JPH072884A - 新規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 β−ラクタム系抗生剤の製造時に有用な新規
なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導
体及びその製造方法を提供する。 【構成】 下記の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされるチア（ジ
ア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体及びその
製法。
なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導
体及びその製造方法を提供する。 【構成】 下記の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされるチア（ジ
ア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体及びその
製法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、β−ラクタム系抗生剤
の製造時に、極めて有効に使用することができる下記の
一般式(I)
の製造時に、極めて有効に使用することができる下記の
一般式(I)
【化５】 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体（以
下、“反応性有機酸誘導体”と称す）及びその製造方法
に関する。
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体（以
下、“反応性有機酸誘導体”と称す）及びその製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、β−ラクタム抗生剤を製造する
ことができる方法は、従来文献や先行特許に数多く報告
されているが、例えば英国特許第１６０４９７１号、ヨ
ーロッパ特許第３４７６０号及び米国特許第４３９０５
３４号公報に開示されているこれらの従来方法は、共通
に下記一般式(II)
ことができる方法は、従来文献や先行特許に数多く報告
されているが、例えば英国特許第１６０４９７１号、ヨ
ーロッパ特許第３４７６０号及び米国特許第４３９０５
３４号公報に開示されているこれらの従来方法は、共通
に下記一般式(II)
【化６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＱは上記式(I) に示すものと同
じものを示す。]で表わされる有機酸を出発物質とし
て、これを反応性誘導体に転換させた後、β−ラクタム
核のアミノ基とアシル化反応させることによってβ−ラ
クタム抗生剤を製造している。
じものを示す。]で表わされる有機酸を出発物質とし
て、これを反応性誘導体に転換させた後、β−ラクタム
核のアミノ基とアシル化反応させることによってβ−ラ
クタム抗生剤を製造している。
【０００３】このような方法等によって現在まで知られ
ている上記一般式(II)化合物の反応性誘導体としては、
酸塩化物、反応性エステル、反応性アミド又は混合酸無
水物等がある。
ている上記一般式(II)化合物の反応性誘導体としては、
酸塩化物、反応性エステル、反応性アミド又は混合酸無
水物等がある。
【０００４】また、特開昭第５７−１７５１９６号公報
には上記一般式(II)の有機酸とクロロホスフェート誘導
体から製造することができる下記の一般式(A)
には上記一般式(II)の有機酸とクロロホスフェート誘導
体から製造することができる下記の一般式(A)
【化７】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＱは上記式(I) に示すも
のと同じものを示す。〕で表わされる化合物が言及され
ている。
のと同じものを示す。〕で表わされる化合物が言及され
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、このような反
応性誘導体等が酸塩化物又は混合酸無水物である場合に
は、複雑な反応条件下で製造されるだけでなく、生成さ
れた反応性誘導体等が不安定で通常分離されないままア
シル化反応に用いられ、これにより副産物生成の主な原
因になるという問題点がある。
応性誘導体等が酸塩化物又は混合酸無水物である場合に
は、複雑な反応条件下で製造されるだけでなく、生成さ
れた反応性誘導体等が不安定で通常分離されないままア
シル化反応に用いられ、これにより副産物生成の主な原
因になるという問題点がある。
【０００６】また、上記一般式(II)化合物の反応性エス
テルや反応性アミドは、製造時に収率が低下するだけで
なく、これらの反応性誘導体の反応性も極めて低いため
アシル化反応時に反応時間が長くなり、更に反応後生成
される１−ヒドロキシベンゾトリアゾルのようなヒドロ
キシ誘導体や２−マーカプトベンゾチア（ジア）ゾルの
ようなチオル誘導体等を容易に除去することが難しいと
いう問題点がある。
テルや反応性アミドは、製造時に収率が低下するだけで
なく、これらの反応性誘導体の反応性も極めて低いため
アシル化反応時に反応時間が長くなり、更に反応後生成
される１−ヒドロキシベンゾトリアゾルのようなヒドロ
キシ誘導体や２−マーカプトベンゾチア（ジア）ゾルの
ようなチオル誘導体等を容易に除去することが難しいと
いう問題点がある。
【０００７】更に、特開昭第５７−１７５１９６号公報
に記載の一般式(A) で表わされる化合物は、分離できな
い不安定な反応性混合酸無水物であるので、次の段階の
反応に悪影響を及ぼすという欠点がある。
に記載の一般式(A) で表わされる化合物は、分離できな
い不安定な反応性混合酸無水物であるので、次の段階の
