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JPH0717665B2 - 不飽和アミノ酸及びその製造方法 - Google Patents

不飽和アミノ酸及びその製造方法

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Publication number
JPH0717665B2
JPH0717665B2 JP62028375A JP2837587A JPH0717665B2 JP H0717665 B2 JPH0717665 B2 JP H0717665B2 JP 62028375 A JP62028375 A JP 62028375A JP 2837587 A JP2837587 A JP 2837587A JP H0717665 B2 JPH0717665 B2 JP H0717665B2
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phosphono
pentenoic acid
compound
methyl
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JP62028375A
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エリック ファッグ グラハム
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チバ ガイギー アクチエンゲゼルシャフト
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規不飽和アミノ酸類又はその塩、及びこれら
新規物質の製造方法に関する。
〔発明の概要〕
本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、そしてR6は
カルボキシル又は低級アルキルによりエステル化された
カルボキシルである） により示される２−アミノ−ω−ホスホノ−アルク−３
−エン酸化合物、及び医薬として許容される塩である。
〔具体的な説明〕
一般式（Ｉ）の化合物は１個のキラル中心を含有し、エ
ナンチオマー或いはエナンチオマー混合物例えばラセミ
体の形態であり、又もしそれらが１個より多くのキラル
中心を含有する場合にはそれらは又ジアステレオ異性体
或いはジアステレオ異性体混合物の形態でもある。
本発明に従う化合物の炭素−炭素二重結合はtrans−立
体配置にある、即ち一般式（Ｉ）の化合物はＥ−系列の
化合物である。
本発明による化合物の塩は薬学的に許容可能な一般式
（Ｉ）の化合物の非−毒性塩である。その様な塩は、例
えば、一般式（Ｉ）の化合物に存在するカルボキシ基か
ら形成され、特にアルカリ金属及びアルカリ土類金属例
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム或いはカルシ
ウム塩などの金属塩、又、アンモニア或いは適当な有機
アミン例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミンなどの低級アルキルアミン類、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミ
ン或いはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、
カルボンの塩基性脂肪族エステル類例えば４−アミノ安
息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキ
レンアミン類例えば１−エチルピペリジン、低級アルキ
レンジアミン類例えばエチレンジアミン、シクロアルキ
ルアミン類例えばジシクロヘキシルアミン、或いはベン
ジルアミン類例えばN,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ジベンジ
ルアミン或いはＮ−ベンジル−β−フェニルエチルアミ
ンなどとのアンモニウム塩である。一級或いは二級アミ
ノ基を有する一般式（Ｉ）の化合物は又酸付加塩を形成
し、例えば好ましくはハロゲン化水素酸例えば塩酸或い
は臭素酸、硫酸、硝酸或いはリン酸などの薬学的に許容
可能な無機酸、或いは適当な有機カルボン酸或いはスル
ホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ
ール酸、乳酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、蓚
酸、クエン酸、ピルビン酸、安息香酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、パモ酸、ニコチン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエン−スルホン
酸或いはナフタレンスルホン酸などと塩を形成する。
又、薬学的に不適当な塩を単離或いは精製のために使用
することも可能である。治療的には薬学的に許容可能な
非−毒性塩のみが用いられ、従ってこれらが好ましい。
前記に用いた一般的用語は以後特にそれ以外に定義され
ない限り以下の意味を有するものである。
「低級」という用語は対応して定義された基或いは化合
物が８個までの、好ましくは４個までの炭素原子を含有
することを示す。
低級アルカリは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル或いはter
t.−ブチルであり、好ましくはメチルである。
低級アルキルエステル中の低級アルコキシは特にメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ或いはtert.−ブトキシを表わ
す。
本発明の化合物は貴重な薬学的性質を有する。例えばそ
れらは哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（NMDA）−感受性興奮性アミノ酸レセプターの活性な
そして選択的な拮抗剤である。それらは従って、NMDA−
感受性レセプターの遮断に応答する病気、例えば大脳虚
血、筋肉痙攣（痙性）、痙攣（テンカン）、不安の状態
或いは躁病の状態などの治療に適したものである。
これらの有利な効果はインビトロ或いはインビボの試験
で示される。これらのためには、好ましくは哺乳動物例
えばマウス、ラット或いはサル、或いはその様な哺乳動
物の組織或いは酵素調製物が好ましく用いられる。これ
らの化合物は経腸的或いは非経口的に、好ましくは経口
的に投与され、或いは皮下的、静脈的或いは腹腔内に、
例えばゼラチンカプセル或いは水性懸濁液或いは溶液の
形態で投与される。インビボで使用される投与量は0.1
〜600mg/kg、好ましくは１〜300mg/kgの範囲である。イ
ンビトロにおいてはこれらの化合物は水溶液の形態で使
用され、濃度は10-4〜10-8モル濃度の範囲の溶液であ
る。
NMDA−感受性興奮性アミノ酸レセプターへの抑制作用は
インビトロでG.ファッグ及びA.マタス〔G.Fagg及びA.Ma
tus,Proc,Nat,Acad.Sci.,USA,81,678−80（1984）〕に
従ってどの程度NMDA−感受性レセプターに対するＬ−3H
−グルタミン酸の結合が抑制されるかを測定することに
より求められる。インビボにおいてはNMDA−感受性興奮
性アミノ酸レセプターへの抑制作用はマウスにおけるNM
DA−誘発痙攣の抑制により示される。
本発明による化合物の抗痙攣的性質は更にそれらのDBA/
2マウスにおける聴覚的に誘発された発作を防止するこ
とにおけるそれらの有効性によっても示される〔チャッ
プマン等（Chapman等）Arzneimittel−Forsch.34,1261,
1984〕。
この抗−痙攣的性質は更にマウス或いはラットにおける
電気ショック拮抗剤としての本発明による化合物の有効
性によって示される。
本発明の化合物は不安緩解活性はそれらのクック／ダビ
ッドソン〔Cook/Davidson,Psychopharmacologia 15,159
−168（1968）〕による葛藤モデルにおけるそれらの顕
著な有効性により与えられる。
一般式（Ｉ）の化合物の顕著な有効性は驚くべき程高い
程度において二重結合における立体配置に応じて異る。
例えば、Agric.Biol.Chem.41,573−579（1979）、B.K.
