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JPH07267874A - Ｈｉｖ感染に対する組合せ化学療法 - Google Patents

Ｈｉｖ感染に対する組合せ化学療法

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Publication number
JPH07267874A
JPH07267874A JP5314746A JP31474693A JPH07267874A JP H07267874 A JPH07267874 A JP H07267874A JP 5314746 A JP5314746 A JP 5314746A JP 31474693 A JP31474693 A JP 31474693A JP H07267874 A JPH07267874 A JP H07267874A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
administered
thn
drug
drug according
week
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP5314746A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas C Merigan
トーマス・シー・メリガン
Robin Wood
ロビン・ウッド
Allan L Goldstein
アラン・エル・ゴールドスタイン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
George Washington University
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
George Washington University
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by George Washington University, Leland Stanford Junior University filed Critical George Washington University
Publication of JPH07267874A publication Critical patent/JPH07267874A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヒトＨＩＶ感染患者の処置用薬剤を提供する
ものである。 【構成】 チモシンおよびインターロイキンまたはそれ
らの活性誘導体の少なくとも１種の免疫系刺激量および
ＨＩＶ複製または逆転写酵素阻害剤化合物の少なくとも
１種の阻害剤効果量を、それぞれ遊離形または医薬的に
許容され得る塩の形で含んで成る、ヒトＨＩＶ感染患者
の処置のため投与する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、概してＨＩＶ感染者の
処置、および特に、サイトカイン、免疫応答修飾剤およ
び抗レトロウィルス剤による組合せ化学治療法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ＨＩ
Ｖ感染は、Ｔ−ヘルパー細胞（ＣＤ４+）数の減少、該
細胞の機能障害および免疫不全状態への進行を引き起こ
す。感染した人、特にＨＩＶ感染が進行した人は、様々
な日和見感染および／または悪性腫瘍も発生し易くな
る。ＣＤ４+細胞数が２００／mm3以下に低下すると、日
和見感染発生の重大な危険性が生じ、ＣＤ４+細胞数が
更に減少するため、その危険性は続いて増大する。
【０００３】ＨＩＶは、最初、１９８３年にＡＩＤＳお
よびその前症候群であるＡＩＤＳ関連症候群(“ＡＲ
Ｃ”)患者から単離された。ここに使用した“ＨＩＶ”
または“ヒト免疫不全ウィルス”はヒトＴ−リンパ球に
感染する細胞変性ヒトレトロウィルスを意味し、ＨＩＶ
−１およびＨＩＶ−２を含んでいる。ＡＩＤＳおよびＡ
ＩＤＳ関連症候群は主にホモセクシャル、静注麻薬使用
者、感染者由来の血液製剤受血者およびＡＩＤＳ患者の
性交相手またはその子供の間で確認されたが、１９８３
年以来利用可能となったＨＩＶ特異的抗体検査により、
血清反応陽性の人口が多く、臨床的ＨＩＶ疾患の更に危
