JPH07309860A - ５−アリール−１，３−ジオキサン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗てんかん薬としての作用を有するフェルバ
メートの前駆体である２−アリール−１，３−プロパン
ジオールまたはその誘導体に高効率で変換し得る新規化
合物、及びその製造方法を提供する。 【構成】 （化１）で表示される５−アリール−１，３
−ジオキサン誘導体、及び、（化２）で表示される１，
３−ジオキサン−５−オンまたはその誘導体にアリール
金属試剤を反応させることからなる（化１）で表示され
る５−アリール−１，３−ジオキサン誘導体の製造方
法。 【化１】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
し、Ｒ^１は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
表わし、Ｒ^２及びＲ^３は水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基を表わし、Ｒ^２とＲ^３とは同一であっても良
く、炭素鎖で結合していても良い。］ 【化２】 ［Ｒ^２及びＲ^３は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、Ｒ^２とＲ^３とは同一であっても良く、炭
素鎖で結合していても良い。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗てんかん薬としての
作用を有するフェルバメートの前駆体である２−アリー
ル−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体に容易
に、しかも高効率で変換することのできる（化１）で表
示される５−アリール−１，３−ジオキサン誘導体、及
びその製造方法に関する。

【０００２】

【化４】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
し、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
表わし、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良
く、炭素鎖で結合していても良い。］

【０００３】

【従来の技術】２−アリール−１，３−プロパンジオー
ルは、アリールマロン酸エステルを還元する方法、２−
ニトロ−２−アリール−１，３−プロパンジオールを接
触的脱ニトロ水素添加する方法、あるいはα−ヒドロキ
シメチル−α−フェニル酢酸エステルを還元する方法を
利用する等の製造方法が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前記したアリールマロ
ン酸エステルを還元することによる２−アリール−１，
３−プロパンジオールの製造方法としては、水素化リチ
ウムアルミニウム等の高価な金属ハイドライド還元剤を
化学量論量使用する方法（米国特許第５０９１５９５号
明細書、米国特許第４９８２０１６号明細書、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，１１９８（１９８９））、ある
いは、ラネーニッケル触媒の存在下に５０００ｐ．ｓ．
ｉ．もの高圧力を掛けて水素添加する方法（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．，７０，３１２１（１９４８））等が知られ
ている。

【０００５】しかしながら、これらの方法は、いずれも
工業的規模で実施する観点からは、経済的及び操業的に
困難であり、著しく改良すべき問題を残している。

【０００６】また、２−ニトロ−２−アリール−１，３
−プロパンジオールを接触的脱ニトロ水素添加する方法
（米国特許第５０７２０５６号明細書、米国特許第４８
６８３２７号明細書）は、爆発の危険性を有するニトロ
アルカン誘導体を取り扱わなければならないという問題
を有している。

【０００７】さらに、α−ヒドロキシメチル−α−フェ
ニル酢酸エステルを還元する方法（米国特許第５２３９
１２１号明細書）は、α−ヒドロキシメチル−α−フェ
ニル酢酸エステル自体が容易に脱水して活性なアクリル
酸誘導体になる、及び高価な金属ハイドライド還元剤を
使用しなければならない等の問題点を有している。

【０００８】これに対して本発明は、２−アリール−
１，３−プロパンジオールまたはその誘導体に、安全に
しかも容易に変換することのできる化合物、及びその製
造方法を提供する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明は、（化１）で表示される５−アリール−１，３−ジ
オキサン誘導体からなる。

【００１０】

【化５】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
し、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
表わし、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良
く、炭素鎖で結合していても良い。］

【００１１】また本発明は、（化２）で表示される１，
３−ジオキサン−５−オンまたはその誘導体にアリール
金属試剤を反応させ、（化１）で表示される５−アリー
ル−１，３−ジオキサン誘導体を得る方法からなる。

【００１２】

【化６】 ［Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良く、炭
素鎖で結合していても良い。］

【００１３】

【化７】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
し、Ｒ¹ は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
表わし、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良
く、炭素鎖で結合していても良い。］

【００１４】前記（化１）で表示される本発明の５−ア
リール−１，３−ジオキサン誘導体において、Ａｒで表
示されるアリール基は、例えばフェニル基、ナフチル
基、ビフェニル基、チエニル基等である。

【００１５】アリール基が置換基を有している場合の置
換基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エト
キシ基、ｉｓｏ−プロピル基、塩素、臭素、または沃素
等である。

【００１６】また、前記（化１）で表示される本発明の
５−アリール−１，３−ジオキサン誘導体において、Ｒ
¹ は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基であり、
Ｒ²及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基であって、Ｒ² とＲ³ とは同一であってもあるいは異
なっていても良く、または、Ｒ² とＲ³ とは炭素鎖の結
合でも良い。