パーク等（B.K.Park等）から知られているＤ−２−アミ
ノ−５−ホスホノ−３−シス−ペンテン酸のラセミ体は
例えばそのNMDA−感受性レセプターに結合する能力にお
いて、本発明による２−アミノ−５−ホスホノ−３−ト
ランス−ペンテン酸（実施例においてこれらの化合物は
「Ｅ−系列」の化合物と称されている）よりもはるかに
劣ることが判明した。
一般式Ｉの化合物の中でR3がアルキルを表わす化合物が
好ましい。
本発明の化合物はそれ自体公知の方法により製造され、
例えば下記の如く製造される： 次の式（II）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、Ｘは反応性
エステル化ヒドロキシであり、Z6はカルボキシ又は保護
されたカルボキシであり、そしてZ7はアミノ又は保護さ
れたアミノである） により表わされる化合物を、次の式（III）： （式中、Z1及びZ2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキ
シであり、そしてＲはエーテル化基である） により表わされる化合物と反応せしめ、そして前工程か
ら生ずる化合物中に保護された官能基が存在する場合は
それを遊離せしめ、そして所望により式（Ｉ）の生ずる
化合物を式（Ｉ）の低級アルキルエステルに転換し、そ
して／又は所望により式（Ｉ）の生ずる化合物を式
（Ｉ）の塩に又は生ずる塩を他の塩にもしくは遊離化合
物に転換し、そして／又は所望により式（Ｉ）の生ずる
化合物又はその塩の立体異性体形の混合物を光学異性体
に分離する。
上記方法において、保護されたヒドロキシ及び保護され
たアミノは例えば前記保護されたヒドロキシ及びアシル
−置換アミノに対する意味を有し、ここにおいて保護さ
れたヒドロキシは特に低級アルコキシを表わし、及び保
護されたアミノは特に低級アルカノイルアミノを表わ
す。保護されたヒドロキシのもう一つの好ましい例はト
リ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル或い
はtert.−ブチルジメチルシリルなどのトリ置換シリル
である。
更に、保護されたアミノは、２−ハロ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−クロロエトキシカルボニル、２−ブロモエト
キシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニルによ
り置換された、或いは２−トリ−低級アルキルシリルエ
トキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリ
ル）−エトキシカルボニルなどの２−（トリス−置換シ
リル）−エトキシカルボニルのより置換された、或いは
２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルなどの２−
トリアリル−シリルエトキシカルボニルにより置換され
たアミノなどのごとき、置換された低級アルコキシカル
ボニルにより置換されたアミノ、或いはエーテル化メル
カプトアミノ或いはシリルアミノであってもよく、或い
はエナミノ、ニトロ或いはアジド基の形であってよい。
エーテル化メルカプトアミノ基は特に、メチル、tert.
−ブチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アル
コキシ、塩素又は臭素などのハロゲン、及び／又はニト
ロにより任意に置換されたフェニルチオアミノ基、或い
はピリジルアミノ基である。対応する基は例えば２−又
は４−ニトロフェニルチオアミノ、或いは２−ピリジル
チオアミノである。
シリルアミノ基は特に有機シリルアミノ基である。その
様な基において、ケイ素原子は置換基として好ましくは
低級アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−ブチルもしく
はtert.−ブチル、又、アリール例えばフェニルを含有
する。適当なシリル基は特にトリ−低級アルキルシリ
ル、特にトリメチルシリル或いはジメチル−tert.−ブ
チルシリルである。
エナミノ基は２−位における二重結合において電子吸引
性置換基例えばカルボニル基を含有する。この種の保護
基は例えば１−アシル−低級アルク−１−エン−２−イ
ル基であり、そこにおけるアシルは例えば低級アルカン
カルボン酸例えば酢酸の、任意に例えばメチル或いはte
rt.−ブチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級
アルコキシ、塩素などのハロゲン及び／又はニトロによ
り置換された安息香酸の、或いは特に炭酸低級アルキル
半エステル例えばメチル半エステル又はエチル半エステ
ルなどの炭酸半エステルの対応する基であり、そして低
級−アルク−１−エンは特に１−プロペンである。対応
する保護基は特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−
エン−２−イル、例えば１−アセチル−プロプ−１−エ
ン−２−イル、或いは１−低級アルコキシカルボニル−
プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカル
ボニル−プロプ−１−エン−２−イルである。
保護されたカルボキシは通常エステル化形態において保
護され、エステル基は還元的条件、例えば水素添加分解
条件、或いは加溶媒分解、例えば酸分解、或いは酸性−
加水分解、塩基性−加水分解又は中性−加水分解などの
加水分解条件下において除去することが可能である。保
護されたカルボキシル基は更に、生理学的条件下に切断
されることのできるエステル化されたカルボキシ、或い
は異るエステル化されたカルボキシル基などの異る官能
的な修飾されたカルボキシ基に容易に転換することので
きるエステル化されたカルボキシ基であってよい。
この様なエステル化されたカルボキシ基はエステル化基
として１−位において分岐された或いは１−又は２−位
において適当な置換された低級アルキル基を含有する。
エステル化形態における好ましいカルボキシ基は特に低
級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニ
ル、エトキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル又
はtert.−ブトキシカルボニル、及び１〜３個のアリー
ル基を有する或いは１個の単環ヘテロアリール基を有す
る（ヘテロ）アリールメトキシカルボニルであり、これ
らは任意に例えばtert.−低級アルキル、例えばtert.−
ブチルなどの低級アルキル、ハロゲン例えば塩素及び／
又はニトロによりモノ−或いはポリ−置換されている。
その様な基の具体例としては例えば、前記のように置換
されている場合があるベンジルオキシカルボニル、例え
ば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、例えば前記の
如く置換されている場合があるジフェニルメトキシカル
ボニル例えばジフェニルメトキシカルボニル、或いはト
リフェニルメトキシカルボニル、或いは例えば前記の如
く任意に置換されているピコリルオキシカルボニル、例
えば４−ピコリルオキシカルボニル、或いは２−フルフ
リルオキシカルボニルなどのフルフルオキシカルボニル
などである。
保護されている水素Z1は例えばEP−Ａ−0 009 348に記
載されているようなそれ自体公知の方法により保護され
ている。対応する保護基は好ましくは一般式−Ｃ（C1-4