険な状態であることが分かった。ＡＩＤＳは巨大規模の
世界的問題である。
【０００４】予防治療用の適切な抗ＨＩＶワクチンに
は、実験的使用を除いては今の所利用可能なものはな
い。それ故に、最近の研究成果は、処置モダリティーに
集中していた。従来の治療では、ウイルスの複製を低減
することおよび日和見感染の予防に備えることを目的と
してきた。
【０００５】今の所、ヒトに対する使用がＦＤＡにより
認められている抗ＨＩＶ複製剤は、アジドチミジン（Ａ
ＺＴ、ジドブジン（ＺＤＶ）、レトロヴァィア（商
標）、バローズ・ウェルカム社）、ジデオキシシチジン
（ｄｄＣ、ハイビッド（商標）、ザルチタビン、ブリス
トール−マイヤー社）およびジデオキシイノシン（ｄｄ
Ｉ、ヴィデックス（商標）、ジダノシン、ホフマン−ラ
・ロシュ社）だけであり、全て宿主細胞中のレトロウィ
ルス複製阻害剤である。
【０００６】上記のように、進行したＨＩＶ感染患者の
免疫系は、激しく危険にさらされている。故に、最近の
研究の焦点は、ＨＩＶ感染患者の免疫系を強化し得る試
薬にある。
【０００７】免疫調整特性のあるポリペプチドが知られ
ている。これらの分子は、サイトカイン、リンホカイン
および生物学的応答修飾剤などとして様々に引用されて
おり、（１）細胞性免疫応答で必要とされるサイトカイ
ンである、インターロイキン（例えば、インターロイキ
ン−１(ＩＬ−１)およびインターロイキン−２(ＩＬ−
２)）、（２）免疫調整および抗ウイルス特性の両方を
示す、インターフェロン（例えば、インターフェロン−
α(ＩＦＮ−α)、−β、−γ）および（３）胸腺の上皮
細胞により産生され、Ｔ細胞成熟因子であると知られて
いる、チモシン（例えば、チモシンα１（ＴＨＮ−α
１）、２８アミノ酸ポリペプチド）を含んでいる。
【０００８】チモシンは主要な効力として、多能性幹細
胞から胸腺細胞への転化、およびそれに続く胸腺細胞か
ら活性化Ｔリンパ球への成熟を刺激する。チモシンは、
高親和性ＩＬ−２受容体、ＩＦＮ−αおよび−γ、およ
び体液性抗体の産生刺激効果などの付加的効果を示す。
【０００９】ＩＬ−１は、Ｔ細胞によるＩＬ−２の産生
と同様にＴ細胞の成熟および増殖を刺激する。これらの
物質は、協力して、抗原および免疫グロブリンにより引
き起こされるシグナルと共に、Ｔ細胞を活性化するよう
な挙動をとる。ＣＤ４+細胞によるＩＬ−２の産生は、
Ｂリンパ球を刺激して増殖および免疫グロブリン分泌細
胞へ分化させるのに重要であり得る。加えて、ＩＬ−２
は、ヒトおよび実験動物においてイン・ビボでＩＦＮ−
γの産生を刺激していることが示されている。
【００１０】ＩＦＮ−αは、ＨＩＶ複製に対してイン・
ビトロで活性であることが示されており、イン・ビボで
は、ポリペプチドがジドブジン（ＺＤＶ）との組み合わ
せでカポジ症候群を併発したＨＩＶ患者に活性であるこ
とが報告された。これらの直接的な抗ウィルス効果に加
えて、インターフェロンは、細胞生長阻害と同様、ナチ
ュラル・キラー細胞（ＮＫ）産生および活性化を増強す
るなどの免疫調整機能を持つ。ＩＦＮ−αおよび−βは
主として抗ウイルス性であると考えられるのに対し、Ｉ
ＦＮ−γは主に免疫調整機能を持つ。
【００１１】様々な試みが為され、血清反応陽性ＡＩＤ
Ｓ患者または真性のＡＩＤＳ患者にサイトカインの免疫
調整特性が活用されたが、成功したものは限られてい
る。シュロフ等（シュロフ，Ｒ.Ｓ.，等、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・レスポンス・モディファイアー
ズ（J.Biol.Resp.Mod.)、3巻：Ａ29−43頁（1986年))
は、ヘルパー／サプレッサーＴ細胞の比率が低下したＨ
ＩＶ血清反応陽性患者におけるＴＨＮ−α１およびチモ
シン・フラクション５（チモシンの粗混合物）の相Ｉ／
II臨床試験を報告した。この試験は、明らかに、この処
置の効力を測定するのに十分な規模または十分な試験期
間ではなく、さらに効力に関連する報告は刊行されなか
った。
【００１２】ＡＩＤＳ患者を組換えＩＬ−２（ｒＩＬ−
２）で処置する相Ｉ／II臨床試験において、ボルベルデ
ィング等（ボルベルディング，Ｐ.,等、エイズ・リサー
チ・アンド・ヒューマン・レトロヴァイラシズ（AIDS R
es. Human Retroviruses）、3巻、115頁（1987年))は、
免疫学的状態において何等改良を見いださず、ｒＩＬ−
２はＡＩＤＳが確定した患者に単一剤で治療しても何等
