JPH07188227A - チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される新規なチアゾリジン
誘導体又はその医薬上許容し得る塩、及び当該チアゾリ
ジン誘導体の中間体化合物である一般式（VIII）で表さ
れるオキサゾール誘導体。 〔式中、Ｒは縮合複素環基（特にアルコキシで置換され
ていてもよいベンゾチエニル基、ヒドロキシで置換され
ていてもよいベンゾフラニル基、６−ベンジルオキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基）であり、
Ｒ₁は水素原子、水酸基又は低級アルキル基であり、Ｒ₂
は低級アルキル基である〕 【効果】 一般式（Ｉ）のオキサゾール誘導体は、優れ
た血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なチアゾリジン誘
導体及びその中間体化合物として有用なオキサゾール誘
導体に関するものであり、更に詳しくは、血糖低下作用
及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病及びその合併症の
治療薬、高脂血症治療薬等の関連疾患の治療薬として有
用な新規なチアゾリジン誘導体及びその中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に、インシュリン非依存性糖尿病
（ＮＩＤＤＭ）の治療は、食事療法、運動療法、インシ
ュリン又は経口的に活性な血糖低下剤との組み合わせで
行われている。現在、かかる経口的に活性な血糖低下剤
としては、トルブタミド、クロロプロパミド、アセトヘ
キサミド、グリベンクラミド、トラザミド等のごときス
ルホニル尿素系薬剤或はフェンホルミン、ブホルミン、
メトホルミン等のごときビグアナイド系薬剤が知られて
いる。しかしながら、スルホニル尿素系薬剤において
は、強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤且つ
遷延性の低血糖を引き起こす事があり、また慢性的に使
用する場合、その有効性を喪失する事がある。更にビグ
アナイド系薬剤は、重篤な乳酸−アシドーシスを引き起
こしやすく、これらの薬剤を使用するに当たっては十分
な注意が必要である。一方、特開昭６１−８５３７２号
公報には、［５−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，
４−チアゾリジンジオン］等のチアゾリジン誘導体が、
特開昭６０−５１１８９号公報には、［（±）−５−
［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２，４
−チアゾリジンジオン］等のチアゾリジン誘導体及び特
開昭５８−２１９２６９号公報には、［５−メチル−２
−スチリル−４−オキサゾール酢酸］が血糖低下作用を
有することが記載されている。しかしながら、本発明化
合物のごとき縮合複素環基を有するチアゾリジン誘導体
は知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前期の
ごとく糖尿病及びその合併症並びに高脂血症治療薬に有
効な、新規な化合物を提供すべく鋭意検討した結果、既
知化合物に比べ、非常に強力なしかも毒性の極めて少な
い血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する新規なチ
アゾリジン誘導体を見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（１２）に示す新規なチアゾリジン誘導体及
びその中間体化合物に関する。

【０００５】（１）一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒは置換されてもよい縮合複素環
基であり、Ｒ₁は水素原子、水酸基又は低級アルキル基
であり、Ｒ₂は低級アルキル基である）で表される新規
なチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【０００８】（２）Ｒが炭素環と複素環の縮合した置換
されてもよい縮合複素環基である上記（１）記載の新規
なチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【０００９】（３）Ｒがベンゼン環と硫黄原子、酸素原
子、窒素原子から選ばれる１乃至２個の複素原子を含む
５乃至６員の複素環の縮合した置換されてもよい縮合複
素環基である上記（１）記載の新規なチアゾリジン誘導
体又はその医薬上許容し得る塩。

【００１０】（４）Ｒ₁が水素原子又は水酸基であり、
Ｒ₂が低級アルキル基である上記（１）記載の新規なチ
アゾリジン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００１１】（５）Ｒがベンゾチエニル基、アルコキシ
ベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、ジア
ルコキシベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ジヒド
ロキシベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾフラニル
基、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
クロマニル基から選ばれる上記（１）記載の新規なチア
ゾリジン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００１２】（６）一般式（VIII）

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒは置換されてもよい縮合複素環
基であり、Ｒ₁は水素原子、水酸基又は低級アルキル基
であり、Ｒ₂は低級アルキル基である）で表されるオキ
サゾール誘導体。

【００１５】（７）Ｒが炭素環と複素環の縮合した置換
されてもよい縮合複素環基である上記（６）記載のオキ
サゾール誘導体。

【００１６】（８）Ｒがベンゼン環と硫黄原子、酸素原
子、窒素原子から選ばれる１乃至２個の複素原子を含む
５乃至６員の複素環の縮合した置換されてもよい縮合複
素環基である上記（６）記載のオキサゾール誘導体。

【００１７】（９）Ｒがベンゾチエニル基、アルコキシ
ベンゾチエニル基、ジアルコキシベンゾチエニル基、ベ
ンゾフラニル基、ヒドロキシベンゾフラニル基、６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基
から選ばれる上記（６）記載のオキサゾール誘導体。

【００１８】（１０）Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂が低級
アルキル基である上記（６）記載のオキサゾール誘導
体。