−アルキル）（ORa）ORb、好ましくは一般式−CH（OR
a）ORb（式中Ra及びRbは各々C1-4−アルキルを表わす）
で表わされる基である。特に適当であるのは−CH（OC2H
5）２基である。
Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基は強有機酸に
よりエステル化されたヒドロキシ基、例えば脂肪族或い
は芳香族スルホン酸（例えば低級アルカンスルホン酸、
特にメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、特にベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、及びｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸）或いは強無機酸例えば特に硫酸、或
いは塩酸、又は最も好ましくはヨウ化水素酸又は臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸などによりエステル化され
たヒドロキシ基である。
この方法においては、エーテル化基Ｒは、例えばフェニ
ル−低級アルキル、トリ置換シリル、例えばトリ−低級
アルキルシリル、或いは好ましくはアルキルである。反
応はそれ自体公知の方法、特にMichaelis−Arbuzov反応
の公知の条件下において行われる。
この方法の一つの変法に従えば、例えば一般式（III）
のトリアルキルホスファイト例えばトリエチルホスファ
イト特にＡが結合を表わす一般式（II）の化合物との反
応は適当な方法により、例えば第VIII亜族の金属のハロ
ゲン化物、好ましくはハロゲン化ニッケル、パラジウム
或いは白金、特に塩化ニッケルにより触媒されることが
できる。
この方法において、Z1,Z2,Z6及びZ7の幾つかが保護基を
表わす場合にはこれらはそれらが単一工程において遊離
されるように選ばれるのが有利である。これらの保護基
が遊離される問題の条件は、酸加水分解例えば塩酸など
のハロゲン化水素酸の条件などの好ましくは加熱を伴う
加水分解条件が好ましい。
仕上げはそれ自体公知の方法で行われ、特に２回の精製
操作が有利である。粗製生成物を容易に揮発する誘導体
に例えばシリル化により転換し蒸留によりそのまま得次
いで脱シリル化するか、或いは粗製生成物にハロゲン化
水素酸などの過剰の酸と反応する試薬を添加して酸を除
去してよい。例えば対応する酸が添加される化合物例え
ば低級アルキレンオキシド（エポキシド）例えばプロピ
レンオキシドが考慮に入れられる。
この方法はR3が一般式（Ｉ）について定義されたもので
あり、Z1が保護されたヒドロキシ基を表わし、Z2が保護
されたヒドロキシを表わし、Ｒが低級アルキルを表わ
し、Z6が保護されたカルボキシを表わし、Z7が保護され
たアミノを表わし、そしてＸが反応性エステル化ヒドロ
キシを表わす化合物を用いて行い、そして化合物RXが遊
離となる反応に引続き保護基を除去することが好まし
い。この場合において、好ましくはR1及びZ2は低級アル
キル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル或いは低級ア
ルコキシを表わし、Ｒは低級アルキルを表わし、Z6は低
級アルコキシカルボニルを表わし、Z7はホルミルアミノ
を表わしそしてＸはハロゲンを表わす。
一般式（II）で表わされる化合物は例えば、α，ω−不
飽和アルデヒド、例えばアクロレイン或いはメタクロイ
ンをα−イソシアノ酢酸誘導体例えばα−イソシアノ酢
酸低級アルキルエステルと反応させることによって製造
される。低−原子価金属塩例えば塩化亜鉛、塩化カドミ
ウム、酸化銀又は好ましくは酸化銅などの金属酸化物或
いは金属ハロゲン化物を用いる適当な接触反応により、
５−ビニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸誘導体
例えばエステルがこの様にしてそれ自体公知の方法によ
り得られ、下記一般式（IX）で表わされる閉鎖化合物に
転換されてよい： これらの化合物は次いで臭素化或いは塩素化などの選択
的ハロゲン化により、好ましくは冷却されながら且つア
リル転位の方法により二重結合の置換と共に一般式（I
I）の化合物に転換されてよい。
一般式（Ｉ）の得られた化合物を一般式（Ｉ）の異る化
合物に転換するには下記の如き転換を行えばよい。
一般式（Ｉ）の遊離カルボン酸或いはその塩は、公知の
方法に従って、適当なアルコール類或いは対応するその
誘導体により対応するエステル類に、即ち例えば低級ア
ルキルエステル類である一般式（Ｉ）の化合物に転換す
ることができる。
エステル化のためには、カルボン酸を直接的にジアゾア
ルカン、特にジアゾメタンと、或いは対応するアルコー
ルと、強酸触媒（例えばハロゲン化水素酸、硫酸或いは
有機スルホン酸）及び／又は脱水剤（例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド）の存在下において反応させてよ
い。或いは又、カルボン酸を例えば酸ハロゲン化物（例
えば特に酸塩化物）を用いて反応性エステルなどの反応
性誘導体或いは混合無水物に転換し、この活性化中間体
を所望のアルコールと反応させる。
上記反応は標準方法に従って好ましくは試薬に対して不
活性でありそれらの溶媒である希釈剤の存在下或いは不
存在下において、触媒、縮合剤その他の試薬の存在下に
おいて、そして／又は不活性雰囲気内で低温、室温或い
は高温、好ましくは用いられる溶媒の沸点において、大
気圧或いは超過大気圧において行われる。
本発明は更に本発明の方法の任意の段階において得られ
る中間体が出発物質として用いられ及び残りの工程が行
われ、或いは方法が任意の段階において中断される方
法、或いは出発物質が反応条件下に形成される方法或い
は反応物質がそれらの塩或いは光学的に純粋な対掌体の
形態で使用される方法などの各種変法を含むものであ
る。これらの反応においては特に前記において特に貴重
であると述べられた化合物が形成されるようにそれらの
出発物質を用いるべきである。
本発明は又新規出発物質及びそれらの製造方法にも関す
るものである。
出発物質及び方法の選択に応じて、これらの新規化合物
は可能性のある光学的異性体或いはそれらの混合物の一
つの形態であり、例えば不斉炭素原子の数に応じてそれ
らは対掌体などの純粋な光学的異性体或いはラセミ体な
どの光学的異性体の混合物或いはジアステレオ異性体の
混合物の形態であり所望に応じてそれらから一つの対掌
体が単離される。
得られたジアステレオ異性体の混合物及びセラミ体の混
合物は構成成分間の物理−化学的相違に基づき純粋な異
性体、ジアステレオ異性体或いはラセミ体に例えばクロ
マトグラフィ及び／又は分別結晶化により分離されてよ
い。
得られたラセミ体（ラセミジアステレオ異性体）は、そ
れ自体公知の方法に従って、例えば微生物の助けをかり
て、又は光学的活性な溶媒からの再結晶により、或いは
酸性目的生成物のラセミ酸と塩を形成する光学的活性な
塩基と反応せしめ、そしてこの様にして得られた塩を例
えばそれらの異る溶解度に基づいてジアステレオ異性体
に分離し、それから対掌体を適当な試薬の作用により遊
離することにより、光学対掌体に分離することができ
る。塩基性ラセミ生成物は又例えばそのジアステレオ異
性体塩を例えばそのｄ−或いはｌ−酒石酸塩の分別結晶
化により分離することにより対掌体に分離することもで
きる。任意のラセミ中間体或いは出発物質を同様に分離
することができる。
最後に、本発明による化合物は遊離形態或いはそれらの
塩の形態のいづれかで得られる。任意の得られる塩基は
