JPH0735372B2 - 置換１−（２ｈ）−イソキノリノン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は高血圧、うっ血性心不全及び高眼
内圧の治療上有用なアンギオテンシンII拮抗剤である構
造式Ｉの新規化合物に関する。

【０００２】本発明は新規化合物の製造方法、活性成分
として１種以上の化合物を含有した医薬処方物並びに高
血圧、うっ血性心不全及び高眼内圧の治療方法にも関す
る。

【０００３】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性も有する。それらはアルツハイマー症、健忘症及び老
人性痴呆を含めた知覚機能不全の治療上有用である。こ
れらの化合物は不安緩解及び抗うつ性質も有し、したが
って不安及び緊張の症状の軽減並びに抑うつ又は不快精
神状態にある患者の治療上有用である。

【０００４】加えて、これらの化合物は抗ドーパミン作
動性を示し、このため精神分裂病のようなドーパミン機
能不全を伴う障害を治療するために有用である。本発明
の化合物は高血圧又はうっ血性心不全症状も有する患者
におけるこれら症状の治療に特に有用である。

【０００５】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧進展及び
維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）のオクタペプチドホル
モンは肺臓、腎臓及び他の多くの臓器の血管内皮を局在
するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギ
オテンシンＩの開裂において主に血中で産生され、ＲＡ
Ｓの最終産物である。ＡIIは細胞膜上に存在する特異的
レセプターと相互作用することでその作用を発揮する強
力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳをコントロールす
る上で可能な様式の１つは、アンギオテンシンIIレセプ
ター拮抗である。ＡIIのいくつかのペプチドアナログは
そのレセプターを競合的に遮断することでこのホルモン
の効果を阻害することが知られているが、但しそれらの
実験的及び臨床的適用は部分的作動剤活性及び経口吸収
性欠如により制限された〔Ｍ．アントナッシオ、クリニ
カル・アンド・エクスペリメンタル・ハイパーテンショ
ン、Ａ４、第２７−４６頁、１９８２年（M.Antonacci
o,Clin.Exp.Hypertens., Ａ４，２７−４６（１９８
２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及びＧ．Ｈ．アンダ
ーソン、Jr.,高血圧のハンドブック：降圧剤の臨床薬理
学、編集Ａ．Ｅ．ドイル、第５巻、第２４６−２７１
頁、エルスビア・サイエンス・バブリッシャー、アムス
テルダム、オランダ、１９８４年（D.H.P.Streeten and
G.H.Anderson,Jr.-Handbook of Hypertension,Clinica
l Pharmacology of Antihypertensive Drugs,ed.A.E.Do
yle,Vol.５，pp. ２４６−２７１，Elsevier Science P
ublisher,Amsterdam,The Netherlands,１９８４）〕。

【０００６】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は、米
国特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４７号
及び第４，８８０，８０４号；欧州特許出願第２８，８
３４号、第２４５，６３７号、第２５３，３１０号及び
第２９１，９６９号；Ａ．Ｔ．チューら、ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラポイティクス、第１５７巻、第１
３−２１頁、１９８８年〔A.T.Chiu,et al.,Eur.J.Phar
m.Exp.Therap.,１５７，１３−２１（１９８８）〕及び
Ｐ．Ｃ．ウォン(P.C.Wong)ら、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイ
ティクス、第２４７巻、第１−７頁、１９８８年〔J.Ph
arm.Exp.Therap, ２４７，１−７（１９８８）〕の論文
で開示された化合物である。すべての米国特許、欧州特
許出願第２８，８３４号及び第２５３，３１０号並びに
２つの論文では通常低級アルキル架橋で置換フェニルに
結合された置換イミダゾール化合物について開示してい
る。欧州特許出願第２４５，６３７号では降圧剤として
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸の誘導体及びそのア
ナログについて開示している。

【０００７】前記米国特許、欧州出願及び論文で開示さ
れた化合物はいずれも本発明の化合物のヘテロビシクロ
構造を有していない。

【０００８】本発明はアンギオテンシンII拮抗剤であっ
て高血圧、うっ血性心不全及び高眼内圧の治療に有用で
ある下記式Ｉの置換１−（２Ｈ）−イソキノリノン類及
びその薬学上許容される塩に関する：

【化２２】 上記式中：Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｂ）−ＳＯ₃ Ｒ⁵ （ｃ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）₂ （ｅ）−ＳＯ₂ −ＮＨ−Ｒ²²

【化２３】 （ｈ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｉ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｊ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｋ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｌ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²² （ｍ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²

【化２４】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）（ＯＲ⁴ ） （ｙ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²又は （ｚ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＲ²²であり （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を含む非置換、一
置換又は二置換５又は６員芳香族環であり、置換基は−
ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、
−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ
Ｈ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）及び−Ｎ（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル）₂ からなる群より選択される）；Ｒ^2a及
びＲ^2bは各々独立して， （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）ＮＨ₂ （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ （ｆ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ （ｇ）ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ （ｈ）ＣＦ₃ （ｉ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｊ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−Ｓ− （ｌ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル （ｍ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル （ｎ）アリール （ｏ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）又は （ｐ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルであり； Ｒ^3aは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシアルキルであり； Ｒ^3bは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アシルオキシ （ｆ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｇ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴ （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル） （ｊ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル） （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ （ｌ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルスルフィニル （ｍ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルスルホニル （ｎ）ＮＨ₂ （ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ （ｐ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ （ｑ）フルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル− （ｒ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ⁹ （ｓ）アリール （ｔ）フリル （ｕ）ＣＦ₃ （ｖ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル又は （ｗ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニルであり （上記においてアリールはフェニルもしくはナフチル又
は置換フェニルもしくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ（Ｒ
⁴ ）₂ 、ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチ
オ、ＯＨ及びＳＯ_X （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）からなる群
より選択される１又は２の置換置を有するナフチルであ
る）；Ｒ⁴ はＨ、アリール、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は置
換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルであり（置換基はアリール又はヘ
テロアリールである）；Ｒ^4aはアリール、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル又はアリール置換基で置換されたＣ₁ −Ｃ₆ アル
キルであり；Ｒ⁵ はＨ、

【化２５】 であるが、但しＲ⁴ がＨである場合Ｒ⁵ はＨでない；Ｅ
は単結合、−ＮＲ¹³（ＣＨ₂ ）_S −，−Ｓ（Ｏ）_X （Ｃ
Ｈ₂ ）_S −（ｓは０〜５である）又はＣＯ−であり； Ｒ⁶ は（ａ）アリール又は置換アリール（１又は２の置
換基はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 、−ＳＯ
₂ ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＯＨ、−
ＮＨ₂ 、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル及びＣ₃ −Ｃ₁₀アル
ケニルからなる群より選択される） （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニルもし
くはＣ₂ −Ｃ₅ アルキニル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、置換Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニルもしくは置換Ｃ₂−Ｃ₅
アルキニル（置換基はアリール、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアル
キル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＦ₂ ＣＦ₃ 、−
ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＯＲ⁴ −Ｎ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴ 、−ＣＯ
ＯＲ⁴ 及び−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ からなる群より選択され
る） （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香族５又は６
員環（Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択される１〜３のヘ
テロ原子を含み、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ及びＮＯ₂ からなる群より選択される） （ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｆ）Ｈであり； Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-8 アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル（置
換基は−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ⁴ ）₂ 、ＣＯＯＲ⁴ 、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）₂ 、−
Ｏ−ＣＯＲ⁴ 、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ
（Ｏ）_X −Ｒ²²、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
ＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
₂ ＮＨＣＯＲ²²，−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ ，−ＰＯ（ＯＲ
⁴ ）Ｒ⁹ ，−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＮ，−ＮＲ¹⁰ＣＯＯＲ²²，
−（ＣＨ₂ ）_1-4 Ｒ⁴ ，−ＣＯ−Ｒ⁴，−ＣＯ−ヘテロ
アリール，−ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²，−ＮＲ⁴ ＣＯ
Ｒ²²，

【化２６】 からなる群より選択される） （ｃ）−Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｄ）アリール−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（アリール基は非
置換であるか又はＶもしくはＷで一もしくは二置換され
ている） （ｅ）アリール又は置換アリール（置換基はＶ又はＷで
ある） （ｆ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＦ （ｇ）−ＯＲ^22a （ｈ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ −ペルフルオロアルキル （ｉ）−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ²² （ｊ）−ＣＯＯＲ⁴ （ｋ）−ＳＯ₃ Ｈ （ｌ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｍ）−ＮＲ^22a ＣＯＲ²² （ｎ）−ＮＲ^22a ＣＯＯＲ²² （ｏ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ⁹ （ｐ）−ＮＯ₂ （ｑ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｒ²² （ｒ）−ＮＲ^22a ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²

【化２７】 （ｔ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｕ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｖ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²² （ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｚ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁴ （ｚ）−テトラゾール−５−イル （ａａ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル） （ｂｂ）−ＣＯＲ^22a （ｃｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ （ｄｄ）−ＮＲ^22a ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｅｅ）−ＮＲ^22a ＳＯ₂ ＯＲ²² （ｆｆ）−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²

【化２８】 （ｌｌ）前記と同義のヘテロアリール又は

【化２９】 Ｖ及びＷは各々独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルコキシ （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル−Ｓ（Ｏ）_X − （ｆ）ＣＮ （ｇ）ＮＯ₂ （ｈ）Ｎ（Ｒ⁴ ）₂ （ｉ）ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）₂ （ｊ）ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｋ）ＣＯＲ⁴ （ｌ）ＣＦ₃ （ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｎ）ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル （ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキルチオ （ｐ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰ （ｑ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル又は （ｒ）Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルケニルであり； Ｒ⁹ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、アリール又はアリール
メチルであり；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり；
Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルケニ
ル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシアルキル又は

【化３０】 Ｒ¹²は−ＣＮ，−ＮＯ₂ ，−ＣＦ₃ 又は−ＣＯ₂ Ｒ⁴ で
あり；Ｒ¹³はＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ＣＯ−、Ｃ₁
−Ｃ₆ アルキル、アリル、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル、
アリール又はアリールメチルであり；Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁ −
Ｃ₈ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ ペルフルオロアルキル、Ｃ₃
−Ｃ₆シクロアルキル、アリール又はアリールメチルで
あり；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルであり；Ｒ¹⁶は
Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル、
アリール又はアリールメチルであり；Ｒ¹⁷は−ＮＲ⁹ Ｒ
¹⁰，−ＯＲ¹⁰，−ＮＨＣＯＮＨ₂ ，−ＮＨＣＳＮＨ₂ ，

【化３１】 Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は各々独立してＣ₁ −Ｃ₄ アルキルである
か又は一緒になった−（ＣＨ₂ ）_q −（ｑは２又は３で
ある）であり；Ｒ²⁰はＨ、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＯＨ
又は−ＯＣＨ₃ であり； Ｒ²¹は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ （ｃ）アリール （ｄ）ヘテロアリール又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
（置換基はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ
₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル）₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ^4a、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び
−ＣＦ₃ からなる群より選択される）であり； Ｒ²²は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
（１又は２の置換基はアリール、ヘテロアリール、−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ ア
ルキル）、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＣＦ₃ 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＰＯ
₃ Ｈ₂ 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、
−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、モルホリニル、−ＳＯ_X Ｒ⁴ 、
ピペラジニル−４−ＣＯＲ²²及びＣ₁ −Ｃ₄ アルキルピ
ペラジニルからなる群より選択される）又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ^22a は（ａ）水素 （ｂ）アリール （ｃ）ヘテロアリール （ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
（置換基はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル）、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄ ア
ルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ
₂ 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｐ
Ｏ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、モルホリニル、−ＳＯ_X Ｒ⁴ 、ピペ
ラジニル−４−ＣＯＲ²²及びＣ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラ
ジニルからなる群より選択される） （ｆ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｇ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ （Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）であり； Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ− （ｃ）−Ｏ− （ｄ）−Ｓ−