【００１９】（１１）５−［４−［２−［２−（２−ベ
ンゾチエニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エト
キシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−
［４−［２−［２−（５−メトキシ−２−ベンゾチエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
ジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２
−［２−（５−ヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５
−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
（５，６−ジメトキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メ
チル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−２、
４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
（５，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
（２−ベンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル］エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン；５−［４−［２−［２−（５−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エト
キシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−
［４−［２−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−クロマニル）−５−メチル−４−
オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾ
リジンジオン；５−［４−［２−ヒドロキシ−２−［２
−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
２−クロマニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エ
トキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンから
選ばれる上記（１）記載の新規なチアゾリジン誘導体又
はその医薬上許容し得る塩。

【００２０】（１２）２−［２−（２−ベンゾチエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２
−［２−（５−メトキシ−２−ベンゾチエニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２−［２−
（５−ヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル
−４−オキサゾリル］エタノール；２−［２−（５，６
−ジメトキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル−４
−オキサゾリル］エタノール；２−［２−（５，６−ジ
ヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル−４−
オキサゾリル］エタノール；２−［２−（２−ベンゾフ
ラニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エタノー
ル；２−［２−（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２
−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−クロマニル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル］エタノール；２−ヒドロキシ−２−［２−（６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−クロマ
ニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エタノールか
ら選ばれる上記（５）記載のオキサゾール誘導体。

【００２１】ここで、「縮合複素環基」とは、４乃至６
員の炭素環、好ましくはベンゼン環と環を構成する原子
として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子か
ら選ばれる１乃至３個の複素原子を含む４乃至６員の複
素環が縮合した環であり、環を構成する原子として炭素
原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる
１乃至３個の複素原子を含む４乃至６員の複素環同士が
縮合した環であってもよい。具体的にはフロイソキサゾ
リル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル
基、チエノチアゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダ
ゾピラゾリル基、シクロペンタピラゾリル基、ピロロピ
ロリル基、シクロペンタチエニル基、チエノチエニル
基、オキサジアゾロピラジニル基、ベンゾフラザニル
基、チアジアゾロピリジニル基、トリアゾロチアジニル
基、トリアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリジニル
基、ベンゾトリアゾリル基、オキサゾロピリミジニル
基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、
チアゾロピリダジニル基、チアゾロピリミジニル基、ベ
ンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピラゾロ
トリアジニル基、ピラゾロチアジニル基、イミダゾピラ
ジニル基、プリニル基、ピラゾロピリダジニル基、ピラ
ゾロピリミニジル基、イミダゾピリジニル基、ピラノピ
ラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、
ベンゾオキサチオリル基、ベンゾジオキサリル基、ジチ
オロピリミジニル基、ベンゾジチオリル基、インドリジ
ニル基、インドリル基、イソインドリル基、フロピリミ
ジニル基、フロピリジニル基、ベンゾフラニル基、イソ
ベンゾフラニル基、チエノピラジニル基、チエノピリミ
ジニル基、チエノジオキシニル基、チエノピリジニル
基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、シクロ
ペンタオキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベン
ゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、ピリドオ
キサジニル基、ベンゾオキサジニル基、ピリミドチアジ
ニル基、ベンゾチアジニル基、ピリミドピリダジニル
基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピリダジニル基、
ピリドピリミジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル
基、キノキサリニル基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾ
ジオキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル
基、イソキノリニル基、キノリニル基、ベンゾピラニル
基、べンゾチオピラニル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、インドリニル基等であり、好ましくはベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベン
ゾオキサチオリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジ
チオリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾ
フラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル
基、イソベンゾチエニル基、ベンゾチアジアジニル基、
ベンゾトリアジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾ
チアジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノ
キサリニル基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾジオキシ
ニル基、ベンゾジチイニル基、イソキノリニル基、キノ
リニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、
クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基であ
り、特に好ましくはインドリル基、イソインドリル基、
ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエ
ニル基、イソベンゾチエニル基、イソキノリニル基、キ
ノリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル
基、クロマニル基、イソクロマニル基である。

【００２２】「低級アルキル基」とは、炭素原子数１乃
至６個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
プチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ
−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキ
シル基等である。好ましくは炭素原子数１乃至４個のア
ルキル基で、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。特に好ましく
はメチル基である。

