JPH0725854A - 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｄ環系が(i) 〜(iv)の縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体(I) とその塩（Ｒ¹ は水酸基、アルコキシ基、
（アルキル）アミノ基、アミノ酸残基；Ａはフェニル、
フェニル置換アルキル等で置換されていてもよい、イミ
ダゾール残基、イミダゾール−２−イルオキシ（チオ）
残基、２−オキソイミダゾール残基、ピラゾール残基、
オキサジアゾール残基、オキサゾール残基、トリアゾー
ル残基、イソオキサゾール残基又はイソチアゾール残基
を示し、基中のベンゼン環はアルキル又はアルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、トリハロメチル１〜３個で置換され
ていてもよい；ｅは３〜５、ｆは１〜３、ｐは１〜４、
ｑは０〜２、ｒは１〜４、ｓは０〜３）。 【化１】 【効果】 ＰＧＩ₂ 受容体アゴニスト作用を有し、血栓
症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防
および／または治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式(I)

【０００２】

【化４４】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、
それらの非毒性塩およびそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】プロスタグランジンＩ₂ （ＰＧＩ₂ ）
は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる生体内代謝経路
においてプロスタグランジンＨ₂ （ＰＧＨ₂ ）より産生
される下記構造を有する天然生理活性物質である。

【０００５】

【化４５】

【０００６】［Nature，263, 663(1976)、Prostaglandi
ns，12, 685(1976) 、同誌，12, 915(1976) 、同誌，1
3, 3(1977) およびChemical and Engineering News ，1
2月20日号，17(1976)参照］ ＰＧＩ₂ は極めて強力な血小板凝集抑制作用をはじめ、
血小板凝集解離、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌
抑制等の作用を有していることが確認されている。それ
故に、ＰＧＩ₂ は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃
潰瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられている
が、化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分
離が困難であるため、医薬品としての応用は限定されて
いる。そのため、種々のＰＧＩ₂ 誘導体が合成され、作
用の持続性の保持および作用分離のために多くの研究が
なされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得ら
れていないのが現状である。そこで、最近では上記の２
つの問題点を解決するため、ＰＧＩ₂ 受容体レベルから
考えて、上記疾患の治療または予防に有用な新しいタイ
プの骨格を有するＰＧＩ₂ 受容体アゴニストを見出すべ
く研究が行なわれている。

【０００７】

【従来の技術】ＰＧＩ₂ 骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物がＰＧＩ₂ 受容体に結合し、血
小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ₂ 受容体ア
ゴニストであることが文献で報告されている。

【０００８】

【化４６】

【０００９】［Brit.J.Pharmacol.,76;423(1982)、同
誌，84;595(1985)、同誌，86;643(1985)および公表特許
公報55-501098 号参照］

【００１０】

【化４７】

【００１１】［Brit.J.Pharmacol.,76;423(1982)、同
誌，84;595(1985)、同誌，86;643(1985)および公表特許
公報55-501127 号参照］

【００１２】

【化４８】

【００１３】［Brit.J.Pharmacol.,102;251-266(1991)
および西独特許公開公報3,504,677 号参照］

【００１４】

【発明の開示】すなわち、本発明は、 １）一般式(I)

【００１５】

【化４９】

【００１６】（式中、

【化５０】

【００１７】

【化５１】

【００１８】

【化５２】

【００１９】

【化５３】

【００２０】

【化５４】

【００２１】Ａは、

【化５５】

【００２２】

【化５６】

【００２３】

【化５７】

【００２４】

【化５８】

【００２５】

【化５９】

【００２６】

【化６０】

【００２７】

【化６１】

【００２８】

【化６２】

【００２９】

【化６３】

【００３０】

【化６４】

【００３１】

【化６５】

【００３２】

【化６６】

【００３３】

【化６７】

【００３４】

【化６８】

【００３５】

【化６９】

【００３６】Ｒ¹ は(i) 水酸基、(ii) Ｃ１〜１２個
のアルコキシ基または(iii) ＮＲ² Ｒ³ を表わし、

【００３７】Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して(i)
水素原子または(ii) Ｃ１〜４個のアルキル基を表わ
すか、隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ酸残基
を表わし、

【００３８】Ｒ⁴ は、それぞれ独立して(i) 水素原
子、(ii) Ｃ１〜４個のアルキル基、(iii) フェニル
基、(iv) フェニル基または窒素原子を１または２個含
有する４〜７員の単環のヘテロ環１または２個によって
置換されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、さらにＲ
⁴ がフェニル基、またはフェニル基または窒素原子を１
または２個含有する４〜７員の単環のヘテロ環を含有す
る基を表わす場合、その環はＣ１〜４個のアルキル基、
Ｃ１〜４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たはトリハロメチル基で置換されていてもよいものと
し、

【００３９】Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わし、
ｅは、３〜５の整数を表わし、ｆは、１〜３の整数を表
わし、ｌは、１〜３の整数を表わし、ｍは、１または２
の整数を表わし、ｐは、１〜４の整数を表わし、ｑは、
ゼロまたは１または２の整数を表わし、ｒは、１〜４の
整数を表わし、ｓは、ゼロまたは１〜３の整数を表わ
す。ただし、（１）Ａが

【００４０】

【化７０】

【００４１】

【化７１】

【００４２】

【化７２】

【００４３】

【化７３】

【００４４】

【化７４】

【００４５】

【化７５】

【００４６】

【化７６】

【００４７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）、または

【００４８】

【化７７】

【００４９】（式中、Ｒ⁴ は水素原子を表わす。）を表
わす場合には、ｑおよびｓはゼロをとらないものとし、
（２）Ａが

【００５０】

【化７８】

【００５１】

【化７９】

【００５２】

【化８０】

【００５３】

【化８１】

【００５４】

【化８２】

【００５５】

【化８３】

【００５６】

【化８４】

【００５７】

【化８５】

【００５８】

【化８６】

【００５９】

【化８７】

【００６０】

【化８８】

【００６１】（式中、Ｙ、ｌおよびｍは前記と同じ意味
を表わす。）を表わし、かつＲ⁴ がヘテロ環で置換され
たＣ１〜４個のアルキル基を表わす場合には、そのヘテ
ロ環はその炭素原子でのみ、アルキル基に結合するもの
とし、（３）−（ＣＨ₂ ）_r −または＝ＣＨ−（Ｃ
Ｈ₂ ）_s −は、環の炭素原子ａまたはｂのいずれかに結
合し、（４）Ａが

【００６２】

【化８９】

【００６３】（式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わ
す。）を表わす場合には、

【００６４】

【化９０】

【００６５】

【化９１】

【００６６】のみをとるものとする。）で示される縮合
ベンゼンオキシ酢酸誘導体、それらの非毒性塩およびそ
れらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する医薬品に関する。

【００６７】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコシキ基、アルキレン基およびアルケニル基およびア
ルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、
アルケニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物
であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在す
る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含
まれる。

【００６８】

【先行技術との比較】一般式(I) で示される本発明化合
物は新規な化合物である。このような構造を持つ化合物
が、ＰＧＩ₂ 受容体アゴニスト作用を有することは、容
易に予測できないことである。

【００６９】

【塩および酸付加塩】一般式(I) で示される本発明化合
物は、公知の方法で相当する塩および酸付加塩に変換さ
れる。塩および酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが
好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、
アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙
げられる

【００７０】また、非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等
が挙げられる。好ましくは塩酸塩である。

【００７１】一般式(I) 中、Ｒ¹ によって表わされるＣ
１〜１２個のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、
デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ基お
よびこれらの異性体基である。また、Ｒ² 、Ｒ³ および
Ｒ⁴ によって表わされる基中、Ｃ１〜４個のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれ
らの異性体基である。一般式(I) 中、Ｒ⁴ によって表わ
される基中、窒素原子を１または２個含有する４〜７員
の単環のヘテロ環としては、アゾール、アジン（ピリジ
ン）、アゼピン、ジアゾール、ジアジン、ジアゼピン環
およびこれらの一部または全部が飽和した環が挙げれら
れる。

【００７２】また、Ｒ⁴ によって表わされる基中、フェ
ニル基およびヘテロ環の置換基であるＣ１〜４個のアル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およ
びこれらの異性体基であり、Ｃ１〜４個のアルコキシ基
とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基お
よびこれらの異性体基であり、ハロゲン原子およびトリ
ハロメチル基中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素原子である。

【００７３】本発明の好ましい化合物は、［２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−２，３−ジヒドロインデ
ン−４−イルオキシ］酢酸、［１−［２−（４−フェニ
ルメチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢
酸、［１−［３−（４−フェニルメチルイミダゾール−
１−イル）−１−プロペニル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［１−
［２−（４−フェニルメチルイミダゾール−１−イル）
エチル］−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸、