役割を持たないことを示唆した。
【００１３】シュワルツ等（シュワルツ，Ｄ.Ｈ.等、ジ
ャーナル・オブ・アクワィアード・イミュン・デフィシ
エンシー・シンドローム（J.Acquir.Immune Defic. Syn
dr.）、4巻、11−23頁（1991年))は、ＨＩＶ血清反応陽
性でＣＤ４+数が約４００細胞／mm3以上の無症候性の患
者１０人に連続的にＩＬ−２を注入し、ＺＤＶを経口的
に与えた。ＣＤ４+細胞の十分な増加が観察され、それ
は一過性ではなかった。より高い投薬量により、ナチュ
ラル・キラー（ＮＫ）およびリンホカイン活性化キラー
（ＬＡＫ）細胞活性のいずれもが増加した。Ｐ２４抗原
血は、増加しなかった。リンパ球ＨＩＶプロウイルスＤ
ＮＡは、増加しなかった。真性ＡＩＤＳの処置において
これらを組合せる有用性に関しては何等結論が記載され
ていなかった（検討のために、“シュワルツ，Ｄ.Ｈ.,
等、バイオセラピー（Biotherapy）、2巻、119−36頁
（1990年)”も参照)。
【００１４】ＩＬ−２それ自体の使用は、その短い循環
半減期のため臨床的実用性を限定してきた（マイヤー
ズ，Ｆ.Ｊ.,等、クリニカル・ファーマコロジー・アン
ド・セラポウティックス（Clin.Pharm.Therap.）、49
巻、307−13頁（1991年))。ＨＩＶ疾患のＩＬ−２での
処置では、相対的に多量のポリペプチドを連続的に注入
することが必要であり、可変性の免疫増強剤を生産して
来た（シュワルツ，Ｄ.Ｈ.等、ジャーナル・オブ・アク
ワィアード・イミュン・デフィシエンシー・シンドロー
ム（J.Acquir.Immune Defic. Syndr.）、4巻、11−23頁
（1991年)およびシュワルツ，Ｄ.Ｈ.,等、バイオセラピ
ー（Biotherapy）、2巻、119−36頁（1990年))。ポリエ
チレングリコールによるｒＩＬ−２の化学修飾は、動物
モデルにおいて１０ないし２０倍近くまで、その半減期
を増加することが知られている（マイヤーズ，Ｆ.Ｊ.,
等、クリニカル・ファーマコロジー・アンド・セラポウ
ティックス（Clin.Pharm.Therap.）、49巻、307−13頁
（1991年))。
【００１５】ガラチ等（ガラチ，Ｅ.Ｓ.,等、セカンド
・イント・シンプ・コンビネーション・セラポウティッ
クス（Second Int. Symp. Combination Therap.）、要
約 33頁（1992年))は、最近、ＣＤ４+細胞数が１００か
ら５００／mm3の間であるが、無症候性でないＨＩＶ感
染患者に対し、ＴＨＮ−α１、ＩＦＮ−αおよびＺＤＶ
を用いる組合せ治療の予備結果を要約の形で示した。１
年の治療の後、３種の薬剤を受けた１０人の患者のグル
ープでは、ＺＤＶとＩＦＮ−αを受けた６人の患者のグ
ループまたはＺＤＶのみを受けた１０人の患者のグルー
プと比較して、ＣＤ４+細胞数の少量の増加が見られ
た。
【００１６】ヒトのＨＩＶ感染患者に対する組合せ治療
が有効かつ殆ど副作用なくウイルスを攻撃し、免疫応答
系を強化する重要な要望がある。ここに記載および請求
された本発明は、そのような処置モダリティーを開示す
るものである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は、チモシンまた
は免疫調整活性フラグメント、それらの類似体または誘
導体の少なくとも１種の免疫系強化量、ＩＬ−２または
その誘導体の免疫系強化量、およびＨＩＶ複製またはＨ
ＩＶ逆転写酵素阻害剤化合物の少なくとも１種の同時投
与を含んで成る、ＨＩＶ感染に対する処置または予防の
ための組合せ化学治療法を開示する。
【００１８】それ故に、本発明の１態様は、チモシンま
たはフラグメント、その類似体または誘導体の少なくと
も１種、ＩＬ−２またはその活性誘導体の少なくとも１
種、およびＨＩＶ複製または逆転写酵素阻害剤の少なく
とも１種の効果的量の同時投与を含んで成る、ヒトＨＩ
Ｖ感染患者の処置法である。
【００１９】本発明のもう１つの態様は、チモシンまた
は活性フラグメント、その類似体または誘導体の少なく
とも１種、ＩＬ−２および／またはその活性誘導体の少
なくとも１種、およびＨＩＶ複製および／または逆転写
酵素阻害剤化合物の効果的量を単位投与形態で別々に含
んで成る、商業的組成物に関する。
【００２０】本発明のこれらの態様および他の態様は、
以下の記載により明らかになるであろう。
【００２１】本発明は、免疫系強化チモシンまたは活性
