，、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．９７．２．８１．　及び２．５８　（ ３ｍ、３Ｈｔｏｔａｌ、　Ｈ，、、２，、及びＣＨ，ＣＨ，ＣＨ）　、及び０． ６６　及び０．５８　（２ｍ、４Ｈ。

ＣＨ７ＣＨ２ＣＨ）； ＭＳ　（ｃｉ）３０９　（Ｍ＋１）、２Ｂ９　（Ｍ−Ｆ）、１９１（Ｍ　Ｈ２− Ｃ５Ｈ、Ｆ　−０２） 元素分析　（Ｃ工、Ｈ，、ＦＮ６０２．０．６Ｈ２０，０，３Ｃ２Ｈ，Ｏ）Ｃ， Ｈ，Ｆ、Ｎ。

Ｃａ１ｃｕｌａｔｅｄ：　Ｃ，４９，０６；　Ｈ，６，０５；　Ｆ、５．７１； Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，０６；　Ｈ，５，８４；　Ｆ、５．９７；　Ｎ、２５ ．００例４ ２−アミノ−６−（１−ピペリジノ　−９−２３−ジデオキシ−３−フルオロ− −Ｄ−エリスロベントフラノシル）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−（ｌ−ピペリジノ）−９Ｈ−プリンは、２−アミノ−６−クロ ロプリン（アルドリッチケミカルカンパニー製）の塩素基をピペリジン（アルド リッチケミカルカンパニー製）で置換することによって調製した。

２−アミノ−６−（ｌ−ピペリジノ）−９Ｈ−プリン（０゜６０ｇ、２．　７ｍ ｍｏｌ）及び２“、３°−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン（０，５０ｇ、 ２．　２ｍｍｏｌ）を０．　０４％のカリウムアジドを含有するリン酸三カリウ ムバッファ（５０ｍｅ、１０ｍｈｌ）、ｐＨ７，０に懸濁した。ＤＥＡＥ＝セル ロースに固定したプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１１２０１，Ｕ、）及び チミジンホスホリラーゼ（ＩＯ２０００Ｉ　、Ｕ、　）　（ＫｒｅｎｉＬｓｋｙ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０゜３６１５　（１９８１）及び米国特許４ ，３８１，３４４）を反応物に加え、懸濁物を４５℃で撹拌した。３日後に、反 応物にＭｅＯＨ（１００ｍｅ）を加えた。反応物を、ＡＧＩ−Ｘ２を含有するカ ラム（ＯＨ−型、２．５ＸＩＯｃ＋ｎ）にかけ、メタノールで溶出した。生成物 を含む両分をプールし、濃縮し、溶出液としてジクロロメタン：アセトン（９： ｌ）を用い、シリカゲル（２，５Ｘ２０ｃａ＋）でフラッシュクロマトグラフィ ーにかけた。溶媒を除去し、凍結乾燥し、０．４１ｇの２−アミノ−６−（ｌ− ピペリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロベ スロフラノシル）−９Ｈ−プリン（５５％）を得た。

ｍｐ　１０１−１０４　’Ｃ； ［（１１，２０−１５，６（ｃ＝０．５０．ＤＭＦ）；ＵＶ　入、、、（Ｅ　Ｘ 　１０−’）　ａｔ　ｐＨ７，２８７（１７，６）；　ａｔｐＨ１３，２８７（ １７，６）； ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　６７．９７　（ｓ、ＩＨ。

Ｈ８）、６．２６　（ｄｄ、ＬＨ，Ｈ，、、Ｊ＝９．４Ｈｚ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．８６　（ｂ、２Ｈ，ＮＨ２）、５．５０　（ｔ。