【００１７】本発明の５−アリール−１，３−ジオキサ
ン誘導体は、（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体にアリール金属試剤を反応
させることによって得られる。

【００１８】

【化８】 ［Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良く、炭
素鎖で結合していても良い。］

【００１９】（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体に作用させるアリール金属
試剤は、アリールマグネシウムハライドのようなグリニ
ヤール試剤、アリールリチウム、アリールカッパー、ジ
アリールキュープレートまたは高配位銅化合物等であ
る。

【００２０】アリールマグネシウムハライドとしては、
アリールマグネシウムクロライド、アリールマグネシウ
ムブロミド、アリールマグネシウムアイオダイドのいず
れも利用できる。

【００２１】また、アリール金属試剤としてグリニヤー
ル試剤やアリールリチウム等を使用する場合には、１価
銅試薬やセリウム試剤等の触媒を使用しても良い。

【００２２】（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体に作用させるアリール金属
試剤の量は、（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体１．０当量に対して１．０
１〜５．０当量程度であり、経済性及び操業性等の観点
から、１．０５〜１．５当量程度が好適である。

【００２３】（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体にアリール金属試剤を反応
させる際の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタンのような
脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンのようなエー
テル類等を使用することができる。

【００２４】反応は−７０〜２００℃の広範囲の温度領
域で行なうことができるが、操業性等の観点から−２０
〜１００℃が好適である。

【００２５】（化１）で表示される化合物のうちのＲ¹
が水素原子のものは、（化２）で表示される１，３−ジ
オキサン−５−オンまたはその誘導体とアリール金属試
剤との反応終了後に、例えば塩化アンモニウム水溶液等
の弱酸性水溶液で処理し、そのまま単離操作を行なうこ
とによって得ることができる。

【００２６】またＲ¹ がアシル基の場合の（化１）で表
示される化合物は、（化２）で表示される１，３−ジオ
キサン−５−オンまたはその誘導体とアリール金属試剤
との反応終了後に、例えば塩化アンモニウム水溶液等の
弱酸性水溶液で処理し、単離操作を行なった後の生成物
にアシル化剤を作用させるか、あるいは（化２）で表示
される１，３−ジオキサン−５−オンまたはその誘導体
とアリール金属試剤との反応終了後に、直ちにアシル化
剤を作用させ、しかる後に水を加え、単離操作を行なう
ことによって得られる。

【００２７】（化２）で表示される１，３−ジオキサン
−５−オンまたはその誘導体とアリール金属試剤との反
応生成物をアシル化する際のアシル化剤としては、塩化
アセチル、ベンゾイルクロライド等の酸クロライド、無
水酢酸、無水安息香酸等の酸無水物を使用することがで
き。なお、アシル化剤の使用量は、（化２）で表示され
る１，３−ジオキサン−５−オンまたはその誘導体とア
リール金属試剤との反応生成物１．０当量に対して１．
０１〜５．０当量程度であるが、経済性の観点から、
１．０５〜１．２当量程度が好適である。

【００２８】以上の操作によって得られた化合物は、蒸
留操作によって容易に精製することができる。

【００２９】

【実施例】以下、本発明の５−アリール−１，３−ジオ
キサン誘導体及びその製造方法の具体的な構成を、実施
例に基づいて説明する。

【００３０】実施例１ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン２．
６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、１０℃に
冷却した後、フェニルブロミドより調製したフェニルマ
グネシウムブロミド３．８ｇを１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した溶液を、３時間掛けて滴下し、さらに
３時間の撹拌を行なってから、室温迄昇温した。

【００３１】仕込み原料である２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−５−オンの消失をガスクロマトグラフ
ィーによって確認した。

【００３２】次いで、１０％塩化アンモニウム水溶液５
０ｍｌを添加して反応を停止させた。生成物をエーテル
で抽出し、溶媒を除去した後に、蒸発によって目的とす
る５−ヒドロキシ−５−フェニル−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサンを２．７１ｇ（収率：６５％）得
た。

【００３３】実施例１で得られた５−ヒドロキシ−５−
フェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの沸
点は、１４２℃／２Ｔｏｒｒであり、また ¹Ｈ−ＮＭＲ
（溶媒：ＣＤＣｌ₃ ，ケミカルシフトδ値）の測定結果
は［表１］に示す通りである。

【００３４】

【表１】

【００３５】実施例２ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン２．
６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、１０℃に
冷却した後、フェニルブロミドより調製したフェニルマ
グネシウムブロミド３．８ｇを１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した溶液を、３時間掛けて滴下し、さらに
３時間の撹拌を行なってから、室温迄昇温した。

