JPH07228573A

JPH07228573A - ２−フェニルシクロアルカノピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH07228573A
Application number: JP4307694A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kataoka; 昌宏片岡; Katsuhiko Hino; 克彦日野; Yoshiaki Ochi; 喜昭越智
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1994-02-16
Publication date: 1995-08-29

Abstract

(57)【要約】【構成】下記化１で表される２−フェニルシクロアル
カノピリミジン誘導体及びその製薬学的に許容される酸
付加塩類。【化１】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロアルキ
ル（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基
又は非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル基を
意味し、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意
味し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍ
は２又は３を意味し、ｎは３、４、５、６又は７を意味
する。〕【効果】本発明の化合物は、セロトニンＳ₂ 受容体に
対して拮抗作用を有するのでセロトニンが関与する中枢
神経系の諸疾患の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セロトニンＳ₂ 受容体
に対する拮抗作用を持つ新規な２−フェニルシクロアル
カノピリミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許 3,322,759号公報及び 3,346,4
52号公報には、２−（４−クロロフェニル）−４−Ｎ−
（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、４−Ｎ−（２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン等の５，６
−低級アルキレンピリミジン誘導体が鎮痛作用を有する
と記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】セロトニンＳ₂ 受容体
に対して強い拮抗作用を有する化合物は、精神分裂病の
陰性症状に有効で錐体外路系副作用の少ない抗精神病薬
になり得る可能性があるばかりでなく〔Bleich, A.ら：
Schizophr. Bull., 14 (2), 297-315 (1988)参照〕、セ
ロトニンが関与するその他の中枢神経系の諸疾患、例え
ば不安症、うつ病、パーキンソン病、睡眠障害の治療剤
として有用であることが期待される。

【０００４】本発明者らは、セロトニンＳ₂ 受容体に対
して強い拮抗作用を有する新規化合物を得るべく鋭意研
究を重ねた結果、ピリミジン環の４位にピぺラジン又は
ホモピペラジン部分を、２位に置換又は非置換フェニル
基を導入した２−フェニルシクロアルカノピリミジン誘
導体がこの目的に合致することを見出し、本発明を完成
した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される２−フェニルシクロアルカノピリミジ
ン誘導体及びその製薬学的に許容される酸付加塩類が提
供される。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、シクロアルキル（低級）アルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基又は非置換もしくは置換フェニル（低
級）アルキル基を意味し、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異な
って、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を意味し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アル
キル基を意味し、ｍは２又は３を意味し、ｎは３、４、
５、６又は７を意味する。〕

【０００８】式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許
容される酸付加塩類としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩及びマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）で表される化
合物及びその酸付加塩類は水和物及び／又は溶媒和物の
形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒
和物も本発明の化合物に包含される。

【０００９】式（Ｉ）においてＲ⁴が低級アルキル基の
場合には、少なくとも１個の不斉炭素原子が存在し、ま
た、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³の種類によっては不斉炭素原子
が存在することがある。これらの場合、式（Ｉ）の化合
物は２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの
立体異性体、その混合物及びラセミ体は本発明の化合物
に包含される。

【００１０】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１１】低級アルキル基、低級アルキル部分及び低
級アルコキシ基は炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル
基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
等が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が
挙げられる。「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、
炭素原子数２〜６のアルキル基の１位以外の炭素原子が
ヒドロキシ基で置換されたものを意味し、例えば、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げら
れる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」とは、上
述のシクロアルキル基で置換されている低級アルキル基
を意味し、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロヘ
キシルメチル、２−シクロペンチルエチル、３−シクロ
ヘキシルプロピル等が挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。「低級ア
ルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等が挙げられる。
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」の具体例とし
ては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等が挙げられる。