反応に悪影響を及ぼすという欠点がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明者等は上
述した従来の反応性誘導体が有する問題点を解決するた
めに研究を行った結果、上記一般式(II)の有機酸とクロ
ロチオホスフェート誘導体から優れた反応性と安定性と
を有する新規な反応性誘導体を極めて簡便に高収率で製
造することができることを見出し、本発明を完成するに
至った。
述した従来の反応性誘導体が有する問題点を解決するた
めに研究を行った結果、上記一般式(II)の有機酸とクロ
ロチオホスフェート誘導体から優れた反応性と安定性と
を有する新規な反応性誘導体を極めて簡便に高収率で製
造することができることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００９】すなわち、本発明は、下記の一般式(I)
【化８】 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を提
供する。
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を提
供する。
【００１０】更に、本発明は、下記の一般式(I)
【化９】 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を製
造するにあたり、下記の一般式(II)
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を製
造するにあたり、下記の一般式(II)
【化１０】 〔式中のＲ1 、Ｒ2 及びＱは上記式（Ｉ）のものと同じ
ものを示す〕で表わされる有機酸を、下記の一般式(II
I)
ものを示す〕で表わされる有機酸を、下記の一般式(II
I)
【化１１】 〔式中のＲ3 は上記式(I) のものと同じものを示す〕で
表わされるクロロチオホスフェート誘導体と、塩基及び
触媒の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする新
規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘
導体の製造方法を提供する。
表わされるクロロチオホスフェート誘導体と、塩基及び
触媒の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする新
規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘
導体の製造方法を提供する。
【００１１】本発明の一般式(I) の化合物は、Ｒ1 が水
素又はトリフェニルメチルであり、Ｒ2 が水素、メチ
ル、エチル又はｔ−ブトキシカルボニルイソプロピルで
あり、Ｒ3 がメチル、エチル又はフェニル基であること
が望ましい。
素又はトリフェニルメチルであり、Ｒ2 が水素、メチ
ル、エチル又はｔ−ブトキシカルボニルイソプロピルで
あり、Ｒ3 がメチル、エチル又はフェニル基であること
が望ましい。
【００１２】本発明の一般式(I) で表わされる好適な化
合物には、ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテート；ジ
エチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテー
ト；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチア
ゾル−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イ
ソプロポキシイミノアセテート；ジエチルチオホスホリ
ル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）エトキイ
ミノアセテート；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イル）エト
キシアミノアセテート；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）
−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソプロポキシ
イミノアセテート；又はジエチルチオホスホリル（Ｚ）
−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−５−イ
ル）エトキシイミノアセテート等が含まれる。
合物には、ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテート；ジ
エチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテー
ト；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチア
ゾル−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イ
ソプロポキシイミノアセテート；ジエチルチオホスホリ
ル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）エトキイ
ミノアセテート；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イル）エト
キシアミノアセテート；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）
−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４−イ
ル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソプロポキシ
イミノアセテート；又はジエチルチオホスホリル（Ｚ）