【化３２】 （ｈ）−ＯＣＨ₂ − （ｉ）−ＣＨ₂ Ｏ− （ｊ）−ＳＣＨ₂ − （ｋ）−ＣＨ₂ Ｓ− （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰） （ｍ）−ＮＲ⁹ ＳＯ₂ − （ｎ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ − （ｏ）−Ｃ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）ＮＨ− （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ− （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ− （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ− （ｔ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ − （ｕ）−ＣＦ₂ ＣＦ₂ −

【化３３】 ｒは１又は２であり；及びｘは０〜２である。

【０００９】“アルキル”、“アルケニル”、“アルキ
ニル”等の用語はその種における炭素原子の数が許容す
るこれら包括的用語の直鎖及び分枝鎖種双方を含む。他
に指摘のないかぎり、これら包括的用語に関する具体的
名称は直鎖種を意味する。例えば、“ブチル”という用
語はノルマルブチル置換基ｎ−ブチルを意味する。

【００１０】本発明の一態様は式（Ｉ）で表わされる化
合物である：Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴

【化３４】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｅ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｇ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｉ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｊ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²² （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²又は （ｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＮＯ
₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂
−Ｃ₆ アルキニル又はアリールであり；Ｒ^3aはＨであ
り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニ
ル、Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ₃ 、−Ｃ
ＯＯＣ₂ Ｈ₅ 、−ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル）₂ 又は−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＨ₃ であり；Ｅ
は単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒ⁶ は（ａ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₅ ア
ルキル（置換基はＣ₃ −Ｃ₅ シクロアルキル、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ₃ 、ＣＣｌ₃ 、−ＯＣＨ₃ 、−ＯＣ₂ Ｈ₅ 、−ＳＣＨ
₃ 、−ＳＣ₂ Ｈ₅ 、フェニル及びＦからなる群より選択
される） （ｂ）Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル又はＣ₂ −Ｃ₅ アルキニル （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₅ シクロアルキルであり； Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル
（置換基はＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ^4a、ＯＨ、アリール、−
（ＣＨ₂ ）_1-4 Ｒ⁴ 、−ＣＯ−Ｒ⁴ 、−ＣＯ−ヘテロア
リール、

【化３５】 からなる群より選択される） （ｃ）ＯＲ^22a （ｄ）−ＮＯ₂

【化３６】 （ｈ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｉ）Ｃｌ，Ｆ又はＢｒ （ｊ）−ＣＦ₃ （ｋ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｌ）−ＣＯ−アリール （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ²² （ｎ）−ＳＯ₂ −ＮＲ⁴ Ｒ⁹ （ｏ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｒ²² （ｐ）アリール （ｑ）ヘテロアリール （ｒ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² （ｓ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｒ²² （ｔ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ ＯＲ²²

【化３７】 Ｒ²¹はＨ、Ｆ又はＣｌであり；Ｘは単結合であり；及び
ｒは１である。

【００１１】この態様の一クラスは式（Ｉ）の化合物で
表わされる： Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴

【化３８】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｒ²² （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²又は （ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｅは単結合であり；Ｒ^2b及びＲ^3bは各々独立してＨ、−
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、−Ｃ₂
−Ｃ₄ アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、ＮＯ₂ 又はＣＦ₃ で
あり；Ｒ⁶ は−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−シクロプロピ
ル、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃
、−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル、−ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ 又は−
シクロプロピルであり；及びＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8b
は各々独立してＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＮＯ₂、
−ＮＲ⁴ Ｒ²²、−ＯＣＨ₃ 、−Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＯ
Ｒ²²、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ^4a、−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ
²²、アルキル、Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）Ｒ²²、ＣＨ
₂ ＯＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＲ
²²、−Ｆ、−ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、ＣＯ₂ Ｒ⁴
、前記と同義のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキルヘテロアリール、

【化３９】

【００１２】このクラスの例は下記構造式(II)の化合物
である：

【化４０】 上記式中： Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴

【化４１】 （ｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²² （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｅ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²²又は （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｒ^2a及びＲ^2bは各々独立して水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルであり； Ｒ⁶ は（ａ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｂ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ （ｃ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ （ｄ）−ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ 又は （ｅ）シクロプロピルであり； Ｒ^7aは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｃ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｄ）−ＮＲ^22a ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² （ｅ）−ＮＲ^22a ＣＯＲ²² （ｆ）−ＮＲ^22a ＣＯ₂ Ｒ²² （ｇ）前記と同義のアリール （ｈ）前記と同義のヘテロアリール

【化４２】 Ｒ^7bは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｃ）Ｆ又は （ｄ）ＣＯ₂ Ｒ⁴ であり； Ｒ^8aは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｃ）Ｆであり； Ｒ^8bは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｃ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ であり；及び Ｒ²¹は水素又はＦである。

【００１３】このクラスの例は下記構造式III を有する
化合物である：

【化４３】

【００１４】 R ¹ ER ⁶ R ^7a TET Et N(Bn)CO₂Bn TET Et N(Bn)CO₂tBu TET Et N(Bn)COPh TET Et N(Bu)COPhpF TET Et N(Bn-4-F)COPh TET Et N(Pn)SO₂Pr TET Et N(Pn)SO₂Bu TET Et N(Bn)CONHPr TET c-Pr N(Bz)Bn TET c-Pr N(Bz)Pn SO₂NHBz Et N(Bz)Bn TET Me N(Bz)Bn TET Me N(Bn-2-Cl)Bz TET iPr N(Bz)Bn TET Et N(SO₂ Pr)Bn TET Et N(CO-4-Pyr)Bn TET Et N(Bn)CO(Ph-2-Cl) TET Et N(Bn-2-Cl)CO(Ph-2-Cl) TET Et N(Bn-2-Cl)COPh TET Et N(Pn)COPh-4-F TET H N(Bn)Bz TET H N(Bn-2-Cl)Bz TET iPr N(Bn)COcPr TET iPr N(Bn-2-Cl)COcPr

【００１５】 TET iPr N(Bn-2-Cl)Bz TET Et N(iBu)Bz TET Et N(i-ペンテニル)Bz TET Et N(Bn-3-Et)Bz TET Et N(Bn-4-Cl)Bz TET Et N(Bn-2-F)Bz TET Et-2-(Et) N(Bn)Bz TET Me N(Bn-2-Cl)CO-4-Pyr TET Me N(i-ペンテニル）CO-4-Pyr TET Et N(Bn-4-I)Bz TET Et N(Bn)CO(Ph-4-I) TET iPr N(Bn-4-I)Bz TET Et N(Bn-2-I)Bz TET Et N(Bn)CO-2-チエニル TET Pr N(Bn)CO-2-チエニル TET Et N(Bn)CO-2-フロイル SO₂NHBz Bu N(Bn)COOiBu SO₂NHBz Pr N(Pn)Bz SO₂NHCOcPr Pr N(Pr)COMe SO₂NHCOcPr Pr N(Pn)COcPr SO₂NHCOcPr Pr N(Pn)COMe SO₂NHCOPh Pr N(Pr)COcPr SO₂NHCOcPr Pr N(Me)COMe SO₂NHBz Pr N(Pn)CO₂Bn TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-CF₃) TET c-Pr N(Bz)Bn

【００１６】 TET Pr N(Bu)CO-4-Pyr TET Pr N(Pn)CO-3-Pyr TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-SMe) TET Pr N(Pr)Bz TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-SOCH₃) TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-SO₂Me) TET Pr N(Pr)COPhpF TET Pr N(Bz)Bz TET Pr N(iBu)Bz TET Pr N((CH₂)₃COOEt)Bz TET Pr N((CH₂)₃COOH)Bz TET Pr N(CH₂COOEt)Bz TET Pr N(CH₂-4-pyr)COOPr TET Pr N(Pn)CO-2-チエニル TET Pr N(Me)CO-2-チエニル TET Pr N(Me)CO₂(CH₂)₂OMe TET Pr N(CH₂CH₂OMe)CO-4-Pyr TET Pr N(CH₂-3-Pyr)COOPr TET Pr N(CH₂-2-Pyr)COOPr TET Pr N(CH₂-4-Pyr)CO₂(CH₂)2OMe TET Pr N(CH₂COOH)Bz TET Pr N(4-F-Bn)CON(Me)iPr TET Pr N(CH₂-2-Pyr)CON(Me)iPr TET CH₂OMe N(Me)CO₂iBu TET CH₂OMe N(CH₂-2-Pyr)CO₂Pr

【００１７】 TET CH₂OMe N(Pn)CO-4-ClPh TET Pr N(Et)CO-2-チエニル TET Pr N(Et)CO-2-フロイル TET Pr N(Bu)CO(Ph-2-OMe) TET Pr N(Pr)CO(Ph-2-OMe) TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-OBn) TET Pr N(Pr)CO(Ph-4-OBn) TET Pr N(Pn)CO(Ph-4-OH) TET Pr N(Bu)CO(Ph-4-OH) TET Pr N(CH₂-2-Pyr)CO₂Et TET Pr N(Bn-4-NO₂)CO₂Pr TET Pr N(Bn-4-NH₂)CO₂Pr TET Pr N(Bn)COCH₂-Nl-イミダゾール TET Pr N(Bn)COCH₂PIPBoc TET Pr N(Bn)CO-3-Pyr SO₂NHBz Pr NHPn SO₂NHBz Bu 4-Me-Ph SO₂NHCOcPr Bu 4-Me-Ph SO₂NHBz Bu 2-Pyr SO₂NHBz Pr 4-Me-Ph SO₂NHBz Pr 2-Pyr SO₂NHCN Pr N(Pn)Bz TET Pr NHCOCH₂NMe₂ TET Pr NH₂ TET CH₂ OMe NH₂ TET Pr NMe₂ TET Pr Ph-4-Me

【００１８】 TET Pr Ph-2-(CO₂tBu) TET Pr NHCH₂PhMe TET Pr 2-ピリジル TET Pr 2-フロイル TET Pr Ph-4-Cl TET Pr Ph-2-COOH TET Pr NHPr TET Pr Ph TET Pr Ph-4-OMe TET Pr Ph-2,5-(OMe)₂ TET Pr 3-Pyr TET Pr 4-Pyr TET Bu 4-Cl-Ph TET Bu 2-Pyr SO₂NHCOcPr Pr Me SO₂NHBz Pr Me SO₂NHCOPh Pr NHBz SO₂NHCOPh Pr NHBz SO₂NHCN Pr Me SO₂NHCOcPr Pr NHBz SO₂NHAc Pr NHBz SO₂NHAc Pr NHBz SO₂NHCO-2- フロイル Pr Me SO₂NHCOcPr Et NHBz SO₂NHBz Et NHBz SO₂NHAc Pr NHAc SO₂NHCOcPr Pr NHCOcPr SO₂NHBz Pr NHCONHiPr

【００１９】 SO₂NHBz Pr NHCO-2- フリル SO₂NHAc Pr NHCO-2- フリル SO₂NHCO-2- フロイル Pr NHCO-2- フロイル SO₂NHBz Pr NHCON(Me)iPr SO₂NHCOBu Pr NHCO-2- フロイル SO₂NHBz Bu NHCONHiPr SO₂NH(CO-2-フリル-3-Me) Pr NHCO-2- フリル SO₂NHAc Pr NHCONHiPr SO₂NHCOBu Pr NH₂ SO₂NH(CO-2-フリル-3-Me) Bu NHCONHEt SO₂NHCOBu Pr NHCONHMe SO₂NHCO(CH₂)₂OEt Pr NHCONHEt SO₂NHCOPn Pr NHCONHEt TET Et Me TET Et NHSO₂Pr TET Et NHBz TET Et NH(CO-Ph-2-Cl) TET Et NHCOBz TET Pr CH₂-N-イミダゾール TET Pr CH₂PIPBOC TET Pr CH₂PIPCOcPr TET Pr N(CH₂-2-Pyr)CON(Me)iPr SO₂NHCOcPr Bu モルホリノ SO₂NHCOcPr Bu PIPCOcPr SO₂NHCOcPr Pr PIP-2-Pyr Ph-4-SO₂NHCOcPr Bu PIP-2-Pyr SO₂NHCOcPr Pr PIPCOcPr TET Pr モルホリノ TET Bu PIPCOMe SO₂NHCOcPr Bu PIPCOMe TET Pr PIPCOMe SO₂NHCOcPr Pr モルホリノ TET Bu PIPCOcPr

