JPH07138155A

JPH07138155A - 抗微生物剤

Info

Publication number: JPH07138155A
Application number: JP5283069A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Nishino; 武志西野; Yoshiro Otsu; 吉朗大津; Yaeno Arima; 八重野有馬; Yoshiko Nakai; 賀子中井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 1995-05-30

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、優れた抗微生物活性を発揮し、光
安定性に優れ、低毒性で且つ副作用が極めて弱い組成物
を提供することを目的とする。【構成】本発明の抗微生物剤は、銅化合物とヒノキチ
オール及びその塩から選ばれた少なくとも１種、或いは
ヒノキチオール−銅錯体及びその塩から選ばれた少なく
とも１種を含有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗微生物剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】従来、ヒノキチオールは医薬や
化粧品等に抗菌剤として用いられているが、紫外線に不
安定であるという問題点を有しているため、より一層優
れた抗微生物剤の開発が求められている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者は、斯かる現状
に鑑み、優れた抗微生物活性を有する組成物を開発すべ
く鋭意研究を重ねて来た。その結果、銅化合物とヒノキ
チオール及びその塩から選ばれた少なくとも１種とが配
合された組成物やヒノキチオール−銅錯体及びその塩か
ら選ばれた少なくとも１種が配合された組成物は、抗微
生物活性に優れると共に、優れた光安定性、特に紫外線
に対する安定性を有していることを見い出した。本発明
は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

【０００４】即ち、本発明は、銅化合物とヒノキチオー
ル及びその塩から選ばれた少なくとも１種とを含有する
抗微生物剤、並びにヒノキチオール−銅錯体及びその塩
から選ばれた少なくとも１種を含有する抗微生物剤に係
る。

【０００５】本発明の抗微生物剤の有効成分として用い
られるヒノキチオール−銅錯体又はその塩は、公知の化
合物である。銅化合物とヒノキチオール及びその塩から
選ばれた少なくとも１種を混合した場合に、ヒノキチオ
ール−銅錯体又はその塩が生成することもあるが、この
場合生成したヒノキチオール−銅錯体又はその塩を単離
精製することなく、この混合物をそのまま本発明の有効
成分として使用することができる。

【０００６】本発明において、銅化合物としては、特に
限定がなく従来公知のものを広く使用できるが、例えば
塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（II）、塩化アンモニウム銅（I
I）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅(II)、臭化銅（Ｉ）−硫化
ジメチル錯体、炭酸銅（II）、クエン酸銅（II）、シア
ン化銅（Ｉ）、４−シクロヘキシル酪酸銅、塩化二アン
モニウム銅（II）、二燐酸銅（II）、弗化銅（II）、蟻
酸銅（II）、グルコン酸銅（II）、水酸化銅（II）、沃
化銅（Ｉ）、ナフテン酸銅、硝酸銅（II）、オレイン酸
銅（II）、蓚酸銅（II）、酸化銅（II）、燐酸銅（I
I）、フタル酸銅（II）、塩化カリウム銅（II）、ロダ
ン化銅（Ｉ）、硫酸銅（II）、硫化銅（II）、チオシア
ン酸銅（Ｉ）、銅クロロフィル、ヒノキチオール銅、ニ
コチン酸銅化合物、ニコチン酸アミド銅化合物、ピコリ
ン酸銅化合物、ピコリン酸アミド銅化合物、アミノ酸及
びペプチドから選ばれる化合物の銅塩乃至銅錯体等を挙
げることができる。本発明では、これら銅化合物を１種
単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用しても
よい。

【０００７】本発明において、ヒノキチオールの塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、銅塩、
亜鉛塩等の金属塩類等の無機塩、ジエタノールアミン
塩、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオー
ル塩、トリエタノールアミン塩等のアルカノールアミン
塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩等のヘ
テロ環アミン塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、リジ
ン塩、ヒスチジン塩等の塩基性アミノ酸塩等の有機塩類
等を挙げることができる。ここで塩基性アミノ酸として
は、Ｄ体、Ｌ体又はこれらの混合物であってもよい。本
発明では、ヒノキチオールやその塩を１種単独で使用し
てもよいし、２種以上混合して使用してもよい。

