JPH07502527A - 低投与量のヒスタミン−ｈ２−受容体拮抗薬含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 低投与量のヒスタミン−Ｈ２−受容体拮抗薬含有組成物本発明は、胃障害の治療 およびそれに使用するための医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、 ドラソグデリハリーシステム内に含有されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬から なる経口投与用医薬組成物を使用する、胃障害、特に、急性胃障害、例えば、胃 性消化不良、胸やけおよび胃炎、ならびに胃７＊瘍および消化性潰瘍の局所治療 に関する。本発明における使用のための組成物は、胃壁を横切って、壁細胞受容 体上のＨ２−受容体への局所的運搬を行うのに特に適している。

ヒスタミント■２−受容体拮抗薬、例えば、シメチジン、ラニチジン、ニゼチジ ンおよびファモチジンは、胃壁の胃腺内に局在する酸分泌性壁細胞に対して直接 作用することによって、酸分泌を低下させる。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬は、多くの胃障害、特に、消化性潰瘍および胃／ Ｉｔ瘍の治療に顕著に効果的であるが、治療に反応しないある轡者グループが存 在する。さらに、投与および作用の開始の間の時間経過は、急性の自己限定性胃 障害の治療におけるヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の有効性を制限する。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬は、胃酸過多などの急性の自己限定性胃障害の自 己投薬（ｓｅｌｆ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）において有効性を有するものである 。しかしながら、それらの作用の遅い開始は、症状の急速な色部のための消費者 の要求に適合しそうにない。

さらにまた、症状の急速な色部を達成させようとする試みにおける高投与量の使 用は、非処方使用に適していない。実際に、標準的な治療投与量からの減少は、 自己投薬のために望ましい。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬および制酸薬を含む他の医薬的に活性な物質の共 投与（ｃｏ−ａｄｍｊｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が研究されてきた。制酸薬との共 投与の理論的解釈は、制酸薬が中和によって過剰の胃酸度の症状からの急速な色 部をもたらし、一方、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬が壁細胞からの酸の分泌を 阻害することによって独立して作用するということである。

しかしながら、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬を、制酸薬、特に、高い酸中和能 を有する制酸薬と共投与すると、しばしば、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の血 漿生物学的利用能の実質的な低下が見られるということは、よく知られている［ ボートマー・シー（Ｂｏｄｅｍａｒ　Ｇ、）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、 １．４４４−４４５．１９７９　；ミハリイ・ノー・ダブリュ（Ｍｉｈａｌｙ　 Ｇ、Ｗ、）ら、プリティッリン・ノエイ・エイチ（Ｌｉｎ　Ｊ、Ｈ，）ら、プリ ティッンユメジャーナル・オブ・クリニカル・フーｒ−マコロノ−（Ｂ、　Ｊ、 Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、λ４，５５１−３．１９８７］。したが って、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬一制酸薬の組合せは、一般に禁忌を示す。

ＥＰ−Ａ−０１９３４００＜レキット（Ｒｅｃｋｉｔｔ）および：Ｉ−ルマン（ Ｃｏｌｍａｎ））には、重量比１０：１〜１：１０のヒスタミンＨ２−受容体拮 抗薬およびポリアクリル酸ナトリウムの混合物からなる医薬組成物が開示されて いる。

該組成物は、胃炎または胃十二指腸潰瘍の治療における使用のために開示されて いる。該組成物は、制酸薬を含んでもよい。制酸薬の使用は、結果として液体組 成物の粘度を低下させ、これによって、注ぎ易い液体調製物の設計において多少 の粘度制御を与えることが開示されている。

ＥＰ−Ａ−０１９３４００にしたがって、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬および ポリアクリル酸塩の間の相乗効果は、使用されるヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬 の低い投与量の可能性を生じ、結果として副作用を低下させる。ＥＰ−Ａ−０１ ９３４００には、／メチシンの場合８００〜１０ｓｑの範囲の、ならびにラニチ ジンの場合１５０〜５１ｇの範囲のヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の通常の単位 投与量が開示されている。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬を使用する現在の治療は、全身的に作用する。

すなわち、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬は、血液から壁細胞受容体へ運搬され る。

国際特許公開番号Ｗ０９２１００１０２には、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の 、壁細胞壁の受容体への局所的運搬を促進させるために制酸薬と組み合わせてヒ スタミンＨ２−受容体拮抗薬を使用する胃障害の経口治療が開示されている。