−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−５−イ
ル）エトキシイミノアセテート等が含まれる。
【００１３】本発明の化合物である一般式(I) の反応性
有機酸誘導体を製造する方法を反応式で表示すれば、次
の通りである。
有機酸誘導体を製造する方法を反応式で表示すれば、次
の通りである。
【化１２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＱは上記式(I) のものと
同じものを示す。〕
同じものを示す。〕
【００１４】上記反応式において、Ｒ1 がアミノ保護基
である場合、そのアミノ保護基としては、アシル、置換
された又は非置換のアル（低級）アルキル基（例：ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メ
トキシベンジル等）、ハロ−（低級）アルキル（例：ト
リクロロメチル、トリクロロエチル等）、テトラヒドロ
ピラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキ
ルリデン、置換されたアルアルキルリデン、置換された
シクロアルキルリデン等のような通常のアミノ保護基が
ある。上記アミノ保護基として適当なアシルには、脂肪
族アシル基及び芳香族や複素環を有するアシル基が含ま
れる。このようなアシル基の例としては炭素数１乃至６
個の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、
炭素数２乃至６個であるアルコキシカルボニル（例：メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アル
カンスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル等）又はアル（低級）アルコキシカルボニル（例：
ベンジルオキシカルボニル等）等をあげることができ
る。
である場合、そのアミノ保護基としては、アシル、置換
された又は非置換のアル（低級）アルキル基（例：ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メ
トキシベンジル等）、ハロ−（低級）アルキル（例：ト
リクロロメチル、トリクロロエチル等）、テトラヒドロ
ピラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキ
ルリデン、置換されたアルアルキルリデン、置換された
シクロアルキルリデン等のような通常のアミノ保護基が
ある。上記アミノ保護基として適当なアシルには、脂肪
族アシル基及び芳香族や複素環を有するアシル基が含ま
れる。このようなアシル基の例としては炭素数１乃至６
個の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、
炭素数２乃至６個であるアルコキシカルボニル（例：メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アル
カンスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル等）又はアル（低級）アルコキシカルボニル（例：
ベンジルオキシカルボニル等）等をあげることができ
る。
【００１５】上記したアシルはハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ等の１乃至３個の適当な置換基を有する
ことができ、上記以外にシラン、ボロン、リン化合物と
アミノ基の反応生成物も保護基とすることができる。
シアノ、ニトロ等の１乃至３個の適当な置換基を有する
ことができ、上記以外にシラン、ボロン、リン化合物と
アミノ基の反応生成物も保護基とすることができる。
【００１６】一方、Ｒ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）ＣＯ2
Ｒc である場合、Ｒc がカルボキシル保護基である時の
適当な例としては（低級）アルキルエステル（例：メチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル等）、（低級）アルケ
ニルエステル（例：ビニルエステル、アリルエステル
等）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルエステル
（例：メトキシメチルエステル等) 、（低級）アルキル
チオ（低級）アルキルエステル（例：メチルチオメチル
エステル等）、ハロ−（低級）アルキルエステル（例：
２，２，２−トリクロロエチルエステル等）、置換され
た又は非置換のアルアルキルエステル（例：ベンジルエ
ステル、Ｐ−ニトロベンジルエステル等）又はシリルエ
ステル等がある。
Ｒc である場合、Ｒc がカルボキシル保護基である時の
適当な例としては（低級）アルキルエステル（例：メチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル等）、（低級）アルケ
ニルエステル（例：ビニルエステル、アリルエステル
等）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルエステル
（例：メトキシメチルエステル等) 、（低級）アルキル
チオ（低級）アルキルエステル（例：メチルチオメチル
エステル等）、ハロ−（低級）アルキルエステル（例：
２，２，２−トリクロロエチルエステル等）、置換され
た又は非置換のアルアルキルエステル（例：ベンジルエ
ステル、Ｐ−ニトロベンジルエステル等）又はシリルエ
ステル等がある。
【００１７】本発明の方法によって、一般式(I) の反応
性混合酸無水物を製造するにあたり、一般式(III) の使
用量は一般式(II)の有機酸に対し、0.5 乃至2.0 当量、
望ましくは 1.0乃至1.3 当量程度である。
性混合酸無水物を製造するにあたり、一般式(III) の使