【００２０】 SO₂NHCOcPr Bu PIP-2-Pyr SO₂NHCOcPr Pr PIPCOcPr SO₂NHBz Pn PIPCOcPr SO₂NHBz Bu PIPCOcPr TET Pn PIPCOcPr TET Bu PIPSO₂iPr SO₂NHCN Bu PIPCOcPr SO₂NHCONHBu Bu PIPCOcPr SO₂NHCO(CH₂)₅NBoc Bu PIPCOcPr SO₂NHCO(CH₂)₅NH₂ Bu PiPCOcPr SO₂NHCO(CH₂)₃iPr Bu PIPCOcPr SO₂NHCO(CH₂)₃cPr Bu PiPCOcPr SO₂NHCO(CH₂)₃CH₃ Bu NHCON(CH₃)iPr SO₂NHCOPn Pr NHCONHEt SO₂NHCOPn Pr NHCONHBu SO₂NHCO(CH₂)₃iPr Pr NHCONHMe SO₂NHCO(CH₂)₃NMe₂ Pr NHCONHEt SO₂NHCO(CH₂)₃cPr Pr NHCONHEt TET Pr N(Bn)CO-2-Pyr TET Pr N(CH₂-2-Pyr)Bz SO₂NHCOPn Bu PIPCOcPr

【化４４】 このクラスの他の例は下記構造IVを有する化合物であ
る：

【化４５】

【００２１】 R¹ R^2a R^2a ER⁶ R²¹ R^8a R^8b R^7a COOH H H Bu H H H H TET H H Pr H H H H TET H H Pr H Me H H TET H H Pr F H H H TET H H Pr H H H N(n-Pn)Bz TET H H Pr H H H Me TET H H c-Pr H H H H TET H H Pr H H H N(n-Bu)CO₂-n-Bu TET H H Pr H H H N(n-Bu)COPh-4-F SO₂NHCOPh-4-F H H Et H H i-Pr H SO₂NHCOPh H H Pr H H H N(Me)CONHiPr SO₂NHCOPh H H Pr H F H N(Me)CON(Me)iPr TET H H Bu H H COOH H TET H H Et H H H N(n-Pn)COPh-4-CF₃ SO₂ NHCOPh H H Pr H H H N(n-Pn)COPh SO₂NHCOcPr H H Pr H H H N(n-Pn)COPh SO₂NHCOCH₂NH₂ H H Pr H H H N(n-Pn)CO-4-Cl SO₂NHCOPn Pr H Pr H H H NHCONHEt SO₂NHCOPn Pr H Bu H H H NHCONHEt SO₂NHCOBu Pr H Bu H H H NHCONHEt SO₂NHCO(CH₂)₃OMe Pr H Pr H H H NHCONHEt SO₂NHCOPn Pr H Bu H H H 2-ピリジル SO₂NHCOPn H Pr Pr H H H NHCONHEt SO₂NHCOPn H Pr Bu H H H NHCONHEt SO₂NHCOBu H Pr Bu H H H NHCONHEt SO₂NHCO(CH₂)₃OMe H Pr Pr H H H NHCONHEt SO₂NHCOPn H Pr Bu H H H 2-ピリジル TET H Pr Pr H H H N(CH₂-2-Pyr)Bz TET H H Pr H H H N(CH₂-2-Pyr)CO-2-Pyr TET H H Pr H H H N(Bn)CO-2-Pyr TET H H Pr H H H N(Bn)CO₂Et TET H H Pr H H H N(Pn)CO-4-Pyr TET H H Pr H H H NHCON(CH₃)ipr

【００２２】式（Ｉ）の化合物は下記反応及び技術を用
いて合成することができる。反応は用いられる試薬及び
物質に適し、かつ有効な変換に適した溶媒中で行われ
る。構造のヘテロ環及び他の部分上に存在する官能性
が、提案された化学的変換と一致すべきであることは有
機合成業者の当業者には理解されている。用いられる反
応及び技術に応じてこれは合成ステップ順序の変更、所
要保護基の使用しかる後脱保護を要し、形成される具体
的ピリミジノン縮合ヘテロ環に応じて異なる方法の使用
が利用される環化ステップ及び具体的出発物質に関して
用いられる。

【００２３】反応方法に用いた略語 試薬類 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａｃ₂ Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロライド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸

【００２４】溶剤類 Ｅｔ₂ Ｏ ジエチルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ）酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ＤＢＵ １，８−ジアゾビシクロ−〔５．４．０〕−ウンデカ −７−エン Ｍｅ₃ ＳｎＣｌ トリメチルスタニルクロライド

【００２５】その他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ ＯＴｓ ＯＳＯ₂ −（４−メチル）フェニル ＯＭｓ ＯＳＯ₂ −ＣＨ₃ Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ） 高速原子衝撃質量分析 ＮＯＥ 核オーバハウザー効果 ＳｉＯ₂ シリカゲル ｔｒｉｔｙｌ トリフェニルメチル ｓ．ｂ． 一重結合

【００２６】式（Ｉ）の化合物は、アルキル化剤３で１
（２Ｈ）イソキノリノン２のアニオンをアルキル化する
ことによる中間体４を経て調製することができる（図式
１）。また、イソキノリノンをシリルイミンに変換し、
ついで、フルオライドイオンの存在下でアルキル化剤を
用いて処理し、窒素を部分選択的にアルキル化する。中
間体生成物４の保護基Ｒ¹ を外し、式Ｉの化合物を得
る。また、Ｒ¹ がニトリルで、テトラゾールを所望する
場合は、トリメチルチンアジドが、中間体４を１（Ｒ¹
がテトラゾールである）に変換する。

【化４６】

【００２７】イソキノリノン２と、２，３−ジ置換イソ
キノリノン４は、イソクマリン６から調製される（方法
２）。イソクマリン類へ適用できる多くの合成手法があ
る。〔コンペンディウム オブ ヘテロサイクリック
ケミストリー（Compendium of Heterocyclic Chemistr
y) 〕。イソクマリンのアンモニア処理で、イソキノリ
ノン２が得られる。イソクマリンのアルキルアミン７処
理で、２−置換イソキノリノン４が得られる。２及び４
の両者は、図式１に示すように、式Ｉの化合物に変換さ
れる。

【化４７】

【００２８】１（２Ｈ）−イソキノリノンのもっとも有
用な調製方法の１つは、無水ホモフタル酸８からの方法
である（図式３）。〔アール．ビー．チロッカー，アー
ル．エヌ．ウスガンカー，インディアン．ジェイ．ケミ
ストリー(R.B.Tirodkar,R.N.Usgaonkar.Indian J.Chemi
stry,1060,1972) 〕。塩基性条件下、８を無水物を用い
てアセチル化し、中間体の４−アシルイソクロマン−
１，３−ジオン９が得られる。同様な方法で、ジアシッ
ド１０はまた９へ変換される。９のアンモニア処理で、
１（２Ｈ）−イソキノリノン２が得られる。また、酸処
理によって脱カルボニル化が生じ、イソクマリン６が生
成する。２と６の両者は、順次それぞれ図式１と２に従
って式Ｉの化合物に変換される。

【化４８】

【００２９】図式４に示すように、１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン２へは、数種の他の直接法がある。１１をアル
キルメタルエノレートで処理し、照射することにより直
接１（２Ｈ）−イソキノリノン２が得られる。〔アー
ル．ボイゲルマン，エム．ボイス−カシー，シンセシ
ス，(R.Beugelmans,M.Bois-Coussy,Synthesis 729,198
1)〕。同様に、ｏ−ヨードベンズアミド１２は、ピリジ
ン中で銅アセチリドでアルキル化され、中間体アセチリ
ド１３が得られる。これらは、ＴＨＦ中に含まれる水素
化ナトリウムの存在下、パラジウムの触媒作用で２へ環
化され、２が得られる。〔エイ．ナガラジャム，ティ
ー．アール．バラスブラマニアン．インド．ジェイ．ケ
ム．(A.Nagarajam,T.R.Balasubramanian,Ind.J.Chem,6
7,1989)〕。２−置換インダノン１４は、酸の存在下で
アルキルナイトライトで処理することによって、中間体
２−アルキル−Ｎ−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン１５に転位される。例えば、ヨード及び赤リンを
用いて１５を還元すると２が得られる。〔イー．ジェ
ー．モリコニ，エフ．ジェイ．クリーガン．ジェイ．オ
ルグ．ケム．(E.J.Moriconi,F.J.Creegan.J.Org.Chem.3
1,2090,1966)〕。２−Ｎ−メチルベンズイミド１６は、
ｎ−ブチルリチウムによって中間体ジリチオ類に変換さ
れる。アルキルニトリル、次いで酸を添加することによ
って２が得られる。〔ジー．エス．ポインデクスター．
ジェイ．オルグ．ケム，(G.S.Poindexter,J.Org.Chem,3
787,1982) 〕。１−（２Ｈ）−イソキノリノンは、図式
１に記載した化学にしたがって、式Ｉの化合物に変換さ
れる。

【化４９】

【化５０】

【００３０】図式５に示すように、２，３−二置換イソ
キノリノン５への２つの別の直接法がある。メタノール
中のＮ−ビニルベンズアミドを照射し、次いでヨウ素で
処理して酸化することによって、２，３−二置換イソキ
ノリノン５が得られる。〔エイ．カチュアー，ピー．グ
ランドクラウジン．シンセシス，(A.Couture,P.Grand.C
laudin.Synthesis,576,1985)〕。また、２−メチルベン
ズアミド１９はｎ−ブチルリチウムで二リチウム化さ
れ、アミド２０で処理することにより、２，３−二置換
イソキノリノン５が得られる。化合物５は、次いで図式
２に示すように（Ｉ）に変換される。

【化５１】

【００３１】より好適なアルキル化剤（２１ａ及び２１
ｂ、方法６）を含む、ベンジルハライド（３）は、ヨー
ロッパ特許出願２５３，３１０号と２９１，９６９号、
及びその中で引用されている資料に記載されているよう
にして調製される。しかし、ビフェニルプレカーサー２
２ａ、２２ｂ及び２２ｃを、Ｎｉ（Ｏ）あるいはＰｄ
（Ｏ）で触媒されるクロス−カップリング反応〔イー．
ネギシ，ティー．タカハシ，及びエイ．オー．キング，
オルグ．シンセシス，(E.Negishi,T.Takahashi,A.O.Kin
g,Org.Synthesis, 66,67(1987)) 〕を用いて調製する好
適な方法を、図式６に略述する。図式６に示されるよう
に、４−ブロモトルエン（２３）を、ｔ−ＢｕＬｉで処
理した後、ＺｎＣｌ₂ の溶液を添加することによって、
有機−亜塩化合物（２４）が得られる。次いで、化合物
（２４）は、Ｎｉ（ＰＰｈ₃ ）₂ Ｃｌ₂ 触媒の存在下
で、２５ａあるいは２５ｂとカップルさせて、所期のビ
フェニル化合物２２ａあるいは２２ｂ（ＰＰｈ₃ ＝トリ
フェニルホスフィン）を得る。同様に、１−ヨード−２
−ニトロベンゼン（２５ｃ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 触
媒〔Ｃｌ₂ Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₂ を、（ｉ−Ｂｕ）₂ ＡＬ
Ｈ（２等量）で処理して調製〕の存在下で、有機−亜塩
化合物２４と結合させて、ビフェニル化合物２２ｃを得
る。これらのプレカーサー、２２ａ、２２ｂ及び２２ｃ
を、ヨーロッパ特許出願、２５３，３１０号及び２９
１，９６９号に記載されている方法にしたがって、それ
ぞれハロメチルビフェニル誘導体２１ａ、２１ｂ及び２
１ｃに変換する。