【００２３】「置換されてもよい」とは、１乃至５個の
置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基
は同一又は異なってもよい。具体的にはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の
低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコ
キシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等の
アシル基；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロ
ピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオ
キシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基；ベン
ジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピル
オキシ基等のアラルキルオキシ基；メルカプト基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブトキシチ
オ基、イソブトキシチオ基、ｔｅｒｔ−ブトキシチオ基
等のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイ
ソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジアルキル
アミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基等のアルコキシカルボニル基；アミド基；トリ
フルオロメチル基；ホスホリル基；スルホニル基；スル
ホニルオキシ基；スルファモイル基；メチルホスホンア
ミド基、エチルホスホンアミド基、プロピルホスホンア
ミド基、イソプロピルホスホンアミド基等のアルキルホ
スホンアミド基；メチレンジオキシ基；メトキシホスホ
リル基、エトキシホスホリル基、プロポキシホスホリル
基、イソプロポキシホスホリル基等のアルコキシホスホ
リル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プ
ロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−
ブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；メチル
スルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロ
ピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、
ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等のアルキルスル
ホニルアミノ基等であり、好ましくは水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、メル
カプト基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、アミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、アルキルアミノ基、アシル基、シアノ基、カルバ
モイル基、アシルオキシ基、スルホニル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基である。

【００２４】「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示される新規なチアゾリジン誘導体と無毒性の
塩を形成するものであればいかなるものであってもよい
が、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸
塩を挙げることができる。

【００２５】本発明化合物は、優れた血糖低下作用、血
中脂質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の予防及び
治療薬として有用であるばかりでなく、動脈硬化予防薬
としての用途も期待される。一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物または医薬上許容し得る塩類を有効成分とし
てなる医薬製剤として用いる場合には、通常、それ自体
公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増
量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香
剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、そ
の他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又は
ベンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、
ラクトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合
して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼
剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により
経口又は非経口的に投与することができる。投与量は、
疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、
患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投
与の場合、通常、成人１日当たり化合物（Ｉ）を０．０
１〜１０００ｍｇ、特に０．０５〜１００ｍｇを投与す
るのが好ましい。

【００２６】また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、
１個又は２個以上の不斉炭素を有しており、１個の場合
は、純粋な光学活性体、その任意の割合の混合物、或は
ラセミ体が存在し、また２個以上の場合には、光学的に
純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或はそれらの
組み合わせ、及び比率が任意の混合物が存在するが、そ
のいずれも本発明の範囲に属するものである。本発明の
化合物は、例えば下記の方法によって合成することがで
きるが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定される
ものでないことはもちろんである。

【００２７】

【化５】

【００２８】（工程１）化合物（III）（式中、Ｒ₃₁は
ベンジル基等のカルボキシル保護基を意味し、Ｒ₁及び
Ｒ₂は前述のとおりである）は、アスパラギン酸エステ
ル誘導体である化合物（II）（式中、Ｒ₁及びＲ₃₁は前
述のとおりである）をピリジン又はトリエチルアミン等
の塩基及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下、無水
酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物中、室温乃至加温
下にて反応させ、水で処理することにより合成すること
ができる。

【００２９】（工程２）化合物（IV）（式中、Ｒ₃はア
ルキル基を意味し、Ｒ₁及びＲ₂は前述のとおりである）
は、化合物（III）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃₁は前述の
とおりである）を塩酸等の酸性溶媒中、加熱することに
よりＮ−アセチル基を脱離させ、更に塩化水素等の酸の
存在下、メタノール、エタノール又はプロパノール等の
アルコール溶媒中で反応させてエステル化することによ
り合成することができる。

【００３０】（工程３）化合物（VI）（式中、Ｒ、
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述のとおりである）は、化合物（I
V）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述のとおりである）と
化合物（Ｖ）（式中、Ｙはハロゲン原子を意味し、Ｒは
前述のとおりである）とをトリエチルアミン、ピリジン
又はＮ−メチルモルホリン等の塩基存在下に、ベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメトキシエタン、ピリジン若しくはアセトン等の
有機溶媒、又はこれらの混合溶媒中で、冷却下乃至室温
下で反応させることにより合成することができる。

【００３１】（工程４）化合物（VII）（式中、Ｒ、
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述のとおりである）は、化合物（V
I）（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述のとおりであ
る）を硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒及び
無水酢酸等の脱水剤の存在下、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリル、クロロホルム若しくはテトラヒドロフラ
ン等の有機溶媒又は無溶媒で、室温乃至加温下、好まし
くは加温下に反応させることにより合成することができ
る。

【００３２】（工程５）化合物（VIII）（式中、Ｒ、Ｒ
₁及びＲ₂は前述のとおりである）は、化合物（VII）
（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前述のとおりである）
を水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用い
て、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジオキサン又はテ
トラヒドロフラン等の有機溶媒中で常法により反応させ
ることにより合成することができる。

【００３３】（工程６）化合物（IX）（式中、Ｚはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ基若しくはメタンスルホニルオキシ基等又はハロゲン
原子等の脱離基を意味し、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は前述のとお
りである）は、化合物（VIII）（式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂
は前述のとおりである）とｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド、ベンゼンスルホニルクロライド若しくはメタン
スルホニルクロライド等のスルホニルクロライド類又は
三臭化リン若しくは 塩化チオニル等を、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン又はピリジン等の塩
基の存在下に、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトン若しくは酢酸エチル等の有機
溶媒、若しくはこれらの混合溶媒中又は無溶媒で、冷却
下乃至加温下に反応させることにより合成することがで
きる。