フラグメント、その類似体または誘導体の少なくとも１
種、免疫系強化ＩＬ−２またはその活性誘導体の少なく
とも１種、およびＨＩＶ複製または逆転写酵素阻害剤化
合物の少なくとも１種を効果的形態および効果的投与量
でＨＩＶ感染患者に同時（即ち、同じ方法で）に投与す
ることを含んで成る、組合せ化学治療法を開示するもの
であり、その結果、該患者に有益に共同性効果を生じ
る。該組合せ治療は、イン・ビボで、それぞれを単独処
置モダリティーとして投与する場合より効果的である。
【００２２】ここで使用している用語“チモシン”は、
胸腺で作られる幾つかの免疫強化ポリペプチドを含む意
味を持つ。それは、数あるポリペプチドおよびフラグメ
ントの中でも、ＴＨＮ−α１および幾つかの免疫調整に
効果的なペプチドフラグメント、その類似体または誘導
体を含む。今後、ここに使用する場合は、用語“ＴＨＮ
−α１”はチモシン−α１および幾つかの免疫調整に効
果的なペプチドフラグメント、その誘導体および類似体
を含むと解釈されるべきである。組合せ化学治療法のチ
モシン部分は、活性成分として少なくとも１種のチモシ
ンを遊離形または医薬的に許容され得る塩形のいずれか
で含有する薬剤を含んで成る。この薬剤は、活性物質に
加えて、選択した投与法に適当な通常医薬的に許容され
得る賦形剤を含む場合がある（ここに参照として組み込
んでいる“レミングトンズ・ファーマシュウティカル・
サイエンシィズ(Remington's Pharmaceutical Science
s）、マック・パブリッシング・コーポレイテッド、イ
ーストン、ＰＡ”参照）。
【００２３】チモシンは、商業筋（例えば、カリフォル
ニア州、フォスター・シティのアルファ１・バイオメデ
ィカルズ・インコーポレイテッド）、ペプチド合成の適
用（例えば、メリフィールド型合成）またはここに引用
された米国特許4,353,821号または米国特許4,612,365号
に従う慣用方法のいずれかから得ることが可能である。
【００２４】チモシンは、経口的または非経口的に投与
される場合があり、後者は静脈内、皮下または筋肉内の
いずれかであるが、皮下投与が好ましい。ＴＨＮ−α１
は、医薬的に許容され得る賦形剤中、遊離化合物または
医薬的に許容され得る塩として約３００ないし１２００
μg／m2体表面積の範囲の投薬量で使用した場合、強力
な免疫強化試薬である。投薬の前にチモシンの凍結調製
品を医薬的に許容され得る希釈剤に溶解しておく。典型
的な患者には、ＴＨＮ−α１の好ましい投与法は、週に
２度、約１０００ないし２０００μgのチモシンを皮下
注射するものである。必要とされる投薬量は、処理され
る個々の条件、病状の深刻さ、必要とされる処置期間、
および同時に投与される本発明の組合せの他の薬剤で変
化すると思われる。医薬的使用に対し好ましい投薬単位
形態は、バイアル当たり１−２mgの凍結ＴＨＮ−α１で
あり、この物質は、使用に先立ち希釈剤の添加により再
構成される。
【００２５】本発明の組合せ化学治療法は、ＨＩＶ複製
阻害剤を含んでいる。ＨＩＶは酵素、逆転写酵素(“Ｒ
Ｔ”)を使用して、自身ＲＮＡを後に宿主のゲノムに組
み込まれるＤＮＡに転写、即ち複製する。ＺＤＶ、ｄｄ
ＣおよびｄｄＩは、患者への投与がＦＤＡにより認可さ
れているが、ピリミジンヌクレオシド類似体であり、ポ
リヌクレオチド鎖ターミネーターとして挙動する。しか
しながら、特許の領域には、非ヌクレオシドで、直接、
ＲＴの三次元構造と相互作用し、その酵素活性を低減す
るネビラピン等のような直接的ＨＩＶ ＲＴ阻害剤を含
めると解釈されている（コールシュタット，Ｌ.Ａ.,
等、サイエンス（Science）、256巻、1783−90頁（1992
年))。ＨＩＶ−１ ＲＴを阻害するジピリドジアゼピノ
ンである、ネビラピンは、コネクティカット州、リッジ
フィールドのベーリンガー・インゲルハイム・ファーマ
シュウティカルズにより開発された。ネビラピンを含む
類内の他の薬剤には、三環状ピリドベンゾキサゼピノン
およびジベンゾキサピノンがある。
【００２６】ＺＤＶおよび／または他のピリミジンヌク
レオシド類似体は、適切な医薬的投薬単位形態（例え
ば、薬剤５０−１００mgと不活性担体および充填剤を含
有するカプセル）で、疾患の深刻さおよび他の臨床的要
因に適切な治療法に従い、効果的なレトロウイルス阻害
投薬量で、経口的にヒトＨＩＶ感染患者に与えられる。
組合せ化学治療においてＺＤＶの効果的な出発投与量
は、２４時間にわたる５００mg経口投与が好ましい。７