【化５２】

【００３２】２番目のフェニル環（Ｒ^2a、Ｒ^2bは水素）
に、別の置換基がある場合の、Ｐｄ（Ｏ）で触媒される
クロス−カップリング反応〔ジェイ．ケイ．スティル，
アンギュー．ケム．イント．エド．イングル，(J.K.Sti
lle,Angew,Chem.Int.Ed.Engl25,508(1986)) 〕を用い
て、ビフェニルプレカーサー２２ｄ及び２２ｅを調製す
る好適な方法は、反応図式７に略述される。図式７に示
されるように、ｐ−トリルトリメチル錫（２６）を、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ の５モル％を含むトルエンの還流下
で、２５ｄあるいは２５ｅと結合させ、所期のビフェニ
ル化合物２２ｄと２ ２ｅを調製する。表１に、方針によ
る合成の実用性を示す。化合物２２ｄ（Ｒ²＝ＮＯ₂ ）
と、２２ｅ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）は、接触水素化、ジアゾ
化、及び塩化銅（Ｉ）で処理することにより、それぞれ
に対応するクロライドに変換される。フルオロアリール
ブロマイドへ直接カップリングすることでは得られない
ビフェニルフルオライドは、２２ｄ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）及
び２２ｅ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）から、還元、ジアゾニウムテ
トラフルオロボレート塩の生成及び熱分解の工程を経て
生成される。これらのプレカーサー、２２ｄ（Ｒ² ＝Ｎ
Ｏ₂ あるいはＦ、あるいはＣｌ）及び２２ｅ（Ｒ² ＝Ｎ
Ｏ₂ あるいはＦ、あるいはＣｌ）は、次いでヨーロッパ
特許出願２５３，３１０号及び２９２，９６９号に記載
されている方法にしたがって、それぞれハロメチルビフ
ェニル誘導体２１ｄ及び２１ｅに変換される。

【化５３】

【化５４】

【００３３】Ｒ¹ が−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²（式中、Ｒ²²
＝アルキル、アリールあるいはヘテロアリール）である
式Ｉの化合物は、図式８に略述されるように対応するカ
ルボン酸誘導体（２７）から調製される。

【００３４】図式２の記載にしたがって得られたカルボ
ン酸（２７）は、還流下のチオニルクロライドとの処
理、あるいは好ましくはオキサリルクロライド及び触媒
量のジメチルホルムアミドとの低温での処理〔エイ．ダ
ブリュー．バーグスターラ，エル．オー．ワイゲル，及
びシー．ジー．シェファー，シンセシス，(A.W.Burgsta
hler,L.O.Weigel,C.G.Shaefer,Synthesis 767,(1967))
〕によって、対応する酸クロライドに変換される。次
いで、酸クロライドをＲ²²ＳＯ₂ ＮＨ₂ のアルカリ金属
塩で処理し、所期のアシルスルホンアミド（２８）を得
る。また、これらのアシルスルホンアミドは、Ｎ，Ｎ−
ジフェニルカルバモイルアンハイドライド中間体を使用
して、カルボン酸から調製することもできる〔エフ．ジ
ェー．ブラウンら．F.J.Brown et al,ヨーロッパ特許出
願、ＥＰ１９９５４３号；ケイ．エル．シェパード，及
びダブリュー．ハルチェンコ，ジェイ．ヘト．ケム.,
(K.L.Shepard,W.Halczenko,J.Het.Chem.,16,321(197
9))〕。好ましくは、カルボン酸をアシル−イミダゾー
ル中間体に変換し、次いでこれを適切なアリールあるい
はアルキルスルホンアミド、及びジアザビシクロウンデ
カン（ＤＢＵ）で処理して所期のアシルスルホンアミド
２８を得る〔ジェイ．ティー．ドラモンド，及びジー．
ジョンソン，テトラヘドロン レットト，(J.T.Drummon
d,G.Johnson,Tetrahedron.Lett.,28. 1653(1988)) 〕。

【化５５】

【００３５】Ｒ¹ がＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²あるいはＳＯ₂
ＮＨＣＮである式Ｉの化合物は、図式９に略述される方
法で調製される。例へば、２２ｃのニトロ化合物（図式
６の記載にしたがって調製される）は、対応するアミノ
化合物に還元され、芳香族ジアゾニウムクロライド塩に
変換され、次いで銅塩(II)の存在下で、二酸化硫黄と反
応させ、対応するアリールスルホニルクロライド２９を
得る〔エイチ．ミーアヴェイン，ジー．ジットマー，ア
ール．ゴルナー，ケイ．ハフナー，エフ．メンシュ及び
オー．スタイホルト，ケム．ベル.,(H.Meerwein,G.Ditt
mar,R.Gollner,K.Hafner,F.Mensch,O.Steifort,Chem.Be
r.,90,841(1957)); エイ．ジェー．プリンセン，および
エイチ．サーホンテイン，レクエイル．(A.J.Prinsen a
nd H.Cerfontain,Recueil,84,24(1965)); イー．イー．
ジルベルト，シンセシス，(E.E.Gilbert,Synthesis,3(1
969)) 及びこの中で引用されている資料〕。スルホニル
クロライドは、水溶液中か、あるいは不活性な有機溶剤
中でアンモニアと反応するか〔エフ．エイチ．バーガイ
ム及びダブリュー．ベイカー，ジェイ．アメリ．ケム．
ソサイ.,(F.H.Bergheim,W.Baker,J.Amer.Chem.Soc.,66,
(1944),1459)〕、あるいは乾燥した粉末状の炭酸アンモ
ニウムと反応〔イー．エイチ．ハントレス及びジェイ．
エス．オーテンライース，ジェイ．アメリ．ケム．ソサ
イ.,(E.H.Huntress and J.S.Autenrieth,J.Amer.Chem.S
oc.,63(1941),3466); イー．エイチ．ハントレス及びエ
フ．エイチ．カルテン，ジェイ．アメリ．ケム．ソサ
イ.,(E.H.Huntress and F.H.Carten,J.Amer.Chem.Soc.,
62,(1940),511)〕することによって、スルホンアミド３
０が生成される。次いで、スルホンアミドは、好ましく
はトリフェニルメチルクロライド及びトリエチルアミン
との反応によるトリフェニルメチル基で保護し、３１を
得る。ベンジルブロマイド３２は、図式６に概要を示し
た方法にしたがって、スルホンアミド３１から調製し、
次いで適切なヘテロ環化合物のアルカリ金属塩と反応
し、主体とするスルホンアミド３３を得る。このスルホ
ンアミド３３を次いで適切な条件下でアセチル化して３
４を得る。構造３４ａの、Ｎ−シアノスルホンアミド
は、３３のナトリウム塩を、シアノゲンブロマイドと共
にアルキル化して調製される。このスルホンアミド３３
は、芳香族スルホニルクロライド３６をアンモニアで処
理することによっても調製される。化合物３６は、図式
１０に略述される方法に従って、アリールアミン３５か
ら調製される。

【化５６】 ａ．(i) Ｈ₂ ／Ｐｄ−Ｃ(ii)ＮａＮＯ₂ −ＨＣｌ、(ii
i) ＳＯ₂ 、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ₂ ｂ．ＮＨ₃ あるいは（ＮＨ₄ ）₂ ＣＯ₃ ｃ．（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ ＣＣｌ、Ｅｔ₃ Ｎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、
２５℃ ｄ．Ｎ−ブロモスクシンイミド ｅ．Ｒ²²ＣＯＣｌあるいはＲ²²ＣＯ−Ｉｍあるいは他の
アシル化剤

【００３６】Ｒ¹ が−ＳＯ₂ ＮＨＲ^y （式中、Ｒ^y はヘ
テロアリールかＲ⁹ ）である化合物を、図式１０に略述
される方法に従って、芳香族スルホニルクロライド３６
を適切なヘテロアリールアミンと反応させることによっ
て調製して３７を得る。このスルホニルクロライド３６
は、上記したものと同様の化学的方法を用いて調製する
ことができる。このスルホニルクロライド３６は、この
種の化合物の合成のための好適な中間体であり得る。芳
香族スルホニルクロライドは、芳香族スルホン酸のナト
リウム塩を、ＰＣｌ₅ あるいはＰＯＣｌ₃ と反応して調
製することもできる〔シー．エム．スーター，ザ．オー
ガニック ケミストリー オブ サルファー，ジョン
ウィリー エンド ソンズ，(C.M.Suter,The Organic C
hemistryof Sulfur,John Wiley & Sons,459(1944))
〕。芳香族のスルホン酸のプレカーサーは、クロロス
ルホン酸による芳香環へのクロロスルホン化によっても
調製することができる〔イー．エイチ．ハントレス及び
エフ．エイチ．カルテン，ジェイ．アメリ．ケム．ソサ
イ.,(E.H.Huntress and F.H.Carten,J.Amer.Chem.Soc.,
62,(511)1940))〕。

【化５７】

【００３７】ビアリールスルホンアミド３８及び３９
（図式９では３１として記載）は、適切なアリール−有
機錫プレカーサーのパラジウム（Ｏ）で触媒される図式
１１に略述されるようなクロス−カップリング反応を用
いて、調製することができる〔ジェイ．ケイ．スティー
ル．ピュア．アプリ．ケム.,(J.K.Stille,Pure Appl.Ch
em.,57.1771(1985)); ティー．アール．バイエリー，テ
トラヘドロン レットト.,(T.R.Baiely,Tetrahedron Le
tt.,27,4407(1986)); ディー．エイ．ウィッドソン及び
ワイ．ゼット．ザング，テトラヘドロン，(D.A.Widdows
on and Y.Z.Zhang,Tetrahedron,42,2111,(1986))〕。有
機錫化合物４０〔エス．エム．モーレイン，ジェー．オ
ルガノメタリック ケム.,(S.M.Morelein,J.Organomett
allic Chem.,319,29(1987)) 〕は、芳香族プレカーサー
４１から得られ、これは触媒のＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ある
いは（ＰＰｈ₃ ）₂ ＰｄＣｌ₂ を用いて、芳香族のスル
ホンアミド４２及び４３と結合させ、ビリアールスルホ
ンアミド３８及び３９を得ることができる。同様に、ベ
ンジルブロマイド４４を、図式１２に略述されるように
Ｐｄ（Ｏ）で触媒されるクロス−カップリング反応を用
いて、適切な有機錫プレカーサー４５から調製すること
ができる。

【化５８】

【化５９】

【００３８】Ｒ¹ ＝−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²及びＲ
¹ ＝−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＲ²²を有する化合物は、図式１
３に略述されるように調製される。主たるプレカーサ
ー、アリール−メタンスルホニルクロライド４６は、対
応するベンジルクロライド４８と、マグネシウムから得
られるアリール−メチルマグネシウムクロライド４７の
反応か、またはアリール−メチルチオアセテート４９
（痕跡量の水の存在下、ベンジルブロマイド５０と塩素
から調製される）の酸化のいづれかによって、調製され
る〔バグネー及びドランシュ，ケム．ベル.,(Bagnay an
d Dransch,Chem.Ber.,93,784(1960)) 〕。また、アリー
ル−メチルチオアセテート４９は、無水酢酸の存在下、
塩化スルフリルで酸化され〔エス．シーア及びジー．セ
バスコ，テト．レット.,(S.Thea and G.Cevasco,Tet.Le
tt.,28,5193(1987))〕、さらにこれを適切な酸化剤を用
いて酸化し、スルホニルクロライド４６を得ることがで
きる。化合物５１及び５２は、このスルホニルクロライ
ド４６を、適切なアミンと反応することによって得られ
る。