用量は一般式(II)の有機酸に対し、0.5 乃至2.0 当量、
望ましくは 1.0乃至1.3 当量程度である。
【００１８】反応は触媒無しに行うことができ、触媒の
ない反応は反応時間が長く、副反応物も生成される。反
面、適当な触媒を使用すれば副反応物が生成されず、温
和な条件でも短時間内に反応が完結できる。
ない反応は反応時間が長く、副反応物も生成される。反
面、適当な触媒を使用すれば副反応物が生成されず、温
和な条件でも短時間内に反応が完結できる。
【００１９】本発明で使用できる適当な触媒としては第
３級アミン類、第４級アンモニウム又はホスホニウム化
合物等があるが、使用された一般式(II)の有機酸、触媒
の種類及び量に従って反応進行程度が異なることになる
ので最適の選択をしなければならない。第３級アミン類
の例としては、２，４−ジメチル−２，４−ジアザペン
タン、２，５−ジメチル−２，５−ジアザヘキサン、
Ｎ．Ｎ．Ｎ′．Ｎ′−テトラメチル−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン、１，４−ジメチル−１，４−ジアザシ
クロヘキサン、２，７−ジメチル−２，７−ジアザ−４
−オクタン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン、２，６−ジメチル−２，６−ジアザヘプタン、
２，９−ジメチル−２，９−ジアザデカン、２，５，
８，１１−テトラメチル−２，５，８，１１−テトラア
ザドデカン等をあげることができる。尚、第４級アンモ
ニウム化合物の例としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムク
ロライド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、メチル
トリ（炭素数８乃至１０の）アルキルアンモニウムクロ
ライド、メチルトリ−２−メチルフェニルアンモニウム
クロライド等をあげることができる。尚、ホスホニウム
化合物としてはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロマ
イドを使用することが望ましい。触媒の使用量は一般式
(II)の有機酸に対し、モル比率で 0.1乃至50％程度、望
ましくは 0.5乃至５％程度が使用される。触媒を 0.1％
未満で使用する場合は触媒機能を充分に発揮せず、50％
を超えて使用する場合は反応が更に促進されず、過量使
用することで非経済的であり、反応促進と経済性を更に
考慮すると 0.5乃至５％が好ましい。
３級アミン類、第４級アンモニウム又はホスホニウム化
合物等があるが、使用された一般式(II)の有機酸、触媒
の種類及び量に従って反応進行程度が異なることになる
ので最適の選択をしなければならない。第３級アミン類
の例としては、２，４−ジメチル−２，４−ジアザペン
タン、２，５−ジメチル−２，５−ジアザヘキサン、
Ｎ．Ｎ．Ｎ′．Ｎ′−テトラメチル−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン、１，４−ジメチル−１，４−ジアザシ
クロヘキサン、２，７−ジメチル−２，７−ジアザ−４
−オクタン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン、２，６−ジメチル−２，６−ジアザヘプタン、
２，９−ジメチル−２，９−ジアザデカン、２，５，
８，１１−テトラメチル−２，５，８，１１−テトラア
ザドデカン等をあげることができる。尚、第４級アンモ
ニウム化合物の例としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムク
ロライド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、メチル
トリ（炭素数８乃至１０の）アルキルアンモニウムクロ
ライド、メチルトリ−２−メチルフェニルアンモニウム
クロライド等をあげることができる。尚、ホスホニウム
化合物としてはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロマ
イドを使用することが望ましい。触媒の使用量は一般式
(II)の有機酸に対し、モル比率で 0.1乃至50％程度、望
ましくは 0.5乃至５％程度が使用される。触媒を 0.1％
未満で使用する場合は触媒機能を充分に発揮せず、50％
を超えて使用する場合は反応が更に促進されず、過量使
用することで非経済的であり、反応促進と経済性を更に
考慮すると 0.5乃至５％が好ましい。
【００２０】本発明に使用される溶媒としてはジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
トルエン、キシレン、アセトニトリル、エチルアセテー
ト、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の極性又は非極性有機溶媒を全て単独で使用する
ことができるが、反応性及び生成物の収率の最適化のた
めに二つ以上を混合して溶媒として使用することもでき
る。
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
トルエン、キシレン、アセトニトリル、エチルアセテー
ト、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の極性又は非極性有機溶媒を全て単独で使用する
ことができるが、反応性及び生成物の収率の最適化のた
めに二つ以上を混合して溶媒として使用することもでき
る。
【００２１】本発明に使用される塩基としては無機塩基
及び有機塩基が全て可能であり、無機塩基の例としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム及び炭酸カリウム等のようなアルカリ金属の炭酸塩や