【００７４】［１−［２−（４−フェニルメチルイミダ
ゾール−１−イル）エチリデン］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
（１−ジフェニルメチルイミダゾール−２−イルオキ
シ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルオキシ］酢酸、［２−［３−（１−ジフェニ
ルメチルイミダゾール−２−イルオキシ）−１−プロペ
ニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸、［２−（１−ジフェニルメチルイ
ミダゾール−２−イルオキシ）メチル−３，４−ジヒド
ロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００７５】［１−［２−（１−ジフェニルメチルイミ
ダゾール−２−イルオキシ）エチリデン］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢
酸、［２−（４−ジフェニルメチルイミダゾール−２−
イルチオ）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−［３−（４−ジ
フェニルメチルイミダゾール−２−イルチオ）−１−プ
ロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸、［２−（４−ジフェニルメチ
ルイミダゾール−２−イルチオ）メチル−３，４−ジヒ
ドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００７６】［１−［２−（４−ジフェニルメチルイミ
ダゾール−２−イルチオ）エチリデン］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、
［２−［２−（２−オキソ−４−ジフェニルメチルイミ
ダゾール−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
［３−（２−オキソ−４−ジフェニルメチルイミダゾー
ル−１−イル）−１−プロペニル］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００７７】［２−［２−（２−オキソ−４−ジフェニ
ルメチルイミダゾール−１−イル）エチル］−３，４−
ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［１−
［２−（２−オキソ−４−ジフェニルメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチリデン］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
（３，４，５−トリフェニルピラゾール−１−イル）メ
チル−ベンゾシクロヘプタン−６−イルオキシ］酢酸、
［２−［４−（（３−クロロフェニル）フェニルメチ
ル）ピラゾール−２−イル］メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００７８】［２−［３−［４−（（３−クロロフェニ
ル）フェニルメチル）ピラゾール−２−イル］−１−プ
ロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸、［２−［４−（（３−クロロ
フェニル）フェニルメチル）ピラゾール−２−イル］メ
チル−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］
酢酸、［１−［２−［４−（（３−クロロフェニル）フ
ェニルメチル）ピラゾール−２−イル］エチリデン］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］酢酸、［２−［３−（（４−ジフェニルメチル）
−１，２，３−トリアゾール−２−２−イル）−１−プ
ロペニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸、

【００７９】［２−（（４−ジフェニルメチル）−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−３，４−ジ
ヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［１−［２
−（（４−ジフェニルメチル）−１，２，３−トリアゾ
ール−３−イル）エチリデン］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
（１，２，４−オキサジアジン−５−イル）メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］酢酸、［２−［２−（１，２，４−オキサジアジ
ン−５−イル）−１−エテニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８０】［２−（１，２，４−オキサジアジン−５
−イル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イ
ルオキシ］酢酸、［１−［２−（１，２，４−オキサジ
アジン−５−イル）エチリデン］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロインデン−
４−イルオキシ］酢酸、［２−［２−（オキサゾール−
２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８１】［２−［２−（オキサゾール−２−イル）
−１−エテニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−［２−（オキサ
ゾール−２−イル）エチル］−３，４−ジヒドロナフタ
レン−５−イルオキシ］酢酸、［１−［２−（オキサゾ
ール−２−イル）エチリデン］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−
［２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキ
サゾール−２−イル］エチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８２】［２−［２−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）オキサゾール−２−イル］−１−エテニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イルオキシ］酢酸、［２−［２−［４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］エチ
ル］−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］
酢酸、［１−［２−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）オキサゾール−２−イル］エチリデン］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸、［１−［２−（オキサゾール−４−イル）エ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸、

【００８３】［１−［２−（２−（（３−ピリジル）フ
ェニルメチル）オキサゾール−４−イル）−１−エテニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イルオキシ］酢酸、［１−［２−（２−（（３−ピリジ
ル）フェニルメチル）オキサゾール−４−イル）エチ
ル］−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］
酢酸、［１−［２−（２−（（３−ピリジル）フェニル
メチル）オキサゾール−４−イル）エチリデン］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸、［１−［２−（３−ニトロフェニル）オキサ
ゾール−４−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８４】［１−［２−（２−（３−ニトロフェニ
ル）オキサゾール−４−イル）−１−エテニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸、［１−［２−（３−ニトロフェニル）オキサ
ゾール−４−イル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレ
ン−５−イルオキシ］酢酸、［１−［２−（２−（３−
ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチリデ
ン］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イルオキシ］酢酸、［２−（イミダゾール−４−イル）
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸、

【００８５】［２−（２−（イミダゾール−４−イル）
−１−エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−（イミダゾール
−４−イル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸、［１−（２−（イミダゾール−４
−イル）エチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［２−［３−［４
−（（１−イミダゾリル）フェニルメチル）ピラゾール
−２−イル］−１−プロペニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８６】［２−［４−（（１−イミダゾリル）フェ
ニルメチル）ピラゾール−２−イル］メチル−３，４−
ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、［１−
［２−［４−（（１−イミダゾリル）フェニルメチル）
ピラゾール−２−イル］エチリデン］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、
［１−［３−（５−ジフェニルメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−１−プロペニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸、［１−［２−（５−ジフェニルメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−３，
４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸、

【００８７】［１−［２−（５−ジフェニルメチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチリデ
ン］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イルオキシ］酢酸、［２−［２−（５−ジフェニルメチ
ルイソオキサゾール−３−イル）−１−エテニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］酢酸、［２−（５−ジフェニルメチルイソオキサ
ゾール−３−イル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレ
ン−５−イルオキシ］酢酸、［１−［２−（５−ジフェ
ニルメチルイソオキサゾール−３−イル）エチリデン］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル
オキシ］酢酸、

【００８８】［２−［２−（３−ジフェニルメチルイソ
オキサゾール−５−イル）−１−エテニル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢
酸、［２−（３−ジフェニルメチルイソオキサゾール−
５−イル）メチル−３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イルオキシ］酢酸、［１−［２−（３−ジフェニル
メチルイソオキサゾール−５−イル）エチリデン］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］酢酸、および実施例に記載の化合物である。

【００８９】〔本発明化合物の製造方法〕 （１）一般式(I) で示される本発明化合物のうち、一般
式（Ｉ−１）

【００９０】

【化９２】

【００９１】（式中、Ａ¹ はＡと同じ意味を表わす。た
だし、Ａに含まれるＲ⁴ が表わす基中、Ｃ１〜４個のア
ルキル基の置換基であるヘテロ環は、その環中の炭素原
子でのみアルキル基に結合している。その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物は、
（Ａ）一般式(III)

【００９２】

【化９３】

【００９３】（式中、Ｒ^1aはメトキシ基またはエトキシ
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と一般式（ａ） ＨＡ^a （ａ） （式中、Ａ^a は

【００９４】

【化９４】

【００９５】

【化９５】

【００９６】

【化９６】

【００９７】

【化９７】

【００９８】

【化９８】

【００９９】

【化９９】

【０１００】

【化１００】

【０１０１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を表わす。）で示される化合物を反応させる
か、（Ｂ）一般式(III)

【０１０２】

【化１０１】

【０１０３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、オキサゾールを反応さ
せるか、（Ｃ）一般式(V)

【０１０４】

【化１０２】

【０１０５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を環化反応させるか、
（Ｄ）一般式(VIII)

【０１０６】

【化１０３】

【０１０７】（式中、Ｒ^4aは(i) Ｃ１〜４個のアルキル
基、(ii)フェニル基または(iii) フェニル基または窒素
原子を１個または２個含有する４〜７員のヘテロ環１個
または２個によって置換された、Ｃ１〜４個のアルキル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ₂ ＣＯＲ^1a （ｂ） （式中、Ｒ^1aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｅ）一般式(IX)

【０１０８】

【化１０４】

【０１０９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ₂ ＣＯＲ^1a （ｂ） （式中、Ｒ^1aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｆ）一般式(XI)

【０１１０】

【化１０５】

【０１１１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｃ） Ｒ⁴ ＣＯＣｌ （ｃ） （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｇ）一般式(XII)

【０１１２】

【化１０６】

【０１１３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｄ）

【０１１４】

【化１０７】

【０１１５】（式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を反応させるか、（Ｈ）一般式
(XIV)

【０１１６】

【化１０８】

【０１１７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を還化反応させるか、
（Ｉ）一般式(XVI)

【０１１８】

【化１０９】

【０１１９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ₂ ＣＯＲ^1a （ｂ） （式中、Ｒ^1aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｊ）一般式(XIX)

【０１２０】

【化１１０】

【０１２１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ₂ ＣＯＲ^1a （ｂ） （式中、Ｒ^1aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｋ）一般式(XX)

【０１２２】

【化１１１】

【０１２３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ₂ ＣＯＲ^1a （ｂ） （式中、Ｒ^1aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、（Ｌ）一般式(Ia)

【０１２４】

【化１１２】

【０１２５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物のエステル結合を加水分解
するか、（Ｍ）一般式(Ib)

【０１２６】

【化１１３】

【０１２７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を一般式（ｆ） Ｒ^1bＯＨ （ｆ） （式中、Ｒ^1bはＣ３〜１２個のアルキル基を表わす。）
で示される化合物を用いてエステル化するか、または
（Ｎ）一般式(Ib)

【０１２８】

【化１１４】

【０１２９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を一般式（ｇ） ＨＮＲ² Ｒ³ （ｇ） （式中、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を用いてアミド化することにより製造
することができる。一般式(III) 、(V) 、(VIII)、(I
X)、(XI)、(XII) 、(XIV) 、(XVI) 、(XIX)、(XX)、(I
a)および(Ib)で示される化合物は、次の反応工程式で示
される方法により製造することができる。一般式
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）および（ｇ）
で示される化合物はそれ自体公知であり、試薬として市
販されているか、また市販試薬から公知の方法で製造す
ることができる。