０kｇの患者では、６時間毎に約１.８mg／kg投薬するの
に相当する。しかしながら、チモシンおよびインターロ
イキンの組合せで与える場合（以下参照）、臨床像に従
い、患者への日々の投薬量をより低くするように工夫さ
れることがあり、その試験は以下に挙げた。ネビラピン
および類似の薬剤は、適切な投薬単位（例えば約５０−
６００mgの薬剤と不活性充填剤または担体を含有してい
るカプセル等）で、５０から６００mg／日の範囲の投与
量で投与される。当業者は、いかに記載したパラメータ
ーによって、過度の実験をせずとも、患者の臨床条件に
基づいて投薬量を案出することは可能であろう。
【００２７】ＰＥＧ−ＩＬ−２（ＩＬ−２にポリエチレ
ングリコールがエステル結合したもの）がＩＬ−２自身
に比べ優れた薬物動力学および薬力学を示すことが報告
されている（カトレ，Ｎ.Ｖ.、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・
ＵＳＡ（PNAS（USA)）、84巻、1487−91頁（1987年))。
上記のように、ＰＥＧとのコンジュゲーションは、ＩＬ
−２の半減期を１０ないし２０倍まで増加することが知
られている（（マイヤーズ，Ｆ.Ｊ.,等、クリニカル・
ファーマコロジー・アンド・セラポウティックス（Cli
n.Pharm.Therap.）、49巻、307−13頁（1991年))。医薬
的に許容され得る賦形剤（例えば、蒸留無菌水中５％デ
キストロース）で再構成される通常または組換えＩＬ−
２またはＰＥＧ−ＩＬ−２は、静脈内または皮下的に投
与される。ＰＥＧ−ＩＬ−２は作用の持続時間が長くな
っているので、断続する末梢性静脈内注射により投与し
得る。週毎または隔週（即ち、２週間毎）に１５分にわ
たり、臨床像により決められるスケジュールで単一の静
脈内注射としてＰＥＧ−ＩＬ−２を投与するのが好まし
い。しかしながら、皮下経路によるＰＥＧ−ＩＬ−２の
投与も臨床状況に依存するが、実行可能である。患者の
ＣＤ４+細胞数が約４００細胞／mm3以下である場合、Ｐ
ＥＧ−ＩＬ−２の適切な免疫系刺激投薬量は、約０.１
ないし約５０×１０6ＩＵ／m2体面積の間の範囲であ
る。このＰＥＧ−Ｉｌ−２範囲の下限（即ち、約１×１
０6ＩＵ／m2）は、特にＰＥＧ−ＩＬ−２ののより高濃
度の投与により、一過性ではあるが、可逆の低血圧を引
き起こすような患者に対し、ＴＨＮ−α１およびＡＺＴ
を同時に与える場合に好ましい。ＩＬ−２は、約１.５
ないし約１２×１０6ＩＵ／m2体面積の投薬量で末梢性
静脈内的に、または約０.３ないし約２０×１０6ＩＵ／
m2体面積の投薬量で皮下的に投与し得る。投薬量を感染
の段階に合わせて調整するのは、当業者の平均的技術の
範囲である。慣行の医薬的投薬単位は、ＩＬ−２の２−
２０ＩＵおよびＰＥＧ−ＩＬ−２の１−５ＩＵを使用前
に希釈剤で再構成した凍結粉末として含有している。
【００２８】典型的には、ピリジンヌクレオシド類似体
（ＺＤＶ、ｄｄＩまたはｄｄＣ）を投薬レベル５００mg
を毎日経口投与する長期治療に好ましいプロトコール
を、ＰＥＧ−ＩＬ−２およびＴＨＮ−α１処置の開始前
４−８週から始め、３度続けて行う。ＰＥＧ−ＩＬ−２
は、約６−７カ月間、週に３度、週毎または隔週毎に、
約１−３×１０6ＩＵ／m2のレベルで、ＣＤ４+細胞数に
より決められる投与頻度で静脈内に注入する。ＴＨＮ−
α１は、注射当たり１−２mgの投薬量で、週に２度皮下
注射する。組み合わることで生じるかも知れない予期せ
ぬ毒性を見つけるため、ＴＨＮ−α１の０.４mgをＰＥ
Ｇ−ＩＬ−２約１−３×１０6ＩＵ／m2と共に用いる１
カ月の導入期間を設けても良い。重大な毒性が見られな
ければ、ＴＨＮ−α１の投与量を注射当たり１.６mgに
増加し、治療期間中このレベルで維持することが可能で
ある。
【００２９】ここに記載した複合化学治療法に使用され
る薬剤を、特定の組合せで各薬剤の適切な医薬投与単位
から成る商業的医薬組成物中に集めることがある。例え
ば、上記の好ましいプロトコールでは、医薬組成物は、
ＺＤＶ１００mgのカプセル、ＰＥＧ−ＩＬ−２を１−３
×１０6ＩＵ／m2体面積（例えば、１−５ＩＵ）を提供
するに十分な量含有しているバイアル、およびＴＨＮ−
α１の１−２mgを含有しているバイアルを含んでいるこ
とがある。他の投薬単位では、必要な医薬組成物、例え
ばＩＬ−２の２−２０ＩＵを含有するバイアル、ｄｄＣ
またはｄｄＩを含有するバイアル、ネビラピンまたは他