【００１２】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モ
ノもしくはジ低級アルキルアミノ、ニトロ及びシアノか
ら選ばれる１又は２個で置換されていてもよいフェニル
基を意味し、具体例としては、フェニル、２−、３−も
しくは４−フルオロフェニル、２，４−、２，６−もし
くは３，４−ジフルオロフェニル、２−、３−もしくは
４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフ
ェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２
−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−、３−も
しくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−メ
チルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−ジメチル
アミノフェニル、２−、３−もしくは４−ニトロフェニ
ル、２−、３−もしくは４−シアノフェニル等が挙げら
れる。「非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル
基」とは、上述の非置換もしくは置換フェニル基で置換
されていている低級アルキル基を意味し、具体例として
は、ベンジル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジ
ル、２，４−、２，６−もしくは３，４−ジフルオロベ
ンジル、２−、３−もしくは４−クロロベンジル、２
−、３−もしくは４−ブロモベンジル、２−、３−もし
くは４−メチルベンジル、２−、３−もしくは４−メト
キシベンジル、２−、３−もしくは４−アミノベンジ
ル、２−、３−もしくは４−メチルアミノベンジル、２
−、３−もしくは４−ジメチルアミノベンジル、２−、
３−もしくは４−ニトロベンジル、２−、３−もしくは
４−シアノベンジル、２−（４−フルオロフェニル）エ
チル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２
−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−ニトロフ
ェニル）エチル、２−（４−アミノフェニル）エチル、
２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（３
−シアノフェニル）エチル、３−（２−メトキシフェニ
ル）プロピル等が挙げられる。

【００１３】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）においてＲ²及びＲ³が同一又は異なって水素原
子又はハロゲン原子であり、ｎが３、４、５又は６であ
る化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類であ
る。

【００１４】本発明の化合物のうちでさらに好適なもの
は、下記式（Ｉ′）で表される化合物及びその製薬学的
に許容される酸付加塩類である。

【００１５】

【化３】

【００１６】（式中、Ｒ¹'は水素原子、メチル基、エチ
ル基又は２−ヒドロキシエチル基を意味し、Ｒ²'は水素
原子又はフッ素原子を意味し、ｎ′は４、５又は６を意
味する。）

【００１７】更に好適な化合物は、式（Ｉ′）において
Ｒ¹'が水素原子又はメチル基であり、Ｒ²'が４位のフッ
素原子であり、ｎ′が４又は５である化合物及びその製
薬学的に許容される酸付加塩類である。

【００１８】特に好適な化合物の具体例としては、次の
化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類が挙げ
られる。

【００１９】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、

【００２０】２−（４−フルオロフェニル）−４−（１
−ピペラジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロヘプタピリミジン及び

【００２１】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロキナゾリン。

【００２２】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて次の化合物及びその製薬学
的に許容される酸付加塩類が挙げられる。

【００２３】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−プロピル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、４−（４
−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロヘプタピリミジン、４−（４−シクロヘキシ
ルメチル−１−ピペラジニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロヘプタピリミジン、

【００２４】２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１−ピペラジ
ニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタピリミジン、２−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミ
ジン、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１
−ピペラジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロヘプタピリミジン、

【００２５】２−（４−クロロフェニル）−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、２−（４−ク
ロロフェニル）−４−（１−ピペラジニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジ
ン、２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、２−（４−メトキシ
フェニル）−４−（１−ピペラジニル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、

【００２６】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−メチル−１−ホモピペラジニル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジン、２−
（４−フルオロフェニル）−４−（１−ホモピペラジニ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタピリミジン、

【００２７】４−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロキナゾリン、２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、２−（４
−メトキシフェニル）−４−（１−ピペラジニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、２−（４−
フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ホモピペ
ラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリ
ン、

【００２８】２−（４−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリン及び２−（４−フルオ
ロフェニル）−８−メチル−４−（１−ピペラジニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン。

【００２９】本発明の化合物は例えば以下の方法により
製造することができる。

【００３０】製法（ａ）―― 式（Ｉ）の化合物は下記式（II）

【００３１】

【化４】

【００３２】（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴及びｎは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記式（III)

【００３３】

【化５】

【００３４】（式中、Ｒ¹ 及びｍは前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。

【００３５】式(II)においてＸで表される脱離原子又は
脱離基とは、反応条件下に式(III)の化合物のＮＨ部分
の水素原子と共にＨＸの形で脱離し得る原子又は基を意
味し、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子、メチルチオ、エチルチオのような低級アルキルチオ
基、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル
基、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３６】式(II)で表される化合物と式(III) で表さ
れる化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中、常
圧又は加圧下に行われる。

【００３７】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に
行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカ
リ、トリエチルアミンのような第三アミンが挙げられる
が、式(III) 化合物の過剰量で兼ねることもできる。な
お、式(II)においてＸが塩素又は臭素である化合物を用
いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのよう
なアルカリ金属ヨウ化物を添加することにより反応は円
滑に進行する。また、式(III) で表される化合物が水和
物の形で存在する場合には、その形で使用することもで
きる。反応温度は通常 40 〜200 ℃である。

