JPH07277973A - 経口投与可能な医薬製剤 - Google Patents
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- JPH07277973A JPH07277973A JP7041773A JP4177395A JPH07277973A JP H07277973 A JPH07277973 A JP H07277973A JP 7041773 A JP7041773 A JP 7041773A JP 4177395 A JP4177395 A JP 4177395A JP H07277973 A JPH07277973 A JP H07277973A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ラロキシフェン、そのエステル又はエーテ
ル、又は製剤的に許容されるその塩を、界面活性剤及び
水溶性希釈剤と一緒に含有する経口投与可能な製剤。 【効果】 抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療等
に、経口投与で有効な製剤が得られる。
ル、又は製剤的に許容されるその塩を、界面活性剤及び
水溶性希釈剤と一緒に含有する経口投与可能な製剤。 【効果】 抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療等
に、経口投与で有効な製剤が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与可能な製剤に
関する。
関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】以下の
式：
式：
【化１】 （式中、Ｒ及びＲ1は独立して水素、ＣＯＲ2、又は
Ｒ3；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ14アルキル、Ｃ1−Ｃ3クロロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、又はＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチルまたはトリフ
ルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置換
されたフェニル；Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シ
クロアルキル、又はベンジルを表す）で示されるベンゾ
チオフェン又はその製剤的に許容される塩の内、幾つか
の化合物は、非ステロイド系抗エストロゲン剤及び抗ア
ンドロゲン剤である。これらの化合物は乳癌及び前立腺
癌の治療、及び乳腺及び前立腺の線維嚢胞疾患の治療に
有用である。式Ｉの化合物は、米国特許第４,４１８,０
６８号（１９８３年１１月２９日発効）に記載されてい
る。この特許には、これら化合物の製造方法、並びに、
抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療における有用性
が記載されている。また、抗エストロゲン及び抗アンド
ロゲン治療に有用な医薬組成物も記載されている。
Ｒ3；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ14アルキル、Ｃ1−Ｃ3クロロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、又はＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、トリクロロメチルまたはトリフ
ルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置換
されたフェニル；Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シ
クロアルキル、又はベンジルを表す）で示されるベンゾ
チオフェン又はその製剤的に許容される塩の内、幾つか
の化合物は、非ステロイド系抗エストロゲン剤及び抗ア
ンドロゲン剤である。これらの化合物は乳癌及び前立腺
癌の治療、及び乳腺及び前立腺の線維嚢胞疾患の治療に
有用である。式Ｉの化合物は、米国特許第４,４１８,０
６８号（１９８３年１１月２９日発効）に記載されてい
る。この特許には、これら化合物の製造方法、並びに、
抗エストロゲン及び抗アンドロゲン治療における有用性
が記載されている。また、抗エストロゲン及び抗アンド
ロゲン治療に有用な医薬組成物も記載されている。
【０００３】ラロキシフェン（raloxifen）、即ち６−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、はこのべンゾチオフェン系列の化合
物の内で、特に有用な化合物である。ラロキシフェン
は、多くのインビトロ及びインビボのモデル系で、エス
トロゲン作用を競合的に阻害する［Blacks, Jones及びF
alcone, Life Sci., 32: 1031-1036, (1983); Knecht,
Tsai-Morris及びCatt, Endocrinology, 116: 1771-1777
(1985); Simard 及びLabrie, Mol. Cell. Endocrinolo
gy, 39: 141-144 (1985］。この化合物はまた、そのエ
ストロゲン拮抗剤作用に加えて、ある種のエストロゲン
様作用をも示す［Ortmann, Emons, Knuppen及びCatt, E
ndocrinology, 123: 962-968 (1988)］。最近のレポー
トでは、ラロキシフェンは、閉経後の女性の骨粗鬆症の
治療に有用である［Turner, Sato及び Bryant, Journal
of Clinical Investigation (印刷中)］。
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、はこのべンゾチオフェン系列の化合
物の内で、特に有用な化合物である。ラロキシフェン
は、多くのインビトロ及びインビボのモデル系で、エス
トロゲン作用を競合的に阻害する［Blacks, Jones及びF
alcone, Life Sci., 32: 1031-1036, (1983); Knecht,
Tsai-Morris及びCatt, Endocrinology, 116: 1771-1777
(1985); Simard 及びLabrie, Mol. Cell. Endocrinolo
gy, 39: 141-144 (1985］。この化合物はまた、そのエ
ストロゲン拮抗剤作用に加えて、ある種のエストロゲン
様作用をも示す［Ortmann, Emons, Knuppen及びCatt, E
ndocrinology, 123: 962-968 (1988)］。最近のレポー
トでは、ラロキシフェンは、閉経後の女性の骨粗鬆症の
治療に有用である［Turner, Sato及び Bryant, Journal
of Clinical Investigation (印刷中)］。
【０００４】式Ｉの化合物は製剤的に許容される塩とし
て投与できる。特に有用な製剤的に許容されるラロキシ
フェンの塩は塩酸塩である。この形の塩は、ラロキシフ
ェンの、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶
媒中の溶液に塩酸を加えることで容易に製造できる。し
かしながら、ラロキシフェン塩酸塩の水溶解性は２つの
フェノール性水酸基を含有する有機塩酸塩に関して予測
されるよりもはるかに低い。この溶解性の低さは、この
好ましい塩の生物学的利用率（バイオアベイラビリテ
ィ）を幾分制限している。ラロキシフェン塩酸塩の最適
で一貫した吸収を妨げている他の重要な障害はその疎水
性である。制限されたバイオアベイラビリティを克服す
るために、本発明は、経口投与可能なラロキシフェン、