【化６０】 ａ．(i) ＥｔＯＣＯＣｌ／Ｅｔ₃ Ｎ、ＴＨＦ、０℃ (ii)ＮａＢＨ₄ (iii) ＣＣｌ₄ あるいはＣＢｒ₄ ／ＰＰｈ₃ ｂ．ＡｃＳＫ ｃ．ＳＯ₂ Ｃｌ₂ ｄ．Ｃｌ₂ 、ＡｃＯＨ、Ｈ₂ Ｏあるいは(i) ＳＯ₂ Ｃｌ
₂ 、(ii)酸化 ｅ．Ｒ^y ＮＨ₂ 、あるいは(i) ＮＨ₃ 、(ii)アセチル化

【００３９】Ｒ¹ ＝−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＲ²²の化合物は、
図式１４の記載にしたがって、適切な第１級アミンと、
スルファミド５３〔エス．ディー．マクダーモット及び
ダブリュー．ジェー．スピラエイン，シンセシス，(S.
D.McDermott and W.J.Spillane,Synthesis,192(198
3))〕、との反応によって調製される。この化合物５３
は、無水のトリフルオロ酢酸で処理した後、対応するＮ
−ｔ−ブチルスルファミド５４から得られる〔ジェイ．
ディー．カット及びダブリュー．エル．マチール，ジェ
イ．オルグ．ケム.,(J.D.Catt and W.L.Matier,J.Org.C
hem.,39,566(1974))〕。Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド５
４は、芳香族アミン５５（図式１０によって調製され
る）と、ｔ−ブチルスルファモイルクロライド〔ダブリ
ュー．エル．マティエル，ダブリュー．ティー．コマー
及びディー．ダイテマン，ジェイ．メディ．ケム.,(W.
L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,J.Med.Chem.,15,
538(1972))〕との反応によって調製される。

【化６１】

【００４０】Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bがニトロ基であ
る式Ｉの化合物の官能化は、下記の経路によって行なう
ことができる（図式１５）。５６のニトロ基を、炭素上
のパラジウムによって水素で還元することによって、ア
ミン５７を得る。次いで、このアミンを塩基性の条件下
で、酸クロライドでアセチル化し、アミドを得る。水酸
化ナトリウムの存在下で、クロロホーメートによるアミ
ンのアセチル化を行って、アニリニュームアニオンを生
成するのが最適である。このアニオンは速やかにクロロ
ホーメートと反応してカーバメート５８になる。このカ
ーバメートを単離し、次いでリチュウムヘキサメチルジ
シラジドで脱プロトン化し、アルキル化して、Ｎ，Ｎ−
ジ−アルキル化カーバメート５９を得ることができる。
また、この工程を、最初にアニリニュームアニオンを予
じめ形成し、それをアシル化し、次いで、その場で脱プ
ロトン化し、Ｒ⁴ ヨージド基でアルキル化することによ
って一ポット中で行って、５９を得ることができる。こ
のアミン５７をゆっくりとイソシアネートと反応し尿素
類６０を得る。トリ−置換尿素類６１は、ベンジルカー
バメート５８（Ｒ²²＝ベンジル）を第２級アミンのマグ
ネシウム塩と処理して調製することができる。この３置
換尿素類は、リチウムヘキサメチルジシラジドによるＮ
−アルキル化と、Ｒ⁴ ヨージドによるアルキル化で６２
を得ることができる。このアミンは更に当業者によって
は既知の化学的な手法を用いて誘導体化されるか、また
は変換される。また、Ｒ^22a 基は、上記の実験計画用い
て得られた中間体から変換される。これらの変換を実施
する方法は当業者にとっては既知の方法である。

【００４１】関連するアミドを、化合物５７のアシル化
によって調製して第１級のアミド６３を得、次いで脱保
護し、構造１の化合物を得るか、あるいは、塩基性の条
件（ＮａＯＨ、Ｋ₂ ＣＯ₃ 、相移動触媒）で、アルキル
化して、構造６４の３置換アミドを得る。

【化６２】

【化６３】

【００４２】Ｒ¹ ＝ＰＯ（ＯＲ⁵ ）₂ あるいはＲＯ（Ｒ
⁹ ）（ＯＲ⁵ ）である化合物は、図式１６に示された方
法で調製される。化合物２６のジブロモアリールとのカ
ップリングによって、化合物６０が得られる。このアリ
ールブロマイド６０は、アリールフォスホン酸エステル
６１か、フォスフィネート６２に変換されうる。これら
は、順次、遊離ラジカル条件下においてブロム化され、
次いで図式１に示されるような必須のイソキノリノン環
に付加される。

【化６４】

【００４３】アリール及びヘテロ環式環において官能基
の転換を行って所望の類似体を得ることができること
は、当業者によって容易に理解されるであろう。例え
ば、エステルをアミンと共に加熱することによってアミ
ドに変換することができ、またアミド窒素がヘテロ環内
に存在する場合には、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムのよ
うな塩基を用いて、適切なアルキルハライドでアルキル
化することができる。これらの合成工程を通しての官能
基の保護は、以降の反応条件と矛盾しないように選択さ
れる。最終的には、これらの保護基は、式Ｉの所期の最
適な活性の化合物を得るために、除去される。例えば、
カルボキシルとしてのＲ¹ はそのｔ−ブチルエステルと
して、しばしば保護され、その保護基は最後の工程でト
リフルオロ酢酸での処理で除かれる。室温における酢酸
水溶液による一夜放置は、トリチル保護基を除き、Ｒ¹
テトラゾール基を遊離させるための好適な方法である。

【００４４】本発明の化合物は、種々の無機及び有機
酸、並びに塩基と塩類を生成するが、それらの化合物
も、この発明の範囲に属するものである。そのような塩
としては、アンモニウム塩、ナトリウムあるいはカリウ
ムのようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例
へばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など
が含まれる。また、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ ＳＯ
₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、メタン−スルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファースルホン酸の
ような無機及び有機酸との塩も調製することができる。
無毒性の、生理学的に許容される塩が好ましいが、しか
し他の塩、例えば生成物を精製あるいは単離する場合な
どの塩も、また有用である。

【００４５】塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形を
１当量以上の適当な塩基または酸と塩が不溶である溶媒
または媒質中、またはあとで真空中や凍結乾燥で除去で
きる水のような溶媒中で反応させるか、適当なイオン交
換樹脂で存在する塩のカチオンを別のカチオンに交換す
るといった常法によって生成させることができる。アン
ギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な動脈血管収縮物質
であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作
用することでその作用を発現する。本発明で記載された
化合物はそのレセプターでＡＩＩの競合的拮抗剤として
作用する。ＡＩＩ拮抗剤を同定し、効能をインビトロで
定量するために次の２種のリガンド−レセプター結合ア
ッセイを確立した。。

【００４６】ウサギ大動脈膜標品を用いたレセプタ−結合アッセイ ３個の凍結ウサギ大動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ社）を５mMのトリス−０．２５Ｍスク
ロース緩衝液（pH７．４）５０mlに懸濁し、ホモジナイ
ズしたのち、遠心した。混合液はチーズクロスを用いて
濾過し、上澄み液は２０，０００rpm 、４℃で３０分間
遠心した。得られたペレットは３０mlの０．２％ウシ血
清アルブミンと０．２mg/ml バチトラシンを含む５０mM
トリス−５mM ＭｇＣｌ₂ 緩衝液に再懸濁した。この懸
濁液を１００本のアッセイ試験管に用いた。スクリーニ
ングに用いたサンプルは２連でテストした。膜標品０．
２５mlに対し ¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ⁸ −アンジオテン
シンII〔New England Nuclear から入手〕（１０μｌ；
２０，０００cpm ）を加え、サンプルの存在、非存在下
で３７℃、９０分間インキュベートした。反応液は氷冷
した５０mM トリス−０．９％ＮａＣｌ，pH７．４（４
ml）で希釈し、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／ＢWhatmann直径
２．４”）で濾過した。フィルターをシンチレーション
カクテル（１０ml）に浸し、パッカードＴｒｉｃａｒｂ
液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定
した。特異的に結合した ¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ^8-アン
ジオテンシンIIを５０％置き換えるアンジオテンシンII
アンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ₅₀）が化合物のＡIIア
ンタゴニストとしての有効性の尺度として提示された。

【００４７】ウシ副腎皮質標品を用いたレセプターアッセイ ウシ副腎皮質をＡIIのレセプター源として用いた。計量
した組織（１００本のアッセイ試験管には０．１ｇを要
する）をトリス塩酸緩衝液（５０mM，pH７．７）に懸濁
しホモジネートした。ホモジネートは２０，０００rpm
で１５分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は０．１mMフェニルメタンスルフォ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含むＮａ₂ ＨＰＯ₄ （１
０mM）−ＮａＣｌ（１２０mM）−ＥＤＴＡ２Ｎａ（５m
M）である。一般に化合物のスクリーニングは２連で行
なった。膜標品０．５mlに対し、 ³Ｈ−アンジオテンシ
ンII（５０mM，１０μｌ）を加えテスト標品の存在、非
存在下で、３７℃、１時間インキュベートした後、反応
液は氷冷した５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ，pH７．
４（４ml）で希釈し、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ What
mann 直径２．４”）で濾過した。フィルターをシンチ
レーションカクテル（１０ml）に浸し、パッカードＴｒ
ｉｃａｒｂ液体シンチレーションカウンターを用いて放
射能を測定した。特異的に結合した ¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉ
ｌｅ⁸ −アンジオテンシンIIを５０％置き換えるアンジ
オテンシンIIアンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ₅₀）が化
合物のＡIIアンタゴニストとしての有効性の尺度として
提示された。

【００４８】ラット脳膜標品を用いたレセプターアッセイ ラット脳（視床、視床下部および中脳）の膜は、５０mM
トリス−ＨＣｌ（pH７．４）中でホモジナイズし、５
０，０００Ｘｇで遠心して調製した。ペレットは、１０
０mM ＮａＣｌ、５mM Ｎａ₂ ・ＥＤＴＡ、１０mM Ｎ
ａ₂ ＨＰＯ₄ （pH７．４）と０．１mM ＰＭＳＦを含む
液中で再懸濁、遠心を行なうことにより２回洗浄した。
結合アッセイのために、ペレットを１６０容の結合用バ
ッファー（１００mM ＮａＣｌ、５mM Ｎａ₂ ・ＥＤＴ
Ａ、１０mM Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ 、pH７．４、０．１mM Ｐ
ＭＳＦ、０．２mg/ml 大豆トリプシンインヒビター、
０．０１８mg/ml ｏ−フェナントロリン、７７mg/ml ジ
チオスレイトールおよび０．１４mg/ml バチトラシン）
に懸濁した。 ¹²⁵Ｉ・Ｉｌｅ⁸ −アンギオテンシンII結
合アッセイのためには、１０μｌの溶媒（全結合用）、
Ｓａｒ¹ 、Ｉｌｅ⁸ −アンギオテンシンII（１μｌ）
（非特異的結合）または試験化合物（置換用）および１
０μｌの〔 ¹²⁵Ｉ〕Ｓａｒ¹ 、Ｉｌｅ⁸ −アンギオテン
シンII（２３−４６pM）を２連の試験管に加えた。レセ
プター膜標品（５００μｌ）を各試験管に加え、結合反
応を開始させた。反応混合物は３７℃で９０分間インキ
ュベートした。減圧下でガラス繊維ロ紙ＧＦ／Ｂを通し
て濾過し、ただちに４mlの氷冷した５mMトリス−ＨＣｌ
バッファー（pH７．６、０．１５Ｍ ＮａＣｌを含む）
で洗浄して反応を終了させた。フィルターに保持された
放射能活性をガンマカウンターで計測した。上記の方法
により本発明の代表的化合物が評価され、少なくともＩ
Ｃ＜５０μＭの活性を有することが示され、本発明の化
合物のアンギオテンシンII拮抗剤としての有用性が確認
された。