好ましくは薬学的に許容可能な酸或いはアニオン交換製
剤を用いて対応する酸付加塩に転換することができる
し、或いは得られた塩は例えば強塩基例えばアルカリ金
属水酸化物或いは炭酸塩などの金属或いはアンモニウム
水酸化物或いは塩基性塩或いはカチオン交換製剤を用い
て対応する遊離塩基に転換することができる。一般式
（Ｉ）の化合物は又対応する金属或いはアンモニウム塩
に転換することもできる。これらの或いはその他の塩例
えばピクリン酸塩は又得られた塩基の精製に用いること
もできる。これらの塩基は塩に転換され、塩は分離され
及び塩基は塩から遊離される。遊離化合物及びそれらの
塩の化合物間の密接な相関関係に鑑み、本出願において
化合物が言及される場合には、与えられた条件において
これが可能であり或いは適切である場合には、その化合
物の対応する塩も又包含される。
それらの塩を含むこれらの化合物はそれらの水和物の形
で得られ、或いは結晶化に用いられたその他の溶媒を含
有し得る。
本発明による薬学的精製はNMDA−レセプターの遮断に対
応する病気例えば大脳虚血、筋肉痙攣（痙性）、痙攣
（テンカン）、不安の状態或いは躁病の状態などの治療
或いは予防のためのヒトを含む哺乳動物に経口或いは直
腸投与などの経腸投与及び非経口投与に適したものであ
る。それらは有効量の一般式（Ｉ）の薬理学的に活性な
化合物或いはその薬学的に許容可能な塩をそれ単独で或
いは一種以上の薬学的に許容可能な担体と組合わせて含
んでなる。
本発明の薬理学的に活性な化合物は有効量のそれ自身或
いは経腸投与或いは非経口投与に適した賦形剤或いは担
体と組合わせて或いは混合してなる薬学的組成物の製造
に使用することができる。好ましいものとしては、活性
成分をａ）稀釈剤、例えばラクトース、デキストロー
ス、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロ
ース及び／又はグリシン、ｂ）滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム或いはカルシウ
ム塩及び／又はポリエチレングリコール、又は錠剤用と
してはｃ）結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシ
リケート、デンペンペースト、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース及び／又はポリビニルピロリドン、必要により
ｄ）分散剤或いは崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、ア
ルギン酸或いはそのナトリウム塩、或いは発泡混合物及
び／又はｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤と共に含
んでなる錠剤及びゼラチンカプセルである。注射用調剤
は好ましくは水性等張溶液或いは分散液であり、及び座
薬は脂肪エマルジョン或いは懸濁液から製造するのが有
利である。これらの組成物は殺菌され及び／又はアジュ
バント、例えば保恒剤、安全剤、湿潤剤或いは乳化剤、
可溶化剤、浸透圧を制御するための塩類及び／又は緩衝
液などを含有してよい。加えて、それらは又はその他の
治療的に価値のある物質を含有してもよい。これらの製
剤は通常の混合、顆粒化或いは被覆方法に従い製造さ
れ、約0.1〜100％、好ましくは１〜50％の活性成分を含
有する。約50〜70kgの体重の哺乳動物に対する単位投与
量は約１〜500mg、好ましくは10〜500mgの活性成分を含
有する。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、制限する
ものではない。温度は摂氏であり、全ての部数は重量部
の形で示されている。特に断りのない限り、全ての蒸発
は減圧下に好ましくは約２〜13キロパスカル（kPa）の
間において行われている。
本発明の化合物を代表するＥ−２−アミノ−４−メチル
−５−ホスホノ−３−ペンタン酸（実施例２の化合物）
はラットへの経口投与においてLD50＝300mg/kgの毒性を
示し、（Ｄ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンタン酸（実施例8bの化合物）は、ラット
への経口投与においてLD50＝200〜1000mg/kg、マウスへ
の経口投与においてLD50＝100〜500mg/kgの毒性を示
す。
実施例１ 8.22gのＥ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチルホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステルを170mlの6N塩酸中
に溶解し、全溶液を22時間加熱還流した。真空濃縮後油
状残渣を少量のエタノールに取り、混合物を再び真空蒸
発させて濃縮した。この操作を更に２回繰返した。得ら
れた残渣を15mlのエタノールに溶解し、20mlのエタノー
ル／プロピレンオキシド（1:1）を滴加した。得られた
褐色沈澱を濾別し、イオン交換クロマトグラフィにより
精製した（Dowex 50W×8/H2O）。濃縮及び凍結乾燥後、
Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を白色
非晶質粉末として得た。1H−NMR（D2O）:2.39（dd,2H,C
（５）−Ｈ）;4.27（d,1H,C（２）−Ｈ）;5.53（m,1H,C
（３）−Ｈ）;5.87（m,1H,C（４）−Ｈ）。エタノール
／水から再結晶後の融点191〜192゜。
出発物質は次のようにして製造した。
1.6gの赤色酸化銅（Ｉ）を200mlのベンゼンに添加し
た。激しく撹拌しながら、200mlのベンゼン中の140gの
イソシアノ酢酸エチルエステルと84gの新たに蒸留した
アクロレインの溶液を10分以内にこの懸濁液に滴加し
た。この添加に際して、反応温度を氷で冷却することに
より30〜32゜に維持した。添加完了時に混合物を発熱反
応が収まるまで30〜32゜に維持し、次いで全混合物を室
温で１時間撹拌した。過剰酸化銅（Ｉ）が濾過により除
去された後濾液を30゜で真空蒸発させて濃縮した。残渣
に600mlのエーテルを添加し、全混合物をセライト上で
濾過し、真空蒸発により濃縮乾固した。この様にして５
−ビニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エチルエ
ステルを薄黄色油状物の形で得た。沸点100〜110゜（5.
3Pa）。
128gの５−ビニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
エチルエステルを70mlのテトラヒドロフラン中に溶解
し、27.4gの水及び3.4gのトリエチルアミンを添加し
た。反応液を65〜70℃で62時間撹拌し、冷却してから20
0mlのジクロロメタン中に取った。この溶液を200gの硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発により濃
縮した。残った粘稠油状物のカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル3:2）による精製
により２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ペン
テン酸エチルエステルがジアステレオアイソマー混合物
の形で得られた。融点50−51゜。