【０００８】本発明の組成物中に配合すべき銅化合物と
ヒノキチオール又はその塩との割合としては、本発明の
所期の効果が発現され得る量である限り、特に限定され
るものではないが、銅化合物とヒノキチオール又はその
塩との合計量に対して、銅化合物を０．０５〜９９．９
５重量％程度、好ましくは１０〜９９．９５重量％程
度、最も好ましくは５０〜９９．９重量％程度使用し、
ヒノキチオール又はその塩を９９．９５〜０．０５重量
％程度、好ましくは９０〜０．０５重量％程度、最も好
ましくは５０〜０．１重量％程度使用するのがよい。

【０００９】本発明の組成物を医薬として使用する場合
には、銅化合物とヒノキチオール又はその塩とをそれぞ
れ単一の医薬製剤中に含有されるように調製して利用し
てもよく、これらの各々を別個に製剤化して両医薬製剤
を利用することもできる。またヒノキチオール−銅錯体
又はその塩の場合には、単一の医薬製剤中に含有される
ように調製して利用することができる。斯かる製剤は、
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、この代表的なものとして錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、油脂性軟膏、乳
剤性軟膏、水溶性軟膏、パスタ剤、硬膏剤、ローション
剤、リニメント剤等の外用剤等が挙げられる。

【００１０】また本発明の組成物を化粧料として使用す
る場合には、抗フケ剤、抗ニキビ剤、抗腋臭剤、抗カビ
剤、殺菌剤及び／又は防腐剤等として化粧料に添加する
ことができ、例えば化粧料の防腐を行なうことができ
る。該化粧料は、例えば洗浄用化粧料、クリーム、乳
液、メイクアップクリーム、化粧用オイル、パック等の
基礎化粧料、ファンデーション、口紅、頬紅、アイライ
ナー、マスカラ、アイシャドー、マニキュア、白粉等の
仕上げ化粧料、整髪料、養毛料、染毛料等の頭髪用化粧
料、歯磨、洗口剤等の口腔衛生料、浴用剤、美白剤、サ
ンスクリーン剤、ニキビ用剤等の各種形態で使用でき、
これらはこの分野で慣用されている方法に従って製造す
ることができる。

【００１１】また、斯かる化粧料の製造の際には、必要
に応じて、公知の各種化粧料基材、例えば賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができ、更に必要
に応じて本発明の効果を損なわない範囲内で、各種の油
脂、ロウ、炭化水素、脂肪酸、高級アルコール、エステ
ル油、金属石鹸等の油性原料、動物・植物抽出液、ビタ
ミン剤、ホルモン剤、アミノ酸等の薬効剤、界面活性
剤、色素、染料、顔料、香料、防腐剤、殺菌剤、保湿
剤、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤のほか、すでに公
知の各種成分や添加剤を適宜組合わせて使用することが
できる。

【００１２】本発明の組成物を医薬として用いる場合、
その効能効果を有する限りその量は特に限定されない
が、銅化合物及びヒノキチオール又はその塩を合計量で
通常０．００１〜２０重量％程度、好ましくは０．０１
〜１０重量％程度含有させるのがよく、更に用時調整剤
等の希釈を行なう製剤は、通常０．００１〜１００重量
％程度、好ましくは０．００１〜５０重量％程度含有し
ているのがよい。また、ヒノキチオール−銅錯体又はそ
の塩の場合も同様で、通常０．００１〜２０重量％程
度、好ましくは０．０１〜１０重量％程度含有させるの
がよく、更に用時調整剤等の希釈を行なう製剤は、通常
０．００１〜１００重量％程度、好ましくは０．００１
〜５０重量％程度含有しているのがよい。

【００１３】また本発明の組成物を化粧料として用いる
場合には、その形態等により異なり一概には言えず、特
に限定されるものではないが、一般には銅化合物及びヒ
ノキチオール又はその塩を合計量で、或いはヒノキチオ
ール−銅錯体又はその塩を各々通常０．０００１〜９
９．９重量％程度、好ましくは０．００１〜３０重量％
程度含有させるのがよい。また、上記化粧料を更に水、
エタノール、オリーブ油、液体ガス又は適当な溶媒によ
り希釈して使用することもできる。