ＩＨ，ＯＨ６，、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０　（ｍ、ＬＨ，Ｈ３，）。

４．２５　及び４．１４　（２ｍ、５Ｈ，Ｈ，、、ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２）。

３．６０　（ｔ、２Ｈ，Ｈｌ、　及びＨ６−、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．８９及び ２．６０　（２ｍ、２Ｈ，Ｈ２，及び、、）、１．６７　及び１．５５　（２ｍ 、６Ｈ，（ＣＨ２）３）；ＭＳ　（ｃｉ、）３３１　（Ｍ＋１）、３１７　（Ｍ −Ｆ）、２１９（ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，ＦＯ２）　＋ 元素分析　ｆｏ、ｒ　Ｃ，、Ｈ，ＦＮ６０７．０．３５Ｈ２０Ｃａｌｃｕｌａｔ ｅｄ：　Ｃ，５２，５８；　Ｈ，６，３８；　Ｆ、５．５４；Ｎ、２４．５２ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，７８；　Ｈ，６，５０；　Ｆ、５．４２；　Ｎ、２４ ．３８例５ ２−アミノ−６−（ｌ−ピロリジノ　−９−（２３−ジデオキシ−３−フルオロ −−Ｄ−エリスロベントフラノシル）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−（１−ピロリジノ）−９Ｈ−プリンは、２−アミノ−６−クロ ロプリン（アルドリッチケミカルカンパニー製）の塩素基を、ピロリジン（アル ドリッチケミカルカンパニー製）で置換することによって調製した。

２−アミノ−６−（１−ピロリジノ）〜９Ｈ−プリン（０゜５９ｇ、２．　８ｍ ｍｏｌ）及び２゛、３”−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン（０，５０ｇ、 　２．　２ｍｍｏｌ）を０．０４％のカリウムアジドを含有するリン酸三カリウ ムバッファー（５０ｍｌ、１０ｍＭ）　、　ｐＨ７，０を加えた。ＤＥＡＥ−セ ルロースに固定したプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１１２０１、Ｕ、）及 びチミジンホスホリラーゼ（１０，００Ｏ工、Ｕ、）を反応物に加え、懸濁物を ４５℃で撹拌した。

３日後１反応物にメタノール（１０ｍ／りを加えた。該反応物を、ＡＧＩ−Ｘ２ 　（ＯＨ−型、２．５Ｘ１０ｃｍ）を含有したカラムにかけ、Ｍ　ｅ　ＯＨで溶 出した。

生成物を含有する両分を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（９７：　 ３）を用い、シリカゲル（２，５Ｘ２０（７））でフラッシュクロマトグラフィ ーにかけた。溶媒を除去し、凍結乾燥して０．４９１ｇの２−アミノ−６−（ｌ −ピロリジノ）　−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス ロベントフラノシル）−９Ｈ−プリン（６８％）を得た。

ｍｐ　１０１−１０４　ｌ１ｌＣ； ［α、２゜−１５，２（ｃ＝０．５．ＤＭＦ）；ＵＶ　ｌ、、ｔ（Ｅ　Ｘ　１０ −”）　ａｔ　ｐＨ７，２８３（１６，０）　及び２６７　（１１，４）　（ｓ ｈ）；　ａｔ　ｐａ　１３．２８４　（１６，０）及び２６６　（１１，２）　 （ｓｈ）； ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６　７．９４　（ｓ、ＬＨ。

Ｒ，）、６．２６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ，、、Ｊ＝９．４Ｈｚ。

Ｊ＝５．６Ｈ２）、５．８２　（ｂ、２Ｈ，ＮＨ，）、５．５３　（ｔ。

ＩＨ，ＯＨ３，、Ｊ＝５．６）１ｚ）、５．４２　（ｄｍ、ＩＨ，Ｈ，、。

Ｊ＝５３．５Ｈｚ）、４．２０　（ｄｍ、ＩＨ，Ｈ，、、Ｊ＝２７．３Ｈｚ）。

３．９６　（ｂ、４Ｈ，２Ｃ１（２）、３．６０　（ｔ、２Ｈ，Ｈ３，及びＨ， 、、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．９０　及び２．５５　（ｍ、２Ｈ，Ｈ，。

及びＨ２−）Ｆ　及び１−９１（ｂ、４Ｈｒ　（ＣＨ２）２）；ＭＳ　（ｃｉ） 　３２３　（Ｍ＋１）、３０３　（Ｍ−Ｆ）、２０５（ＭＨ，−Ｃ，Ｈ，ＦＯ２ ）　。

元素分析　ｆｏｒ　Ｃ，４Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，、０、３５Ｈ２０Ｃａｌｃｕｌａｔ ｅｄ：　Ｃ，５１，１７；　Ｈ，６，０４；　Ｆ、５，７８７Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ ，５１，１４；　Ｈ，５，Ｂ３；　Ｆ、５．５８；　Ｎ、２５．３６活性成分を ポビドン溶液を用いて湿った顆粒にし、次いでステアリン酸マグネシウムを加え 、圧縮することによって以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを調製した。

