JPH07285868A - ピロリジン誘導体を含有する医薬品製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 有効成分としてピロリジン誘導体を含有する
長期間安定に存在する医薬品製剤を提供する。 【構成】 有効成分として 【化１】で表されるピロリジン誘導体、及び糖アルコー
ル、セルロース及びセルロース誘導体を含有することを
特徴とする医薬品製剤。本医薬品製剤は、有効成分のピ
ロリジン誘導体の分解を抑制する優れた製剤である。本
医薬品製剤は、ピロリジン誘導体と糖アルコール、セル
ロース、セルロース誘導体、必要に応じ、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等を混合し、常法に従い製剤化する
ことにより製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式、

【０００２】

【化２】

【０００３】で表されるピロリジン誘導体を含有する医
薬品製剤に関するものである。さらに詳しく言えば、本
発明は医薬品として有用な前記ピロリジン誘導体と糖ア
ルコール、セルロースおよびセルロース誘導体を含有す
る請求項１記載のピロリジン誘導体を含有する医薬品製
剤に関するものである。

【０００４】

【従来の技術】本発明の前記式〔Ｉ〕で表されるピロリ
ジン誘導体は、トロンボキサンＡ_２阻害作用および拮抗
作用を示し、端息等のアレルギー性疾患、腎炎、消化性
潰瘍、片頭痛、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症、経
皮経管冠動脈形成術後の再狭窄等に有用であることが報
告されている（公開特許公報、特開平２−１５２９６
０）。

【０００５】さらに、本発明の前記式〔Ｉ〕で表される
ピロリジン誘導体は、末梢循環障害を改善し、末梢循環
障害によって惹起される冷感、痺れ、疼痛等の諸症状の
治療に有用である。

【０００６】しかしながら、前記式〔Ｉ〕で表されるピ
ロリジン誘導体は、経口投与用の医薬品製剤の製造に多
用される賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等の添加
物の添加により分解されるため、安定な経口投与用の医
薬品製剤の開発が嘱望されていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記式〔Ｉ〕
で表されるピロリジン誘導体を含有する安定で且つ有効
な経口投与用の医薬品製剤を提供することを課題とする
ものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、前
記式〔Ｉ〕で表されるピロリジン誘導体を含有する経口
投与用の医薬品製剤について検討した結果、前記式
〔Ｉ〕で表されるピロリジン誘導体に糖アルコール、セ
ルロースおよびセルロース誘導体を添加して経口投与用
の医薬品製剤を製造することにより、安定で有効な経口
投与用の医薬品製剤を提供できることを見出し本発明を
なすに至った。

【０００９】本発明の前記式〔Ｉ〕で表されるピロリジ
ン誘導体を含有する経口投与用の医薬品製剤の製造にお
いて、医薬品添加物として許容される糖アルコール、セ
ルロースおよびセルロース誘導体を添加して製造した経
口投与用の医薬品製剤は、前記式〔Ｉ〕で表されるピロ
リジン誘導体が分解することなく、長期間安定に存在
し、前記の種々の疾患の経口投与用の製剤として有用で
ある。

【００１０】本発明の前記式〔Ｉ〕で表されるピロリジ
ン誘導体を含有する医薬品製剤はそれ自体公知の方法に
従って製造することができる。すなわち、適量の前記式
〔Ｉ〕で表されるピロリジン誘導体と医薬品添加物とし
て許容される糖アルコール、セルロースおよびセルロー
ス誘導体および必要に応じ通常使用される、賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤及びその他所望に応じ医薬品添加
物として許容される添加物を混合した後、常法に従い製
剤化することにより製造することができる。

【００１１】本発明の医薬品製剤の製造において使用す
る糖アルコールとしては例えば、マンニトール、ソルビ
トール、キシリトール等、好ましくはＤ−マンニトール
を使用し、セルロースとしては例えば、結晶セルロース
を使用し、セルロース誘導体としては例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース等、好ましくは金属塩でないセルロース誘
導体、最も好ましくはカルボキシメチルセルロースを使
用する。

【００１２】本発明の医薬品製剤の製造においては、上
記糖アルコール、セルロース、セルロース誘導体を賦形
剤、崩壊剤および結合剤として使用することができる
が、さらに所望に応じ、これらに医薬品の添加物として
許容される添加物を添加することができる。

【００１３】賦形剤としては例えば澱粉もしくは澱粉誘
導体である小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、馬鈴
薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、カルボキシメチルデ
ンプン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピル
スターチ等、その他ポリビニルピロリドン、ステアリン
酸アルミニウム、アラビアゴム、寒天、マクロゴール、
トラガント等を使用することができるが、これらは賦形
剤としてばかりでなく崩壊剤または結合剤として用いる
こともできる。

【００１４】さらに、滑沢剤としてはステアリン酸、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸ポリオキシル４０、タルク、セタノール、ラ
ブリワックス、無水ケイ酸、パラフィン、ホウ酸、ロイ
シン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、安息香酸ナ
トリウム等を使用することができる。

【００１５】本発明の医薬品製剤の製造においては、上
記糖アルコール、セルロース、セルロース誘導体とし
て、各々Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースを使用することが好ましい。

【００１６】本発明の医薬品製剤には、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、ドライシロップ剤および細粒剤等が含まれ
る。これらの製剤は適量の前記式〔Ｉ〕で表されるピロ
リジン誘導体と医薬品添加物として許容される糖アルコ
ール、セルロース、セルロース誘導体および必要に応じ
通常使用される、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び
所望に応じその他医薬品添加物として許容される添加物
を混合した後、常法に従い製剤化することにより製造す
ることができる。