【００３４】（工程７）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ₁
及びＲ₂は前述のとおりである）は、化合物（IX）（式
中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＺは前述のとおりである）と５−
（４−ヒドロキシ）ベンジル−２，４−チアゾリジンジ
オン（Ｘ）を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムアミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアル
コキシド、トリエチルアミン又は荷性ソーダ等の塩基の
存在下にベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン又はジメトキシエタン等の有機溶
媒中、冷却下乃至加温下に反応させることにより合成す
ることができる。なお、Ｒの置換基が水酸基であるよう
な化合物（例えば、５−ヒドロキシベンゾチエニル基、
５，６−ジヒドロキシベンゾチエニル基又は６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基等）
の場合は、置換基としてメトキシ基、ベンジルオキシ基
等を有する化合物（例えば、５−メトキシベンゾチエニ
ル基、５，６−ジメトキシベンゾチエニル基又は６−ベ
ンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニ
ル基等）を酸性条件下で加水分解することにより合成す
ることができる。このようにして得られた化合物（Ｉ）
は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー等により、単離
精製することができる。以上の方法は特にＲ₁が水素原
子又は低級アルキル基及びＲ₂が低級アルキル基である
場合に有用である。

【００３５】また、化合物（Ｉ）において、Ｒ₁が水酸
基である化合物（Ｉ’）は、下記の方法によって合成す
ることができる。

【００３６】

【化６】

【００３７】（工程１’）化合物（XII）は、酢酸等の
酸性溶媒中、アセチルアセトン（XI）に亜硝酸ナトリウ
ム水溶液を加えることにより合成することができる。

【００３８】（工程２’）化合物（XIV）（式中、Ｒは
前述のとおりである）は、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメトキシエ
タン、ピリジン、アセトン若しくは酢酸エチル等の有機
溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、化合物（XII）に化
合物（XIII）（式中、Ｒは前述のとおりである）を酸性
条件下、脱水結合、還元することにより合成することが
できる。

【００３９】（工程３’）化合物（XV）（式中、Ｒ及び
Ｙは前述のとおりである）は、化合物（XIV）（式中、
Ｒは前述のとおりである）にクロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、
ジオキサン、無水テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ジメトキシエタン、ピリジン、アセトン若し
くは酢酸エチル等の溶媒中、３０〜６０℃で塩素、臭
素、沃素等を加えるか、又はベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、無
水テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメト
キシエタン、ピリジン、アセトン若しくは酢酸エチル等
の有機溶媒中、ジブロモメルドラム酸と反応させること
により合成することができる。

【００４０】（工程４’）化合物（XVII）（式中、Ｒは
前述のとおりである）は、化合物（XV）（式中、Ｒ及び
Ｙは前述のとおりである）と５−（４−ヒドロキシ）ベ
ンジル−２，４−チアゾリジンジオン（XVI）を水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナト
リウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、トリエチ
ルアミン、苛性ソーダ、重曹若しくは炭酸ソーダ等の塩
基の存在下又は非存在下にベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメトキシエ
タン、ピリジン、アセトン若しくは酢酸エチル等の有機
溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下
に反応させることにより合成することができる。

【００４１】（工程５’）化合物（Ｉ’）（式中、Ｒは
前述のとおりである）は、化合物（XVII）（式中、Ｒは
前述のとおりである）をベンゼン、トルエン、エーテ
ル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アリミニウムリチウム、
水素化ホウ素リチウム又は水素化ジブチルアルミニウム
等の触媒により還元することにより合成することができ
る。なお、Ｒの置換基が水酸基であるような化合物（例
えば、５−ヒドロキシベンゾチエニル基、５，６−ジヒ
ドロキシベンゾチエニル基又は６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマニル基等）の場合は、
置換基としてメトキシ基、ベンジルオキシ基等を有する
化合物（例えば、５−メトキシベンゾチエニル基、５，
６−ジメトキシベンゾチエニル基又は６−ベンジルオキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基等）を
酸性条件下で加水分解することにより合成することがで
きる。このようにして得られた化合物（Ｉ）は公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、
再結晶、クロマトグラフィー等により、単離精製するこ
とができる。

【００４２】以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。

【実施例】

実施例１ 工程１）ベンジル ３−アセトアミド−４−オキソペン
タノエートの合成（化合物（III）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍ
ｅ、Ｒ₃₁＝Ｂｎ） Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル（４００
ｇ、１．７９ｍｏｌ）をトリエチルアミン（７４８ｍ
ｌ、５．３７ｍｏｌ）中に懸濁させ、これに無水酢酸
（６７６ｍｌ、７．１６ｍｏｌ）を攪拌下、０℃にて滴
下した。３０分攪拌後、氷冷下にて４−ジメチルアミノ
ピリジン（２０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を少量ずつ添
加した。次に、室温にて終夜攪拌した後、氷冷下にて氷
を加え、発熱が収まった後、更に水（７００ｍｌ）を加
えた。７．５Ｎ−水酸化カリウム水溶液を少しずつ加
え、ｐＨ９とした。酢酸エチル（１０００ｍｌ）にて３
回抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸（１０００ｍｌ）で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で２
回、飽和食塩水（５００ｍｌ）にて順次洗浄した。硫酸
マグネシウムにて乾燥後、濃縮乾固することによって表
題化合物（３９０ｇ）を得た。