【００１４】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、トウモロコシデンプン、ワックス、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二
重錠、多層錠とすることができる。

【００１５】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用でき
る。

【００１６】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。

【００１７】注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
てこの分野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。

【００１８】軟膏剤として調製される場合には、この分
野で従来公知の油性基剤を広く使用することができ、具
体的にはラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、サフラワー
油、アボカド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ
油、メンジツ油、ヒマシ油、ツバキ油、ヤシ油、オリー
ブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛油等の油脂
類、ワセリン、パラフィン、シリコン油、スクワラン等
の鉱物油、イソプロピルミリステート、セイルイソオク
タノエート、ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリ
ノレート、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノ
レート、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレー
ト、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、
セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルア
ルコール、バチルアルコール、キミルアルコール、サラ
シミツロウ、鯨ロウ、木ロウ等の高級脂肪酸エステル、
高級脂肪族アルコール及びワックス類、ステアリン酸、
オレイン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸、炭素数１２
〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセ
ライド混合物等を例示できる。本発明では、これら基剤
を１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用
してもよい。

【００１９】本発明の組成物には、慣用の添加剤、例え
ば金属石鹸、動物乃至植物抽出物、ビタミン剤、ホルモ
ン剤、アミン酸等の薬効剤、界面活性剤、色素、染料、
顔料、香料、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止
剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適
宜配合することができる。

【００２０】本発明の組成物は、常法に従い製造され
る。

【００２１】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。外用剤の場合には患部に塗布される。

【００２２】本発明のこれら医薬製剤の使用量は、通常
成人一人一日当り有効成分の銅化合物とヒノキチオール
又はその塩とを合計量で、或いはヒノキチオール−銅錯
体又はその塩をそれぞれ約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ程度
で１〜３回に分けて投与されるのがよい。

【００２３】本発明の組成物を外用殺菌の分野に使用す
るに当り、本発明組成物中に配合されるべき銅化合物と
ヒノキチオール又はその塩との割合としては、本発明の
所期の効果が発現され得る量である限り、特に限定され
るものではないが、本発明組成物中に銅化合物を通常
０．００００５〜９９重量％程度、好ましくは０．００
１〜３０重量％程度配合するのがよく、またヒノキチオ
ール又はその塩を通常０．００００５〜５０重量％程
度、好ましくは０．００１〜２０重量％程度配合するの
がよい。またヒノキチオール−銅錯体を用いる場合に
は、本発明組成物中に通常０．０００１〜６０重量％程
度、好ましくは０．０１〜３０重量％程度配合するのが
よい。本発明組成物を外用として用いる場合にも、必要
に応じて適宜希釈を行なうことができる。

【００２４】外用殺菌の目的で用いられる本発明組成物
中には、上記有効成分の他に、この分野で従来公知の各
種添加剤を配合することができる。このような添加剤と
しては、例えばアボガド油、オリーブ油、ヤシ油、牛
脂、豚脂等の油脂類、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン等の
ロウ類、流動パラフィン、ワセリン、スクワラン、シリ
コン油等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類、
セチルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシ
ルデカノール、２−オクチルドデカノール等の高級脂肪
族アルコール類、イソプロピルミリステート、２−オク
チルドデシルミリステート、セチルイソオクタノエー
ト、イソノニルイソノニレート、ジノニルプロピレング
リコール等のエステル類、モノステアリン酸グリセリ
ン、モノオレイン酸グリセリン等の炭素数８〜２０の飽
和又は不飽和脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセライド、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、グリセリン、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等の多
価アルコール類、水、各種有機溶剤等の他、金属石鹸、
動物乃至植物抽出物、ビタミン剤、ホルモン剤、アミン
等の薬効剤、界面活性剤、色素、染料、顔料、香料、紫
外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、金属イオン
封鎖剤、ｐＨ調整剤、皮膚収れん剤、防臭剤、漂白剤、
蛍光増白剤、ビルダー、エアゾール用各種ガス類等を挙
げることができる。