そのエステル又はエーテル、又は製剤的に許容される塩
と、親水性担体組成物とを含有する、水性媒質への溶解
性が増大された医薬製剤を提供する。さらに詳しくは、
本発明は、ラロキシフェン、そのエステル又はエーテ
ル、又はその製剤的に許容される塩と、界面活性剤、水
溶性希釈剤及び所望により、親水性結合剤とを含有する
経口投与が可能な医薬製剤を提供するものである。本発
明はまた、潤滑剤及び崩壊剤をも含有する医薬製剤を提
供する。
て投与できる。特に有用な製剤的に許容されるラロキシ
フェンの塩は塩酸塩である。この形の塩は、ラロキシフ
ェンの、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶
媒中の溶液に塩酸を加えることで容易に製造できる。し
かしながら、ラロキシフェン塩酸塩の水溶解性は２つの
フェノール性水酸基を含有する有機塩酸塩に関して予測
されるよりもはるかに低い。この溶解性の低さは、この
好ましい塩の生物学的利用率（バイオアベイラビリテ
ィ）を幾分制限している。ラロキシフェン塩酸塩の最適
で一貫した吸収を妨げている他の重要な障害はその疎水
性である。制限されたバイオアベイラビリティを克服す
るために、本発明は、経口投与可能なラロキシフェン、
そのエステル又はエーテル、又は製剤的に許容される塩
と、親水性担体組成物とを含有する、水性媒質への溶解
性が増大された医薬製剤を提供する。さらに詳しくは、
本発明は、ラロキシフェン、そのエステル又はエーテ
ル、又はその製剤的に許容される塩と、界面活性剤、水
溶性希釈剤及び所望により、親水性結合剤とを含有する
経口投与が可能な医薬製剤を提供するものである。本発
明はまた、潤滑剤及び崩壊剤をも含有する医薬製剤を提
供する。
【０００５】本発明は、ラロキシフェン、そのエステル
又はエーテル、又はその製剤的に許容される塩と、界面
活性剤、水溶性希釈剤、及び所望により親水性結合剤と
を含有する経口的に投与可能な医薬製剤を提供するもの
である。ラロキシフェン、そのエステル又はエーテルは
式：
又はエーテル、又はその製剤的に許容される塩と、界面
活性剤、水溶性希釈剤、及び所望により親水性結合剤と
を含有する経口的に投与可能な医薬製剤を提供するもの
である。ラロキシフェン、そのエステル又はエーテルは
式：
【化２】 （式中、Ｒ及びＲ1は独立して水素、ＣＯＲ2、又は
Ｒ3；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ14アルキル、Ｃ1−Ｃ3クロロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、又はＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ及びトリクロロメチルまたはトリ
フルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置
換されたフェニル；Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7
シクロアルキル、又はベンジルを表す）で示される。ラ
ロキシフェンは、Ｒ及びＲ1が水素である化合物であ
る。この化合物の製造は、米国特許第４,４１８,０６８
号に記載されており、それを、本明細書に引用して組み
込む。薬化学者ならば、この化合物を、そのフェノール
性水酸基の１方又は両方において形成されるエーテル又
はエステルとして有効に投与され得ることを容易に認め
るであろう。これらエステルの製造も米国特許第４,４
１８,０６８号に記載されている。
Ｒ3；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ14アルキル、Ｃ1−Ｃ3クロロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、又はＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ及びトリクロロメチルまたはトリ
フルオロメチルから選択される１又は２個の置換基で置
換されたフェニル；Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7
シクロアルキル、又はベンジルを表す）で示される。ラ
ロキシフェンは、Ｒ及びＲ1が水素である化合物であ
る。この化合物の製造は、米国特許第４,４１８,０６８
号に記載されており、それを、本明細書に引用して組み
込む。薬化学者ならば、この化合物を、そのフェノール
性水酸基の１方又は両方において形成されるエーテル又
はエステルとして有効に投与され得ることを容易に認め
るであろう。これらエステルの製造も米国特許第４,４
１８,０６８号に記載されている。
【０００６】上記の式で用いた一般的な化学用語はそれ
らの通常の意味を有する。「Ｃ1−Ｃ14アルキル」とい
う語句は、炭素原子数１〜１４個の直鎖または分岐鎖状
のアルキル鎖を表す。代表的なＣ1−Ｃ14アルキルの例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、デシル、２−メチルデシ
ル、２，２−ジメチルデシル、ウンデシル、ドデシル等
がある。「Ｃ1−Ｃ14アルキル」という語句は、「Ｃ1−
Ｃ4アルキル」なる語句を包含する。代表的なＣ1−Ｃ4
アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及
びｔ−ブチルがある。
らの通常の意味を有する。「Ｃ1−Ｃ14アルキル」とい
う語句は、炭素原子数１〜１４個の直鎖または分岐鎖状
のアルキル鎖を表す。代表的なＣ1−Ｃ14アルキルの例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、デシル、２−メチルデシ
ル、２，２−ジメチルデシル、ウンデシル、ドデシル等
がある。「Ｃ1−Ｃ14アルキル」という語句は、「Ｃ1−
Ｃ4アルキル」なる語句を包含する。代表的なＣ1−Ｃ4
アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及
びｔ−ブチルがある。
【０００７】「Ｃ1−Ｃ3クロロアルキル」及び「Ｃ1−
Ｃ3フルオロアルキル」なる語句は、１置換から、完全
な置換まで、任意の程度に、塩素又はフッ素原子で置換
されたメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを意
味する。代表的なＣ1−Ｃ3クロロアルキル基には、クロ
ロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−ク
ロロエチル、２，３−ジクロロプロピル、２，２−ジク
ロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−
ジクロロエチル、１，１，２，２−テトラクロロエチ
ル、１，２，２，２−テトラクロロエチル、ペンタクロ
ロエチル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、
３，３−ジクロロプロピル、２，３−ジクロロプロピ
ル、２，２−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロ
ロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタクロロプロ
ピルがある。代表的なＣ1−Ｃ3フルオロアルキル基に
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフル
オロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、
１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピ
ル、３，３−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロ
プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−
トリフルオロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタ
フルオロプロピルがある。
Ｃ3フルオロアルキル」なる語句は、１置換から、完全
な置換まで、任意の程度に、塩素又はフッ素原子で置換
されたメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを意
味する。代表的なＣ1−Ｃ3クロロアルキル基には、クロ
ロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−ク
ロロエチル、２，３−ジクロロプロピル、２，２−ジク
ロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−
ジクロロエチル、１，１，２，２−テトラクロロエチ
ル、１，２，２，２−テトラクロロエチル、ペンタクロ
ロエチル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、
３，３−ジクロロプロピル、２，３−ジクロロプロピ
ル、２，２−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロ
ロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタクロロプロ
ピルがある。代表的なＣ1−Ｃ3フルオロアルキル基に
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフル
オロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、
１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピ
ル、３，３−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロ
プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−
トリフルオロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタ
フルオロプロピルがある。
【０００８】「Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル」という語句
は、炭素原子５〜７個を含有する炭化水素基を意味す
る。Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルとして、シクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルを挙げることができ
る。「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という語句は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ等の基を表す。「製剤的に許容され
る塩」という語句は、製剤的な使用に適したラロキシフ
ェン、そのエステル又はエーテルの塩を表す。製剤的に
許容される塩はラロキシフェン、そのエステル、又はエ
ーテルの酸付加塩、第一級、第二級、第三級又は第四級
アンモニウム塩、アルカリ金属塩、又はアルカリ土類金
属塩として存在し得る。一般に、酸付加塩は、酸と、式
ＩにおいてＲ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記の定義に従う化
合物とを反応させることにより、調製される。アルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩は、一般に、所望の金属塩
のための金属の水酸化物と式Ｉにおいて少なくともＲ及
びＲ1の１つが水素である化合物とを反応させることに
より、調製される。
は、炭素原子５〜７個を含有する炭化水素基を意味す
る。Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルとして、シクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルを挙げることができ
る。「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という語句は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ等の基を表す。「製剤的に許容され
る塩」という語句は、製剤的な使用に適したラロキシフ
ェン、そのエステル又はエーテルの塩を表す。製剤的に
許容される塩はラロキシフェン、そのエステル、又はエ
ーテルの酸付加塩、第一級、第二級、第三級又は第四級
アンモニウム塩、アルカリ金属塩、又はアルカリ土類金
属塩として存在し得る。一般に、酸付加塩は、酸と、式
ＩにおいてＲ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記の定義に従う化
合物とを反応させることにより、調製される。アルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩は、一般に、所望の金属塩
のための金属の水酸化物と式Ｉにおいて少なくともＲ及
びＲ1の１つが水素である化合物とを反応させることに
より、調製される。
【０００９】そのような酸付加塩の形成に一般的に用い
られる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、及びリン酸のような無機酸、及びトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニル
スルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、及び酢酸などの有機酸及び近縁の無機酸及び有機酸
が含まれる。そのような製剤的に許容される塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、アンモニウ
ム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロラート、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿
酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシ
ン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩、アンモニウム塩、マグネシウム
塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメ
チルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウ
ム塩、カルシウム塩等の塩がある。
られる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、及びリン酸のような無機酸、及びトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニル
スルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、及び酢酸などの有機酸及び近縁の無機酸及び有機酸
が含まれる。そのような製剤的に許容される塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、アンモニウ
ム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロラート、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿
酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシ
ン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩、アンモニウム塩、マグネシウム
塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメ
チルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウ
ム塩、カルシウム塩等の塩がある。
【００１０】「親水性結合剤」という語句は、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、
デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、
トラガカント、グアー、アルギナートを含む）、ゼラチ
ン、及びセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロセルロース、及びカルボキシメチ
ルセルロース ナトリウムを含む）等の、製剤の製造に
一般的に用いられる結合剤を表す。「界面活性剤」とい
う語句は、本明細書において、エトキシ化ひまし油、多
解糖グリセリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチ
ル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロ
キサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそ
のエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシ
エチレン誘導体、ナトリウムドクサート（sodium docus
ate)、ラルリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘導
体、レシチン類、及びリン脂質等の、製剤の製造に一般
的に用いられるイオン性又は非イオン性の界面活性剤又
は湿潤剤を表す。
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、
デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、
トラガカント、グアー、アルギナートを含む）、ゼラチ
ン、及びセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロセルロース、及びカルボキシメチ
ルセルロース ナトリウムを含む）等の、製剤の製造に
一般的に用いられる結合剤を表す。「界面活性剤」とい
う語句は、本明細書において、エトキシ化ひまし油、多
解糖グリセリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチ
ル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロ
キサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそ
のエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシ
エチレン誘導体、ナトリウムドクサート（sodium docus
ate)、ラルリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘導
体、レシチン類、及びリン脂質等の、製剤の製造に一般
的に用いられるイオン性又は非イオン性の界面活性剤又
は湿潤剤を表す。
【００１１】「水溶性希釈剤」という語句は、糖類（乳
糖、スクロース、及びデキストロース等を含む）、多糖
類（デキストラート及びマルトデキストリンを含む）、
多価アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビ
トール等を含む）等の、製剤の製造に一般的に用いられ
ている化合物を表す。「崩壊剤」という語句は、澱粉、
クレイ、セルロース、アルギナート、ゴム、架橋結合重
合体（架橋結合したポリビニルピロリドン、架橋結合し
たカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ソディ
ウム・スターチ・グリコラート、低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロース、及び大豆多糖類等の化合物を表す。架
橋結合重合体が好ましい崩壊剤であり、架橋結合したポ
リビニルピロリドンがより好ましい。「潤滑剤」という
語句は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ
素、カルボン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ
酸カルシウム、微結晶セルロース、澱粉、鉱油、ロウ
類、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、
安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナト
リウム、及び水素添加植物油等の製剤の製造にしばしば
用いられる潤滑剤又は滑沢剤（グライダント）を表す。
糖、スクロース、及びデキストロース等を含む）、多糖
類（デキストラート及びマルトデキストリンを含む）、
多価アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビ
トール等を含む）等の、製剤の製造に一般的に用いられ
ている化合物を表す。「崩壊剤」という語句は、澱粉、
クレイ、セルロース、アルギナート、ゴム、架橋結合重
合体（架橋結合したポリビニルピロリドン、架橋結合し
たカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ソディ
ウム・スターチ・グリコラート、低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロース、及び大豆多糖類等の化合物を表す。架
橋結合重合体が好ましい崩壊剤であり、架橋結合したポ
リビニルピロリドンがより好ましい。「潤滑剤」という
語句は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ
素、カルボン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ
酸カルシウム、微結晶セルロース、澱粉、鉱油、ロウ
類、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、
安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナト
リウム、及び水素添加植物油等の製剤の製造にしばしば
用いられる潤滑剤又は滑沢剤（グライダント）を表す。
【００１２】本発明の全製剤は水性媒質への溶解性が増
大しているので、より高いバイオアベイラビリティーが
予測されるが、幾つかの製剤が好ましい。好ましくは、
界面活性剤は、陰イオン性又は非イオン性界面活性剤で
ある。この好ましい群に属する代表的な界面活性剤に
は、ラルリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート
（sodium docusate)、エトキシ化ひまし油、多解糖グリ
セリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチル化モノ
グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ
ー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエト
キシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレ
ン誘導体が含まれる。好ましくは、水溶性希釈剤は糖類
又は多価アルコールである。親水性結合剤が存在すると
き、好ましい結合剤は、スクロース、デキストロース、
コーンシロップ、ゼラチン、セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンである。
大しているので、より高いバイオアベイラビリティーが
予測されるが、幾つかの製剤が好ましい。好ましくは、
界面活性剤は、陰イオン性又は非イオン性界面活性剤で
ある。この好ましい群に属する代表的な界面活性剤に
は、ラルリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクサート
（sodium docusate)、エトキシ化ひまし油、多解糖グリ
セリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチル化モノ
グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ
ー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエト
キシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレ
ン誘導体が含まれる。好ましくは、水溶性希釈剤は糖類
又は多価アルコールである。親水性結合剤が存在すると
き、好ましい結合剤は、スクロース、デキストロース、
コーンシロップ、ゼラチン、セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンである。
【００１３】本発明の製剤のあるものがより好ましい。
より好ましくは、界面活性剤はエトキシ化ひまし油、多
解糖グリセリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチ
ル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロ
キサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそ
のエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシ
エチレン誘導体である。さらに好ましくは、水溶性希釈
剤は乳糖、スクロース、及びデキストロース等の糖類で
ある。さらに好ましくは、親水性結合剤はセルロース誘
導体又はポリビニルピロリドンである。本発明の幾つか
の製剤が最も好ましい。最も好ましくは、界面活性剤は
ポリソルベート８０の様なポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルである。最も好ましくは、水溶性希釈
剤は乳糖である。親水性結合剤が存在するとき、最も好
ましくはポリビニルピロリドンである。経口投与可能な
本発明の組成物は製剤化学の分野で周知の方法で好適に
投与される［Remington's Pharmaceutical Sciences, 1
7th ed., A.Osoled., （1985）参照］。例えば、本発明
の組成物は錠剤やカプセル剤等の固形剤形で投与され得
る。好ましくは、組成物は、錠剤の形で製剤化される。
これらの錠剤は湿造粒法、乾造粒法又は直接の圧縮法に
よって製造される。
より好ましくは、界面活性剤はエトキシ化ひまし油、多
解糖グリセリド（polyglycolyzed glyceride)、アセチ
ル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロ
キサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそ
のエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシ
エチレン誘導体である。さらに好ましくは、水溶性希釈
剤は乳糖、スクロース、及びデキストロース等の糖類で
ある。さらに好ましくは、親水性結合剤はセルロース誘
導体又はポリビニルピロリドンである。本発明の幾つか
の製剤が最も好ましい。最も好ましくは、界面活性剤は
ポリソルベート８０の様なポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルである。最も好ましくは、水溶性希釈
剤は乳糖である。親水性結合剤が存在するとき、最も好
ましくはポリビニルピロリドンである。経口投与可能な
本発明の組成物は製剤化学の分野で周知の方法で好適に
投与される［Remington's Pharmaceutical Sciences, 1
7th ed., A.Osoled., （1985）参照］。例えば、本発明
の組成物は錠剤やカプセル剤等の固形剤形で投与され得
る。好ましくは、組成物は、錠剤の形で製剤化される。
これらの錠剤は湿造粒法、乾造粒法又は直接の圧縮法に
よって製造される。
【００１４】本発明の錠剤は通常の打錠法によって調製
される。製造の一般的な手法には、ラロキシフェン、そ
のエステル、エーテル又はその塩と水溶性希釈剤、及び
所望により崩壊剤の一部とを混合することを含む。この
混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活性剤の水及
び／又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、
塩化メチレン、及びアセトンのような有機溶媒中の溶液
を用いて造粒し、必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥
し、所望のサイズに細かくする。任意の他の添加物、例
えば潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム等）や付加
的な崩壊剤を顆粒に加えて混合する。次いで、ロータリ
ー打錠機のような通常の打錠機を用いて、この混合物を
適当な多きさ及び形に打錠する。錠剤を当業界既知の方
法で、フィルムコーティングしてもよい。
される。製造の一般的な手法には、ラロキシフェン、そ
のエステル、エーテル又はその塩と水溶性希釈剤、及び
所望により崩壊剤の一部とを混合することを含む。この
混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活性剤の水及
び／又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、
塩化メチレン、及びアセトンのような有機溶媒中の溶液
を用いて造粒し、必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥
し、所望のサイズに細かくする。任意の他の添加物、例
えば潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム等）や付加
的な崩壊剤を顆粒に加えて混合する。次いで、ロータリ
ー打錠機のような通常の打錠機を用いて、この混合物を
適当な多きさ及び形に打錠する。錠剤を当業界既知の方
法で、フィルムコーティングしてもよい。
【００１５】本発明のカプセル剤は、通常のカプセル封
入法で製造される。製造の一般的な手法には、ラロキシ
フェン、そのエステル、エーテル又はその塩と水溶性希
釈剤、及び所望により崩壊剤の一部とを混合することを
含む。この混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活
性剤の水及び／又は有機溶媒中の溶液を用いて造粒し、
必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥し、所望のサイズに
細かくする。任意の他の添加物、例えば潤滑剤（例、コ
ロイド状二酸化ケイ素等）を顆粒に加え、混合する。次
いで、得られた混合物を通常のカプセル充填機を用いて
適当な大きさのゼラチン硬カプセルに充填する。