【００４９】本発明に記載された化合物が有する抗高血
圧作用は以下に述べる方法を用いて評価することが出来
る：雄のチャールスリバーＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラット（３００−３７５ｇ）をメトヘキシタール（Ｂ
ｒｅｖｉｔａｌ；５０mg/kg ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管
にＰＥ２０５チューブを挿入した。ステンレススチール
の穿刺針（１．５mm幅、１５０mm長）を右目の眼窩に挿
入し、脊椎まで通した。ラットは直ちにハーバード齧歯
類用ベンチレーター（速度６０回／分、容量１．１ｃ．
ｃ．／１００ｇ体重）に入れた。右頸動脈を結紮し、左
右の迷走神経を切断し、左頸動脈にＰＥ５０のチューブ
を通し、薬剤投与用とした。直腸に入れたセンサーから
の情報を受けて恒温調節されたヒートパッドにより体温
は３７℃に保たれた。次いでアトロピン（１mg／kg
ｉ．ｖ．）を投与し、１５分後プロプラノロール（１mg
/kg ｉ．ｖ．）を投与した。３０分後式Ｉの拮抗剤を
静脈投与または経口投与した。アンギオテンシンIIは代
表的には５．１０．１５．３０、４５および６０分間隔
で投与し、その後は試験化合物が活性を示さなくなるま
で３０分ごとに投与した。平均大動脈血圧の変化を各ア
ンギオテンシン投与ごとに記録し、アンギオテンシンII
に対する応答の％阻害を計算した。

【００５０】したがって、本発明の化合物は高血圧の治
療に有用であり、また急性および慢性の鬱血性心不全の
管理、二次性高アルドステロン症、原発性および二次性
肺性高アルドステロン症、原発および二次性の肺高血
圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管
性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏
頭痛やレイノー病のような血管障害のコントロールにと
って価値がある。本発明の化合物をこれら、あるいは類
似の病気に用いることは当業者にとっては自明のことで
あろう。本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するの
に有用であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的
処方により投与することが出来る。典型的な医薬的処方
とは錠剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶
液、軟膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処
方である。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発
明の化合物の１つを重量として０．１％から１５％、好
ましくは０．５％から２％を含む。

【００５１】高血圧および上述した臨床症状のコントロ
ールにおいては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カ
プセル、あるいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非
経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液
その他の組成物として利用することが出来る。本発明の
化合物は治療を必要とする患者（人または動物）に最適
の医薬的効果をもたらす要領で投与することができる。
投与量が病気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別
な食餌療法、行なっている薬物療法、その他の要因によ
り患者ごとに変化することは当業者ならば理解できるで
あろうが、一般的な投与量は患者あたりおよそ１〜１０
００mg/ 日であり、１回あるいは分割投与可能である。
好ましくは投与量の幅は２．５〜２５０mg／患者／日、
より好ましいのは約５〜１５０mg／患者／日である。

【００５２】本発明の化合物は他の抗高血圧剤および／
または利尿剤、および／またはアンジオテンシン変換酵
素阻害剤および／またはカルシウムチャネルブロッカー
と組み合わせて投与することができる。たとえば本発明
の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート、クリプテナミンタンネ
ート、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミ
ノキシジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ｒａｕｗｏｌｆｉａ ｓｅｒ
ｐｅｎｔｉｎａ，レシンナミン、レセルピン、ニトロプ
ルシドナトリウム、スピロノラクトン、チモロールマレ
エート、トリクロロメチアジド、トリメトファンカムシ
レート、ベンツチアジン、キネタゾン、チクリナファ
ン、トリアムテレン、アセトアゾラミド、アミノフィリ
ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ
トキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプ
トプリル、デラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプ
リラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、
ペントプリル、キナラプリル塩酸塩、ラマプリル、テプ
ロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、
ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレ
ンジピン、ベラパミル、その他、およびこれらの混合物
および組み合わせである化合物と組み合わせて投与する
ことができる。本発明の組成物の有用な中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）活性は次の検定によって証明例示される。

【００５３】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することできこの検定ではフィゾス
チグミン及び向知性薬(nootropic) のようなコリン擬薬
が有効であることが知られている。この検定ではラット
を暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓練す
る。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは明る
く照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に入れ
それらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記録す
る。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコ
ポラミン０．２mg/kg で前処理されるか又は、スコポラ
ミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試験しよう
とする化合物で処理される。２４時間後ラットを照明し
た箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓練を受け
ていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の若いラッ
トは、装置に入れられたことはあるがショックは受けな
かった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合、このちゅうちょは示さない。有効な
試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習に関する破
壊作用を克服することができる。典型的には本発明の化
合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１００mg/kg
の投与量範囲で有効である。

【００５４】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグ−ドーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０．８mA、０．
５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の
形成を反映して暗期間中は抑制される。

【００５５】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００mg
/kg の範囲で有効である。

【００５６】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００mg/kg の範囲で有効である。

【００５７】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００mg/kg の範囲で有効である。

【００５８】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
００mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００
mgが更に好ましい。

【００５９】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。

【００６０】最適抗不安活性を得るために、本発明の化
合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及びブ
シピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。

【００６１】最大限の抗精神病活性を得るために本発明
の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及びハロペリ
ドールのような他の抗精神病薬と併用することができ
る。

【００６２】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約1/5 から最大で推奨投薬量までの範囲
とすることができる。これらの組合わせを例示すると日
用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギオ
テンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必要
投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合すること
が効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２００
mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタク
リン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）
とニフェジピン（５〜６０mg）と本発明のアンギオテン
シンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）の３種併用薬剤は高
血圧患者の血圧を制御するために有用な併用剤である。
勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて単位
量に調節することができ、上述したように投与量は病気
の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因に
よって異なる。

【００６３】一般的にはこれらの組み合わせは以下に述
べるような医薬組成物に処方することができる。式Ｉの
化合物または混合物あるいはその生理的に認容される塩
の１〜１００mgを、生理的に認容される担体、キャリア
ー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等々と混
合して、医薬の実務において必要とされる単位投薬形態
にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性物質の
量は指示範囲の適当量が得られるものとする。

【００６４】錠剤、カプセル、その他に組み込むことの
できる佐剤の例としては以下のようなものがある。結合
剤としてはトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶
性セルロースなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前
膠化スターチ、アルギン酸その他があり、潤滑剤として
はステアリン酸マグネシウム、甘味料としてはスクロー
ス、ラクトース、サッカリン、着香料としてはペパーミ
ント、冬緑油、チェリーなどがある。

【００６５】単位投薬形態がカプセルである場合、上述
したタイプの佐剤のほかに、脂肪油のような液体キャリ
アーを含むことができる。そのほかの様々な物質がコー
ティングとして、あるいは投薬単位の物理的形態を修飾
するのに用いられる。たとえば、錠剤はシェラックや砂
糖、あるいはその両方でコーティングすることができ
る。シロップやエリキシル剤は活性物質のほかに、甘味
料として砂糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラ
ペン、着色料、オレンジフレーバーやチェリーのような
着香料を含むことができる。

【００６６】注射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に
従い、活性物質を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイ
ル、ピーナッツオイル、綿実油のような天然植物油に、
あるいはオレイン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担
体に溶解または懸濁して調剤することができる。緩衝
液、保存剤、抗酸化剤その他は必要に応じて組み込むこ
とができる。以下の実施例は式Ｉの化合物の調製とその
医薬組成物への組み込みを説明するものであるが、特許
請求の範囲に述べられた発明を限定するものではない。

【００６７】実施例１ ３−ブチル−２−〔（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン （ａ）３−ｎ−ブチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン 還流冷却器および滴下濾斗を備えた２５０ml容の三ツ口
フラスコ中の、乾燥ピリジン（１２ml）中の無水ホモフ
タル酸（４ｇ、２４mmol）の溶液に、０℃において、乾
燥クロロホルム（１６ml）中の吉草酸クロライド（５．
４ｇ、４５mmol）を４５分間にわたって添加した。反応
混合物を、さらに一時間攪拌し、次に濃水酸化アンモニ
ウムの１００mlを滴下して処理した。この混合物を２時
間還流し、次に室温において一晩放置した。二相を分離
し、有機相を水洗した（１ｘ２０ml）。有機相をＭｇＳ
Ｏ₄ で乾燥し、濾過し、真空下において濃縮した。残渣
を、熱ＭｅＯＨ／水から再結晶して、淡紫色の固体を得
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９６（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７
３（ｍ，２Ｈ），２．６４（３線ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．６７
（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）．ＦＡＢＭＳ：２０２（Ｍ⁺ ＋１）．

【００６８】 （ｂ）３−ブチル−２−〔（２’−（Ｎ−トリフェニル
メチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノン 乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中の水素化ナトリウム（３２．
８mg、１．０９mmol）の懸濁物に、０℃において、３−
ｎ−ブチル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（０．２ｇ、
０．９９mmol）を固体として添加した。水素ガスを発生
しながら固体は溶解した。１時間後に、ＤＭＦ（２ml）
中のＮ−トリフェニルメチル−５−〔２（４’−ブロモ
メチルビフェニル）〕テトラゾール（０．６ｇ、１．０
９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。
溶液をＥｔＯＡｃ（５０ml）で稀釈し、水洗し（３ｘ１
０ml）、食塩水で洗い（１ｘ１０ml）、ＭｇＳＯ₄ で乾
燥し、真空下において濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いて溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィによって生成物を精製して、濃厚な油状物を得
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（ｍ，２Ｈ），２．４
６（ｔ，２Ｈ），Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．３０（ｂｓ，
２Ｈ），６．８９（ｍ，８Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７−７．３１（ｍ，１０
Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，
７．６Ｈｚ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，
８．１Ｈｚ）．

【００６９】 （ｃ）テトラゾールの脱保護の一般的手順 たとえば３−ブチル−２−〔（２’−（Ｎ−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノン（０．３３
ｇ）を、数滴（３〜５滴）の濃塩酸の存在下において、
メタノール（５ml）に溶解することによって、トリフェ
ニルメチル基を除いた。２時間後に、室温において、フ
ェノフタレインの結晶を少量加え、ＮａＯＨの５Ｎの溶
液を加えて、反応混合物を塩基性にした。酢酸を加え
て、反応混合物を再度酸性化し、次に真空中において濃
縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ml）中に溶解し、水洗
し（３ｘ５ml）、食塩水で洗浄し（１ｘ５ml）、ＭｇＳ
Ｏ₄ で乾燥した。この混合物を濾過し、真空中において
濃縮し、下記の溶剤で溶離するシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフによって残渣を精製した。 ３−ブチル−２〔（２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１％酢酸を用いて溶離して
精製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（ｍ，２
Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０（３線ｍ，７．
４Ｈｚ），５．３３（ｂｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１
Ｈ），７．０２（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７（ｂｍ，１Ｈ），８．
１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＦＡＢＭＳ＝４３
６（Ｍ⁺ ＋１）．