局所的運搬は、ヒスタミン）１２−受容体拮抗薬単独の場合と比較して、ヒスタ ミンＨ２−受容体拮抗薬の胃壁受容体部位生物学的利用能を増大させ、ヒスタミ ンＨ２−受容体拮抗薬の酸分泌低下能を増大させる。

酸分泌低下能の増大は、潰瘍患者、特に、胃酸過多患者の治療、非反応者（ｎｏ ｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）と診断されたこれら患者の治療において、ならびに、 急性胃障害、例えば胃酸過多による胃障害のための単回投与自己投薬の開始期を 減少させるのにも優れていると開示されている。

国際特許公開番号Ｗ０９２１００１０２には、約２５〜４００１９のＨ２−受容 体拮抗薬／メチノンの投与量、典型的には、投与形態当たりンメチジン約５０〜 ２００ｍａが開示されている。シメチジンの投与量２５〜５０デ９は、現在治療 効果を与えると考えられている投与量よりも低い。ヒスタミンＨ２−受容体拮抗 薬および制酸薬の間の相乗効果によってもたらされるヒスタミンＨ２−受容体拮 抗薬の減少した投与量を使用するための効果は、局所的運搬の優れている特徴と して開示されている。

驚くべきことに、ヒスタミン１１２−受容体拮抗薬および制酸薬の組合せが、ヒ スタミンＨ２−受容体拮抗薬およびポリアクリル酸塩の間の相乗効果を頼りにせ ずに治療効果が得られるように、非常に低い投与量のヒスタミンＨ２−受容体拮 抗薬の壁細胞組織受容体への局所的運搬を介して、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗 薬の局所的胃壁受容体部位生物学的利用能を増大させるのに有効であることが判 明した。

したがって、本発明は、胃障害治療用薬物製造のためのヒスタミンＨ２−受容体 拮抗薬および制酸薬からなる経口投与用医薬組成物の使用であって、該組成物が ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬のｐＫａと実質的に同等のｐＨを与えるように最 適に緩衝化され、単位投与形態当たりのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量 が２５１未満であることを特徴とする医薬組成物の使用を提供するものである。

本発明の組成物における使用のためのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬としては、 シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンが挙げられ、好ましくは、シメチジ ンおよびラニチジンであり、特に、シメチジンである。公知のヒスタミンＨ２− 受容体拮抗薬のｐＫａ値は、薬理学的文献から容易に入手可能である。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量は、重量に基づいて選択された拮抗薬の 効力に従って、および症状の重篤度に従って選択される。

拮抗薬の好適な投与量は、シメチジンの場合、１１９〜２５諺９、好ましくは、 １ｍ９〜１０麿９、例えば、５．１０．１５まｔこは２０Ｉ９である。

拮抗薬の好適な投与量は、ラニチジンの場合、１富９〜２５１９、好ましくは、 １篇９〜１０璽９、より好ましくは、１１９〜５１９、例えば、１．２．３．４ ．５．１０．１５まｔこは２０璽９である。

拮抗薬の好適な投与量は、ファモチジンの場合、１■ｇ〜１０吋、好ましくは、 １１〜５Ｑ、例えば、１．２．３．４．５．６．７．８または９１９である。

本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬のｐＫａと実質的に同等のｐＨを与え るように最適に緩衝化されたヒスタミント１２−受容体拮抗薬および制酸薬から なる局所作用性医薬組成物の有効量を患者に投与することからなる胃障害の治療 方法であって、単位投与形聾当たりのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量が ２５璽９未満であることを特徴とする治療方法を提供するものでもある。

さらなる態様では、本発明は、ヒスタミンＩ４□−受容体拮抗薬のｐＫａと実質 的に同等のｐＨを与えるように最適に緩衝化されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗 薬および制酸薬からなる胃障害の治療における使用のための局所作用性医薬組成 物であって、単位投与形態当たりのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量が２ ５ｍ９未満であることを特徴とする医薬組成物を提供することでもある。

本発明における使用のための組成物は、好適には、ヒスタミンＨ２＝受容体拮抗 薬のｐＫａと実質的に同等の局所的ｐＨを与え、経時的にｐＨプロフィルを与え る平衡ｐＨ１酸中和能および胃耐性時間を有する制酸薬である緩衝化成分の使用 によって最適に緩衝化される。