製剤Ａ ｍｇ／タフ゛レット　ｍｇ／タフ゛レフト（ａ）活性成分　２５０　２５０ ｍｇ／りブレット　ｍｇ／タフ゛レット（ａ）活性成分　２５０　２５０ 製剤Ｃ ｍｇ／タフルフト 活性成分　１００ ラクトース　２００ 澱粉　５０ 以下の製剤り及びＥを、混合した成分を直接（こ圧縮することによって調製した 。製剤Ｅ中のラクトース（よ、直接圧縮タイプ（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｔ−”Ｚ ｅｐａｒｏｘ”）である。

活性成分　２５０ 活性成分　２５０ 製剤Ｆ（放出を制御した製剤） 成分（以下の）をポビドン溶液を用し）て湿った顆粒（こし、次いでステアリン 酸マグネシウムを加え、圧縮することによって本製剤を調製した。

ｍｇ／タフ゛レット （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルＫＭ４プレミア ム（Ｍｅｔｈｏｃｅ１ＭＫ４　Ｐｒｅｍｉｕｍ）） 薬剤の放出は約６〜８時間起こり、１２時間後に終了した。

上記例２において製剤りの成分を混合し、該混合物を２部分（ｔｗｏ−ｐａｒｔ ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって、カプセル製剤を調製した。製 剤Ｂ（以下のもの）を同様（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＰ、　８．　１４３ （Ｃ）ナトリウムスターチグリコールレート　２５（ｄ）ステアリン酸マグネシ ウム　一旦（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）　４０００ＢＰ　３５０活性成分　２５ ０ レシヂン　１００ アラキスオイル（八ｒａｃｈｉｓ　０ｉｌ）　１工Ω二〇−レシチン及びアラキ スオイルに活性成分を分散し、該分散物を軟質で弾力性のあるゼラチンカプセル に詰めることによって、製剤りのカプセルを調製した。

製剤Ｅ（放出を制御したカプセル） 活性成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を押出機を用いて押し出し、次いでこの押出 し物を球状にし、乾燥することによって、以下の放出が制御されたカプセル製剤 を調製した。次に乾燥したベレットを放出制御膜（ｄ）でコートし、２部分（ｔ ｗｏ−ｐａｒｔ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

ｍｇ７カブ七ル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶性セルロース　１２５ （ｃ）ラクトースＢ、　Ｐ、　１２５ 活性成分　０．２００　ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ又は水酸化 ナトリウム溶液、０．１Ｍ　ｑ、ｓ、ｔｏ　ｐＨ４，０がら７．０まで無菌水　 ｑ、ｓ、ｔｏ　１０ｆｆｌ／ 活性成分を大部分の水（３５℃〜４０’Ｃ）に溶解し、ｐＨを、塩酸若しくは水 酸化ナトリウムを適切に用いて４．０と７．０の間に調製した。次にバッチを水 を用いて所定の容積（ｖｏｌｕｍｅ）にし、無菌のミクロボアフィルターを通し て１０　ｒｎｅの無菌の琥珀色のガラスバイアル（ｔｙｐｅｌ）に濾過し、無菌 の栓で密封し、オーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌｓ）　した。

製剤Ｂ 活性成分　０．１２５　ｇ 無菌、パイロジエンフリー ｐＨ７のホスフェートバッファー　ｑ、ｓ、ｔｏ　２５ｍ／筋肉内注射 活性成分　０．２０　ｇ ベンジルアルコール　０．１０　ｇ グリコフロール７５　（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　１．４５ｇ注射用の水　ｑ、 ｓ、ｔｏ　３．ＯＯ＋ｎｅ活性成分をグリコフロールに溶解した。次にベンジル アルコールを加え溶解し、水を３ｍ１．まで加えた。この混合物を無菌のミクロ ボアフィルターを通して濾過し、３−の無菌の琥珀色のガラスバイアル（ｔｙｐ ｅｌ）に密封した。