のＲＴ阻害剤を含有するバイアルなどに配合されてもよ
い。
【００３０】疾病状態指標の測定を患者に定期的に施す
ことも可能である。これらは、リンパ球サブセット（活
性化Ｔ４（ＣＤ４+）、Ｔ８およびＮＫリンパ球および
単球を含む）、ＨＩＶ特異的細胞毒性、標準抗原（例え
ば、破傷風毒素またはカンジダ）でのレクチン（例え
ば、コンカナバリンＡ(Con A)）に対する応答時のリン
パ球増殖、ＮＫおよびＬＡＫ活性、分類II ＭＨＣおよ
びＣＤ４+に対する自己抗体、ＩＬ−２またはＰＥＧ−
ＩＬ−２、ＴＨＮ−α１およびＺＤＶの血漿濃度、ＴＨ
Ｎ−α１、ＩＬ−２およびＰＥＧ−ＩＬ−２に対する抗
体、血漿に溶解するＩＬ−２受容体、ＨＩＶ特異的中性
化抗体タイター、ウイルス性蛋白質ｐ２４量、および例
えばポリメラーゼ鎖反応による、ＨＩＶプロウイルスの
定量を含んでいる。加えて、機能性免疫応答の増加およ
び日和見感染の減少を定期的に測定することも可能であ
る。本発明の組合せ治療効果の確認として、眼の障害
（例えば、血管蛇行、静脈内発芽、色素化上皮萎縮、綿
状白斑、および静脈周囲炎）が後で起こることもある。
測定を行うためのこれら全ての方法および技術は、本技
術分野においては標準的なものである。
【００３１】ニューモシスティス・カリニ(Pneumocysti
s carinii）症状（ＡＩＤＳ患者の罹病率および死亡率
の主たる原因）の９５％以上は、ＣＤ４+リンパ球数が
約２００／mm3を下回ると発生するとの流行病学的証拠
がある（メイソン，Ｈ.,等、アナルズ・オブ・インター
ナル・メディシン（Ann. Int. Med.）、11巻、223−31
頁（1989年))ので、ＣＤ４+細胞数を少なくともこの域
値以上、好ましくは４００細胞／mm3以上であるが、と
にかく、ＣＤ４+細胞数を少なくとも最下数の約１０％
以上まで増加および維持する本発明の組合せ治療法およ
び投薬量の調節は、好ましい治療目的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 593226261 ザ・ジョージ・ワシントン・ユニバーシテ ィ・メディカル・センター Ｔｈｅ Ｇｅｏｒｇｅ Ｗａｓｈｉｎｇｔ ｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃ ａｌ Ｃｅｎｔｅｒ アメリカ合衆国20052ワシントン・ディ・ シー、ノース・ウエスト、アイ・ストリー ト2121番 (72)発明者 トーマス・シー・メリガン アメリカ合衆国94025カリフォルニア州ポ ートラ・バリー、ゴヤ146番 (72)発明者 ロビン・ウッド 南アフリカ共和国7800ケープ、コンスタン ティア、オウ・ウィンガード・パッド19番 (72)発明者 アラン・エル・ゴールドスタイン アメリカ合衆国20814メリーランド州ベセ スダ、ブラッドリー・ブールバード6407番

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チモシンおよびインターロイキンまたは
    それらの活性誘導体の少なくとも１種の免疫系刺激量お
    よびＨＩＶ複製または逆転写酵素阻害剤化合物の少なく
    とも１種の阻害剤効果量を、それぞれ遊離形または医薬
    的に許容され得る塩の形で含んで成る、ヒトＨＩＶ感染
    患者の処置のため投与する薬剤。
  2. 【請求項２】 有効成分の少なくとも１つを他の有効成
    分とは別の医薬的投薬単位とした、請求項１記載の薬
    剤。
  3. 【請求項３】 有効成分を実質的に同時に投与する、請
    求項１または２記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 免疫系刺激量がＣＤ４+細胞数を少なく
    とも約１０％増加させるチモシンおよびインターロイキ
    ンの量である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 チモシンがＴＨＮ−α１である、請求項
    １〜３のいずれかに記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 インターロイキンがＩＬ−２またはＰＥ
    Ｇ−ＩＬ−２である、請求項１〜３のいずれかに記載の
    薬剤。
  7. 【請求項７】 ＨＩＶ複製阻害剤がピリミジンヌクレオ
    シド類似体である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬
    剤。
  8. 【請求項８】 類似体がＺＤＶ、ｄｄＣおよびｄｄＩか
    ら成る群から選択される、請求項７記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が逆転写酵素と
    相互作用して、その酵素活性を低減する化合物である、
    請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 阻害剤がジピリドジアゼピノン、三環
    状ピリゾベンゾキサゼピノンおよびジベンゾキサピノン
    から成る群から選択される、請求項９記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＩＬ−２および
    ＺＤＶを含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載の
    薬剤。
  12. 【請求項１２】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＰＥＧ−ＩＬ−
    ２およびＺＤＶを含んで成る、請求項１〜３のいずれか
    に記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＩＬ−２および
    ｄｄＣを含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載の
    薬剤。
  14. 【請求項１４】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＰＥＧ−ＩＬ−
    ２およびｄｄＣを含んで成る、請求項１〜３のいずれか
    に記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＩＬ−２および
    ｄｄＩを含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載の
    薬剤。
  16. 【請求項１６】 ＴＨＮ−α１、ＰＥＧ−ＩＬ−２およ
    びｄｄＩを含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記載
    の薬剤。
  17. 【請求項１７】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＩＬ−２および
    ネビラピンを含んで成る、請求項１〜３のいずれかに記
    載の薬剤。
  18. 【請求項１８】 薬剤がＴＨＮ−α１、ＰＥＧ−ＩＬ−
    ２およびネビラピンを含んで成る、請求項１〜３のいず
    れかに記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＩＬ−２を１.５−１２×１０6ＩＵ／m2
    連続的末梢性静脈内注入で投与し、ＺＤＶを５００mg／
    日経口投与する、請求項１１記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＩＬ−２を１日に２度ないし１４日間隔
    で、０.３ないし２０×１０6ＩＵ／m2皮下的に投与し、
    ＺＤＶを５００mg／日経口投与する、請求項１１記載の
    薬剤。
  21. 【請求項２１】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＰＥＧ−ＩＬ−２を２週間毎に静脈内に
    １−３×１０6ＩＵ／m2投与し、ＺＤＶを５００mg／日
    経口投与する、請求項１２記載の薬剤。
  22. 【請求項２２】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＰＥＧ−ＩＬ−２を７ないし２８日間隔
    で皮下的に１×１０6ＩＵ／m2投与し、ＺＤＶを５００m
    g／日経口投与する、請求項１２記載の薬剤。
  23. 【請求項２３】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＩＬ−２を１.５−１２×１０6ＩＵ／m2
    静脈内に投与し、更にｄｄＣを毎日０.７５mg１日３回
    経口投与する、請求項１３記載の薬剤。
  24. 【請求項２４】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＰＥＧ−ＩＬ−２を２週間毎に１−３×