【００３６】仕込み原料である２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−５−オンの消失をガスクロマトグラフ
ィーによって確認した。

【００３７】次いで、１．７３ｇの塩化アセチルを滴下
してさらに２時間の撹拌を行なった後、水を添加して反
応を停止させた。生成物をエーテルで抽出し、溶媒を除
去した後に、蒸発によって目的とする５−アセトキシ−
５−フェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
を３．９５ｇ（収率：７９％）得た。

【００３８】実施例２で得られた５−アセトキシ−５−
フェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの沸
点は、１６５℃／１．７Ｔｏｒｒであり、また ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ₃ ，ケミカルシフトδ値）の測定
結果は［表２］に示す通りである。

【００３９】

【表２】

【００４０】実施例３ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン２．
６ｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した
後、フェニルブロミドより調製したフェニルリチウム
１．７７ｇを２０ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、３
時間掛けて滴下し、さらに３時間の撹拌を行なってか
ら、室温迄昇温した。

【００４１】仕込み原料である２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−５−オンの消失をガスクロマトグラフ
ィーによって確認した。

【００４２】次いで、１．７３ｇの塩化アセチルを滴下
してさらに２時間の撹拌を行なった後、水を添加して反
応を停止させた。生成物をエーテルで抽出し、溶媒を除
去した後に、蒸発によって目的とする５−アセトキシ−
５−フェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
を２．９２ｇ（収率：７４％）得た。

【００４３】参考例 （２−フェニル−１，３−プロパンジオールの製造）実
施例２で得られた５−アセトキシ−５−フェニル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキサン２．０ｇをイソプロ
ピルアルコール２０．０ｇに溶解した後、０．０８ｇの
５％Ｐｄ−Ｃを添加し、水素圧５ｋｇ／ｃｍ² 、５０℃
で１２時間反応させた。

【００４４】反応終了後に触媒であるＰｄ−Ｃを除去
し、さらにイソプロピルアルコールを除去した後、トル
エン１０ｇと１０％の塩酸１０ｇとを添加して加水分解
した。

【００４５】しかる後に水層を除去し、さらにトルエン
からの晶析により、抗てんかん薬としての作用を有する
フェルバメートの前駆体である２−フェニル−１，３−
プロパンジオール１．０７ｇ（収率８８％）を得た。

【００４６】

【発明の効果】請求項１の発明は、（化１）で表示され
る５−アリール−１，３−ジオキサン誘導体からなる。

【００４７】

【化９】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
し、Ｒ^１は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
表わし、Ｒ^２及びＲ^３は水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基を表わし、Ｒ^２とＲ^３とは同一であっても良
く、炭素鎖で結合していても良い。］

【００４８】また請求項２の発明は、（化２）で表示さ
れる１，３−ジオキサン−５−オンまたはその誘導体に
アリール金属試剤を反応させ、（化１）で表示される５
−アリール−１，３−ジオキサン誘導体を得る方法から
なる。

【００４９】

【化１０】 ［Ｒ^２及びＲ^３は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、Ｒ^２とＲ^３とは同一であっても良く、炭
素鎖で結合していても良い。］

【００５０】前記構成による本発明の５−アリール−
１，３−ジオキサン誘導体は、安価な原料によって容易
に製造される。そして、抗てんかん薬としての作用を有
するフェルバメートの前駆体である２−アリール−１，
３−プロパンジオールまたはその誘導体に、高効率で変
換され得ることから、抗てんかん薬としての利用価値を
有するフェルバメートの中間体として優れた効果を奏す
る。

【００５１】また、本発明の５−アリール−１，３−ジ
オキサン誘導体の誘導体の製造方法によれば、安価な原
料により、しかも温和な反応条件下で、安全に、抗てん
かん薬としての作用を有するフェルバメートの中間体と
なる目的化合物が的確に得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （化１）で表示される５−アリール−
   １，３−ジオキサン誘導体。 【化１】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
   し、Ｒ¹ は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
   表わし、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５の
   アルキル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良
   く、炭素鎖で結合していても良い。］
2. 【請求項２】 （化２）で表示される１，３−ジオキサ
   ン−５−オンまたはその誘導体にアリール金属試剤を反
   応させることを特徴とする（化１）で表示される５−ア
   リール−１，３−ジオキサン誘導体の製造方法。 【化２】 ［Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良く、炭
   素鎖で結合していても良い。］ 【化３】 ［Ａｒは置換基を有していても良いアリール基を表わ
   し、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜１０のアシル基を
   表わし、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子または炭素数１〜５の
   アルキル基を表わし、Ｒ² とＲ³ とは同一であっても良
   く、炭素鎖で結合していても良い。］