活性成分　０．２５　ｇ ソルビトール溶液　１．５０　ｇ グリセロール　２．００ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５　ｇ 香料、ビーチ１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ／純水　ｑ、ｓ、ｔｏ　５ ．ＯＯｍｅ 活性成分をグリセロールと大部分の純粋の混合物に溶解した。次に、安息香酸ナ トリウムの水溶液をこの溶液に加え、更にソルビトール溶液を加え、最後にフレ ーバーを加えた。

この容積を純粋で補い、よく混合した。

活性成分　０．１２５　ｇ 無菌、パイロジエンフリーの ｐＨ７のホスフェートバッファ　ｑ、ｓ、ｔｏ　２５ｍ１活性成分（６３戸）　 ”　２５０ 高脂（Ｈａｒｄ　Ｆａｔ）　ＢＰ　１７７０（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　ｔｌ１５−　 Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　□＊活性成分をパウダーとして使用した。この 場合、少なくとも粒子の９０％が６３戸又はそれ以下の直径であった。

５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓをスチームジャッケトパン中において、最 大４５℃で融解した。活性成分を２００Ｆ＋のふるいを通してふるいにかけ、分 散が均質になるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソン（ｓ　ｉ　 ｌｖｅ　ｒｓｏｎ）を用いて混合しながらこれを融解したベースに加えた。混合 物を４５℃に維持し、残りのＷｉｔｅｏｓｏｌ　Ｈ２Ｓを懸濁物に加え、均一な 混合物になるまで撹拌した。均質の懸濁物を２５０７ｍのステンレススチール製 スクリーンを通し、連続的に撹拌しながら、４０℃に冷却した。３８℃から４０ ℃の温度で、２゜０ｇの混合物を適切な２　ｍｅのプラスチックモールドに詰め た。

生薬を室温にまで冷却した。

ペッサリー 活性成分（６３戸）２５゜ 無水デキストロース　３８０ 上記成分を直接に混合し、得られた混合物を直接に圧縮することによってペッサ リーを調製した。

例１３ Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ　に対する抗ウイルス活性式（Ｉ）の化合物の抗−Ｈ ＢＶ活性は、Ｋｏｒｂａ　Ｂ、Ｅ、及びｈｌｉｌｍａｎ　Ｇ、、Ａｎｔｉｖｉｒ ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１９９１．　ｖｏｌ、１５゜ｐｐ２］７−２２８に開 示された方法を用いて決定した。

５ｅｌｌｓら、ＰＮＡＳ　８ｇＪ１００５　（１９８７）及びＪ、Ｖｉｒｏｌ、 ６Ｌ　２８３６　（１９８８）に開示され特徴づけられたＨ　ｅ　ｐ　Ｇ　２の ヒトＨＢＶ産生細胞系を使用するアッセイで、ＨＢＶ慢性感染細胞の多くの特徴 を有していることが示された。これは、チンパンジーに感染を起こさせる能力に よって示されるように感染的である。細胞系は、抗ＨＢＶ活性を有する化合物を 同定するために試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で使用した。

抗ウィルス活性に対して化合物を試験するために、単層培養を９日間該化合物（ ５０〜２００μＭ）で処理した。細胞外ウィルス粒子ＤＮＡを含有する上清媒体 を０．４及び９日に採取し、プロパツ−ルＫ　（１ｍｇ／　ｍ／）及びドデシル 硫酸ナトリウム（１％）で処理し、５０℃で１時間インキュベートした。ＤＮＡ を等容積のフェノール、次いでクロロホルムで抽出し、次に酢酸アンモニウムと プロパツールを用いて沈殿させた。ＤＮＡ沈殿物を溶解し、Ｓｃｈ　ｌｅ　１ｃ ｈｅｒ及びＳ　ｃ　ｈ　ｕ　ｅＩｆ　（Ｓ　＆　Ｓ、１００ｐｔｉｃａｌ　Ａｖ ｅ、、Ｋｅｅｎｅ、ＮＨ０３４６１゜Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　７００．　１９ ８７）の手順を用いてニトロセルロースに集め、Ｊ、Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ、９８ ５０３　（１９７５）で５ｏｕｔｈｅｒｎによって開示された様に処理した。細 胞を採取し、グアニジンイソチオシアネートで細胞を細胞溶解させた後、細胞内 ＤＮＡ得た。細胞内ＤＮＡを細胞外ＤＮＡと同様の方法で取り扱った。酢酸アン モニウムとプロパツールで沈殿させた後、細胞内ＤＮＡを溶解し、制限酵素、Ｈ ｉｎｄＩＩＩで切断し、アガロースゲルに塗布し、次いで５ｏｕｔｈｅｒｎによ って開示されたように処理し、複製中間体（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ　ｉｎｔｅ ｒｍｅｄｉａｔｅ　ｆｏｒｍｓ）の量を測定した。薬剤は、培養培地に浸出した Ｄａｎｅ粒子の量を少なくとも１００倍減少したこと、及び細胞内複製中間体が 同様の減少をしたこと測定したときに抗ウイルス効果があると決定した。