【００３８】原料化合物(III) は市販されているか、あ
るいはピペラジン又はホモピペラジンを出発物質として
常法により製造することができる。また、原料化合物(I
I)は、例えば下記化６で示される方法により製造するこ
とができる。

【００３９】

【化６】

【００４０】（式中、Ｙは塩素原子又は臭素原子を意味
し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｘ及びｎは前掲に同じものを意
味する。）

【００４１】工程１は、Ambelang, J. C. とJohnson,
T. B.の方法〔J. Am. Chem. Soc., 61, 632 (1939)〕又
はこれに準じた方法により行うことができる。即ち、式
（IV）の化合物と当量のチオシアン酸カリウムとをトル
エンのような芳香族炭化水素類中、40〜150 ℃で反応さ
せることにより式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
なお、式（IV）の化合物は市販されているか、あるいは
自体公知の方法により容易に製造することができる。

【００４２】工程２は、Huenig, S.とHuebner, K. の方
法〔Chem. Ber., 95, 937 (1962)〕又はこれに準じた方
法により行うことができる。即ち、式（Ｖ）の化合物と
式（VI）の化合物とをクロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類中、氷冷下に反応させた後、加熱することに
より行われる。なお、式（VI）の化合物は市販されてい
るか、あるいは自体公知の方法により容易に製造するこ
とができる。

【００４３】工程３及び工程４は、Carney, R. W. J.ら
の方法〔J. Org. Chem., 29, 2887(1964) 〕又はこれに
準じた方法により行うことができる。即ち、式（VII)の
化合物をエタノール等の低級アルコールに溶解し、アン
モニアガスを吹き込んだのち加熱することにより行われ
る。

【００４４】工程４における式（VIII）の化合物から式
(II)の化合物への変換は、オキシ塩化リン、三臭化リ
ン、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物等を用い加熱することによ
り行われる。

【００４５】製法（ｂ）―― 本発明の化合物（Ｉ）（但し、水素原子及び非置換もし
くは置換フェニル基である場合を除く）は下記式（IX）

【００４６】

【化７】

【００４７】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、ｍ及びｎは前
掲に同じものを意味する。）で表される化合物と下記式
（Ｘ）

【００４８】

【化８】

【００４９】（式中、Ｚはアルコールの反応性エステル
残基を意味し、Ｒ¹¹は水素原子及び非置換もしくは置換
フェニル基以外の前掲Ｒ¹と同じものを意味する。）で
表される化合物とを反応させることによっても製造する
ことができる。

【００５０】上記式（Ｘ）においてＺで表されるアルコ
ールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシの
ようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００５１】式（IX）で表される化合物と式（Ｘ）で表
される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本反
応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例と
しては、上記製法（ａ）で述べた具体例をそのまま挙げ
ることができる。反応温度は通常 30 〜150 ℃である。

【００５２】式（IX) で表される化合物は上記製法
（ａ）により得ることができる。また、式（Ｘ）で表さ
れる化合物は市販されているか、あるいは自体公知の方
法により容易に製造することができる。

【００５３】なお、Ｒ¹ がアミノフェニル基又はアミノ
フェニル（低級）アルキル基である式（Ｉ）の化合物
は、上記製法（ａ）又は（ｂ）により得られるＲ¹ がニ
トロフェニル基又はニトロフェニル（低級）アルキル基
である式（Ｉ）の化合物を常法により還元することによ
っても製造することができる。

【００５４】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法に従
って各種の酸と処理することにより酸付加塩類に導くこ
とができる。

【００５５】

【作用】本発明の化合物の作用の特徴を明らかにするた
めに、以下に本発明の代表的化合物のセロトニンＳ₂ 受
容体結合試験の結果を示す。

【００５６】試験例１――セロトニンＳ₂ 受容体結合作
用（in vitroレセプターバインディングアッセイ）―― Leysen, J. E. ら〔Mol. Pharmacol., 21, 301(1982)
参照〕の方法に準拠し、セロトニンＳ₂ 受容体結合試験
を行った。

【００５７】受容体標本としてラット脳より調製した粗
シナプトゾーム膜分画を、また、標識リガンドとして、
[³Ｈ] ケタンセリンを用いた。

【００５８】受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含
む緩衝液（最終容量１ml）を種々の濃度の試験化合物存
在下で一定時間インキュベートした後、受容体に結合し
た放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社
製）を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の
放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定
して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リ
ガンド（メチセルジド）過剰存在下での結合量を非特異
的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより
特異的結合量を求めた。