【００４３】工程２）メチル ３−アミノ−４−オキソ
ペンタノエート・塩酸塩の合成（化合物（IV）；Ｒ₁＝
Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍｅ） 上記工程１）で合成した化合物（３９０ｇ、１．５０ｍ
ｏｌ）に、６Ｎ−塩酸（７００ｍｌ）を加え、２時間還
流下攪拌した。室温まで冷却後、反応液をジクロロメタ
ン（５００ｍｌ）で２回洗浄し、水層を濃縮乾固した。
氷冷下、これに塩酸性メタノール（１５００ｍｌ）を加
え、攪拌し、徐々に昇温し、室温にて終夜攪拌した。こ
れを濃縮乾固することによって粗生成物（２４７ｇ）を
得た。この粗生成物（６０ｇ）をイソプロパノールより
再結晶することにより、白色固体として表題化合物（３
０ｇ）を得た。

【００４４】工程３）メチル ３−（ベンゾチオフェン
−２−カルボキサミド）−４−オキソペンタノエートの
合成（化合物（VI）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍ
ｅ、Ｒ＝ベンゾチオフェンー２） 上記工程２）で合成した化合物（９．４０ｇ、５１．３
ｍｍｏｌ）を０℃にてジクロロメタン（２００ｍｌ）中
に懸濁させ、これにベンゾチオフェン−２−カルボニル
クロライドを添加し、更に攪拌下、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２０．８ｇ、０．２ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
３時間半攪拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、有機層
を分離した。更に水層からジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）にて有機層を抽出した。抽出した有機層を合わせ、
１Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）
にて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
濃縮乾固することにより表題化合物（１４．０ｇ）を得
た。

【００４５】工程４）メチル ［２−（２−ベンゾチエ
ニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］アセテートの
合成（化合物（VII）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｍ
ｅ、Ｒ＝ベンゾチエニル） 上記工程３）で合成した化合物（１４．０ｇ、４５．９
ｍｍｏｌ）に無水酢酸（７０ｍｌ）を加え、溶解し、更
に攪拌下、濃硫酸（１．０ｍｌ）を滴下した。これを９
０℃にて３時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液
に水（１００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽
出した。硫酸マグネシウムにて、乾燥後、濃縮乾固する
ことにより表題化合物（１２．８ｇ）を得た。

【００４６】工程５）２−［２−（２−ベンゾチエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エタノールの合
成（化合物（VIII）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ＝ベンゾ
チエニル） 窒素気流下、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム
のトルエン溶液（１３３ｍｌ、１３３．２０ｍｍｏｌ）
に、上記工程４）で合成した化合物（１２．８０ｇ、４
４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を滴
下し、２時間後、メタノール（１００ｍｌ）を滴下し
た。次に、このゲル状反応混合物に２Ｎ−塩酸（７００
ｍｌ）を加え、溶解し、更に酢酸エチル（５００ｍｌ）
にて４回抽出した。この抽出した有機層を合わせ、飽和
食塩水（２００ｍｌ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥した。濃縮乾固することにより表題化合物（２．
６０ｇ）を得た。

【００４７】工程６）２−［２−（２−ベンゾチエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］−１−エチルト
シレートの合成（化合物（IX）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、
Ｒ＝ベンゾチエニル、Ｚ＝ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ） 上記工程５）で合成した化合物（２．３０ｇ、８．８０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にピリジ
ン（１０ｍｌ）を加え、更に０℃にて、ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド（１．７６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）
を徐々に加えた。２時間攪拌した後、希塩酸（３０ｍ
ｌ）を加え、中和した。これを分液し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５
０ｍｌ）にて順次洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮乾固することによって表題化合物（３．１５
ｇ）を得た。

【００４８】工程７）５−［４−［２−［２−（２−ベ
ンゾチエニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エト
キシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンの合成
（化合物（Ｉ）；Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ＝ベンゾチエ
ニル） 窒素気流下、水素化ナトリウム６０％油状物（２６８ｍ
ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）で２回
洗浄し、これにジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加
え、０℃に冷却した。これに攪拌下、５−（４−ヒドロ
キシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（１．５
０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１０分間
攪拌した後、上記工程６）で合成した化合物（２．７７
ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液
（１０ｍｌ）を滴下した。室温まで昇温させ、終夜攪拌
した。次に、この溶液に希塩酸（５０ｍｌ ）を加え、
中和した。この溶液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加
え、分液後、有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮乾固後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にて分離精製することによる
表題化合物（６７９ｍｇ）を得た。