細胞外ＨＢＶ　ＤＮＡ （ｍＩ！、培養培地） ０日　４日　９日 米治療細胞　７５　９８　７４ 治療細胞 ３　（ｉ００７ｍ）　５９　１３　０ ４　（２４，８７皿）８６　６３　７ ５　（２４，３７皿）　９５　４３　１４国ａｉＩＩ査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ 、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　コスザル力、ジョージ・ウォルターアメリカ合衆国、ノースカ ロライナ州 ２７５１４、チャペル・ヒル、ウォーターフォード・ブレイス　１００ （７２）発明者　フレニラスキー、トーマス・アンソニーアメリカ合衆国、ノー スカロライナ州 ２７５１４、チャペル・ヒル、ローレル・ヒル・ロード　１０６ （７２）発明者　ダルージ、スーザン・マリ−アメリカ合衆国、ノースカロライ ナ州 ２７５１４、チャペル・ヒル、アゼイリア・ドライブ　２９７

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物若くは生理学的に機能的な誘導体。 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）但し、Ｒ１はｎ−プロポキシ、シク ロブチロキシシクロプロピルアミノ、ピペリジノ、若しくはピロリジノ基を表す 。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、２−アミノ−９−（２，３−ジ デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスローぺントフラノシル）−６−ｎ−プ ロポキシ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−シクロブトキシ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ− β−Ｄ−エリスローベントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピロリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピペリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；及び これらの生理学的に機能的な誘導体から選択されるもの。
3. ３．２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２，３−ジデオキシ− ３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロペントフラノシル）−９Ｈ−プリン又はこれの 生理学的に機能的な誘導体。
4. ４．請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の生理 学的に機能的な誘導体。
5. ５．請求の範囲第４項に記載の誘導体であって、カルボン酸エステル、スルホネ ートエステル、アミノ酸、エステル、モノ−、ジ−若しくはトリホスフェートエ ステル及び塩から選択されるもの。
6. ６．請求の範囲第１項から５項の何れか１項に記載の化合物を、これらに対して 薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的製剤。
7. ７．単位投与形態での請求の範囲第６項に記載の製剤。
8. ８．錠剤若しくはカプセルの形態での請求の範囲第７項に記載の製剤。
9. ９．治療における使用のための請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載 の化合物又は請求の範囲第６項に記載の製剤。
10. １０．ウイルス感染の治療若しくは予防に対する医薬の製造のための請求の範囲 第１項から第５項の何れか１項に記載の化合物又は請求の範囲第６項に記載の製 剤の使用。
11. １１．請求の範囲第１０項に記載の化合物若しくは製剤の使用であって、該ウイ ルス感染がＢ型肝炎ウイルスである使用。
12. １２．感染動物中のウイルス感染の徴候若しくは影響の治療又は防止の方法であ って、治療的に効果的な量の、請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載 の化合物で前記動物を治療することを具備した方法。
13. １３．請求の範囲第１２項に記載の方法であって、該ウイルス感染がＢ型肝炎ウ イルスである方法。
14. １４．請求の範囲第１２項に記載の方法であって、効果的な量が、１日当たり、 体重１ｋｇ当たり０．５から１２０ｍｇである方法。
15. １５．請求の範囲第１２項に記載の方法であって、効果的な量が、１日当たり、 体重１ｋｇ当たり２から６０ｍｇである方法。
16. １６．式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの生理学的に機能的な誘導体を製造す るための方法であって、▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）但し、Ｒ１ はｎ−プロポキシ、シクロブチロキシシクロプロピルアミノ、ピペリジノ、若し くはピロリジノ基を表す； 該方法が、 （Ａ）式（ＩＩ）のプリン塩基若しくはこれらの機能的等価体を、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）但し、Ｒ１は先に定義したとおり である；式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、式（Ｉ）の化合物を形成するか、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）但し、Ｒ４は水素若しくは水酸 基の保護基を表し、Ａは、ホスフェート基若しくはそれらの塩、又は（ＩＩ）以 外のプリン若しくはピリミジン部又は脱離基である； 又は （Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、エリスロの立体配置で前駆基Ｚをフッ素原子に変 換するために提供される試薬及び／又は条件下で反応し、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）但し、Ｒ１は先に定義したとお りであり、Ｚはフッ素原子に対する前駆基を表す。 その後、若しくはこれと同時に１以上の以下の任意の変換を行う （ｉ）任意の残りの保護基を除去すろ；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が形成される 場合は、これを式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは生理学的に機能的な 誘導体に変換する；又は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しく は生理学的に機能的な誘導体又はこれらの任意の溶媒化合物が形成される場合、 この誘導体を、式（Ｉ）の化合物、又は、式（Ｉ）の化合物の他の誘導体に変換 する； ことを具備する方法。