【０１３０】

【化１１５】

【０１３１】

【化１１６】

【０１３２】

【化１１７】

【０１３３】

【化１１８】

【０１３４】

【化１１９】

【０１３５】

【化１２０】

【０１３６】

【化１２１】

【０１３７】

【化１２２】

【０１３８】

【化１２３】

【０１３９】

【化１２４】

【０１４０】

【化１２５】

【０１４１】（反応工程式中、Ｒ^4dは(i) 水素原子、
(ii) Ｃ１〜４個のアルキル基、(iii) フェニル基また
は(iv) フェニル基または窒素原子を１または２個含有
する４〜７員の単環のヘテロ環、１または２個および／
または水酸基１個で置換されたＣ１〜４個のアルキル基
を表わし、Ｒ^4eはＲ^4d中の水酸基が−ＯＬｉ基に代わっ
たこと以外はＲ^4dと同じ意味を表わし、

【０１４２】ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
表わし、ＴＥＡはトリエチルアミンを表わし、ＤＨＰは
ジヒドロピランを表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラン
−２−イル基を表わし、ＤＭＥはジメトキシエタンを表
わし、ＴＢＡＢは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ま
た、一般式（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）で示される化合
物はそれ自体公知であり、試薬として市販されている
か、または市販試薬から公知の方法で製造することがで
きる。） （２）一般式(I) で示される本発明化合物のうち、一般
式（Ｉ−２）

【０１４３】

【化１２６】

【０１４４】（式中、Ａ² は

【化１２７】

【０１４５】

【化１２８】

【０１４６】

【化１２９】

【０１４７】

【化１３０】

【０１４８】（式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わす。
ただし、Ｃ１〜４個のアルキル基の置換基であるヘテロ
環は、その環中の窒素原子でのみアルキル基に結合して
おり、Ｒ4 のうち少なくとも１つはヘテロ環置換アルキ
ル基である。その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）を表わす。）で示される本発明化合物は、（Ａ）
一般式(XIII)

【０１４９】

【化１３１】

【０１５０】（式中、Ａ^b は、

【化１３２】

【０１５１】

【化１３３】

【０１５２】

【化１３４】

【０１５３】

【化１３５】

【０１５４】（式中、Ｒ^4bは、それぞれ独立して(i)
水素原子、(ii) Ｃ１〜４個のアルキル基、(iii) フェ
ニル基、(iv) フェニル基またはケトン基１または２個
によって置換された、Ｃ１〜４個のアルキル基を表わ
し、さらに、Ｒ^4bがフェニル基またはフェニル基含有基
を表わす場合、そのフェニル基はＣ１〜〜４個のアルキ
ル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基またはトリハロメチル基で置換されていてよいもの
とし、

【０１５５】Ｒ^4bのうち、少なくとも１つはケトン基で
置換されたＣ１〜４個のアルキル基である。）を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を、（１）加水分解反応、（２）還元反応、
（３）エステル化反応、所望により（４）メシル化反応
および（５）式 Ｒ^4c (i) （式中、Ｒ^4cは窒素原子１または２個を含有する４〜７
員のヘテロ環またはそれらのハロゲン化水素酸塩を表わ
す。）で示される化合物と反応させることにより製造す
ることができ、また（Ｂ）一般式(Ic)

【０１５６】

【化１３６】

【０１５７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を、一般式(Ia)および(Ib)
の化合物から一般式（Ｉ−１）の化合物を製造するため
に前記した、（Ｌ）、（Ｍ）および（Ｎ）に記載の方法
と同様にして製造することができる。一般式(XIII)およ
び(Ic)で示される化合物は、次の反応工程式で示される
方法により製造することができる。

【０１５８】

【化１３７】

【０１５９】（反応工程式中、すべての記号は前記と同
じ意味を表わす。また一般式（ｈ）および一般式（ｉ）
で示される化合物はそれ自体公知であるか、または公知
の方法で製造することができる。）

【０１６０】本明細書中の各反応において反応生成物は
通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸
留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速
液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーある
いはカラムクロマトグラフィー、または洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。精製は各反応ごと
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なって
もよい。本発明における出発物質および各試薬は、それ
自体公知であるか、または公知の方法により製造するこ
とができる。例えば、出発物質として用いる一般式(II)
で示される化合物のうち、式

【０１６１】

【化１３８】

【０１６２】で示される化合物、一般式(VI)で示される
化合物のうち、式

【０１６３】

【化１３９】

【０１６４】で示される化合物、一般式(X) で示される
化合物のうち、式

【０１６５】

【化１４０】

【０１６６】で示される化合物、および一般式(XVII)で
示される化合物のうち、式

【０１６７】

【化１４１】

【０１６８】で示される化合物は、特願平3-130467号明
細書にその製造法が記載されている。また、一般式(VI)
で示される化合物のうち、式

【０１６９】

【化１４２】

【０１７０】で示される化合物は、特願平3-322612号明
細書にその製造法が記載されている。また、一般式(XV)
で示される化合物は、前記の一般式(VI)から公知の方法
により製造される。

【０１７１】

【本発明化合物の薬理活性】一般式(I) で示される本発
明化合物がＰＧＩ₂ 受容体アゴニスト作用を有すること
は、以下の実験結果によって証明された。 ｉ） ³Ｈ−ｉｌｏｐｒｏｓｔのヒト血小板膜分画ＰＧＩ
₂ 受容体に対する結合の阻害

【０１７２】［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、
５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｎＭ ［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏ
ｓｔを含むｐＨ7.4 の５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反
応液とした。反応液0.2 ｍｌに被検化合物を添加する
か、または添加しないでヒト血小板粗膜分画（0.3 ｍｇ
蛋白）を添加し、２４℃で３０分間インキュベートし
た。次に反応液をグラスファイバーフィルターを用いて
吸引ろ過して受容体結合した［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓ
ｔと結合していない［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔを分離
し、フィルターの放射活性を測定し、結合した［ ³Ｈ］
−ｉｌｏｐｒｏｓｔ量を求めた。

【０１７３】特異的に受容体に結合した［ ³Ｈ］−ｉｌ
ｏｐｒｏｓｔ量は、総結合量から非特異的結合量を差し
引いた量として求めた。非特異的結合量は、被検化合物
の代わりに非放射性ｉｌｏｐｒｏｓｔ（１０μＭ）を添
加した時の［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔの結合量として
求めた。被検化合物の阻害効果は次の式により求めた。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ₁ ／Ｂ₀ ×１００） Ｂ₁ ：被検化合物が存在する時の［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐｒ
ｏｓｔの特異的結合量 Ｂ₀ ：被検化合物が存在しない時の［ ³Ｈ］−ｉｌｏｐ
ｒｏｓｔの特異的結合量 結果を表１に示す。

【０１７４】

【表１】

【０１７５】ii）ヒト血小板凝集抑制作用 ［実験方法］ヒト血液から５×１０⁵ ／ｍｍ³ の血小板
に富んだプラズマ（Platelet RichPlasma）を調整し、
被検化合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表２に示す。

【０１７６】

【表２】

【０１７７】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【０１７８】

【医薬品への適用】一般式(I) で示される本発明化合物
は、ＰＧＩ₂ 受容体アゴニスト作用を有しているので血
栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予
防および／または治療に有用である。一般式(I) で示さ
れる本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩またはそ
の水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局部的に、経口または非経口の形で投与される。投与
量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より異なるが、例えば１時間当り体重１ｋｇ当り約0.00
1 〜約１００ｍｇの投与量が一般に使用され、好ましく
は１時間当り体重１ｋｇについて約0.1 〜約１０ｍｇの
範囲である。

【０１７９】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤に
は、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

【０１８０】経口投与のためのその他の組成物として
は、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤が含まれる。非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤およ
び凍結乾燥製剤が含まれる。非経口投与のためのその他
の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を
含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤の
ような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペッサリ
ー等が含まれる。

【０１８１】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、Ｎ
ＭＲは重クロロホルムで測定している。

【０１８２】参考例１ メチル （２−ブロモメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イルオキシ）アセテート

【化１４３】

【０１８３】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ）アセテート（4.19ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）
溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（6.61ｇ）と四
臭化炭素（11.1ｇ）を撹拌しながら加えた。その混合物
を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（4.58ｇ）を得た。

【０１８４】ＩＲ（ｃｍ^-1）：2927, 2849, 1762, 160
5, 1586, 1467, 1437, 1376, 1345,1283, 1206, 1120,
1003, 766, 710。 参考例２ ２−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾール

【０１８５】

【化１４４】

【０１８６】水素化ナトリウム（含量６３％，６５２ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略
す。5.0 ｍｌ）懸濁液に、４−エトキシカルボニルピラ
ゾール（2.00ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、室温で
撹拌しながら加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌
した後、混合物にベンジルブロマイド（2.04ｍｌ）を加
えた。混合物を３０分間撹拌した後、水で反応を止め
た。反応混合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（2.98
ｇ）を得た。