この、胃粘膜を介してＨ２−受容体拮抗薬を局所的に運搬することの研究は、胃 酸過多などの２性の自己限定性胃障害の自己投薬において特に有効なものである 。壁細胞の８２−受容体で薬物の濃度を増加させ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗 薬を非常に低い投与量て有効にさせる本発明の局所的運搬は、これらの障害の治 療に特に有効なものとみなされる。

好適な緩衝化成分についての前記パラメーターは、当業者にとって容易に入手可 能である。本発明の組成物における使用のための好適な緩衝化剤としては、水酸 化アルミニウム、水酸化マグネ／ラム、水酸化アルミニウムー炭酸マグネシウム 共乾燥ゲル、炭酸マグネ／ラム、酸化マグネ／ラム、ケイ酸アルミニウムマグネ ／ウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ビ スマス、クエン酸、酒石酸、安い香酸、ソルビン酸およびリン酸のアルカリ金属 塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

さらに、好適な制酸薬は、変形された標準的な２−コンパートメントモデルを基 本とする薬物動態モデルを使用して、選択されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬 の酸分泌低下能の薬物勧善分析によって選択される。冑および腸を別々に説明す るためのさらなるコンパートメントの導入、ならびに、壁細胞組織受容体コンパ ートメントを代表する組織コンパートメントおよび胃内腔の間の運搬を伴う該モ デルは、選択されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬についての薬物勧善を説明す るのに使用される。該モデルは、胃排出の機能としての壁細胞組織受容体コンパ ートメントてのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の局所的生物学的利用能の低下、 ならびに局所的胃吸収の機能としての壁細胞組織受容体コンパートメントにおけ る局所的生物学的利用能の増大および胃ｐＨに対するそれらの依存性を示す。胃 ｐＨは、制酸薬によって影響される。かくして、公知の平衡ｐＨ値、酸中和能お よ；（胃耐性時間を挿入することによって、所定の制酸薬の適性が測定される。

慣用のヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬治療は、全身的に作用し、薬物は、血流を 介して体のすべての部分に分配される。したがって、非標的体組織が薬物に曝露 されると解される。局所的標的化ドラッグデリバリーシステムの優れている点は 、非常に低い投与量のヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬が使用され、その結果、薬 理的に関連する投与量が非標的組織に達しないことである。

壁細胞組織受容体から胃内腔中へのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の排出は、拮 抗薬の局所的生物学的利用能を低下させ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の壁細 胞組織受容体中への両性吸収は、該拮抗薬の局所的生物学的利用能を増大させる 。低下した投与量のヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬を使用する本発明の優れた特 徴は、胃環境においてヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬を緩衝化さ也胃内腔中への 拮抗薬排出を有効に減少させ、胃内腔からの吸収を増加させ、胃環境においてヒ スタミンＨ２−受容体拮抗薬の耐性時間を増加させることによってもたらされる 。

さらに、本発明組成物による治療は、本発明の組成物を急性胃炎の治療のために 特に好適にさせる作用のより急速な開始を提供すると解される。

本発明のさらなる態様は、所定の組成物中に存在する制酸薬の量は、ヒスタミン Ｈ２−受容体拮抗薬の投与量と無関係なことである。

制酸薬または緩衝化成分の量は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬のｐＫａと実質 的に同等のｐＨを与えるように最適に選択される。

二重の役割を果たすことが緩衝化成分の特徴である。１つの態様では、制酸薬の 作用の許容されるモードでは、中和によって過剰の胃酸度の症状からの色画をも たらす。より重要な第２の態様では、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の吸収を増 強させるのに適切な緩衝化された賦形剤として作用するために役立つ。緩衝化剤 の投与量は、両方の効果を達成するように選択される。