17. １７．２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス ローペントフラノシル）−６−ｎ−プロボキシ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−シクロブトキシ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ− β−Ｄ−エリスローベントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピロリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローベントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピペリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；及び これらの生理学的に機能的な誘導体から選択される式（Ｉ）の化合物の製造のた めの請求の範囲第１６項に記載の方法。
18. １８．２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２，３−ジデオキシ −３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ぺントフラノシル）−９Ｈ−プリン又はこ の生理学的に機能的な誘導体の製造のための請求の範囲第１６項に記載の方法。
19. １９．請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の生 理学的に機能的な誘導体の製造のための請求の範囲第１６項に記載の方法。
20. ２０．請求の範囲第１９項に記載の方法であって、該誘導体が、カルボン酸エス テル、スルホネートエステル、アミノ酸エステル、モノ−、ジ−若しくはトリホ スフェートエステル及び塩から選択される方法。
21. ２１．式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの生理学的に機能的な誘導体を含有す る薬学的製剤の製造方法であって、▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ） 但し、Ｒ１はｎ−プロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロピルアミノ、ピペリ ジノ、又はピロリジノ基である； （Ａ）式（ＩＩ）のプリン塩基若しくはこれらの機能的等価体を ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）但し、Ｒ１は先に定義したとおり である。 式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、式（Ｉ）の化合物を形成するか、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）但し、Ｒ４は水素若しくは水酸 基の保護基を表し、Ａは、ホスフェート基若しくはそれらの塩、又は（ＩＩ）以 外のプリン若しくはピリミジン部又は脱離基である； 又は （Ｂ）式（ＩＶ）の化合物をエリスロの立体配置で前駆基Ｚをフッ素原子に変換 するために提供される試薬及び／又は条件下で反応し、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）但し、Ｒ１は先に定義したとおり であり、Ｚはフッ素原子に対する前駆基を表す； その後、若しくはこれと同時に１以上の以下の任意の変換を行う （ｉ）任意の残りの保護基を除去する；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が形成される 場合は、これを式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは生理学的に機能的な 誘導体に変換する；又は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しく は生理学的に機能的な誘導体又はこれらの任意の溶媒化合物が形成される場合、 この誘導体を、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の他の誘導体に変換す る； を具備した方によって前記化合物を製造し、更に、生じた式（Ｉ）の化合物を、 １以上の薬学的に許容しうる担体と混合し、前記薬学的製剤を形成することを具 備した方法。
22. ２２．２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス ローベントフラノシル）−６−ｎ−プロポキシ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−シクロブトキシ−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ− β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）ー９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピロリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−６−（１−ピペリジノ）−９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ ロ−β−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；及び これらの生理学的に機能的な誘導体から選択される化合物を含有する製剤の製造 のための請求の範囲第２１項に記載の方法。
23. ２３．２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２，３−ジデオキシ −３−フルオローβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン又はこ の生理学的に機能的な誘導体を含有する薬学的製剤の製造のための請求の範囲第 ２１項に記載の方法。