【０１８７】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）：Ｒｆ＝0.27； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3122, 2973, 1714, 1555, 1457, 137
3, 1350, 1307, 1224,1192, 1115, 1027, 988, 881, 77
1, 706, 621 。 参考例３ １−ベンジル−４−ジフェニルヒドロキシメチルピラゾ
ール

【０１８８】

【化１４５】

【０１８９】参考例２で製造した化合物（2.85ｇ）のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍｌ）溶液に、０℃で
撹拌しながらフェニルマグネシウムブロマイド（61.9ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、
氷と塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。反応混合
物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）混液で抽出し
た。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：５）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（1.
31ｇ）を得た。

【０１９０】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）：Ｒｆ＝0.48； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3242, 3062, 3030, 2929, 1601, 155
3, 1495, 1449, 1387,1332, 1160, 1030, 1001, 879, 8
08, 757, 729, 700, 529。 参考例４ ４−ジフェニルメチルピラゾール

【０１９１】

【化１４６】

【０１９２】液体アンモニア（３０ｍｌ）に−７８℃で
金属ナトリウムの小片を加え、次に参考例３で製造した
化合物（1.3 ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。
混合物を、始めは−７０℃で、−２５℃まで温度を上げ
ながら３時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム（1.
5 ｇ）を加えて反応を止めた。反応混合物の温度を室温
まで上げ、過剰のアンモニアを除いた。残留物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１→１：０）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物を得た。

【０１９３】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）：Ｒｆ＝0.40； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3120, 3024, 2946, 1601, 1490, 145
1, 1391, 1362, 1144,1078, 1052, 1032, 1007, 953, 8
79, 824, 750, 734, 699, 763, 636, 506, 476。 参考例５ １，１−ジフェニル−２−アミノ−ヒドロキシイミノエ
タン

【０１９４】

【化１４７】

【０１９５】ジフェニルアセトニトリル（7.0 ｇ）、塩
酸ヒドロキシルアミン（3.03ｇ）および酢酸ナトリウム
を、エタノールと水（５：１）の混液（１５０ｍｌ）に
加えた。その混合物を撹拌しながら４時間還流した。反
応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加えてすりつぶ
し、ろ過し、ろ取した化合物を乾燥し、次の物性値を有
する標題化合物（2.5 ｇ）を得た。

【０１９６】ＮＭＲ：δ 7.40〜7.00(10H,m), 5.55(2
H,brs), 4.88(1H,s), 4.57(1H,brs)； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3481, 3371, 3196, 1668, 1575, 149
2, 1452, 1359, 1084,1030, 959, 933, 863, 725, 704,
633。 参考例６ メチル［１−［２−（１−アミノ−２，２−ジフェニル
エチリデン）アミノオキシカルボニルエチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］アセテート

【０１９７】

【化１４８】

【０１９８】３−（５−メトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）
プロピオン酸（３００ｍｇ）のシュウ酸クロライド（5.
0 ｍｌ）懸濁液を撹拌しながら、１時間環流した。反応
混合物の温度を室温まで下げ、減圧濃縮した。残留物を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を、
参考例５で製造した１，１−ジフェニル−２−アミノ−
２−ヒドロキシイミノエタン（２７９ｍｇ）とトリエチ
ルアミン（0.29ｍｌ）の塩化メチレン（3.0 ｍｌ）溶液
に氷冷しながら滴下した。滴下終了後、その溶液を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（４４７ｍｇ）を
得た。

【０１９９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ⁺¹）； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3493, 3370, 2944, 1737, 1617, 158
1, 1494, 1456, 1367,1338, 1274, 1164, 1130, 1081,
1003, 872, 783, 702, 640。 参考例７ ２−カルボキシメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン

【０２００】

【化１４９】

【０２０１】２−メトキシカルボニルメチル−５−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（4.0
ｇ）とピリジン塩酸塩（４０ｇ）の混合物を１９０℃で
２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に溶解させ
た。その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を含む残留物を
得た。得られた残留物は精製することなく次の反応に用
いた。

【０２０２】ＮＭＲ：δ 8.38(1H,brs), 6.92(1H,t,J=
8Hz), 6.64(1H,d,J=8Hz), 6.57(1H,d,J=8Hz), 2.98〜2.
78(2H,m), 2.67〜1.91(7H,m), 1.54〜1.30(1H,m)。 参考例８ ２−メトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン

【０２０３】

【化１５０】

【０２０４】チオニルクロライド（5.0 ｍｌ）を−２０
℃でメタノール（１８ｍｌ）に滴下した。その混合物を
−２０℃で３０分間撹拌した。その混合物に参考例７で
製造した残留物のメタノール（１０ｍｌ）溶液を−２０
℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（3.52ｇ）を得た。

【０２０５】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）：Ｒｆ＝0.22； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3425, 2925, 1713, 1587, 1466, 143
9, 1336, 1279, 1159,1088, 1070, 1010, 772, 713。 参考例９ ２−メトキシカルボニルメチル−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン

【０２０６】

【化１５１】

【０２０７】参考例８で製造した化合物（1.25ｇ）、ジ
ヒドロピラン（0.68ｍｌ）、少量のピリジンのｐ−トル
エンスルホン酸塩および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混
合物を、３日間、室温で撹拌した。反応混合物にトリエ
チルアミン（0.5 ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（1.72ｇ）を得た。

【０２０８】ＩＲ（ｃｍ^-1）：2943, 1738, 1586, 146
4, 1438, 1356, 1283, 1251, 1202,1158, 1124, 1076,
1024, 955, 918, 873, 820, 770, 736。 参考例１０ ［５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸

【０２０９】

【化１５２】

【０２１０】参考例９で製造した化合物（1.72ｇ）のジ
メトキシエタン（１５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら０℃
で２Ｎ水酸化ナトリウム（5.6 ｍｌ）を加えた。この溶
液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（5.
6 ｍｌ）で中性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混液から再結晶し、次の物性値を有する標題化
合物（1.27ｇ）を得た。

【０２１１】融点：１０４〜１０９℃； ＭＳ：２９０（Ｍ⁺ ），２５６，２３４。 参考例１１ ２−ジフェニルメチルカルボニルメトキシカルボニルメ
チル−５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン

【０２１２】

【化１５３】

【０２１３】参考例１０で製造した化合物（２９０ｍ
ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。その溶液を減圧濃縮
し、参考例１０で製造した化合物のナトリウム塩を得
た。そのナトリウム塩と、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド（３２ｍｇ）および３−ブロモ−１，１
−ジフェニル−２−プロパノン（５７８ｍｇ）のトルエ
ン（5.0 ｍｌ）溶液を一晩、室温で撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、その混合物をエーテルで抽出した。
抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４４７
ｍｇ）を得た。

【０２１４】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）：Ｒｆ＝0.45； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3029, 2938, 1735, 1585, 1499, 146
4, 1412, 1358, 1251,1202, 1155, 1123, 1078, 1024,
955, 918, 900, 873, 820, 771, 747, 703。 参考例１２ ２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−２−イル）
メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン

【０２１５】

【化１５４】

【０２１６】参考例１１で製造した化合物（３８６ｍ
ｇ）、酢酸アンモニウム（２９８ｍｇ）と酢酸（2.0 ｍ
ｌ）を2.5 時間、還流した。反応混合物をエーテルで希
釈した。その混合物を炭酸カリウム水溶液、水、次に食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（１４７ｍｇ）を得た。

【０２１７】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２）：Ｒｆ＝0.45； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3061, 3028, 2924, 2362, 1736, 158
7, 1571, 1495, 1465,1453, 1435, 1338, 1307, 1247,
1202, 1156, 1123, 1099, 1032, 995, 956, 904, 836,
770, 749, 701, 507。 参考例１３ （５−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸

【０２１８】

【化１５５】

【０２１９】参考例７で製造した化合物（６００ｍ
ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.91ｍｌ）および
ジオキサン（3.0 ｍｌ）の混合物に、０℃で撹拌しなが
ら塩化ピバロイル（0.39ｍｌ）を加えた。その混合物を
室温で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１９：１）で精製し、次の物性値を
有する標題化合物（４０８ｍｇ）を得た。

【０２２０】ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：
９）：Ｒｆ＝0.43； ＩＲ（ｃｍ^-1）：2975, 2932, 1751, 1708, 1582, 148
2, 1461, 1413, 1368,1282, 1236, 1125, 1032, 941, 7
67, 712 。 参考例１４ ２−ブロモメチルカルボニルメチル−５−tert−ブチル
カルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン

【０２２１】

【化１５６】

【０２２２】参考例１３で製造した化合物（３９０ｍ
ｇ）と少量のＤＭＦの混合物に、室温で、撹拌しながら
シュウ酸クロライド（4.0 ｍｌ）を加えた。その混合物
を室温で1.5 時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し
て、過剰のシュウ酸クロライドを除去し、残留物をエー
テルで希釈した。この溶液をジアゾメタンのエーテル溶
液（２０ｍｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間
希釈した。反応混合物に臭化水素ガス（テトラリンと臭
素から製造した。）を０℃で、２０分間吹き込んだ。反
応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水、
次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（４２
４ｍｇ）を得た。