【００４９】参考例 工程Ａ）メチル ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボネートの合成 トロロックス（９８．８ｇ、０．３８３ｍｏｌ）をメタ
ノール（７００ｍｌ）に溶解し、これを塩化水素で飽和
させた。１時間後、析出固体を濾取し、メタノール（３
００ｍｌ）にて洗浄することによって、白色固体の表題
化合物（９７．２ｇ）を得た。

【００５０】工程Ｂ）メチル ６−ベンジルオキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボネ
ートの合成 窒素気流下にて、水素化ナトリウム６０％油状物（１
５．４４ｇ、０．３８６ｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（５ｍ
ｌ）で２回洗浄し、これにジメチルホルムアミド（３０
０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。これに攪拌下、上記
工程Ａ）で合成した化合物（９７．１ｇ、０．３６８ｍ
ｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、臭化ベンジル
（４５．９ｍｌ、０．３８６ｍｏｌ）を滴下した。１時
間後、反応液を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を水、
食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られた固体化合物をヘキサン
にて洗浄することにより白色固体の表題化合物（１０
７．６ｇ）を得た。

【００５１】工程Ｃ）６−ベンジルオキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−メタノールの合成 窒素気流下、０℃にて水素化ホウ素リチウム（４．６１
ｇ、０．２１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）懸濁液に上記工程Ｂ）で合成した化合物（５０．
０ｇ、０．１４１ｍｏｌ）及びメタノール（６．７５
ｇ、０．２１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００
ｍｌ）溶液を同時に滴下した。反応液を１時間還流させ
た後、酢酸エチル、水を加えて反応を終了させた。酢酸
エチルにて希釈し、この希釈液を水、飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去することにより白色固体の表題化合物（４９．０
ｇ）を得た。

【００５２】工程Ｄ）６−ベンジルオキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−ホルムアルデヒド
の合成 窒素気流下、−６０℃にてジメチルスルホキシド（２
２．０ｍｌ、０．３１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５
０ｍｌ）溶液をオキサジルクロライド（１３．３４ｍ
ｌ、０．１５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍ
ｌ）溶液にゆっくり滴下した。この混合液に上記工程
Ｃ）で合成した化合物（４９．１６ｇ、０．１４１ｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液を滴下した。１時間後トリエ
チルアミン（９８．６ｍｌ、０．７０５ｍｏｌ）をゆっ
くり加えた。反応液をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
て希釈し、これを水、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより白色固体
の表題化合物（４６．５ｇ）を得た。

【００５３】実施例２ 工程１’）Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−イ
ミノペンタンの合成 アセチルアセトン（４８．６５ｇ，ｍｏｌ）の酢酸（１
５０ｍｌ）溶液を亜硝酸ナトリウム（１６．７７ｇ）水
溶液に加え、終夜室温で攪拌した。これを酢酸エチルで
希釈し、この抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する
ことにより表題化合物（５２．８ｇ）を得た。

【００５４】工程２’）２−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマニル）−４−アセチル
−５−メチルオキサゾールの合成（化合物（XIV）；Ｒ
＝６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マニル） ０℃にて上記参考例工程Ｄ）で合成した化合物（４６．
５ｇ、０．１４０ｍｏｌ）及び上記工程１’）で合成し
た化合物（１８．５ｇ、０．１４０ｍｏｌ）の酢酸（１
００ｍｌ）溶液を塩化水素にて飽和させた。４０分後、
反応混合物をエーテル中に注ぎ、沈殿物を濾取し、残渣
をエーテルで洗浄した。得られた固体化合物を酢酸（２
００ｍｌ）に溶解し、亜鉛（４２ｇ）を加えた。この混
合物を１００℃にて１．５時間攪拌した後、反応混合物
を室温まで冷却した。これを酢酸エチルで希釈し、この
抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝２：
８）にて精製することにより白色固体の表題化合物（１
９．０ｇ）を得た。

【００５５】工程３’）２−（６−ベンジルオキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマニル）−４−ブロ
モアセチル−５−メチルオキサゾールの合成（化合物
（XV）；Ｒ＝６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマニル、Ｙ=ブロモ） 窒素気流下に
て、水素化ナトリウム６０％油状物（１．２４ｇ、３
１．１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）で２回洗浄
し、これにジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を加
え、０℃に冷却した。これに攪拌下、上記工程２’）で
合成した化合物（９．２８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加
えた。１０分間攪拌した後、臭化ベンジル（５．３２
ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応液
を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を水、食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた固体化合物をヘキサンにて洗浄するこ
とにより白色固体の２−（６−ベンジルオキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマニル）−４−アセチル
−５−メチルオキサゾール（１２．４ｇ）を得た。これ
をエーテル（６０ｍｌ）に溶解し、更にジブロモメルド
ラム酸（４．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、２日
間室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、
この希釈液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）にて精製する
ことにより、白色固体として表題化合物（５．５４ｇ）
を得た。