80mlの乾燥テトラヒドロフラン中2.0gの２−ホルミルア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸エチルエステル
を−78゜に冷却した。25mlの臭化チオニルを反応温度が
−75゜を越えないようにそれにゆっくり添加した。添加
完了時に反応液を約３時間以内に０゜まで温めその温度
で2.5時間撹拌した。橙色−黄色溶液を次いで300mlの低
温（５−10゜）炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、室温で真空蒸発により濃縮させた。残
存油状物を20mlのトリエチルホスファイト中に溶解し、
還流（55゜）下に真空（10kPa）で２時間加熱した。過
剰トリエチルホスファイトを次いで高真空下に留去し
た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル
／ヘキサン（2:1）、次いで酢酸エチル）による精製に
よりＥ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチルホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステルを薄黄色油状物の形で得
た。1H−NMR（CDCl3）:2.62（m,2H,C（５）−Ｈ）;5.19
（m,1H,C（２）−Ｈ）;5.75（m,2H,C（３）−Ｈ及びＣ
（４）−Ｈ）。
実施例２ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を実施例１と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ
−４−メチル−５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステルの加水分解により得た。1H−NMR（D
2O）:1.73（s,3H,CH3）;4.55（s,1H,C（２）−Ｈ）。
出発物質は次の様にして製造した。
実施例１と同様にしてイソシアノ酢酸エチルエステルと
メタクロレインの反応により、及び引続く分別蒸留の後
５−（２−プロペニル）−２−オキサゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステルを無色油状物として得た。沸点11
0−130゜（5.3Pa）。
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステル、融点67゜を実施例１と同
様にして５−（２−プロペニル）−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸エチルエステルの加水分解により得た。
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステルを臭化チオニルと反応さ
せ、引続き実施例１と同様にしてトリエチルホスファイ
トで処理することによりＥ−２−ホルミルアミノ−４−
メチル−５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸エチル
エステルを薄黄色の形で得た。
実施例３ ａ）2.0gのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸を50mlのエタノールに入れ、全混合物を50゜で21/2
時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を18mlのエ
タノールに溶解し、18mlのプロピレンオキシドを添加
し、沈澱を濾別した。水／エタノール1:3から再結晶し
て２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエ
ステルを得た。融点167−168゜。
ｂ）2.0gのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸を40mlのｎ−ブタノールに懸濁させ、懸濁液を40゜
で３時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を30ml
のｎ−ブタノールに溶解し、15mlのプロピレンオキシド
を添加し、沈澱を濾別した。水／アセトン1:1から再結
晶して、Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸ブチルエステルを得た。融点160−161゜。
ｃ）1.5gのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸を30mlのｎ−プロパノールに懸濁させ、懸濁液を50
゜で21/2時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を
15mlのｎ−プロパノール中に溶解し、15mlのプロピレン
オキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセトン1:3
から再結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸プロピルエステルを得た。融点161−162゜。
ｄ）1.5gの２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸
を30mlのｎ−ペンタノールに懸濁させ、懸濁液を50゜で
３時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を15mlの
ｎ−ペンタノールに溶解し、15mlのプロピレンオキシド
を添加し、残渣を濾別した。水／アセトン1:1から再結
晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸ペンチルエステルを得た。融点160−161゜。
ｅ）1.5gのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸を30mlのイソブタノールに懸濁させ、懸濁液を70゜
で31/2時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を10
mlのイソブタノールに溶解し、10mlのプロピレンオキシ
ドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセトン1:1から再
結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸イソブチルエステルを得た。融点163−164゜。
ｆ）1.5gのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸を30mlのsec、−ブタノールに懸濁させ、懸濁液を7
5゜で４時間塩化水素で飽和させた。濃縮後残渣を10ml
の２−ブタノールに溶解し、10mlのプロピレンオキシド
を添加し、沈澱を濾別した。水／アセトン1:1から再結
晶させて、Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸sec、−ブチルエステルを得た。融点169−170゜。
実施例４ 下記組成を有する各々10mgの実施例６の活性物質を含有
する1000カプセルの製造： Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸 10.0g ラクトース 207.0g 変成デンプン 80.0g ステアリン酸マグネシウム 3.0g 方法：全ての粉末状構成成分を0.6mmメッシュ幅を有す
る篩を用いて篩分けした。次いで有効成分を適当なミキ