【０２２３】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：
１）：Ｒｆ＝0.22； ＩＲ（ｃｍ^-1）：2974, 2932, 1747, 1581, 1479, 146
0, 1397, 1364, 1280,1236, 1127, 1032, 983, 898, 76
8, 711。 参考例１５ ２−ジフェニルメチルカルボニルオキシメチルカルボニ
ルメチル−５−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン

【０２２４】

【化１５７】

【０２２５】ジフェニル酢酸ナトリウム塩（1.67ｍｍｏ
ｌ）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３２ｍ
ｇ）、参考例１４で製造した化合物（４００ｍｇ）とト
ルエン（5.0 ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を水に注ぎ込み、混合物をエーテルで抽出し
た。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
（５３１ｍｇ）を得た。

【０２２６】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）：Ｒｆ＝0.40； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3029, 2974, 2931, 1747, 1581, 149
6, 1460, 1397, 1370,1279, 1235, 1186, 1126, 899, 7
67, 746, 702。 参考例１６ ２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−４−イル）
メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン

【０２２７】

【化１５８】

【０２２８】参考例１５で製造した化合物を用いて参考
例１２と同様に操作して得られた化合物（１９０ｍｇ）
を、ジメトキシエタン（3.0 ｍｌ）とメタノール（0.5
ｍｌ）の混液に溶解させた。その溶液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（1.5 ｍｌ）を０℃で加えた。溶液を室温
で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（1.5 ｍｌ）
で中性にした後、混合物をエーテルで抽出した。抽出液
を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。

【０２２９】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）：Ｒｆ＝0.25； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3062, 3029, 2921, 2844, 1735, 158
7, 1557, 1495, 1464,1338, 1275, 1202, 1158, 1091,
1032, 1004, 985, 846, 770, 751, 699, 640,585, 50
6。 参考例１７ メチル ［２−（２−ヒドロキシイミノ−ｎ−ペンチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イルオキシ］アセテート

【０２３０】

【化１５９】

【０２３１】メチル ［２−（２−オキソ−ｎ−ペンチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イルオキシ］アセテート（６０８ｍｇ）、ヒドロキシア
ミン塩酸塩（２９０ｍｇ）、トリエチルアミン（0.55ｍ
ｌ）とエタノール（5.0 ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹
拌した。その反応混合物にトリエチルアミン（1.0 ｍ
ｌ）を加えた後、溶媒を留去した。残留物をジエチルエ
ーテル−水混液に溶解させた。有機層を分取し、有機層
を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題化
合物（５４０ｍｇ）を得た。

【０２３２】融点：95.9〜９７℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.24； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3246, 2942, 1767, 1586, 1468, 143
6, 1347, 1311, 1276,1200, 1195, 1127, 1003, 963, 9
48, 828, 766, 744, 709。 参考例１８ メチル ［２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］アセテート

【０２３３】

【化１６０】

【０２３４】（５−メトキシカルボニルメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
を用いて、参考例１４と同様に操作して、次の物性値を
有する標題化合物を得た。

【０２３５】融点：７７〜７８℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒｆ＝
0.25； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3010, 2944, 2920, 2905, 1763, 173
5, 1583, 1469, 1435,1398, 1384, 1343, 1264, 1218,
1205, 1149, 1101, 1088, 1030, 966, 777, 745, 710,
608 。 参考例１９ アミジノジフェニルメタン（Ａ）およびアミジノジフェ
ニルヒドロキシメタン（Ｂ）の混合物

【０２３６】

【化１６１】

【０２３７】ジフェニルアセトニトリル（１０ｇ）とア
ンモニウムチオシアネート（１６ｇ）の混合物を５時
間、１８０℃に熱した。反応混合物を冷却し、熱湯を加
えて処理した。その混合物をろ過し、ろ液に５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて処理した。混合物をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物にピクリン酸（1.5 ｇ）とエ
タノール（５０ｍｌ）を加えて溶解させた。その溶液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化
合物の混合物を得た。

【０２３８】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１７：２：１）：（Ａ）Ｒｆ＝0.45，（Ｂ）Ｒｆ＝0.
38； ＮＭＲ：δ 7.46〜7.17(10H,m), 4.94(1H,s) 。 参考例２０ メチル ［２−（４−ベンゾイルピラゾール−２−イ
ル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］アセテート

【０２３９】

【化１６２】

【０２４０】参考例１および実施例１（ただし、参考例
４で製造した化合物の代わりに、４−ベンゾイルピラゾ
ールを用いた。）と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。

【０２４１】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Ｒｆ＝0.43。 参考例２１ メチル ［１−（２−シアノエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］アセテー
ト

【０２４２】

【化１６３】

【０２４３】シアン化カリウム（1.16ｇ）と１８−クラ
ウン−６（２３６ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１８ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下１５分間撹拌した。その混合物
にメチル ［１−（２−ブロモエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］アセテ
ート（2.92ｇ）とトリブチルホスフィン（1.99ｇ）のア
セトニトリル溶液（１０ｍｌ）の混合物を加えた。その
混合物に氷冷下、四塩化炭素（0.95ｍｌ）のアセトニト
リル（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を室温で一夜
撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１
０％クエン酸で洗浄した。この溶液に四塩化炭素（１０
ｍｌ）を加え、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：９）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（1.72ｇ）を得た。

【０２４４】ＮＭＲ：δ 7.05(1H,t,J=8Hz), 6.83(1H,
d,J=8Hz), 6.52(1H,d,J=8Hz) ,2.90〜2.60(5H,m), 2.30
〜1.50(6H,m)。 参考例２２ メチル ［１−（３−アミノ−３−ヒドロキシイミノ）
プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イルオキシ］アセテート

【０２４５】

【化１６４】

【０２４６】参考例２１で製造した化合物（1.01ｇ）、
塩酸ヒドロキシルアミン（３３１ｍｇ）および酢酸ナト
リウム（３９１ｍｇ）をエタノール−水（５：１，３０
ｍｌ）に加えた。その混合物を一夜還流した。反応混合
物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（１３２ｍｇ）を
得た。

【０２４７】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ⁺ ＋１）。 参考例２３ メチル ［１−［３−（ジフェニルメチルカルボニルオ
キシイミノ）−３−アミノプロピル］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］アセテー
ト

【０２４８】

【化１６５】

【０２４９】ジフェニル酢酸（２０１ｍｇ）のチオニル
クロライド（５ｍｌ）懸濁液を１時間還流した。反応混
合物の温度を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物と
参考例２２で製造した化合物（１３２ｍｇ）の塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（0.27ｍｌ）を
加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、エ
ーテルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（６７ｍｇ）を得た。

【０２５０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ⁺ ＋１）。 参考例２４ ２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）
−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン

【０２５１】

【化１６６】

【０２５２】２−カルボキシメチル−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（10.1ｇ）の
塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、０℃でシュウ酸クロ
ライド（３０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で４５
分間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残留物を塩
化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、Ｎ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（5.37ｇ）、
トリエチルアミン（19.2ｍｌ）および塩化メチレン（１
５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温で３
０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（10.88 ｇ）を得た。

【０２５３】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ⁺ ）。 参考例２５ ２−（５−ヒドロキシ−５，５−ジフェニル−２−オキ
ソ−３−ペンチニル）−５−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン

【０２５４】

【化１６７】

【０２５５】１，１−ジフェニル−２−プロピン−１−
オール（2.15ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７０
℃でｎ−ブチルリチウム（１３ｍｌ；1.6 Ｍ／Ｌヘキサ
ン溶液）を滴下した。その混合物を同温度で３０分間撹
拌した。反応混合物にボロントリフルオリドエチルエー
テル錯体（2.7 ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応
混合物に参考例２４で製造した化合物（９００ｍｇ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、−７０℃で加え、１時間撹
拌した。反応混合物に塩化アンモニウムを加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（1.05ｇ）を得た。

【０２５６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ⁺ ）。 参考例２６ ２−（５−ジフェニルヒドロキシメチルイソオキサゾー
ル−３−イル）メチル−５−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン

【０２５７】

【化１６８】

【０２５８】参考例２５で製造した化合物（８２０ｍ
ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（1.50ｇ）、ピリジン
（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物
を、１００℃で６時間撹拌した。冷却後、反応混合物の
溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（６８０ｍｇ）を得た。

【０２５９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ⁺ ）。 参考例２７ ２−（５−ジフェニルメチルイソオキサゾール−３−イ
ル）メチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン

【０２６０】

【化１６９】

【０２６１】参考例２６で製造した化合物（６５０ｍ
ｇ）とトルクロロ酢酸（６ｍｌ）の混合物にトリエチル
シラン（３５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を
０℃で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物の溶媒を留去した。残留物に炭酸水素ナトリウ
ム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およ
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（５２５ｍｇ）を
得た。

【０２６２】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ⁺ ）。 参考例２８ ２−（５−ジフェニルメチルイソオキサゾール−３−イ
ル）メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン

【０２６３】

【化１７０】

【０２６４】参考例２７で製造した化合物（４７０ｍ
ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、０℃で三臭化ホ
ウ素（0.34ｍｌ）を加えた。その混合物を同温で２時間
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（３２８ｍｇ）を得た。

【０２６５】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ⁺ ）。 参考例２９ ２−（３，３−ジブロモ−２−プロペニル）−３−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン

【０２６６】

【化１７１】

【０２６７】四臭化炭素（19.5ｇ）の塩化メチレン（５
０ｍｌ）溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（30.8
ｇ）を加え、１０分間撹拌した。混合物に２−ホルミル
メチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（4.09ｇ；特願平3-130467号明細書に記載の
方法で製造した。）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液
を、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。
反応混合物にヘキサンを徐々に加え、析出したトルフェ
ニルホスフィンオキサイドをろ過した。ろ液を水および
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（6.42ｇ）を得た。

【０２６８】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２，３６０，３５８
（Ｍ⁺ ）。 参考例３０ ２−（２−プロピニル）−５−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン

【０２６９】

【化１７２】

【０２７０】参考例２９で製造した化合物（6.20ｇ）の
ＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に−７０℃で、ｎ−ブチルリチ
ウム（23.7ｍｌ；1.6 Ｍ／Ｌヘキサン溶液）を滴下し
た。その混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物に同温で水および塩化アンモニウムを加え室温まで
昇温した。その混合物をヘキサン−酢酸エチル（６：
１）で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２４：１）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（3.40ｇ）を得た。

【０２７１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ⁺ ）。 参考例３１ ２−（５，５−ジフェニル−４−オキソ−２−ペンチニ
ル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン

【０２７２】

【化１７３】

【０２７３】エチルマグネシウムブロマイド（5.7 ｍ
ｌ；3.0 Ｍ／Ｌエーテル溶液）およびＴＨＦ（４０ｍ
ｌ）の混合物に、参考例３０で製造した化合物（3.0
ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し
た。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に
ジフェニルアセトアルデヒド（2.94ｇ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液を加えた。その混合物をさらに２時間撹拌し
た。反応混合物に塩化アンモニウムを加え、エーテルで
抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物のエ
ーテル溶液（５０ｍｌ）に、室温で二酸化マンガン（2.
7 ｇ）を加えた。その混合物を２時間撹拌した。反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
（2.41ｇ）を得た。

【０２７４】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ⁺ ）。 参考例３２ ２−（３−ジフェニルメチルイソオキサゾール−５−イ
ル）メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン

【０２７５】

【化１７４】

【０２７６】参考例３１で製造した化合物を用いて、参
考例２６および参考例２８と同様に操作して、次の物性
値を有する標題化合物を得た。

【０２７７】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ⁺ ）。 参考例３３ ２−（４−イミノ−２−ヒドロキシ−５−ジフェニル−
２−ペンテニル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン

【０２７８】

【化１７５】

【０２７９】参考例３１で製造した化合物を用いて、参
考例２６と同様の操作をして得られた化合物（６００ｍ
ｇ）、ラネーニッケル（３００ｍｇ）およびエタノール
（５ｍｌ）の混合物を水素気流下、一夜撹拌した。反応
混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ベンゼン＝７：９３）で精製し、次の物性値を有する標
題化合物（３２５ｍｇ）を得た。

【０２８０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ⁺ ）。 参考例３４ ２−（３−ジフェニルメチルイソチアゾール−５−イ
ル）メチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン

【０２８１】

【化１７６】

【０２８２】参考例３３で製造した化合物（２５５ｍ
ｇ）、ｐ−クロラニル（１５３ｍｇ）、五硫化二リン
（４１３ｍｇ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物を３
０分間還流した。反応混合物を冷却した後、ベンゼンを
加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。

【０２８３】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ⁺ ）。 参考例３５ ２−（３−ジフェニルメチルイソチアゾール−５−イ
ル）メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン

【０２８４】

【化１７７】

【０２８５】参考例３４で製造した化合物を用いて参考
例７と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物（９０ｍｇ）を得た。

【０２８６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ⁺ ）。 実施例１ メチル ［２−（４−ジフェニルメチルピラゾール−２
−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イルオキシ］アセテート

【０２８７】

【化１７８】

【０２８８】水素化ナトリウム（含量６０％、６８ｍ
ｇ）のＤＭＦ（2.0 ｍｌ）懸濁液に参考例４で製造した
化合物（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（2.0 ｍｌ）溶液を、室
温で、撹拌しながら加えた。混合物を３０分間、室温で
撹拌した後、参考例１で製造した化合物（２８０ｍｇ）
のＤＭＦ（2.0 ｍｌ）溶液を加えた。混合物を３０分間
撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応を止めた。反応混合物を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（９０ｍ
ｇ）を得た。

【０２８９】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Ｒｆ＝0.36； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3061, 3027, 2928, 1762, 1741, 160
2, 1586, 1494, 1466,1374, 1346, 1207, 1120, 1031,
1018, 992, 918, 849, 764, 702 。 実施例２ ［２−（４−ジフェニルメチルピラゾール−２−イル）
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸

【０２９０】

【化１７９】

【０２９１】実施例１で製造した化合物（７８ｍｇ）を
ＴＨＦ（2.0 ｍｌ）とメタノール（2.0 ｍｌ）の混液に
溶解させた。その溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（0.5ｍｌ）を、室温で、撹拌しながら加えた。その溶
液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（0.
25ｍｌ）で中性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル
混液から再結晶し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物（６２ｍｇ）を得た。

【０２９２】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１
７：３）：Ｒｆ＝0.31； ＮＭＲ：δ 7.37〜7.14(1H,m), 7.02(1H,t,J=8.0Hz),
6.98(1H,s), 6.67(1H,d,J=8.0Hz), 6.56(1H,d,J=8.0H
z), 5.35(1H,s), 4.62(2H,s), 4.50(1H,br,s）,4.15〜
3.93(2H,m), 3.05〜2.85(1H,m), 2.71〜2.10(4H,m), 1.
93〜1.75(1H,m),1.45〜1.20(1H,m)。 実施例２（ａ）〜２（ｌ） 実施例１と同様に操作して（ただし参考例４で製造した
化合物の代わりに次表３に示す化合物（ａ）を用いた）
得られた化合物を用いて、実施例２と同様に操作して、
次表３に示す本発明化合物を得た。

【０２９３】

【表３】

【０２９４】

【表４】

【０２９５】

【表５】

【０２９６】

【表６】

【０２９７】

【表７】

【０２９８】

【表８】

【０２９９】実施例３ メチル ［２−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３００】

【化１８０】

【０３０１】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ）アセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イルオキシ］アセテートを用いて参考例１と同
様に操作して得られた化合物を用いて、実施例１と同様
に操作して（ただし、参考例４で製造した化合物の代わ
りに４，５−ジフェニルイミダゾールを用いた。）、次
の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

【０３０２】ＮＭＲ：δ 7.64(1H,s), 7.60〜7.10(10
H,m), 7.02(1H,t,J=7Hz), 6.62(1H,d,J=7Hz), 6.48(1H,
d,J=7Hz), 4.62(2H,s), 3.92(2H,t,J=6Hz), 3.78(3H,
s), 3.00 〜2.10(5H,m), 1.95〜1.50(3H,m), 1.25(1H,
m)； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3434, 2925, 1761, 1603, 1585, 150
7, 1466, 1441, 1373,1245, 1207, 1118, 1022, 954, 9
18, 773, 721, 700, 654。 実施例４ ［２−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−
イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イルオキシ］酢酸

【０３０３】

【化１８１】

【０３０４】実施例３で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。

【０３０５】融点：１９７℃； ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.16； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3453, 2922, 1734, 1585, 1551, 146
7, 1441, 1244, 1113,767, 697。 実施例４（ａ）〜４（ｆ） ４，５−ジフェニルイミダゾールの代わりに次表４に示
す化合物（ａ）を用いて実施例３と同様に操作して得ら
れた化合物を用いて、実施例２と同様に操作して、次表
４に示す本発明化合物を得た。

【０３０６】

【表９】

【０３０７】

【表１０】

【０３０８】

【表１１】

【０３０９】実施例５ メチル ［１−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３１０】

【化１８２】

【０３１１】メチル ［２−（２−ヒドロキシエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル
オキシ］アセテートの代わりにメチル ［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］アセテートを用いて、実施例
３と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化
合物を得た。

【０３１２】ＩＲ（ｃｍ^-1）：3066, 2932, 2861, 236
1, 1761, 1676, 1603, 1581, 1506,1463, 1442, 1371,
1339, 1244, 1210, 1121, 1073, 1022, 954, 918, 849,
775, 755, 721, 699 ； ＭＳ：４６６（Ｍ⁺ ）。 実施例６ ［１−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−
イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イルオキシ］酢酸

【０３１３】

【化１８３】

【０３１４】実施例５で製造した化合物を用いて、実施
例２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。

【０３１５】ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）：Ｒｆ＝0.17； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3449, 3058, 2932, 2862, 1736, 160
3, 1581, 1508, 1463,1444, 1339, 1230, 1115, 1075,
920, 885, 775, 722, 700 。 実施例６（ａ）〜６（ｃ） ４，５−ジフェニルイミダゾールの代わりに次表５に示
す化合物（ａ）を用いて実施例３と同様に操作して得ら
れた化合物を用いて、実施例２と同様にして、次表５に
示す本発明化合物を得た。

【０３１６】

【表１２】

【０３１７】

【表１３】

【０３１８】実施例７ メチル ［１−［２−（３−ジフェニルメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ］アセテート

【０３１９】

【化１８４】

【０３２０】参考例６で製造した化合物（４００ｍｇ）
のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液を一晩撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（３０５
ｍｇ）を得た。