    １０6ＩＵ／m2静脈内に投与し、ｄｄＣを毎日０.７５mg
    １日３回経口投与する、請求項１４記載の薬剤。
  25. 【請求項２５】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＩＬ−２を１.５ないし１２×１０6ＩＵ
    ／m2静脈内投与し、ｄｄＩを毎日２００mg１日２回経口
    投与する、請求項１５記載の薬剤。
  26. 【請求項２６】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＰＥＧ−ＩＬ−２を２週間毎に１−３×
    １０6ＩＵ／m2静脈内に投与し、ｄｄＩを毎日２００mg
    １日２回経口投与する、請求項１６記載の薬剤。
  27. 【請求項２７】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＩＬ−２を１.５ないし１２×１０6ＩＵ
    ／m2静脈内に投与し、ネビラピンを５０−６００mg／日
    投与する、請求項１７記載の薬剤。
  28. 【請求項２８】 ＴＨＮ−α１を週に２度、皮下的に１
    −２mg投与し、ＰＥＧ−ＩＬ−２を２週間毎に１−３×
    １０6ＩＵ／m2静脈内に投与し、ネビラピンを５０−６
    ００mg／日投与する、請求項１８記載の薬剤。
  29. 【請求項２９】 免疫系を強化するチモシンの少なくと
    も１種、免疫系を強化するインターロイキンまたはその
    活性誘導体の少なくとも１種およびＨＩＶ複製または逆
    転写酵素阻害剤の少なくとも１種を、ＨＩＶ感染に対す
    る化学治療または予防に効果的な量で含んで成る薬剤。
  30. 【請求項３０】 有効成分の少なくとも１つを他の有効
    成分とは別の医薬的投薬単位とした、請求項１記載の薬
    剤。
  31. 【請求項３１】 有効成分を実質的に同時に投与する、
    請求項２９または３０記載の薬剤。
  32. 【請求項３２】 チモシンがＴＨＮ−α１である、請求
    項２９〜３１のいずれかに記載の薬剤。
  33. 【請求項３３】 インターロイキンがＩＬ−２またはＰ
    ＥＧ−ＩＬ−２である、請求項２９〜３１のいずれかに
    記載の薬剤。
  34. 【請求項３４】 ＨＩＶ複製阻害剤がピリミジンヌクレ
    オシド類似体である、請求項２９〜３１のいずれかに記
    載の薬剤。
  35. 【請求項３５】 類似体がＺＤＶ、ｄｄＣおよびｄｄＩ
    から成る群から選択される、請求項３４記載の薬剤。
  36. 【請求項３６】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が逆転写酵素
    と相互に作用し、酵素活性を低減させる化合物である、
    請求項２９〜３１のいずれかに記載の薬剤。
  37. 【請求項３７】 化合物がネビラピンである、請求項３
    ６記載の薬剤。
  38. 【請求項３８】 チモシンの医薬的投薬単位が凍結乾燥
    したＴＨＮ−α１の１−２mgを含んで成る、請求項２９
    〜３１のいずれかに記載の薬剤。
  39. 【請求項３９】 チモシンがＣＤ４+細胞を少なくとも
    約１０％まで増加させるのに十分な免疫系強化量含まれ
    ている、請求項３８記載の薬剤。
  40. 【請求項４０】 インターロイキンの医薬的投薬単位が
    ＩＬ−２の２−２０ＩＵまたはＰＥＧ−ＩＬ−２の１−
    ５ＩＵを含んで成る、請求項２９〜３１のいずれかに記
    載の薬剤。
  41. 【請求項４１】 インターロイキンがＣＤ４+細胞を少
    なくとも約１０％まで増加させるのに十分な免疫系強化
    量含まれている、請求項４０記載の薬剤。
  42. 【請求項４２】 ＨＩＶ複製阻害剤の医薬的投薬単位が
    ピリジンヌクレオシド類似体の１００mgを含んで成る、
    請求項２９〜３１のいずれかに記載の薬剤。
  43. 【請求項４３】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の医薬的投薬
    単位が逆転写酵素阻害化合物の５０mgを含んで成る、請
    求項２９〜３１のいずれかに記載の薬剤。
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