水酸化マグネシウムの好適な投与量の範囲は、約１５０１９〜３０００ｍｇ、例 えば、約３００１〜６００−９などの約３００諺ｇ〜１５００１９である。

水酸化アルミニウムの好適な投与量の範囲は、約１８０１９〜３６００ｕ、例え ば、３６０〜７２０ｕなどの約３６０ｍ９〜１８００１ｇである。

炭酸水素ナトリウムの好適な投与量の範囲は、約４００−ｇ〜８０００ｕ、例え ば、約８００寓ｇ〜１６００園９などの約８００窮ｇ〜４０００１ｇである。

本発明における使用のための組成物は、医薬的に許容される担体を含有してもよ い。組成物は、発泡性または非発泡性粉末剤もしくは錠剤、カプセル、懸濁液剤 または分散物などの固体または液体形態で経口投与用に製剤化される。かくして 、組成物は、所望により、さらに、とりわけ、増粘剤、保存剤ならびに着色剤お よびフレーバー剤を含む医薬的に許容される補助剤を含有する医薬的に許容され る賦形剤との混合によって製剤化される。

非常に低い投与量のヒスタミンＨ１−受容体拮抗薬からなる本発明における使用 のための医薬組成物は、新規であり、そのままで、本発明のさらなる態様を形成 すると思われる。

以下の実施例によって、本発明を説明する。

慣用の装置を使用して、制御温度および湿度の条件下で成分を乾燥ブレンドする 。

慣用の方法で、活性制酸成分を顆粒化またはスプレィ乾燥する。該顆粒およびヒ スタミンＨ２−受容体拮抗薬を慣用の錠剤化助剤、充填剤および風味助剤と一緒 にブレンドし、該ブレンドを慣用の機械で錠剤化する。

粉末製剤 実施例１ 錠剤製剤 国際調査報告　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０２３４７フロントページの続き （５１）　Ｉｎｌ　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３３１００　 ９４５４−４Ｃ３３１０８ＡＥＭ　９４５４−４Ｃ ３３／１０　９４５４−４Ｃ ３３／１２　９４５４−４Ｃ ３３／２４　９４５４−４Ｃ ３３／４２　９４５４−４Ｃ Ｉ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．胃障害治療用薬物製造のためのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬および制酸薬 からなる経口投与用医薬組成物の使用であって、該組成物がヒスタミンＨ２−受 容体拮抗薬のｐＫａと実質的に同等のｐＨを与え、Ｈ２−受容体拮抗薬の局所的 吸収を促進させるように最適に緩衝化され、単位投与形態当たりのヒスタミンＨ ２−受容体拮抗薬の投与量が２５ｍｇ未満であることを特徴とする医薬組成物の 使用。
2. ２．組成物が、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬のｐＫａと実質的に同等の局所的 ｐＨを与え、経時的にｐＨプロフィルを与える平衡ｐＨ、酸中和能および胃耐性 時間を有する制酸薬である緩衝化成分で最適に緩衝化される請求項１記載の使用 。
3. ３．潰瘍患者における胃障害の治療のための請求項１または２記載の使用。
4. ４．急性胃障害の単回投与治療のための請求項１または２記載の使用。
5. ５．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬がシメチジン、ラニチジンまたはファモチジ ンである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
6. ６．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬がシメチジンである請求項５記載の使用。
7. ７．シメチジンの投与量が投与形態当たり１〜２５ｍｇである請求項６記載の使 用。
8. ８．シメチジンの投与量が投与形態当たり１〜１０ｍｇである請求項７記載の使 用。
9. ９．組成物が水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム− 炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸 マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ビスマス、ケイ酸ア ルミニウムマグネシウム、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ソルビン酸もしくはリ ン酸のアルカリ金属塩、または前記制酸薬のいずれかの組合せで緩衝化される請 求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
10. １０．平衡ｐＨ、酸中和能および胃耐性時間がヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の ｐＫａと実質的に同等のｐＨを与えるように最適に緩衝化されたヒスタミンＨ２ −受容体拮抗薬および制酸薬からなる局所作用性医薬組成物の有効量を患者に経 口投与することからなる胃障害の治療方法であって、単位投与形態当たりのヒス タミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量が２５ｍｇ未満であることを特徴とする治療 方法。
11. １１．平衡ｐＨ、酸中和能および胃耐性時間がヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の ｐＫａと実質的に同等のｐＨを与えるように最適に緩衝化されたヒスタミンＨ２ −受容体拮抗薬および制酸薬からなる胃障害治療用医薬組成物であって、単位投 与形態当たりのヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬の投与量が２５ｍｇ未満であるこ とを特徴とする医薬組成物。