入法で製造される。製造の一般的な手法には、ラロキシ
フェン、そのエステル、エーテル又はその塩と水溶性希
釈剤、及び所望により崩壊剤の一部とを混合することを
含む。この混合物を、次いで、親水性結合剤及び界面活
性剤の水及び／又は有機溶媒中の溶液を用いて造粒し、
必要に応じて粉砕する。顆粒を乾燥し、所望のサイズに
細かくする。任意の他の添加物、例えば潤滑剤（例、コ
ロイド状二酸化ケイ素等）を顆粒に加え、混合する。次
いで、得られた混合物を通常のカプセル充填機を用いて
適当な大きさのゼラチン硬カプセルに充填する。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明の製剤例を説明
するが、これらはいかなる意味からも、本発明を制限す
る意図ではない。錠剤は下記の成分及び方法で調製され
得る。製剤例１ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ２００.０ ポリビニルピロリドン １５.７５ ポリソルベート８０ ５.２５ 乳糖無水物 ２６４.６２ 架橋結合したポリビニルピロリドン ３１.５０ ステアリン酸 ５.２５ ステアリン酸マグネシウム ２.６３ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖、及び架橋結合ポリビニル
ピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソル
ベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な
大きさに減じ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合す
る。混合物をそれぞれ５２５mgの錠剤に打錠する。
するが、これらはいかなる意味からも、本発明を制限す
る意図ではない。錠剤は下記の成分及び方法で調製され
得る。製剤例１ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ２００.０ ポリビニルピロリドン １５.７５ ポリソルベート８０ ５.２５ 乳糖無水物 ２６４.６２ 架橋結合したポリビニルピロリドン ３１.５０ ステアリン酸 ５.２５ ステアリン酸マグネシウム ２.６３ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖、及び架橋結合ポリビニル
ピロリドンの一部をポリビニルピロリドン及びポリソル
ベート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な
大きさに減じ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合す
る。混合物をそれぞれ５２５mgの錠剤に打錠する。
【００１７】製剤例２ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ２００.０ ポリビニルピロリドン １５.７５ ポリソルベート８０ ５.７５ 乳糖無水物 １３２.０６ デキストロース １３２.０６ 架橋結合したポリビニルピロリドン ３１.５０ ステアリン酸 ５.２５ ステアリン酸マグネシウム ２.６３ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、デキストロース、
及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニル
ピロリドン及びポリソルベート８０のアルコール溶液で
造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結
合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ
５２５mgの錠剤に打錠する。
及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニル
ピロリドン及びポリソルベート８０のアルコール溶液で
造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結
合ポリビニルピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ
５２５mgの錠剤に打錠する。
【００１８】製剤例３ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ２００.００ ヒドロキシプロピルセルロース １６.００ ラウリル硫酸ナトリウム １０.００ デキストロース １５４.００ 架橋結合したカルボキシメチル １６.００ セルロース ステアリン酸マグネシウム ４.００ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、デキストロース、
及び架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウムの
一部をヒドロキシプロピルセルロース及びラウリル硫酸
ナトリウムの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な
大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
混合物をそれぞれ４００mgの錠剤に打錠する。
及び架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウムの
一部をヒドロキシプロピルセルロース及びラウリル硫酸
ナトリウムの水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な
大きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
混合物をそれぞれ４００mgの錠剤に打錠する。
【００１９】製剤例４ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ３０.００ 乳糖無水物 １４４.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 ３６.００ ポリビニルピロリドン １２.００ ポリソルベート８０ ２.４０ 架橋結合したポリビニルピロリドン １４.４０ ステアリン酸マグネシウム １.２０ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した
含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部を
ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液
で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステ
アリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結合ポリビニル
ピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠
剤に打錠する。
含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部を
ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液
で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステ
アリン酸マグネシウム、及び残りの架橋結合ポリビニル
ピロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠
剤に打錠する。
【００２０】製剤例５ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ３０.００ 乳糖無水物 １６０.００ ヒドロキシプロピルセルロース １１.００ ポロキサマー ７.００ 架橋結合したカルボキシメチルセルロース ２３.００ ステアリン酸 ７.００ ステアリン酸マグネシウム ２.００ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、及び架橋結合カル