【００７０】実施例２ ７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）
アミノ−３−プロピル−２−〔（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１（２
Ｈ）−イソキノリノン （ａ）７−ニトロ−３−プロピル−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン 乾燥フラスコ中の、無水酪酸（５０ml）とピリジン（１
０ml）との混合物に、無水４−ニトロホモフタル酸
（Ｊ．Organic Chemistry,１９４５年、第５３３頁に従
って合成した）（１０ｇ、０．４５mol ）を添加した。
攪拌を効率的に行なうことができない濃赤色の懸濁物が
生成した。エーテル５０mlを加えて攪拌を容易にした。
３時間後に、反応混合物を濾過し、沈殿をエーテルで洗
浄した。残渣を真空下において乾燥して、赤色の固体１
５．３ｇを得た。この固体を水酸化アンモニウムの２５
０ml中に懸濁し、３時間８０℃に加熱した。水酸化アン
モニウムの２０mlを、４５分おいて、さらに添加した。
この混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣を熱エタノ
ールから再結晶して黄色結晶を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
１．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２（３ ｌｉｎｅ ｍ，
２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．
５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），９．２０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

【００７１】 （ｂ）７−ニトロ−３−プロピル−２−〔（２’−（Ｎ
−トリフェニル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノン 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の水素化ナトリウム（０．３７
７ｇ、０．０１５７mol）の懸濁物に、７−ニトロ−３
−プロピル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（３．３２
ｇ、０．０１４３mol ）を、０℃において添加した。水
素がいくらか発生して、濃赤色の懸濁物が生成した。Ｄ
ＭＦをさらに１０ml添加したが、完全には溶媒和しなか
った。室温に３０分間放置した後に０℃に冷却し、乾燥
ＤＭＦの４０ml中に溶解したＮ−トリフェニルメチル−
５−〔２−（４’−ブロモメチルビフェニル）〕テトラ
ゾール（８．７４ｇ、０．０１５７mol ）を添加した。
この反応混合物を室温において一晩攪拌し、３００mlの
水中に注いだ。懸濁物を濾過し、固型残渣をＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （２００ml）中に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄
し（２ｘ２０ml）、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空
中において濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
によって残渣を精製して泡体を得た。この物質は、位置
異性体(regioisomer) によって１０％程度まで汚染され
ていた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８３（ｔ，
３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２
Ｈ），５．３１（ｂｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１
Ｈ），６．８９（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
７．１７−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．４１（ｍ，２
Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），
７．３８（ｄｄ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ）．

【００７２】 （ｃ）７−アミノ−３−プロピル−２−〔（２’−（Ｎ
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン ＥｔＯＡｃ（５０ml）中に溶解した７−ニトロ−３−プ
ロピル−２−〔（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）メチ
ル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１．４５ｇ、２．
０４mmol）の溶液を、１０％ｐｄ／ｃ（０．２ｇ）上に
おいて大気圧下で一晩水素化した。反応混合物をセライ
トを通して濾過し、濾液を真空中において濃縮した。５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフによって残渣を精製し
て、純アミンを泡体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），
１．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９（３線ｍ，２Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），５．２９（ｂｓ，２Ｈ），６．２４
（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２
（ｍ，１０Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ）．

【００７３】 （ｄ）カーバメート類の一般的製造方法 ある量の乾燥ＤＭＦ中に懸濁している８０％ ＮａＨの
１．１当量の懸濁物を０．１Ｍ濃度とし、この懸濁物
に、少量のＤＭＦ中に溶解した７−アミノ−３−プロピ
ル−２−〔（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１
（２Ｈ）−イソキノリノンの１．０当量の溶液を、Ｎ₂
下で０℃において添加した。３０分後に、特級のクロロ
ホーメート（ＣｌＣＯＯＲ²²）を生のままで添加した。
この反応混合物を３０分間攪拌した。そして、この混合
物に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシルアジドの
１Ｍ溶液の１．２当量を添加した。３０分後に、０℃に
おいて、アルキル化剤（Ｒ^22a ）を生のまま添加し、こ
の反応混合物を、室温にまで温度が上るにまかせて一晩
攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（使用したＤＭ
Ｆの量の１０倍）と食塩水とで稀釈した。溶液をＭｇＳ
Ｏ₄ で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。以下の特定
の実施例において記載した方法を用いて、残渣を精製し
た。 ７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）
アミノ−３−プロピル−２−〔（２’−（Ｎ−トリフェ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）−メチル〕−１（２Ｈ）−イソキノリノン ３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するローバ
ー(Lobar) Ｂシリカゲルカラム上のＨＰＬＣによって精
製して、単一生成物を泡体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８３−０．９１（ｍ，９Ｈ），
０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），２．４
４（３線ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３７（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．
２９（ｂｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．１９−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．４２
（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ−１．９５，７．３Ｈｚ），８．２０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．

【００７４】 （ｅ）７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボ
ニル）アミノ−３−プロピル−２−〔（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１
（２Ｈ）−イソキノリノン 実施例１（ｃ）からのテトラゾールの脱保護の一般的手
順を用いて、実施例２（ｄ）からの化合物から、上記表
題の化合物を製造し、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１
％酢酸を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフによって精製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），０．
９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．６７（ｍ，
２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７（３線ｍ，２
Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３３（ｂｓ，２
Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，４Ｈ）；
７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）；７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４
５−７．６７（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｂｓ，１Ｈ）．

【００７５】 （ｆ）７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−３−プロピル−２〔（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル〕
−１（２Ｈ）−イソキノリノン ２（ｄ）に大要を記した一般的方法に従って合成した。
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフによって精製した。¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），
２．４２（３線ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．４９
（ｍ，１９Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，
７．４Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．

【００７６】 （ｇ）７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−３−プロピル−２〔（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル〕
−１（２Ｈ）−イソキノリン １（ｃ）に大要を記した一般的手順を用いて、２（ｆ）
の生成物を脱保護して、表題の化合物を泡体として得
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．７９（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２
Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），
７．１２−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．４８
（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１
Ｈ）．

【００７７】

【製剤実施例】本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物 Ａ．有効成分５０mg／カプセルを含有する乾燥充填カプ
セル 成分 用量／カプセル(mg) 化合物１ 50 ラクトース 149 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル（サイズNo.1) 200 化合物１をNo. ６０の粉末にし、次にラクトースとステ
アリン酸マグネシウムをNo. ６０ブロッティングクロス
に通過させて粉末にすることができる。次に合わせた成
分を約１０分間混合し、No. １乾燥ゼラチンカプセルに
充填することができる。

【００７８】 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は化合物１（２５mg）、ゲル化前デンプン
ＵＳＰ（８２mg）、微晶性セルロース（８２mg）及びス
テアリン酸マグネシウム（１mg）を含有する。

【００７９】 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し化合物１（７．５mg）、ヒドロクロロ
チアジド（５０mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微晶性セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）からなる。

【００８０】 Ｄ．坐薬 直腸投与用の典型的坐薬製剤は化合物１（１〜２５m
g）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０８〜１．
０mg）、ジナトリウムカルシウムエデテート（０．２５
〜０．５mg）及びポリエチレングリコール（７７５〜１
６００mg）を含有することができる。他の坐薬製剤は例
えばジナトリウムカルシウムエデテートをブチル化ヒド
ロキシトルエン（０．０４〜０．０８mg）及びポリエチ
レングリコールをサポシアＬ．ウェコビーＦＳ．ウェコ
ビーＭ．ウィテプソルス等の水素化植物油（６７５〜１
４００mg）に置き換えることによって調製することがで
きる。更にこれらの坐薬製剤はまた別の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような別の有効
成分を例えば上記Ｃで記載した医薬的有効量で含むこと
ができる。