【００５９】試験化合物が標識リガンドの特異的結合を
５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）をプロビット法により算
出した。結果を表１に示す。

【００６０】

【表１】 ^*実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６１】式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容
される塩類（以下、「本発明の化合物」と称することも
ある）は、セロトニンＳ₂ 受容体に対して強い拮抗作用
を有するので、精神分裂病の陰性症状に有効で錐体外路
系副作用の少ない新しいタイプの抗精神病薬として有用
であるばかりでなく、セロトニンが関与するその他の中
枢神経系の諸疾患、例えば不安症、うつ病、パーキンソ
ン病、睡眠障害の治療薬としても有用である。

【００６２】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。投与量は、化合物の種類、投
与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．
０５〜５０mg／kg／日、好ましくは０．０５〜５mg／kg
／日である。

【００６３】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、シクロデ
キストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水等が挙げ
られる。

【００６４】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。これらの製
剤は、本発明の化合物を０．１％以上、好ましくは１〜
７０％の割合で含有することができる。これらの製剤は
また、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

【００６５】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために、以下
に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例
等に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元
素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲ
スペクトル等により行った。

【００６６】参考例１―― ４−フルオロベンゾイルイソチオシアネートの製造：

【００６７】塩化４−フルオロベンゾイル50 g、チオシ
アン酸カリウム33.7 g及び乾燥トルエン80 ml の混合物
を８時間加熱還流した。冷後、反応混合物を濾過し、濾
液を減圧で濃縮した。残留物を減圧蒸留で精製して目的
物52.6 gを得た。沸点９３℃／３mmHg

【００６８】参考例２―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，
１０，−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロオクタ〔ｅ〕−
１，３−オキサジン−４−チオンの製造：

【００６９】４−フルオロベンゾイルイソチオシアネー
ト37.1g をクロロホルム60 ml に溶解し、これに１−モ
ルホリノシクロオクテン20 gのクロロホルム20 ml 溶液
を攪拌下、反応温度を5 ℃以下に保ちながら滴下した。
滴下終了後、反応温度が上昇しなくるまで室温で撹拌
後、さらに２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃
縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再
結晶して目的物10g を得た。融点１０４〜１０５℃

【００７０】参考例３及び４―― 参考例２における１−モルホリノシクロオクテンの代わ
りに、参考例３では１−モルホリノシクロヘプテンを、
参考例４では１−モルホリノシクロヘキセンを用い、そ
れぞれ参考例２と同様に反応・処理し、生成物をエタノ
ールから再結晶して以下の化合物を得た。

【００７１】（参考例３）―― ２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７，８，
９−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｅ〕−１，３−オキサ
ジン−４−チオン：融点１３９〜１４０℃

【００７２】（参考例４）―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−チオ
ン：融点１４９〜１５１℃

【００７３】参考例５―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−シクロオクタピリミ
ジンチオンの製造：

【００７４】２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロオクタ
〔ｅ〕−１，３−オキサジン−４−チオン10 gとエタノ
ール200 mlの混合物にアンモニアガスを30分間吹き込ん
だ後、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶して目的物9.2 gを
得た。融点１８９〜１９２℃

【００７５】参考例６及び７―― 参考例５における２−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロオ
クタ〔ｅ〕−１，３−オキサジン−４−チオンの代わり
に、参考例６では２−（４−フルオロフェニル）−４，
５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ〔ｅ〕
−１，３−オキサジン−４−チオンを、参考例７では２
−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−チオン
を用い、それぞれ参考例５と同様に反応・処理し、生成
物をエタノールから再結晶して以下の化合物を得た。

【００７６】（参考例６）―― ２−（４−フルオロフェニル）−３，５，６，７，８，
９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４
−チオン：融点１９０〜１９２℃

【００７７】（参考例７）―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリンチオン：融点１９
８〜２０１℃

【００７８】参考例８―― ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタピリミジ
ンの製造：

【００７９】２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−シクロ
オクタピリミジンチオン9.2 g とオキシ塩化リン28 ml
の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃
縮し、残留物をクロロホルムに溶解した後、氷水を加え
て撹拌した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をエタノールか
ら再結晶して目的物8.4 g を得た。融点１０４〜１０
５℃

【００８０】参考例９及び１０―― 参考例８における２−（４−フルオロフェニル）−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−シ
クロオクタピリミジンチオンの代わりに、参考例９では
２−（４−フルオロフェニル）−３，５，６，７，８，
９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタピリミジン−４
−チオンを、参考例１０では２−（４−フルオロフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キ
ナゾリンチオンを用い、参考例８と同様に反応・処理
し、生成物をエタノールから再結晶して以下の化合物を
得た。