【００５６】工程４’）５−［４−［２−［２−（６−
ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］−２−オキソ
エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンの
合成（化合物（XVII）；Ｒ＝６−ベンジルオキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマニル） 窒素気流下にて、水素化ナトリウム６０％油状物（３６
５ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）
で２回洗浄し、これにジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）を加え、０℃に冷却した。これに攪拌下、５−（４
−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン
（１．０２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間
攪拌した後、上記工程３’）で合成した化合物（２．０
０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した
後、この溶液を酢酸エチルで抽出し、更に抽出液を水、
食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し、得られた固体化合物をヘキサ
ンにて洗浄することにより白色固体の表題化合物（７７
０ｍｇ）を得た。

【００５７】工程５’）５−［４−［２−［２−（６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］−２−ヒドロキ
シエトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン
の合成（化合物（Ｉ’）；Ｒ＝６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマニル） 上記工程４’）で合成した化合物（７７０ｍｇ）をメタ
ノール−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ、１：１）に溶
解し、これに水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、２．
４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間、０℃にて攪
拌した後、これを酢酸エチルにて希釈し、この希釈液を
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより白色固
体の化合物５−［４−［２−［２−（６−ベンジルオキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］−２−ヒドロキシエトキ
シ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（５５４
ｍｇ）を得た。次にこの化合物（５５０ｍｇ、１．２３
ｍｍｏｌ）をチオアニソール（６ｍｌ）に溶解した後、
０℃に冷却した。これにトリフルオロ酢酸（６０ｍ
ｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ）を
順次加えた。２０分後、反応液を減圧留去し、酢酸エチ
ルにて抽出した。この抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することに
より、白色固体の表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。

【００５８】実施例３〜９ 実施例１と同様にして実施例３乃至９の化合物を得た。
なお、実施例４、実施例６及び実施例８は、実施例１と
同様にして得られた実施例３及び実施例５を加水分解す
ることによって合成した。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】また、上記実施例の工程５）における製造
中間体として表３の化合物を得た。

【００６２】

【表３】

【００６３】本発明は、上記実施例に限定されるもので
はないことは勿論であり、例えば下記表４乃至表２２に
示すような化合物も本発明に属するものである．

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】

【表９】

【００７０】

【表１０】

【００７１】

【表１１】

【００７２】

【表１２】

【００７３】

【表１３】

【００７４】

【表１４】

【００７５】

【表１５】

【００７６】

【表１６】

【００７７】

【表１７】

【００７８】

【表１８】

【００７９】

【表１９】

【００８０】

【表２０】

【００８１】

【表２１】

【００８２】

【表２２】

【００８３】試験例１薬理試験には、遺伝的に肥満、高
血糖、高脂血症の病態を呈する糖尿病マウス（Ｃ５７Ｂ
Ｌ／Ｋｓｊ−ｄｂ／ｄｂ、雄、ジャクソン・ラボラトリ
ーズ／日本クレア、１３週齢）及び（ＫＫ−Ａy、雄、
日本クレア、１３週齢）を用いた。また、対象として血
糖降下剤ＣＳ−０４５［（±）−５−［４−（６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イル−メトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジンジ
オン］（ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）．３７
巻．１５４９頁（１９８８年）参照）を用いた。第１日
の投与開始直前に、マウスの体重を測定し、血液試料を
採取した。血清グルコース及びトリグリセリドを測定
し、平均体重、平均血清グルコース値及びトリグリセリ
ド値に差がつかないように各群に分けた（一群６−８
匹）。試験試料はすべて０．５％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液にて懸濁し、第１、２、３及び４
日に１日２回（２回目の投与は１回目の投与の６時間
後）、経口投与した。ビヒクル対象群は０．５％カルボ
キシメチルセルロースナトリウム溶液を経口投与した。
第５日に再び血液試料を採取し、血清グルコース及びト
リグリセリドを測定した。血液試料は、エーテル麻酔下
において眼底静脈より４００μｌずつ採取し、氷温下に
維持した。血清に分離（１２０００回転、５分）後、血
清グルコースをヘキソキナーゼ法（グルコース・ＨＫ・
テスト「ＢＭＹ」：ベーリンガーマンハイム山之内）に
より、血清トリグリセリドを酵素法（トリグリカラーII
I「ＢＭＹ」：ベーリンガーマンハイム山之内）により
それぞれ測定した。なお、測定機器として自動分析装置
ＣＯＢＡＳ ＦＡＲＡ（ロッシュ社）を用いた。第５日
におけるビヒクル対象群血清グルコース値及び血清トリ
グリセリド値からの各群のパーセント変化を以下のごと
く決定した。

【００８４】

【数１】

【００８５】

【数２】

【００８６】結果を表２３に示した。

【００８７】

【表２３】

【００８８】表２３に示すごとく、本発明化合物は対象
化合物に比べ、いずれの系統の糖尿病マウスの血清グル
コース値及び血清トリグリセリド値をも顕著に低下させ
た。以上のことより、本発明化合物は優れた血糖及び脂
質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の予防及び治療
に有効である。更に、糖尿病の合併症の予防及び治療薬
としても期待される。