重炭酸塩がある。尚、有機塩基の例としてはトリエチレ
ンジアミン、トリ−（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の第３級アミンが使用可能であるが、ジイソプロピ
ルエチルアミン又はトリ−ｎ−ブチルアミンが最も望ま
しく使用される。
及び有機塩基が全て可能であり、無機塩基の例としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム及び炭酸カリウム等のようなアルカリ金属の炭酸塩や
重炭酸塩がある。尚、有機塩基の例としてはトリエチレ
ンジアミン、トリ−（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の第３級アミンが使用可能であるが、ジイソプロピ
ルエチルアミン又はトリ−ｎ−ブチルアミンが最も望ま
しく使用される。
【００２２】本発明においての反応温度は−４０℃乃至
６０℃の間で選択することができるが、−１５℃乃至２
５℃範囲の温度が望ましく、特に０℃乃至２０℃の反応
温度においては１乃至４時間内に反応が完結され目的化
合物を温和な条件で容易に得ることができる。
６０℃の間で選択することができるが、−１５℃乃至２
５℃範囲の温度が望ましく、特に０℃乃至２０℃の反応
温度においては１乃至４時間内に反応が完結され目的化
合物を温和な条件で容易に得ることができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の方法に従って製造された一般式
（Ｉ）の反応性有機酸誘導体は、物理的、化学的性質に
特徴があり、極性又は非極性有機溶媒に対する溶解度が
非常に高く、このような溶媒に溶解した状態で酸性、塩
基性、中性の水によって水洗しても有機酸に分解されな
い優れた安定性を現す。更にβ−ラクタム核のアミノ基
とのアシル化反応では温和な条件下においても反応が容
易に進行されるだけでなく、反応後生成されるリン酸誘
導体は水層に溶解された状態で残りを容易に除去できる
ので、高純度の最終β−ラクタム抗生剤を高い収率で合
成することができる。尚、本発明による上記一般式(I)
の化合物は、必要であれば、一般式(II)の化合物のＲ1
にアミノ保護基を導入した後に反応させて製造もできる
が、保護基がなくても何らの制限無く製造できることは
言うまでもなく、アシル化反応段階においても保護基無
しに容易に使用することもできる。以下、本発明を実施
例を列挙して具体的に説明するが、本発明の技術的範囲
がこれらの実施例に制限されるのではない。
（Ｉ）の反応性有機酸誘導体は、物理的、化学的性質に
特徴があり、極性又は非極性有機溶媒に対する溶解度が
非常に高く、このような溶媒に溶解した状態で酸性、塩
基性、中性の水によって水洗しても有機酸に分解されな
い優れた安定性を現す。更にβ−ラクタム核のアミノ基
とのアシル化反応では温和な条件下においても反応が容
易に進行されるだけでなく、反応後生成されるリン酸誘
導体は水層に溶解された状態で残りを容易に除去できる
ので、高純度の最終β−ラクタム抗生剤を高い収率で合
成することができる。尚、本発明による上記一般式(I)
の化合物は、必要であれば、一般式(II)の化合物のＲ1
にアミノ保護基を導入した後に反応させて製造もできる
が、保護基がなくても何らの制限無く製造できることは
言うまでもなく、アシル化反応段階においても保護基無
しに容易に使用することもできる。以下、本発明を実施
例を列挙して具体的に説明するが、本発明の技術的範囲
がこれらの実施例に制限されるのではない。
【００２４】実施例１ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル
−４−イル）メトキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）メトキシイ
ミノアセト酸(20.1g)、トリ−ｎ−ブチルアミン（24.10
g)及び１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン（0.11 g）を無水ジクロロメタン（200 ml）に懸濁さ
せた後、窒素雰囲気下で溶液を０℃乃至５℃に冷却維持
しながらジエチルクロロチオホスフェート（24.52 g ）
を２０分間滴下し、２時間更に攪拌した。反応完了後、
反応溶液に蒸留水（300 ml）を加え、５分間攪拌して有
機層を分離した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液（300
ml）及び飽和食塩水（300 ml）の順で洗滌し、マグネシ
ウムスルフェートで乾燥及び濾過した後、減圧下で濃縮
する。濃縮した溶液にｎ−ヘキサン（400 ml）を加え固
体化させて濾過し、ｎ−ヘキサン（100 ml）で洗滌した
後、乾燥させ、微黄色固体である標題の化合物を33.2 g
（収率 94.0 ％）得た。 融点：８７乃至８８℃ NMR(δ,CDCl3);1.38(t, 6H),4.05(s, 3H),4.31(m, 4H),
5.49(bs, 2H), 6.87(s, 1H)
−４−イル）メトキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）メトキシイ
ミノアセト酸(20.1g)、トリ−ｎ−ブチルアミン（24.10
g)及び１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン（0.11 g）を無水ジクロロメタン（200 ml）に懸濁さ
せた後、窒素雰囲気下で溶液を０℃乃至５℃に冷却維持
しながらジエチルクロロチオホスフェート（24.52 g ）
を２０分間滴下し、２時間更に攪拌した。反応完了後、
反応溶液に蒸留水（300 ml）を加え、５分間攪拌して有
機層を分離した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液（300