ボキシメチルセルロースナトリウムをポロキサマー及び
ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸及びス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ
２４０mgの錠剤に打錠する。
ボキシメチルセルロースナトリウムをポロキサマー及び
ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸及びス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をそれぞれ
２４０mgの錠剤に打錠する。
【００２１】製剤例６ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ３０.００ 乳糖 ８９.００ デキストロース ８９.００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０.００ ラウリル硫酸ナトリウム ５.００ 架橋結合したポリビニルピロリドン １２.００ ステアリン酸 ５.００ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖、デキストロース及び架橋
結合ポリビニルピロリドンをヒドロキシプロピルメチル
セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で造粒
する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン
酸と混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠
する。
結合ポリビニルピロリドンをヒドロキシプロピルメチル
セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で造粒
する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン
酸と混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠
する。
【００２２】製剤例７ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ６０.００ 乳糖無水物 １５６.００ ポリビニルピロリドン ７.２０ ポリソルベート８０ ７.２０ 架橋結合したポリビニルピロリドン ７.２０ ステアリン酸マグネシウム ２.４０ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物及び架橋結合ポリビ
ニルピロリドンをポリビニルピロリドン及びポリソルベ
ート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大
きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠する。
ニルピロリドンをポリビニルピロリドン及びポリソルベ
ート８０の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大
きさに減じ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠する。
【００２３】製剤例８ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ６０.００ 乳糖無水物 １２０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 ３０.００ ポリビニルピロリドン １２.００ ポリソルベート８０ ２.４０ 架橋結合したポリビニルピロリドン １４.４０ ステアリン酸マグネシウム １.２０ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した
含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部を
ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液
で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステ
アリン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピ
ロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤
に打錠する。
含水乳糖、及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部を
ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液
で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステ
アリン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピ
ロリドンと混合する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤
に打錠する。
【００２４】製剤例９ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 ６０.００ マンニトール ７７.００ デキストロース ７３.００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７.００ ポリソルベート８０ ４.００ ソディウム・スターチ・グリコラート １４.００ ステアリン酸 ４.００ ステアリン酸ナトリウム １.００ ラロキシフェン塩酸塩、マンニトール、デキストロー
ス、及びソディウム・スターチ・グリコラートをポリソ
ルベート８０及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムと混合
する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠する。
ス、及びソディウム・スターチ・グリコラートをポリソ
ルベート８０及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムと混合
する。混合物をそれぞれ２４０mgの錠剤に打錠する。
【００２５】製剤例１０ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 １５０.００ 乳糖無水物 ４１.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 １０.２５ ポリビニルピロリドン １１.５０ ポリソルベート８０ ２.３０ 架橋結合したポリビニルピロリドン １３.８０ ステアリン酸マグネシウム １.１５ ラロキシフェン塩酸塩、乳糖無水物、スプレー乾燥した
含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポ
リビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で
造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステア
リン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロ
リドンと混合する。混合物をそれぞれ２３０mgの錠剤に