【００１７】本発明の前記式〔１〕で表されるピロリジ
ン誘導体は、アレルギー疾患、脳循環障害、心臓疾患お
よび末梢循環障害に伴う諸症状、例えば、喘息、アトピ
ー性皮膚炎、鼻炎、心筋梗塞、狭心症、冷感、痺れおよ
び疼痛等の治療剤として有用な薬理作用を有し、またラ
ットを用いた安全性試験で単回投与毒性が２０００ｍｇ
／ｋｇ以上であり、６カ月間投与したときの無毒性量が
１００ｍｇ／ｋｇであり、その経口投与量は１日当た
り、約１００〜１０００ｍｇ／人である。その経口投与
量は症状、年齢、性別および体重等を考慮して、適宜決
定される。

【００１８】

【発明の効果】本発明の前記式〔Ｉ〕で表されるピロリ
ジン誘導体を含有する医薬品製剤は長期間安定であり、
アレルギー疾患、脳循環障害、心臓疾患および末梢循環
障害に伴う諸症状に対する経口医薬品製剤として有用で
ある。

【００１９】本発明を以下の実施例、参考例及び実験例
でさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定される
ものではない。

【００２０】

【実施例】

実施例１ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−〔（Ｚ）−５−メトキシカルボニル−１
−ペンテニル〕ピロリジン（１．００ｇ）、塩化３−ピ
コリル・塩酸塩（５０９ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．４３ｍｌ）のテトロヒドロフラン（２５ｍｌ）中
混合物を４８時間還流し、溶液をクロロホルム（４０ｍ
ｌ）で希釈する。溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
（５０ｇ）カラムを使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールとの混液（１００：１）
で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−２−〔（Ｚ）−５−メトキシカ
ルボニル−１−ペンテニル〕−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン（７００ｍｇ）を淡褐色油上物として得
る。得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−２−〔（Ｚ）−５−メトキシカ
ルボニル−１−ペンテニル〕−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン（６７０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）
と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）との混合物溶
液を室温で４時間攪拌する。溶液を１０％塩酸でｐＨ５
に調節してクロロホルムで抽出し、有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲル（２０ｇ）カラムを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（２０：
１）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−
カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−（４−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン（４０８ｍｇ）淡黄色無定形固体として得
る。得られた（２Ｓ，４Ｒ），２−〔（Ｚ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロ
リジン（１０４ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、
酢酸エチル中１Ｎ塩化水素（０．２５ｍｌ）を加え、沈
殿する褐色固体をろ取し、真空乾燥して、（２Ｓ，４
Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニ
ル〕−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−
１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸塩（１０
０ｍｇ）を褐色粉末として得る。

【００２１】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ−ＤＣ１） δｐｐｍ：１．５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９５−
２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．
５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．
５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２
Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．
８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，１１．５Ｈｚ），７．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８Ｈ
ｚ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）

【００２２】実験例１ 〔各種賦形剤との配合変化試験〕請求項１記載のピロリ
ジン誘導体と以下の賦形剤を１：１で混合し、６０℃、
相対湿度８０％の苛酷な条件下に２週間放置し、類縁物
質の増加量と外観変化を比較した。

【００２３】

【表１】

【００２４】実施例２ 実施例１と同じ方法で得た（２Ｓ，４Ｒ）−２−
〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸塩（１００ｇ）、マ
ンニトール（１０９ｇ）、結晶セルロース（２０ｇ）及
びカルメロース（１９ｇ）を混合攪拌機で混合し、さら
に水を添加して練合後、造粒機にて造粒する。これを乾
燥し、整粒後、ステアリン酸カルシウム（２ｇ）を添加
し、Ｖ型混合機にて混合後、打錠し、１錠あたり（２
Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペン
テニル〕−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸塩
を１００ｍｇ含有する素錠を製する。

【００２５】参考例 実施例１と同じ方法で得た（２Ｓ，４Ｒ）−２−
〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸塩（１００ｇ）、マ
ンニトール（１０９ｇ）、結晶セルロース（２０ｇ）及
びカルメロースカルシウム（１９ｇ）を混合攪拌機で混
合し、さらに水を添加して練合後、造粒機にて造粒す
る。これを乾燥し、整粒後、ステアリン酸カルシウム
（２ｇ）を添加し、Ｖ型混合機にて混合後、打錠し、１
錠あたり（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキ
シ−１−ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジ
ン・塩酸塩を１００ｍｇ含有する素錠を製する。

【００２６】実験例２ 実施例２と参考例で作製した製剤を、６０℃及び４０
℃、相対湿度７５％の条件下に１ヵ月放置し、類縁物質
の増加量と外観変化を比較した。

【００２７】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＳ ＡＣＬ ＡＣＶ 47/26 Ｊ 47/38 Ｊ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で表されるピロリジン誘導体と糖アルコール、セルロー
   スおよびセルロース誘導体を含有する医薬品製剤
2. 【請求項２】糖アルコールがＤ−マンニトールである請
   求項１記載のピロリジン誘導体を含有する医薬品製剤
3. 【請求項３】セルロースが結晶セルロースである請求項
   １記載のピロリジン誘導体を含有する医薬品製剤
4. 【請求項４】セルロース誘導体がカルボキシメチルセル
   ロースである請求項１記載のピロリジン誘導体を含有す
   る医薬品製剤
5. 【請求項５】糖アルコールがＤ−マンニトールであり、
   セルロースが結晶セルロースであり、セルロース誘導体
   がカルボキシメチルセルロースである、請求項１記載の
   ピロリジン誘導体を含有する医薬品製剤