【００８９】

【発明の効果】本発明のチアゾリジン誘導体化合物
（Ｉ）及びその塩は新規化合物であり、公知のチアゾリ
ジン誘導体或いは他の糖尿病薬に比べ、極めて強力且つ
毒性の極めて少ない血糖低下作用を有し、糖尿病の治療
薬及び高脂血症治療薬として非常に有用である。また、
本発明化合物は糖尿病合併症、とりわけ動脈硬化の予防
に対してもその有用性が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ //(Ｃ０７Ｄ 417/14 307:78 263:56 277:34） (Ｃ０７Ｄ 417/14 333:52 263:56 277:34） (Ｃ０７Ｄ 417/14 311:72 263:56 277:34） (Ｃ０７Ｄ 413/04 307:78 263:56） (Ｃ０７Ｄ 413/04 333:52 263:56） (Ｃ０７Ｄ 413/04 311:72 263:56） (72)発明者 古川 昇 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 柴田 才三 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは置換されてもよい縮合複素環基であり、Ｒ
   ₁は水素原子、水酸基又は低級アルキル基であり、Ｒ₂は
   低級アルキル基である）で表される新規なチアゾリジン
   誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒが炭素環と複素環の縮合した置換され
   てもよい縮合複素環基である請求項１記載の新規なチア
   ゾリジン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
3. 【請求項３】 Ｒがベンゼン環と硫黄原子、酸素原子、
   窒素原子から選ばれる１乃至２個の複素原子を含む５乃
   至６員の複素環の縮合した置換されてもよい縮合複素環
   基である請求項１記載の新規なチアゾリジン誘導体又は
   その医薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素原子又は水酸基であり、Ｒ₂が
   低級アルキル基である請求項１記載の新規なチアゾリジ
   ン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
5. 【請求項５】 Ｒがベンゾチエニル基、アルコキシベン
   ゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、ジアルコ
   キシベンゾチエニル基、ジヒドロキシベンゾチエニル
   基、ベンゾフラニル基、ヒドロキシベンゾフラニル基、
   ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
   ニル基から選ばれる請求項１記載の新規なチアゾリジン
   誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
6. 【請求項６】 一般式 【化２】 （式中、Ｒは置換されてもよい縮合複素環基であり、Ｒ
   ₁は水素原子、水酸基又は低級アルキル基であり、Ｒ₂は
   低級アルキル基である）で表されるオキサゾール誘導
   体。
7. 【請求項７】 Ｒが炭素環と複素環の縮合した置換され
   てもよい縮合複素環基である請求項６記載のオキサゾー
   ル誘導体。
8. 【請求項８】 Ｒがベンゼン環と硫黄原子、酸素原子、
   窒素原子から選ばれる１乃至２個の複素原子を含む５乃
   至６員の複素環の縮合した置換されてもよい縮合複素環
   基である請求項６記載のオキサゾール誘導体。
9. 【請求項９】 Ｒがベンゾチエニル基、アルコキシベン
   ゾチエニル基、ジアルコキシベンゾチエニル基、ベンゾ
   フラニル基、ヒドロキシベンゾフラニル基、６−ベンジ
   ルオキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマニル基
   から選ばれる請求項６記載のオキサゾール誘導体。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂が低級アル
    キル基である請求項５記載のオキサゾール誘導体。
11. 【請求項１１】 ５−［４−［２−［２−（２−ベンゾ
    チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキ
    シ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−
    ［４−［２−［２−（５−メトキシ−２−ベンゾチエニ
    ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
    ジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２
    −［２−（５−ヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５
    −メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
    ２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
    （５，６−ジメトキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メ
    チル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−２、
    ４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
    （５，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５−
    メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
    ２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−［２−
    （２−ベンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリ
    ル］エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオ
    ン；５−［４−［２−［２−（５−ヒドロキシ−２−ベ
    ンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エト
    キシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；５−
    ［４−［２−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８
    −テトラメチル−２−クロマニル）−５−メチル−４−
    オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾ
    リジンジオン；５−［４−［２−ヒドロキシ−２−［２
    −（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
    ２−クロマニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エ
    トキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンから
    選ばれる請求項１記載の新規なチアゾリジン誘導体又は
    その医薬上許容し得る塩。
12. 【請求項１２】 ２−［２−（２−ベンゾチエニル）−
    ５−メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２−［２
    −（５−メトキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル
    −４−オキサゾリル］エタノール；２−［２−（５−ヒ
    ドロキシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル−４−オ
    キサゾリル］エタノール；２−［２−（５，６−ジメト
    キシ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル−４−オキサ
    ゾリル］エタノール；２−［２−（５，６−ジヒドロキ
    シ−２−ベンゾチエニル）−５−メチル−４−オキサゾ
    リル］エタノール；２−［２−（２−ベンゾフラニル）
    −５−メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２−
    ［２−（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）−５−
    メチル−４−オキサゾリル］エタノール；２−［２−
    （６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル
    −２−クロマニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］
    エタノールから選ばれる請求項６記載のオキサゾール誘
    導体。