【００８１】 Ｅ．注射剤 典型的な注射用製剤は化合物１（５．４２mg）、二塩基
性無水リン酸ナトリウム（１１．４mg）、ベンジルアル
コール（０．０１ml）及び注射用水（１．０ml）を含有
する。注射用製剤はまた別の血圧降下剤及び／又は利尿
剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又
はカルシウムチャンネル遮断剤のような別の有効成分の
医薬的有効量を含むことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１７ 401/06 ２３３ 401/12 ２１３ 401/14 ２５７ 405/06 ２１７ 405/14 ２５７ 409/14 ２５７ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ステフェン イー．デ ラズロ アメリカ合衆国，07716 ニュージャーシ ィ，アトランティック ハイランズ，モン マウス アヴェニュー 178 (72)発明者 ウイリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 の化合物又はその薬学上許容される塩〔上記式中： Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｂ）−ＳＯ₃ Ｒ⁵ （ｃ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）₂ （ｅ）−ＳＯ₂ −ＮＨ−Ｒ²² 【化２】 （ｈ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｉ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｊ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｋ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｌ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²² （ｍ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²² 【化３】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）（ＯＲ⁴ ） （ｙ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²又は （ｚ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＲ²²であり （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
   群より選択される１〜３のヘテロ原子を含む非置換、一
   置換又は二置換５又は６員芳香族環であり、置換基は−
   ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルコキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、
   −ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ
   Ｈ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）及び−Ｎ（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルキル）₂ からなる群より選択される）；Ｒ^2a及
   びＲ^2bは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）ＮＨ₂ （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ （ｆ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ （ｇ）ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ （ｈ）ＣＦ₃ （ｉ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｊ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−Ｓ− （ｌ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル （ｍ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニル （ｎ）アリール （ｏ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）又は （ｐ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルであり； Ｒ^3aは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシアルキルであり； Ｒ^3bは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｃ）ＮＯ₂ （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アシルオキシ （ｆ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｇ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴ （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル） （ｊ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル） （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ （ｌ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルスルフィニル （ｍ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルスルホニル （ｎ）ＮＨ₂ （ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ （ｐ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ （ｑ）フルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル− （ｒ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ⁹ （ｓ）アリール （ｔ）フリル （ｕ）ＣＦ₃ （ｖ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル又は （ｗ）Ｃ₂ −Ｃ₆ アルキニルであり （上記においてアリールはフェニルもしくはナフチル又
   は置換フェニルもしくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ（Ｒ
   ⁴ ）₂ 、ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチ
   オ、ＯＨ及びＳＯ_X （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）からなる群
   より選択される１又は２の置換基を有するナフチルであ
   る）； Ｒ⁴ はＨ、アリール、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は置換Ｃ₁
   −Ｃ₆ アルキルであり（置換基は前記と同義のアリール
   又はヘテロアリールである）；Ｒ^4aはアリール、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル又はアリール置換基で置換されたＣ₁ −Ｃ
   ₆ アルキルであり；Ｒ⁵ はＨ、 【化４】 であるが、但しＲ⁴ がＨである場合Ｒ⁵ はＨでない；Ｅ
   は単結合、−ＮＲ¹³（ＣＨ₂ ）_S −，−Ｓ（Ｏ）_X （Ｃ
   Ｈ₂ ）_S −（ｓは０〜５である）又はＣＯ−であり； Ｒ⁶ は（ａ）アリール又は１又は２の置換基を有する置
   換アリール（置換基はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−Ｃ₁
   −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＮＯ₂、−Ｃ
   Ｆ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル及び
   Ｃ₃ −Ｃ₁₀アルケニルからなる群より選択される） （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニルもし
   くはＣ₂ −Ｃ₅ アルキニル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル、置換Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニルもしくは置換Ｃ₂−Ｃ₅
   アルキニル（置換基はアリール、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアル
   キル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＦ₂ ＣＦ₃ 、−
   ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＯＲ⁴ −Ｎ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ⁴ 、−Ｃ
   ＯＯＲ⁴ 及び−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ からなる群より選択され
   る） （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香族５又は６
   員環（Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択される１〜３のヘ
   テロ原子を含み、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、Ｆ及びＮＯ₂ からなる群より選択される） （ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｆ）Ｈであり； Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-8 アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル（置
   換基は−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、
   −Ｎ（Ｒ⁴ ）₂ 、ＣＯＯＲ⁴ 、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）₂ 、−
   Ｏ−ＣＯＲ⁴ 、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ
   （Ｏ）_X −Ｒ²²、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
   ＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
   ₂ ＮＨＣＯＲ²²，−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ ，−ＰＯ（ＯＲ
   ⁴ ）Ｒ⁹ ，−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＮ，−ＮＲ¹⁰ＣＯＯＲ²²，
   −（ＣＨ₂ ）_1-4 Ｒ⁴ ，−ＣＯ−Ｒ⁴，−ＣＯ−ヘテロ
   アリール，−ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²，−ＮＲ⁴ ＣＯ
   Ｒ²²， 【化５】 からなる群より選択される） （ｃ）−Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｄ）アリール−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（アリール基は非
   置換であるか又はＶもしくはＷで一もしくは二置換され
   ている） （ｅ）アリール又は置換アリール（置換基はＶ又はＷで
   ある） （ｆ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＦ （ｇ）−ＯＲ^22a （ｈ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ −ペルフルオロアルキル （ｉ）−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ²² （ｊ）−ＣＯＯＲ⁴ （ｋ）−ＳＯ₃ Ｈ （ｌ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｍ）−ＮＲ^22a ＣＯＲ²² （ｎ）−ＮＲ^22a ＣＯＯＲ²² （ｏ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ⁹ （ｐ）−ＮＯ₂ （ｑ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｒ²² （ｒ）−ＮＲ^22a ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² 【化６】 （ｔ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｕ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｖ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²² （ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｚ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁴ （ｚ）−テトラゾール−５−イル （ａａ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル） （ｂｂ）−ＣＯＲ^22a （ｃｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ （ｄｄ）−ＮＲ^22a ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｅｅ）−ＮＲ^22a ＳＯ₂ ＯＲ²² （ｆｆ）−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² 【化７】 （ｌｌ）前記と同義のヘテロアリール又は 【化８】 Ｖ及びＷは各々独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルコキシ （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル−Ｓ（Ｏ）_X − （ｆ）ＣＮ （ｇ）ＮＯ₂ （ｈ）Ｎ（Ｒ⁴ ）₂ （ｉ）ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）₂ （ｊ）ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｋ）ＣＯＲ⁴ （ｌ）ＣＦ₃ （ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ （ｎ）ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル （ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキルチオ （ｐ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰ （ｑ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル又は （ｒ）Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルケニルであり； Ｒ⁹ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、アリール又はアリール
   メチルであり； Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルケニ
   ル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシアルキル又は 【化９】 Ｒ¹²は−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 又は−ＣＯ₂ Ｒ⁴ で
   あり；Ｒ¹³はＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ＣＯ−、Ｃ₁
   −Ｃ₆ アルキル、アリル、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル、
   アリール又はアリールメチルであり；Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁ −
   Ｃ₈ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ ペルフルオロアルキル、Ｃ₃
   −Ｃ₆シクロアルキル、アリール又はアリールメチルで
   あり；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルであり；Ｒ¹⁶は
   Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル、
   アリール又はアリールメチルであり；Ｒ¹⁷は−ＮＲ⁹ Ｒ
   ¹⁰，−ＯＲ¹⁰，−ＮＨＣＯＮＨ₂ ，−ＮＨＣＳＮＨ₂ ， 【化１０】 Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は各々独立してＣ₁ −Ｃ₄ アルキルである
   か又は一緒になった−（ＣＨ₂ ）_q −（ｑは２又は３で
   ある）であり；Ｒ²⁰はＨ、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＯＨ
   又は−ＯＣＨ₃ であり； Ｒ²¹は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ （ｃ）前記と同義のアリール （ｄ）前記と同義のヘテロアリール又は （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
   （置換基はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ
   ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル）₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ^4a、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び
   −ＣＦ₃ からなる群より選択される）であり； Ｒ²²は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は１又は２の置換基を有す
   る置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル（置換基はアリール、ヘテロ
   アリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｏ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル）、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−Ｃ
   Ｏ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨ
   ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ₂ 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、モルホリ
   ニル、−ＳＯ_X Ｒ⁴ 、ピペラジニル−４−ＣＯＲ²²及び
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラジニルからなる群より選択さ
   れる）又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり； Ｒ^22a は（ａ）水素 （ｂ）前記と同義のアリール （ｃ）前記と同義のヘテロアリール （ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
   （置換基はアリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｓ
   Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル）、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄ ア
   ルキル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ
   ₂ 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、−Ｐ
   Ｏ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、モルホリニル、−ＳＯ_X Ｒ⁴ 、ピペ
   ラジニル−４−ＣＯＲ²²及びＣ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラ
   ジニルからなる群より選択される） （ｆ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｇ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ （Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）であり； Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ− （ｃ）−Ｏ− （ｄ）−Ｓ− 【化１１】 （ｈ）−ＯＣＨ₂ − （ｉ）−ＣＨ₂ Ｏ− （ｊ）−ＳＣＨ₂ − （ｋ）−ＣＨ₂ Ｓ− （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰） （ｍ）−ＮＲ⁹ ＳＯ₂ − （ｎ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ − （ｏ）−Ｃ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）ＮＨ− （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ− （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ− （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ− （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ− （ｔ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ − （ｕ）−ＣＦ₂ ＣＦ₂ − 【化１２】 ｒは１又は２であり；及びｘは０〜２である〕。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 【化１３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｅ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｇ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｉ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²² （ｊ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²² （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²又は （ｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＮＯ
   ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂
   −Ｃ₆ アルキニル又はアリールであり；Ｒ^3aはＨであ
   り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂ 、Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニ
   ル、Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ₃ 、−Ｃ
   ＯＯＣ₂ Ｈ₅ 、−ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルキル）₂ 又は−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＨ₃ であり；Ｅ
   は単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒ⁶ は（ａ）Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₅ ア
   ルキル（置換基はＣ₃ −Ｃ₅ シクロアルキル、Ｃｌ、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＣｌ₃ 、−ＯＣＨ₃ 、−ＯＣ₂ Ｈ₅ 、−Ｓ−Ｃ
   Ｈ₃ 、−Ｓ−Ｃ₂ Ｈ₅ 、フェニル及びＦからなる群より
   選択される） （ｂ）Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル又はＣ₂ −Ｃ₅ アルキニル （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₅ シクロアルキルであり； Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bは各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル又は置換Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル
   （置換基はＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ^4a、ＯＨ、アリール、−
   （ＣＨ₂ ）_1-4 Ｒ⁴ 、−ＣＯ−Ｒ⁴ 、−ＣＯ−ヘテロア
   リール、 【化１４】 からなる群より選択される） （ｃ）ＯＲ^22a （ｄ）−ＮＯ₂ 【化１５】 （ｈ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｉ）Ｃｌ，Ｆ，又はＢｒ （ｊ）−ＣＦ₃ （ｋ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ （ｌ）−ＣＯ−アリール （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ²² （ｎ）−ＳＯ₂ −ＮＲ⁴ Ｒ⁹ （ｏ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｒ²² （ｐ）アリール （ｑ）ヘテロアリール （ｒ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² （ｓ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｒ²² （ｔ）−Ｎ（Ｒ^22a ）ＳＯ₂ ＯＲ²² 【化１６】 Ｒ²¹はＨ、Ｆ又はＣｌであり；Ｘは単結合であり；及び
   ｒは１である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 【化１７】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｒ²² （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール （ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²² （ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²又は （ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｅは単結合であり；Ｒ^2b及びＲ^3bは各々独立してＨ、−
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、−Ｃ₂
   −Ｃ₄ アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、ＮＯ₂ 又はＣＦ₃ で
   あり；Ｒ⁶ は−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−シクロプロピ
   ル、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃
   、−Ｃ₂ −Ｃ₅ アルケニル、−ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ 又は−
   シクロプロピルであり；及びＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8b
   は各々独立してＨ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＮＯ₂、
   −ＮＲ⁴ Ｒ²²、−ＯＣＨ₃ 、−Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＯ
   Ｒ²²、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ^4a、−Ｓ（Ｏ）_X −Ｒ
   ²²、アルキル、Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）Ｒ²²、ＣＨ
   ₂ ＯＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、Ｎ（Ｒ^22a ）ＣＯＲ
   ²²、−Ｆ、−ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、ＣＯ₂ Ｒ⁴
   、前記と同義のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルキルヘテロアリール、 【化１８】 である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 下記式（II）： 【化１９】 〔上記式中：Ｒ¹ は（ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 【化２０】 （ｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²² （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²² （ｅ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²²又は （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮであり； Ｒ^2a及びＲ^2bは各々独立して水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ルであり； Ｒ⁶ は（ａ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｂ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ （ｃ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ （ｄ）−ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ 又は （ｅ）シクロプロピルであり； Ｒ^7aは（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｃ）−ＮＲ⁴ Ｒ²² （ｄ）−ＮＲ^22a ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²² （ｅ）−ＮＲ^22a ＣＯＲ²² （ｆ）−ＮＲ^22a ＣＯ₂ Ｒ²² （ｇ）前記と同義のアリール （ｈ）前記と同義のヘテロアリール 【化２１】 Ｒ^7bは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル （ｃ）Ｆ又は （ｄ）ＣＯ₂ Ｒ⁴ であり； Ｒ^8aは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｃ）Ｆであり； Ｒ^8bは（ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は （ｃ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ であり；及び Ｒ²¹は水素又はＦである〕の請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 下記群： （１）７−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボ
   ニル）アミノ−３−プロピル−２−〔〔２′−（テトラ
   ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル〕メチル〕−１
   （２Ｈ）−イソキノリノン （２）７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチルオキシカル
   ボニル）アミノ−３−プロピル−２−〔〔２′−（テト
   ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル〕メチル〕−
   １（２Ｈ）−イソキノリン及び （３）３−プロピル−２−〔〔２′−（テトラゾール−
   ５−イル）ビフェン−４−イル〕メチル〕−１（２Ｈ）
   −イソキノリンから選択される、請求項４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 薬学上許容されるキャリア及び有効降圧
   量の請求項１記載の化合物を含む高血圧及びうっ血性心
   不全治療用の医薬処方物。
7. 【請求項７】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
   ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
   ニジン、酢酸クリプテナミン及びタンニン酸クリプテナ
   ミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデ
   ン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラ
   ゾン、酒石酸メトプロロール、メチルクロチアジド、メ
   チルドパ、塩酸メチルドパ、ミノキシジル、塩酸パルギ
   リン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
   インドジャボク、レシンナミン、レセルピン、ニトロプ
   ルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモ
   ロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメトフ
   ァン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、
   トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シ
   クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシ
   リンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリ
   ル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、
   ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
   ル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェ
   ノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フ
   ェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
   ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラ
   パミル並びにそれらの混合物及び組合せからなる群より
   選択される抗圧剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素
   阻害剤又はカルシウムチャンネル遮断剤を含有する請求
   項６記載の処方物。
8. 【請求項８】 薬学上許容されるキャリア；薬学上有効
   量の降圧剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
   又はカルシウムチャンネル遮断剤；及び薬学上有効量の
   請求項１記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含
   む高血圧の治療上有用な医薬処方物であって、上記降圧
   剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びカル
   シウムチャンネル遮断剤がアミロリド、アテノロール、
   ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチア
   ジド、クロニジン、酢酸クリプテナミン及びタンニン酸
   クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グ
   アネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジ
   ド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチア
   ジド、メチルドパ、塩酸メチルドパ、ミノキシジル、塩
   酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノ
   ロール、インドジャボク、レシンナミン、レセルピン、
   ニトロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレイ
   ン酸チモロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸ト
   リメトファン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナ
   ファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィ
   リン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メ
   レトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カ
   プトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプ
   リラト、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペン
   トプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、
   ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
   ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
   ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、
   ベラパミル並びにそれらの混合物及び組合せからなる群
   より選択されることを特徴とする処方物。
9. 【請求項９】 有効降圧量の請求項１記載の化合物を治
   療の必要な患者に投与することからなる高血圧及びうっ
   血性心不全の治療方法。