サー内に導入し、均一になるまで先ずステアリン酸マグ
ネシウムと次いでラクトース及びデンプンと混合した。
No.2ゼラチンカプセルに各々300mgのこの混合物をカプ
セル−充填機械を用いて充填した。
各々10〜200mgの実施例において挙げられたその他の開
示された化合物の一つを含有するカプセルも同様にして
製造された。
実施例５ 下記組成を有する各々10mgの実施例６の活性物質を含有
する10,000個の錠剤の製造： Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸100.00
g ラクトース 2,535.00g コーンスターチ 125.00g ポリエチレングリコール6000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 精製水 適量 方法：全ての粉末状構成成分は0.6mmのメッシュ幅を有
する篩を用いて篩分けした。有効成分を次いで適当なミ
キサー内でラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び
半分のデンプンと混合した。他の半分のデンプンは65ml
の水に懸濁させ懸濁液を260mlの水中のポリエチレング
リコールの沸騰溶液に添加した。得られたペーストを粉
末に添加し、全混合物を必要に応じて更に水を添加して
顆粒化した。この顆粒を35゜で一晩乾燥し、1.2mmのメ
ッシュ幅を有する篩を通過させ、プレスして破壊溝を有
する錠剤を形成した。
各々10〜200mgの実施例において挙げられたその他の開
示化合物の一つを含有する錠剤が同様にして製造され
た。
実施例６ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸が実施例１と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ
−４−メチル−５−ジメチル−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステルを加水分解することにより得られた。
1H−NMRについては実施例２を参照。予備画分において
はＥ−２−アミノ−４−メチル−５−メチルホスホノ−
３−ペンテン酸、融点149−150゜が副生成物として得ら
れた。
出発物質は次の様にして製造された。
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステルを臭化チオニルと反応さ
せ、引続きトリメチルホスファイトで実施例１と同様に
処理することによりＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチ
ル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テルを薄黄色油状物の形で得られた。
実施例７ ａ）2.0gのＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸を50mlのエタノール中に入れ、全混合
物を50゜で21/2時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮
後、残渣を20mlのエタノールに溶解し、20mlのプロピレ
ンオキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／エタノール
（1:3）から再結晶させてＥ−２−アミノ−４−メチル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを得
た。
融点193−194゜。
同様にして以下のエステルを得た： ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸メチルエステル、融点193−194゜〔水／アセ
トン（9:1）〕； ｃ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、融点184−185゜、
（水）； ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、融点186−187゜、〔水
／アセトン（2:1）〕； ｅ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸イソブチルエステル、融点181−182゜、〔水
／アセトン（9:1）、 ｆ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ペンチルエステル、融点207−208゜； ｇ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ヘキシルエステル、融点207−208゜。
実施例８ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸のラセミ体分離。
25mlの1,4−ジオキサン中の1.5mlのフェニルアセチルク
ロリドの溶液を20゜で20分以内に21mlの2N水酸化ナトリ
ウム溶液中の209mgのＥ−２−アミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸に激しく撹拌しながら添加
し、全混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を250m
lの水に注ぎ、ジクロロメタンで繰返し抽出した。水相
を40゜で20mlに真空濃縮し、イオン交換クロマトグラフ
ィ（DOWEX50W×8/水/1,4−ジオキサン3:1）により予備
精製し、40゜において真空濃縮した。得られたＥ−２−
フェニルアセチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸を150mlの水中で2N水酸化ナトリウム溶
液でpH7.5に調整し、250mgのEUPERGIT−ACYLASEと共に3
7゜で16時間撹拌した。40゜で真空濾過後混合物を10ml
に濃縮し、イオン交換クロマトグラフィ（DOWEX50W×8/
水）により（Ｄ）−Ｅ−２−フェニル−アセチルアミノ
−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸及び
（Ｌ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸に分離した。
ａ）（Ｌ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸の水相を真空濃縮し、残渣を水から
再結晶により精製した。融点196゜、 〔α〕▲20 D▼＝＋97.1±19゜（ｃ＝0.5;水）。
ｂ）（Ｄ）−Ｅ−２−フェニルアセチルアミノ−４−メ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸の水相を真空濃縮
し、残渣を25mlの4.35N塩酸と共に85゜で3.5時間撹拌後
繰返しジクロロメタンで抽出した。水相を真空濃縮し、
残渣をイオン交換クロマトグラフィにより精製して
（Ｄ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸を得た。融点194゜、〔α〕▲20 D▼＝−
96.7±1.2゜（ｃ＝0.8;水）。
実施例９ Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−エチル−５−ジメチルホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを窒素中で80℃