【０３２１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：482 （Ｍ⁺ ）, 423, 31
5, 273, 263, 250, 167； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3029, 2935, 1762, 1739, 1581, 149
6, 1464, 1374, 1210,1121, 1080, 1033, 846, 777, 70
2 。 実施例８ ［１−［２−（３−ジフェニルメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸

【０３２２】

【化１８５】

【０３２３】実施例７で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化
合物を得た。

【０３２４】ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：
９）：Ｒｆ＝0.11； ＩＲ（ｃｍ^-1）：2935, 1748, 1708, 1578, 1496, 146
5, 1429, 1377, 1240,1123, 1032, 923, 782, 747, 72
2, 702, 634, 587 。 実施例８（ａ）および（ｂ） 参考例６で製造した化合物の代わりにメチル ［２−
（（１−アミノ−２，２−ジフェニルエチリデン）アミ
ノオキシカルボニルメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イルオキシ］アセテート、また
は参考例２３で製造した化合物を用いて、実施例７およ
び実施例８と同様に操作して、次表６に示す本発明化合
物を得た。

【０３２５】

【表１４】

【０３２６】実施例９ メチル ［２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−
２−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３２７】

【化１８６】

【０３２８】参考例１２で製造した化合物（１３２ｍ
ｇ）と炭酸カリウム（９３ｍｇ）のアセトン（2.0 ｍ
ｌ）懸濁液に室温で、撹拌しながらブロモ酢酸メチルエ
ステル（0.063 ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時
間撹拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製
し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（１４５ｍ
ｇ）を得た。

【０３２９】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）：Ｒｆ＝0.28； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3027, 2926, 1762, 1585, 1495, 146
6, 1452, 1437, 1345,1282, 1207, 1156, 1120, 1099,
1032, 997, 839, 767, 750, 702 。 実施例１０ ［２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−２−イ
ル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸

【０３３０】

【化１８７】

【０３３１】実施例９で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。

【０３３２】融点：129.5 〜131.5 ℃； ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝３：１７）：Ｒｆ
＝0.24； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3029, 2923, 1748, 1585, 1570, 149
5, 1467, 1453, 1433,1307, 1243, 1212, 1120, 1032,
984, 913, 764, 730, 700 。 実施例１１ メチル ［２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−
４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３３３】

【化１８８】

【０３３４】参考例１６で製造した化合物を用いて、実
施例９と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。

【０３３５】融点：９１〜９３℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.32； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3100, 3028, 2933, 1756, 1601, 158
5, 1566, 1495, 1463,1378, 1345, 1275, 1202, 1168,
1117, 1086, 1031, 987, 955, 770, 757, 742,718, 70
1, 538。 実施例１２ ［２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−４−イ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸

【０３３６】

【化１８９】

【０３３７】実施例１１で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。

【０３３８】融点：１５８〜159.5 ℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.19； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3414, 3062, 2925, 1756, 1603, 158
5, 1557, 1495, 1467,1451, 1435, 1345, 1118, 968, 7
65, 736, 720, 698, 648, 585 。

【０３３９】実施例１２（ａ） ［２−（２−（（３−ピリジル）フェニルメチル）オキ
サゾール−４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸

【０３４０】

【化１９０】

【０３４１】参考例１５と同様の操作をして（ただし、
ジフェニル酢酸ナトリウム塩の代わりに（３−ピリジ
ル）フェニル酢酸ナトリウム塩を用いた。）得られた化
合物を、参考例１６および実施例１１→実施例１２と、
同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物
を得た。

【０３４２】ＮＭＲ：δ 8.52〜8.30(2H,m), 7.78〜7.
64(1H,m), 7.41〜7.15(7H,m), 7.00(1H,t,J=8Hz), 6.68
(1H,d,J=8Hz), 6.57(1H,d,J=8Hz), 5.72(1H,s), 4.61(2
H,s), 3.04〜1.90(8H,m), 1.53〜1.33(1H,m)。 実施例１３ メチル ［２−（２−ジフェニルメチル−５−エチルオ
キサゾール−４−イル）メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３４３】

【化１９１】

【０３４４】塩化ジフェニルアセチル（６ｍｍｏｌ）に
参考例１７で製造した化合物を氷冷下で加えた。その混
合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した
後、水に注ぎ込んだ。その混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９７：３）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（９３ｍ
ｇ）を得た。

【０３４５】ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１９：
１）：Ｒｆ＝0.29； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3063, 3029, 2926, 1763, 1603, 158
5, 1566, 1455, 1437,1377, 1283, 1206, 1121, 1032,
854, 767, 748, 702。 実施例１４ ［２−（２−ジフェニルメチル−５−エチルオキサゾー
ル−４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イルオキシ］酢酸

【０３４６】

【化１９２】

【０３４７】実施例１３で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。

【０３４８】融点：150.5 〜151.5 ℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.27； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3030, 2974, 2932, 2504, 1907, 171
8, 1585, 1562, 1495,1343, 1249, 1211, 1155, 1113,
1032, 767, 747, 727, 701, 633, 586。 実施例１５ メチル ［２−（２−ジフェニルメチルイミダゾール−
４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］アセテート

【０３４９】

【化１９３】

【０３５０】参考例１８で製造した混合物（３５０ｍ
ｇ）および参考例１９で製造した化合物（４５０ｍｇ）
のクロロホルム溶液を１８時間環流した。反応混合物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を水、食塩
水、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性
値を有する標題の本発明化合物（１８１ｍｇ）を得た。

【０３５１】ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）：0.23； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3026, 2925, 2362, 1762, 1585, 149
5, 1466, 1455, 1438,1208, 1120, 766, 701, 589 。 実施例１６ ［２−（２−ジフェニルメチルイミダゾール−４−イ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イルオキシ］酢酸

【０３５２】

【化１９４】

【０３５３】実施例１５で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。

【０３５４】融点：１７０℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１７：２：
１）：Ｒｆ＝0.25； ＩＲ（ｃｍ^-1）：3424, 3030, 2922, 1955, 1641, 158
6, 1496, 1411, 1329,1237, 1106, 1081, 1005, 768, 7
00, 587 。 実施例１７ オクチル ［２−（４−ジフェニルメチルピラゾール−
２−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］アセテート

【０３５５】

【化１９５】

【０３５６】実施例２で製造したカルボン酸（0.453
ｇ）をシュウ酸クロライド（３ｍｌ）に溶解させた。そ
の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
して過剰のシュウ酸クロライドを除去した。残留物をピ
リジン（２ｍｌ）に溶解させ、その溶液にｎ−オクチル
アルコール（１５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１
時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、その混
合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製し、
次の物性値を有する標題の本発明化合物（0.48ｇ）を得
た。

【０３５７】ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ⁺ ＋１）； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.33。 実施例１８ ［２−（４−ジフェニルメチルピラゾール−２−イル）
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］アセトアミド

【０３５８】

【化１９６】

【０３５９】実施例２で製造したカルボン酸（４５２ｍ
ｇ）をシュウ酸クロライド（2.0 ｍｌ）に溶解させた。
その溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮して過剰のシュウ酸クロライドを除去した。残留物を
塩化メチレン（5.0 ｍｌ）に溶解させた。その溶液を０
℃に冷却した後、アンモニアガスを吹き込んで白濁させ
た。その混合物を室温で３０分間撹拌した後、不溶物を
ろ別し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール：塩化メチレン＝１：４）で精製し
て次の物性値を有する標題の本発明化合物（４２０ｍ
ｇ）を得た。

【０３６０】ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝４：
１）：Ｒｆ＝0.22； ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ⁺ ）。 実施例１９ ［２−（４−ジフェニルメチルピラゾール−２−イル）
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イルオキシ］酢酸とグリシンとのアミド

【０３６１】

【化１９７】

【０３６２】実施例２で製造したカルボン酸（４５２ｍ
ｇ）、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（３０７ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（0.42ｍｌ）を塩化メチレ
ン（5.0 ｍｌ）に溶解させた。その溶液を室温で４時間
撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１）で精製し、縮合体を得た。得られた縮合体を
塩化メチレン（3.0 ｍｌ）に溶解させ、その溶液にトリ
フルオロ酢酸（3.0 ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌し
た。残留物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：
９）で精製して、次の物性値を有する標題の本発明化合
物（４０３ｍｇ）を得た。

【０３６３】ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９：
１）：Ｒｆ＝0.21； ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９（Ｍ⁺ ）。 実施例２０ ［１−［３−（４−ジフェニルメチルピラゾール−１−
イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ］酢酸

【０３６４】

【化１９８】

【０３６５】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］アセテートの代わりにメチル ［１−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イルオキシ］アセテートを用いて参考例１、
実施例１および実施例２と同様に操作して、次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。

【０３６６】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝４：
１）：Ｒｆ＝0.30； ＩＲ（ｃｍ^-1) ：3027, 2932, 2862, 1736, 1602, 158
2, 1494, 1464, 1374,1340, 1216, 1118, 1080, 1015,
874, 752, 702 。

【０３６７】実施例２１ ［２−［３−（４−（（３−ピリジル）フェニルメチ
ル）ピラゾール−２−イル）−１−プロペニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ］酢酸