【００８１】（参考例９）―― ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジ
ン：融点８２〜８３℃

【００８２】（参考例１０）―― ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリン：融点９６〜９７℃

【００８３】実施例１―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタピリミジンの製造：

【００８４】４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタピリミジン2.5 g 、無水ピペラジン2.2 g 及びジ
メチルスルホキシド5 mlの混合物を110 ℃で１時間加熱
還流した。反応混合物を水に加え、析出した結晶を濾取
した後、水洗し、得られた粗結晶を20％塩酸に溶解し
た。不溶物を濾去した後、水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をアセ
トニトリルから再結晶して目的物1.3 g を得た。融点
１２６〜１２７℃

【００８５】実施例２〜４―― 実施例１における４−クロロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシク
ロオクタピリミジンの代わりに、実施例２では４−クロ
ロ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタピリミジンを、実施
例３では４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、実施例４で
はJ. Org. Chem., 29, 2887 (1964) に記載の方法に従
って製造した４−クロロ−２−フェニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキナゾリンを用い、それぞれ実施例１
と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。

【００８６】（実施例２）―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタピリミジン：融点１１３〜１１５℃（アセトニト
リルから再結晶）

【００８７】（実施例３）―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：融点
１４５〜１４６℃（エタノールから再結晶）

【００８８】（実施例４）―― ２−フェニル−４−（１−ピペラジニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリン：融点２５５〜２６
３℃（分解）（エタノールから再結晶）

【００８９】実施例５―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロシクロオクタピリミジンの製造：

【００９０】４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタピリミジン2 g とＮ−メチルピペラジン2.1 g の
混合物を110 ℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物に水
とクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮
した。残留物をエタノールから再結晶して目的物1.4 g
を得た。融点１３３〜１３４℃

【００９１】実施例６〜１３―― 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理し、生成物をエタノールから再結晶して化９で表され
る表２の化合物を得た。

【００９２】

【化９】

【００９３】

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例ｎＲ¹ Ｒ² 融点（℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ６５ Me Ｆ 141 〜142 ７４ Me Ｆ 144 〜145 ８４ CH₂CH₂OH Ｆ 119 〜120 ９４ CH₂Ph Ｆ 149 〜150 １０４ Me Ｈ 125 〜126 １１４ CH₂CH₂OH Ｈ 114 〜115 １２４ CH₂Ph Ｈ 131 〜132 １３４ Ph Ｈ 151 〜152 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Me：メチル基、Ph：フェニル基

【００９４】実施例１４―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−〔２−（４
−ニトロフェニル）エチル〕−１−ピペラジニル〕−
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの製造：

【００９５】２−（４−フルオロフェニル）−４−（１
−ピペラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナ
ゾリン2.5 g 、臭化ｐ−ニトロフェネチル25 g、炭酸カ
リウム3.3g及びアセトニトリル100 mlの混合物を27時間
加熱還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(50:1)の混液で溶出
・精製し、エタノールから再結晶して目的物2.0 g を得
た。融点１５０〜１５３℃

【００９６】実施例１５―― 〔４−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１−ピ
ペラジニル〕−２−（４−フルオロフェニル）−４−
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの製造：

【００９７】２−（４−フルオロフェニル）−４−〔４
−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−１−ピペラ
ジニル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン1.
3 g、酢酸8 ml及び５％パラジウム炭素の混合物を水素
雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濾過
した。濾液を減圧で濃縮後、10％水酸化ナトリウム水溶
液を加えアルカリ性とした。これをクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(100:1) の混液で溶出・精製
し、エタノールから再結晶して目的物0.5gを得た。融点
１５７〜１５９℃

【００９８】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物
は、セロトニンＳ₂ 受容体に対して強い拮抗作用を有す
るので、精神分裂病の陰性症状に有効で錐体外路系副作
用の少ない抗精神病薬として有用であるばかりでなく、
セロトニンが関与するその他の中枢神経系の諸疾患、例
えば不安症、うつ病、パーキンソン病、睡眠障害等の治
療薬としても有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で表される２−フェニルシクロ
アルカノピリミジン誘導体及びその製薬学的に許容され
る酸付加塩類。【化１】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロアルキ
ル（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基
又は非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル基を
意味し、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を
意味し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
ｍは２又は３を意味し、ｎは３、４、５、６又は７を意
味する。〕