にて4.35N塩酸により加水分解してＥ−２−アミノ−４
−エチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点
は176゜（H2O）。
出発物質は次の様にして製造した。
２−メチルン−ブチルアルデヒドをイソシアノ酢酸エチ
ルエステルと実施例１と同様にして反応させて５−（ブ
テン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
エチルエステルを得た。100mlのエタノール／水（1:1）
中の16gの５−（ブテン−２−イル）−２−オキサゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステルを還流下に15時間沸
騰加熱した。全混合物を真空蒸発により濃縮し、残渣を
200mlのジクロロメタン中にとり硫酸ナトリウム上で乾
燥し濾過し、濾液を蒸発濃縮して２−ホルミルアミノ−
３−ヒドロキシ−４−エチル−４−ペンテン酸エチルエ
ステルを得た。
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−エチル−４
−ペンテン酸エチルエステルを実施例１と同様にして臭
化チオニルと反応させ引続きトリメチルホスファイトで
処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−エチル−５−ジ
メチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを得
た。
実施例10 Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−プロピル−５−ジメチル
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例９と
同様にして加水分解し、Ｅ−２−アミノ−４−プロピル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点193゜（H
2O）。
出発物質を次のようにして製造した。
２−メチレン−ペンタナルを実施例１と同様にしてイソ
シアノ酢酸エチルエステルと反応させて５−（ペンテン
−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エチ
ルエステルを得た。この５−（ペンテン−２−イル）−
２−オキサゾリン−４−カルボン酸エチルエステルを実
施例９と同様にして加水分解して２−ホルミルアミノ−
３−ヒドロキシ−４−プロピル−４−ペンテン酸エチル
エステルを得た。この２−ホルミルアミノ−３−ヒドロ
キシ−４−プロピル−４−ペンテン酸エチルエステルを
実施例１と同様にして臭化チオニルと反応させ引続きト
リメチルホスファイトで処理してＥ−２−ホルミルアミ
ノ−４−プロピル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステルを得た。
実施例11 Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル−５−ジメチルホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例９と同
様にして加水分解してＥ−２−アミノ−４−ブチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点180゜−187゜
（H2O）。
出発物質は次の様にして製造した。
実施例１と同様にして２−メチレン−ヘキサナールをイ
ソシアノ酢酸エチルエステルと反応させて５−（ヘキサ
ン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エ
チルエステルを得、これを実施例９と同様に加水分解し
て２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ブチル−
４−ペンテン酸エチルエステルにした。実施例１と同様
にして２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ブチ
ル−４−ペンテン酸エチルエステルを臭化チオニルと反
応させ引続きトリメチルホスファイトで処理することに
よりＥ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル−５−ジメチ
ルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを得た。
実施例12 実施例９と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ−４−イ
ソプロピル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エ
チルエステルを加水分解してＥ−２−アミノ−４−イソ
プロピル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点
201゜（H2O）。
出発物質を次の様にして製造した。
実施例１と同様にして３−メチル−２−メチレン−ブタ
ノールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応させて５
−（３−メチル−ブテン−２−イル）−２−オキサゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステルを得、これを実施例
９と同様に加水分解して２−ホルミルアミノ−３−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−４−ペンテン酸エチルエス
テルにした。引続き実施例１と同様に臭化チオニルで処
理後トリメチルホスファイトと反応させてＥ−２−ホル
ミルアミノ−４−イソプロピル−５−ジメチルホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステルを得た。
実施例13 3.9gのＥ−２−ホルミルアミノ−４−tert.−ブチル−
５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
を実施例９と同様にして加水分解した。イオン交換クロ
マトグラフィ（Dowex W50、H2O）による分解により1.8g
のＥ−２−アミノ−４−tert.−ブチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸及び0.075gのＺ−２−アミノ−４−te
rt.−ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。
Ｅ−異性体：融点252−253゜（H2O）；1 H−NMR（D2O）:0.95（s,9H,（CH3）Ｃ）;2.65（m,2H,C
H2）；約4.7（d,1H,C（２）−Ｈ）;5.33（m,1H,C（３）
−Ｈ）。
Ｚ−異性体:1H−NMR（D2O）:1.08（s,9H,（CH3）3C）;
2.45（m,2H,CH2）;4.95（d,1H,C（２）−Ｈ）;5.20（m,
1H,C（３）−Ｈ）。
出発物質は次の様にして製造した。
実施例１と同様にして3,3−ジメチル−２−メチレン−
ブタノールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応させ
て５−（3,3−ジメチルブテン−２−イル）−２−オキ
サゾリン−４−カルボン酸エチルエステルを得、これを
実施例９と同様にして加水分解して２−ホルミルアミノ