ml）及び飽和食塩水（300 ml）の順で洗滌し、マグネシ
ウムスルフェートで乾燥及び濾過した後、減圧下で濃縮
する。濃縮した溶液にｎ−ヘキサン（400 ml）を加え固
体化させて濾過し、ｎ−ヘキサン（100 ml）で洗滌した
後、乾燥させ、微黄色固体である標題の化合物を33.2 g
（収率 94.0 ％）得た。 融点：８７乃至８８℃ NMR(δ,CDCl3);1.38(t, 6H),4.05(s, 3H),4.31(m, 4H),
5.49(bs, 2H), 6.87(s, 1H)
【００２５】実施例２ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−２−（３級−ブトキシカルボニル）−イ
ソプロポキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（３
級−ブトキシカルボニル）イソプロポキシイミノアセト
酸（32.9 g）、トリ−ｎ−ブチルアミン(22.25g)及び
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（0.11
g) を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（100 ml）に
加え、この溶液を０℃乃至５℃に冷却維持しながらジエ
チルクロロチオホスフェート（22.63 g ）を２０分間滴
下した後２時間更に攪拌した。反応溶液にエチルアセテ
ート（300 ml）及び蒸留水（300 ml）を加え、５分間攪
拌して分離した有機層を再度５％−重炭酸ナトリウム溶
液(300 ml ）及び飽和食塩水（300 ml）の順で洗滌し、
マグネシウムスルフェートで乾燥濾過させた後減圧下で
濃縮する。濃縮した溶液にシクロヘキサン（100 ml）を
加えて固体化させて濾過し、シクロヘキサン（50 ml ）
で洗滌した後、乾燥させ、微白色固体である標題の化合
物を 44.26 g（収率：92％）得た。 融点；１１４乃至１１５℃ NMR(δ,CDCl3);1.39(t, bH),1.46(s, 9H),1.50(s, 6H),
4.32(m, 4H),6.74(s, 1H),6:79(bs, 2H)
−４−イル）−２−（３級−ブトキシカルボニル）−イ
ソプロポキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（３
級−ブトキシカルボニル）イソプロポキシイミノアセト
酸（32.9 g）、トリ−ｎ−ブチルアミン(22.25g)及び
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（0.11
g) を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（100 ml）に
加え、この溶液を０℃乃至５℃に冷却維持しながらジエ
チルクロロチオホスフェート（22.63 g ）を２０分間滴
下した後２時間更に攪拌した。反応溶液にエチルアセテ
ート（300 ml）及び蒸留水（300 ml）を加え、５分間攪
拌して分離した有機層を再度５％−重炭酸ナトリウム溶
液(300 ml ）及び飽和食塩水（300 ml）の順で洗滌し、
マグネシウムスルフェートで乾燥濾過させた後減圧下で
濃縮する。濃縮した溶液にシクロヘキサン（100 ml）を
加えて固体化させて濾過し、シクロヘキサン（50 ml ）
で洗滌した後、乾燥させ、微白色固体である標題の化合
物を 44.26 g（収率：92％）得た。 融点；１１４乃至１１５℃ NMR(δ,CDCl3);1.39(t, bH),1.46(s, 9H),1.50(s, 6H),
4.32(m, 4H),6.74(s, 1H),6:79(bs, 2H)
【００２６】実施例３ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル
−４−イル）エトキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）エトキシイ
ミノアセト酸(21.5 g)を使用して、実施例２と同様の方
法を実施し、標題の化合物を 33.04 g（収率：90％）得
た。 融点；１１８乃至１１９℃ NMR(δ,CDCl3);1.35(m, 9H),4.32(m, 6H),5.67(bs, 2
H),6.82(s, 1H)
−４−イル）エトキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）エトキシイ
ミノアセト酸(21.5 g)を使用して、実施例２と同様の方
法を実施し、標題の化合物を 33.04 g（収率：90％）得
た。 融点；１１８乃至１１９℃ NMR(δ,CDCl3);1.35(m, 9H),4.32(m, 6H),5.67(bs, 2
H),6.82(s, 1H)
【００２７】実施例４ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾル−４−イル）エトキシイミノアセテ
ートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）エトキシイミノアセト酸（45.7 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
57.2 g 得た。 融点；９８乃至９９℃ NMR(δ,CDCl3);1.35(m, 9H),4.32(m, 6H),6.62(s, 1H),
7.02(bs, 1H),7.32(m, 15H)
チルアミノチアゾル−４−イル）エトキシイミノアセテ
ートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）エトキシイミノアセト酸（45.7 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