【０３６８】

【化１９９】

【０３６９】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ）アセテートの代わりにメチル （２−（３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イルオキシ）アセテートを用いて、
参考例１と同様にして得られた化合物と、参考例４で製
造した化合物の代わりに４−（（３−ピリジル）フェニ
ルメチル）ピラゾールを用いて、実施例１および実施例
２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。

【０３７０】ＮＭＲ：δ 8.55(1H,s), 8.43(1H,d,J=4H
z), 7.62(1H,d,J=7Hz), 7.37〜7.00(10H,m), 6.69(1H,
d,J=8Hz), 6.62(1H,d,J=8Hz), 6.32 〜6.21(2H,m), 5.4
0(1H,s), 4.88(2H,d,J=6Hz), 4.59(1H,s), 3.02〜1.85
(6H,m), 1.56〜1.40(1H,m)。

【０３７１】実施例２２ ［２−（４−（ジフェニルメチル）ピラゾール−２−イ
ル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオ
キシ］酢酸

【０３７２】

【化２００】

【０３７３】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ）アセテートの代わりにメチル （２−ヒドロキシメ
チル−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イルオキシ）
アセテートを用いて、参考例１と同様にして得られた化
合物と、参考例４で製造した化合物を用いて、実施例１
および実施例２と同様に操作して、次の物性値を有する
標題の本発明化合物を得た。

【０３７４】ＮＭＲ：δ 8.00(1H,brs), 7.37〜7.12(1
1H,m), 7.06(1H,s), 7.04(1H,t,J=8Hz), 6.66(1H,d,J=8
Hz), 6.62(1H,d,J=8Hz), 6.18(1H,s), 5.35(1H,s), 4.7
8(2H,s), 4.58(2H,s), 2.84(2H,t,J=8Hz), 2.13(2H,d,J
=8Hz) 。

【０３７５】実施例２２（ａ） ［２−（４−（（３−ピリジル）フェニルメチル）ピラ
ゾール−２−イル）メチル−３，４−ジヒドロナフタレ
ン−５−イルオキシ］酢酸

【０３７６】

【化２０１】

【０３７７】参考例４で製造した化合物の代わりに４−
（（３−ピリジル）フェニルメチル）ピラゾールを用い
て、実施例２２と同様に操作して、次の物性値を有する
標題の本発明化合物を得た。

【０３７８】ＮＭＲ：δ 8.52(2H,m), 7.60(1H,m), 7.
4 〜7.0(10H,m), 6.69(2H,d,J=8Hz), 6.23(1H,s), 5.40
(1H,s), 4.80(2H,s), 4.60(2H,s), 2.89(2H,t,J=9Hz),
2.14(2H,t,J=9Hz)。 実施例２３ ［１−（２−（４−（（３−ピリジル）フェニルメチ
ル）ピラゾール−２−イル）エチリデン）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢
酸

【０３７９】

【化２０２】

【０３８０】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルオキ
シ）アセテートの代わりにメチル （１−（２−ヒドロ
キシエチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イルオキシ）アセテートを用いて、参考例
１と同様にして得られた化合物と、参考例４で製造した
化合物の代わりに４−（（３−ピリジル）フェニルメチ
ル）ピラゾールを用いて、実施例１および実施例２と同
様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物
を得た。

【０３８１】ＮＭＲ：δ 8.65〜8.42(2H,m), 7.73〜7.
65(1H,d,J=7Hz), 7.40〜6.96(11H,m),6.62(1H,d,J=8H
z), 6.12(1H,t,J=5Hz), 5.43(1H,s), 4.82(2H,d,J=5H
z), 4.61(2H,s), 3.05(2H,t,J=6Hz), 2.43(2H,t,J=6H
z), 1.82〜1.68(2H,m)。 実施例２４ ［２−（４−（（１−イミダゾリル）フェニルメチル）
ピラゾール−２−イル）メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イルオキシ］酢酸

【０３８２】

【化２０３】

【０３８３】１） 参考例２０で製造した化合物（４８
０ｍｇ）のＴＨＦ−メタノール（２：１，４ｍｌ）溶液
に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2.0 ｍｌ）を室温で撹
拌しながら加えた。その溶液を室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物を１Ｎ塩酸（2.0ｍｌ）で中性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【０３８４】２） 残留物をメタノール（４ｍｌ）に溶
解し、０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（１
００ｍｇ）を加えた。混合溶液を室温で３時間撹拌した
後、減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸で酸性にした後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【０３８５】３） 残留物を酢酸エチル−メタノール
（９：１，３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。混合溶
液にジアゾメタンのエタノール溶液を過剰に加えた。反
応溶液を室温で１０分間放置した後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：２）で精製した。

【０３８６】４） 得られた化合物（２８０ｍｇ）、イ
ミダゾール・臭化水素酸塩（７００ｍｇ）、モレキュラ
ーシーブス４Ａ（１ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を１１
０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した
後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で希釈し、水、次
に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９９→
２：９８→３：９７）で精製した。

【０３８７】５） 得られた化合物を実施例２と同様に
操作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。

【０３８８】ＮＭＲ：δ 8.10〜7.60(2H,m), 7.42〜7.
06(8H,m), 6.99(1H,t,J=8Hz), 6.92(1H,s), 6.70〜6.50
(2H,m), 6.45(1H,s), 4.57(2H,s), 4.15〜3.90(2H,m),
3.05〜2.85(1H,m), 2.74〜2.18(4H,m), 1.93〜1.74(1H,
m), 1.46〜1.20(1H,m)。 実施例２５ ［２−（５−ジフェニルメチルイソオキサゾール−３−
イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イルオキシ］酢酸

【０３８９】

【化２０４】

【０３９０】参考例２８で製造した化合物を実施例９お
よび実施例１０と同様に操作して、次の物性値を有する
標題の本発明化合物を得た。

【０３９１】ＮＭＲ：δ 7.40〜7.02(11H,m), 7.00(1
H,t,J=8Hz), 6.72(1H,d.J=8Hz), 6.60(1H,d,J=8Hz), 5.
60(1H,s), 5.43(1H,s), 4.53(2H,s), 3.06〜2.85(1H,
m), 2.76-2.10(4H,m), 1.95〜1.75(1H,m), 1.45-1.20
(1H,m) 。 実施例２５（ａ）および（ｂ） 参考例２８で製造した化合物の代わりに参考例３２およ
び参考例３５で製造した化合物を用いて、実施例２５と
同様に操作して、次表７に示す本発明化合物を得た。

【０３９２】

【表１５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/04 ５０２ 7329−4Ｃ 249/06 ５０２ 7329−4Ｃ 261/08 263/32 271/06 275/02 401/06 ２３１ 403/06 ２３１ 413/06 ２１３ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＣＢ 9454−4Ｃ ＡＥＬ 9454−4Ｃ 31/42 ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＣＬ 9454−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:36 231:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 231:12 233:61） (Ｃ０７Ｄ 413/06 213:36 263:32）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 （式中、 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 Ａは、 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 Ｒ¹ は(i) 水酸基、 (ii) Ｃ１〜１２個のアルコキシ基または (iii) ＮＲ² Ｒ³ を表わし、 Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して (i) 水素原子または (ii) Ｃ１〜４個のアルキル基を表わすか、隣接する窒
   素原子と一緒になって、アミノ酸残基を表わし、 Ｒ⁴ は、それぞれ独立して (i) 水素原子、 (ii) Ｃ１〜４個のアルキル基、 (iii) フェニル基、 (iv) フェニル基または窒素原子を１または２個含有す
   る４〜７員の単環のヘテロ環１または２個によって置換
   されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、さらにＲ⁴ が
   フェニル基、またはフェニル基または窒素原子を１また
   は２個含有する４〜７員の単環のヘテロ環を含有する基
   を表わす場合、その環はＣ１〜４個のアルキル基、Ｃ１
   〜４個のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基または
   トリハロメチル基で置換されていてもよいものとし、 Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わし、 ｅは、３〜５の整数を表わし、 ｆは、１〜３の整数を表わし、 ｌは、１〜３の整数を表わし、 ｍは、１または２の整数を表わし、 ｐは、１〜４の整数を表わし、 ｑは、ゼロまたは１または２の整数を表わし、 ｒは、１〜４の整数を表わし、 ｓは、ゼロまたは１〜３の整数を表わす。ただし、
   （１）Ａが 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
   または 【化２９】 （式中、Ｒ⁴ は水素原子を表わす。）を表わす場合に
   は、ｑおよびｓはゼロをとらないものとし、（２）Ａが 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 （式中、Ｙ、ｌおよびｍは前記と同じ意味を表わす。）
   を表わし、かつＲ⁴ がヘテロ環で置換されたＣ１〜４個
   のアルキル基を表わす場合には、そのヘテロ環はその炭
   素原子でのみアルキル基に結合するものとし、（３）−
   （ＣＨ₂ ）_r −または＝ＣＨ−（ＣＨ₂ ）_s −は、環の
   炭素原子ａまたはｂのいずれかに結合し、（４）Ａが 【化４１】 （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わす。）を表わす場
   合には、 【化４２】 【化４３】 のみをとるものとする。）で示される縮合ベンゼンオキ
   シ酢酸誘導体、それらの非毒性塩またはそれらの酸付加
   塩。