−３−ヒドロキシ−４−tert.−ブチル−４−ペンテン
酸エチルエステルにした。引続き実施例１と同様にして
臭化チオニルと反応させた後トリメチルホスファイトで
処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−tert.−ブチル
−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを得た。
実施例14 次の試験結果は、G.Fagg及びA.Matus,Proc.Nat.Acad.Sc
i.USA,Vol.81,p6876−6880（1984）によるＬ−グルタメ
ート結合試験において本発明の代表的化合物について得
られた。
実施例の化合物 IC50（μmol） １ 0.3−0.8 ２ 0.24 11 0.37 次の試験結果が、Turskiら、Neuroscience Letters Vo
l.73,p143−147（1987）によるNMDA−誘発発作のマウス
における抑制において、本発明の代表的化合物について
得られた。
実施例の化合物 mg/kg（腹腔内） １ ８ ２ １−５ 7a １−５ 7b １−５ 7c １−５ 7d １−５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デレク エドワード ブランディッシュ イギリス国，ウエスト サセックス アー ルエイチ 13 ６ディーユー，ホーシャ ム，スミスバーン 70 (72)発明者 ジョン グレイ ディングウォール スイス国，4412 ヌグラル，ザンクト パ ンタレオンシュトラーセ 16 (72)発明者 グラハム エリック ファッグ スイス国，4125 リーエン，ベンデリンス ガセ １ (56)参考文献 米国特許4483853（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，86（25），184779 ｒ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、そしてR6は
    カルボキシル又は低級アルキル基によりエステル化され
    たカルボキシルである） により示される２−アミノ−ω−ホスホノ−３−ペンテ
    ン酸化合物、及びその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】（Ｄ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
    −ホスホノ−３−ペンテン酸である請求項１に記載の化
    合物又はその医薬として許容される塩。
  3. 【請求項３】Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
    ノ−３−ペンテン酸である請求項１に記載の化合物又は
    その医薬として許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
    ノ−３−ペンテン酸メチルエステル、Ｅ−２−アミノ−
    ４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
    テル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
    −ペンテン酸プロピルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−
    メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ブチルエス
    テル又はＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
    ３−ペンテン酸ｎ−ヘキシルエステルである、請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】次の式（Ｉ）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、そしてR6は
    カルボキシルである） により示される２−アミノ−ω−ホスホノ−３−ペンテ
    ン酸及び医薬として許容される塩の製造方法であって、
    次の式（II）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、Ｘは反応性
    エステル化ヒドロキシであり、Z6はカルボキシ又は保護
    されたカルボキシであり、そしてZ7はアミノ又は保護さ
    れたアミノである） により表わされる化合物を、次の式（III）： （式中、Z1及びZ2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキ
    シであり、そしてＲはエーテル基である） により表わされる化合物と反応せしめ、そして前工程か
    ら生ずる化合物中に保護された官能基が存在する場合は
    それを遊離せしめ、そして／又は所望により式（Ｉ）の
    生ずる化合物を式（Ｉ）の塩に又は生ずる塩を他の塩に
    もしくは遊離化合物に転換し、そして／又は所望により
    式（Ｉ）の生ずる化合物はその塩の立体異性体形の混合
    物を光学異性体に分離する、ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】Z1及びZ2が低級アルコキシであり、Ｒが低
    級アルキルであり、Z6が低級アルコキシカルボニルであ
    り、Z7がホルミルアミノであり、そしてＸがハロゲンで
    ある、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】次の式（Ｉ）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、そしてR6は
    低級アルキルによりエステル化されたカルボキシルであ
    る） により示される２−アミノ−ω−ホスホノ−３−ペンテ
    ン酸の低級アルキルエステル及び医薬として許容される
    塩の製造方法であって、次の式（II）： （式中、R3は水素又は低級アルキルであり、Ｘは反応性
    エステル化ヒドロキシであり、Z6はカルボキシ又は保護
    されたカルボキシであり、そしてZ7はアミノ又は保護さ
    れたアミノである） により表わされる化合物を、次の式（III）： （式中、Z1及びZ2はヒドロキシ又は保護されたヒドロキ
    シであり、そしてＲはエーテル化基である） により表わされる化合物と反応せしめ、そして前工程か
    ら生ずる化合物に保護された官能基が存在する場合はそ
    れを遊離せしめ、そして式（Ｉ）の生ずる化合物を式
    （Ｉ）の低級アルキルエステルに転換し、そして／又は
    所望により式（Ｉ）の生ずる化合物を式（Ｉ）の塩に又
    は生ずる塩を他の塩にもしくは遊離化合物に転換し、そ
    して／又は所望により式（Ｉ）の生ずる化合物又はその
    塩の立体異性体形の混合物を光学異性体に分離する、こ
    とを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】Z1及びZ2が低級アルコキシであり、Ｒが低
    級アルキルであり、Z6が低級アルコキシカルボニルであ
    り、Z7がホルミルアミノであり、そしてＸがハロゲンで
    ある、請求項７に記載の方法。
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