57.2 g 得た。 融点；９８乃至９９℃ NMR(δ,CDCl3);1.35(m, 9H),4.32(m, 6H),6.62(s, 1H),
7.02(bs, 1H),7.32(m, 15H)
【００２８】実施例５ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテ
ートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）メトキシイミノアセト酸（44.3 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
57.4 g 得た。 融点；１０１乃至１０３℃ NMR(δ,CDCl3);1.32(m, 6H),4.02(s, 3H),4.28(m, 4H),
6.62(s, 1H),7.00(bs, 1H),7.28(m,15H)
チルアミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテ
ートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）メトキシイミノアセト酸（44.3 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
57.4 g 得た。 融点；１０１乃至１０３℃ NMR(δ,CDCl3);1.32(m, 6H),4.02(s, 3H),4.28(m, 4H),
6.62(s, 1H),7.00(bs, 1H),7.28(m,15H)
【００２９】実施例６ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメ
チルアミノチアゾル−４−イル）−２−（３級−ブトキ
シカルボニル）イソプロポキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）−２−（３級−ブトキシカルボニル）イソプロ
ポキシイミノアセト酸（57.1 g）を使用して、実施例１
と同様の方法を実施して、標題の化合物を68.46 g 得
た。 融点；１０１乃至１０３℃ NMR(δ,CDCl3);1.33(t, 6H),1.41(s, 9H),1.52(s, 6H),
4.30(m, 4H),6.63(s, 1H),6.80(bs,1H) 7.25(m, 15H)
チルアミノチアゾル−４−イル）−２−（３級−ブトキ
シカルボニル）イソプロポキシイミノアセテートの合成 （Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）−２−（３級−ブトキシカルボニル）イソプロ
ポキシイミノアセト酸（57.1 g）を使用して、実施例１
と同様の方法を実施して、標題の化合物を68.46 g 得
た。 融点；１０１乃至１０３℃ NMR(δ,CDCl3);1.33(t, 6H),1.41(s, 9H),1.52(s, 6H),
4.30(m, 4H),6.63(s, 1H),6.80(bs,1H) 7.25(m, 15H)
【００３０】実施例７ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（３−アミノ−１，
２，４−チアジアゾル−５−イル）エトキシイミノアセ
テートの合成 （Ｚ）−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−５
−イル）エトキシイミノアセト酸（21.6 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
33 g得た。 融点；１３２乃至１３３℃ NMR(δ,CDCl3);1.37(m, 9H),4.36(m, 6H),6.49(bs, 2H)
２，４−チアジアゾル−５−イル）エトキシイミノアセ
テートの合成 （Ｚ）−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−５
−イル）エトキシイミノアセト酸（21.6 g）を使用し
て、実施例１と同様の方法を実施して、標題の化合物を
33 g得た。 融点；１３２乃至１３３℃ NMR(δ,CDCl3);1.37(m, 9H),4.36(m, 6H),6.49(bs, 2H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イム ゾング チャン 大韓民国 デジョンシ ユソング シンソ ンドン ラッキー ハナ アパートメント 103−203 (72)発明者 グオン テ ソック 大韓民国 デジョンシ ユソング ドリョ ンドン ラッキー アパートメント キス クシャ 408ホ (72)発明者 バック ボング ジュン 大韓民国 デジョンシ ユソング ドリョ ンドン 381−42 ラッキー アパートメ ント ７−207 (72)発明者 キム ウ ヒョン 大韓民国 デジョンシ ソグ ウォルピョ ンドン 284 ファンシル アパートメン ト 105−1408
Claims (13)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされることを特徴
とする新規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフ
ェート誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1 は水素又はトリフェニルメチルであ
り；Ｒ2 は水素、メチル、エチル又はｔ−ブトキシカル
ボニルイソプロピルから成る群より選択され；Ｒ3 はメ
チル、エチル又はフェニル基から成る群より選択される
ことを特徴とする請求項１記載の誘導体。 - 【請求項３】 ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−
アミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノアセテー
ト；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾル−４−イル）メトキシイミノア
セテート；ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾル−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）イソプロポキシイミノアセテート；ジエチルチオホ
スホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾル−４−イル）エ
トキシイミノアセテート；ジエチルチオホスホリル
（Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾル−４
−イル）エトキシイミノアセテート；ジエチルチオホス
ホリル（Ｚ）−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ル−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソ
プロポキシイミノアセテート；及びジエチルチオホスホ
リル（Ｚ）−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−５−イル）エトキシイミノアセテートから成る群より
選択された請求項１記載の誘導体。 - 【請求項４】 下記の一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素又はアミノ保護基を示し;Ｒ2 は水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又は−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc を示し、ここでＲ2 が−Ｃ（Ｒa ）（Ｒb ）Ｃ
Ｏ2 Ｒc である場合には、Ｒa とＲbは同じであるか又
は異なり、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はそれらが結
合されている炭素原子と共にＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル
基を形成することができる基を示し、Ｒc は水素又はカ
ルボキシ保護基を示し;Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基又
はフェニル基又はそれらが結合して酸素、燐原子ととも
に５乃至６員の複素環式環を形成することができる基を
示し、ＱはＮ又はＣＨを示す〕で表わされる新規なチア
（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を製
造するにあたり、下記の一般式(II) 【化３】 〔式中のＲ1 、Ｒ2 及びＱは上記式(I) のものと同じも
のを示す〕で表わされる有機酸を、下記の一般式(III) 【化４】 〔式中のＲ3 は上記式(I) のものと同じものを示す〕で
表わされるクロロチオホスフェート誘導体と、塩基及び
触媒の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする新
規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘
導体の製造方法。 - 【請求項５】 上記溶媒はジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレ
ン、アセトニトリル、エチルアセテート、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから成る群
から選択される１種又は２種以上混合して使用すること
を特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 上記塩基はアルカリ金属の炭酸塩、重炭
酸塩又は第３級アミン類から成る群より選択されること
を特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 上記第３級アミン類がトリエチルアミ
ン、トリ（ｎ−ブチル）アミン又はジイソプロピルエチ
ルアミンから成る群より選択されることを特徴とする請
求項６記載の方法。 - 【請求項８】 上記触媒が第３級アミン類、第４級アン
モニウム又はホスホニウム化合物から成る群より選択さ
れることを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項９】 上記触媒が１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド又はテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブ
ロマイドから成る群より選択されることを特徴とする請
求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 上記触媒の使用量が一般式(II)の有機
酸を基準にして0.1乃至50モル％であることを特徴とす
る請求項４，８又は９記載の方法。 - 【請求項１１】 上記触媒の使用量が一般式(II)の有機
酸を基準にして0.5乃至５モル％であることを特徴とす
る請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 反応温度が−40乃至60℃であることを
特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項１３】 反応温度が０乃至20℃であることを特
徴とする請求項１２記載の方法。
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