打錠する。製剤例１１ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 １５０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 ５６.００ ポリビニルピロリドン ７.００ ポリソルベート８０ １.２０ 架橋結合したポリビニルピロリドン １３.８０ ステアリン酸マグネシウム ２.００ ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び
架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロ
リドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネ
シウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合
する。混合物をそれぞれ２３０mgの錠剤に打錠する。
含水乳糖及び架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポ
リビニルピロリドン及びポリソルベート８０の水溶液で
造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステア
リン酸マグネシウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロ
リドンと混合する。混合物をそれぞれ２３０mgの錠剤に
打錠する。製剤例１１ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 １５０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 ５６.００ ポリビニルピロリドン ７.００ ポリソルベート８０ １.２０ 架橋結合したポリビニルピロリドン １３.８０ ステアリン酸マグネシウム ２.００ ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び
架橋結合ポリビニルピロリドンの一部をポリビニルピロ
リドン及びポリソルベート８０の水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ステアリン酸マグネ
シウム及び残りの架橋結合ポリビニルピロリドンと混合
する。混合物をそれぞれ２３０mgの錠剤に打錠する。
【００２６】製剤例１２ 成 分 重 量（mg／錠） ラロキシフェン塩酸塩 １５０.００ 乳糖無水物 ５２.４０ ポリソルベート８０ ４.６０ ポリビニルピロリドン １１.５０ ポリエチレングリコール８０００ １１.５０ ラロキシフェン塩酸塩及び乳糖無水物をポリソルベート
８０及びポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ポリエチレングリコ
ール８０００と混合する。混合物をそれぞれ２３０mgの
錠剤に打錠する。以下のようにしてカプセル剤を調製す
る。
８０及びポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆
粒を乾燥し、適当な大きさに減じ、ポリエチレングリコ
ール８０００と混合する。混合物をそれぞれ２３０mgの
錠剤に打錠する。以下のようにしてカプセル剤を調製す
る。
【００２７】製剤例１３ 成 分 重 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 ３０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 １７８.３０ ラウリル硫酸ナトリウム ４.６０ 架橋結合したポリビニルピロリドン ９.２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６.９０ コロイド状二酸化ケイ素 １.００ ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
【００２８】製剤例１４ 成 分 重 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 ６０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 １４８.３０ ラウリル硫酸ナトリウム ４.６０ 架橋結合したポリビニルピロリドン ９.２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６.９０ コロイド状二酸化ケイ素 １.００ ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
【００２９】製剤例１５ 成 分 重 量（mg／カプセル） ラロキシフェン塩酸塩 １５０.００ 乳糖、含水スプレー乾燥 ５８.３０ ラウリル硫酸ナトリウム ４.６０ 架橋結合したポリビニルピロリドン ９.２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６.９０ コロイド状二酸化ケイ素 １.００ ラロキシフェン塩酸塩、スプレー乾燥した含水乳糖及び
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
架橋結合ポリビニルピロリドンの混合物をラウリル硫酸
ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、適当な大きさに減
じ、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、この
混合物を通常の封入機を用いて、サイズ３のゼラチン硬
カプセル充填し、それぞれ、最終混合物２３０mgを含有
するゼラチン硬カプセル剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 ＡＤＤ Ｈ // Ｃ０７Ｄ 333/56 (72)発明者 ケリー・ジョン・ハータウアー アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、エコー・コート6306番 (72)発明者 ジュリアン・ラリー・ストワーズ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ランターン・ロード7325 番 (72)発明者 ステファニー・アン・スウィータナ アメリカ合衆国47401インディアナ州ブル ーミントン、サラトガ・ドライブ4112番 (72)発明者 アルビンド・ラブジ・タッカー アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、イエローウッド・コート 9020番
Claims (7)
- 【請求項１】 ラロキシフェン、そのエステル又はエー
テル、又は製剤的に許容されるその塩を、界面活性剤及
び水溶性希釈剤と一緒に含有する経口投与可能な製剤。 - 【請求項２】 界面活性剤がポリソルベート８０であ
り、水溶性希釈剤が乳糖である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 さらに，親水性結合剤をも含有する請求
項１又は２記載の製剤。 - 【請求項４】 親水性結合剤がポリビニルピロリドンで
ある請求項３記載の製剤。 - 【請求項５】 さらに，潤滑剤及び崩壊剤をも含有する
請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項６】 ラロキシフェン塩酸塩、ポリビニルピロ
リドン、ポリソルベート８０、乳糖、架橋結合したポリ
ビニルピロリドン、及びステアリン酸マグネシウムを含
有する請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】 さらに，フィルムコーティングされてい
る請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
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