【００２５】本発明の方法を実施するに当っては、外用
殺菌が必要な箇所に上記本発明組成物を慣用手段に従っ
て適用すればよい。斯かる慣用手段としては、例えばス
プレー塗布、刷毛塗り、布雑巾、ペーパータオル、ウエ
ットティシュ等による清拭、エアゾール等を挙げること
ができる。

【００２６】また、本発明の組成物は、外用殺菌が必要
な一般用乃至医療用品（衣類、食品、家具、ガーゼ、シ
ーツ、カーテン等）の洗浄剤、仕上げ糊、柔軟剤、漂白
剤等に添加して使用できる。更に本発明の組成物は外用
殺菌の必要な動物乃至動物用品にも適用できる。

【００２７】また、本発明の組成物は、食品に防腐剤と
して配合することもできる。

【００２８】

【発明の効果】本発明の組成物は、優れた抗微生物活性
を有しており、各種の微生物に起因する各種の感染症、
例えば、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、自家感作性
皮膚炎、おむつ皮膚炎、うっ滞性皮膚炎等の皮膚炎、主
婦（手）湿疹、乾燥性湿疹等の湿疹、膿疱性乾癬、熱
湯、火傷による潮紅、とびひ、かぶれ、あせも、ただ
れ、擦過症、掻破による二次感染等の各種の皮膚疾患の
治療に特に有用である。

【００２９】しかも本発明の組成物は、皮膚刺激性、ア
レルギー性が極めて低く、乳児、幼児、小児その他の皮
膚疾患患者、例えば皮膚刺激に弱い患者に適用できるこ
とは勿論のこと、ヒト以外の哺乳動物（犬、猫等のペッ
トや牛、馬等の家畜等）の皮膚疾患の治療にも用いるこ
とができる。

【００３０】本発明の組成物は、優れた抗微生物活性を
有しており、紫外線等の光に対しても安定であり、しか
も刺激が低く、乳児、幼児、小児その他皮膚疾患の患
者、刺激に弱い患者等に対して好適に使用され得る。ま
た、本発明の組成物は、アトピー性皮膚炎患者や接触皮
膚炎患者に対しても好適に使用され得る。

【００３１】本発明の組成物は、広くグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して優れた抗微生物活性を発揮する低
毒性で且つ副作用が極めて弱い組成物である。特に上記
組成物は、例えばブドウ球菌属、レンサ球菌属、ジフテ
リア菌、結核菌、クロストリジウム属等のグラム陽性
菌、ナイセリア属、エシェリキア属、シトロバクター
属、サルモネラ属、シゲラ属、クレブシエラ属、シュー
ドモナス属等のグラム陰性菌、クロストリジウム属、ペ
プトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、プロピ
オニバクテリウム属、バクテロイデス属等の嫌気性菌、
ムコール属等を含む接合菌菌類、アスペルギルス属、ペ
ニシリウム属等を含む子嚢菌類、クリプトコッカス属、
カンジダ属、皮膚糸状菌、ピチロスポルム属等を含む不
完全菌類等の真菌等に対して極めて強い抗微生物活性を
発揮する。本発明組成物は、標準株は勿論、臨床株に対
しても優れた抗微生物活性を発現する。

【００３２】また本発明の組成物は、ペニシリン系、セ
フェム系、キノロン系、アミノ配糖体系、マクロライド
系、テトラサイクリン系等の各種抗生物質の耐性菌、臨
床分離菌に対しても優れた抗微生物活性を発揮する。特
にＭＲＳＡ及びＭＲＳＥには顕著な殺菌効果を発現す
る。また本発明の組成物は、キノロン耐性、アミノ配糖
体耐性、マクロライド耐性、テトラサイクリン耐性等を
伴った多剤耐性のＭＲＳＡやＭＲＳＥにも有効である。

【００３３】更にヒノキチオールを銅錯体とすることに
より、或いは銅化合物とヒノキチオール又はその塩とを
併用することにより、スタフィロコッカス属等で認めら
れるヒノキチオール又はその塩の反転現象を抑制するた
め、ヒノキチオール又はその塩の殺菌作用を一層増大さ
せることができる。

【００３４】従って、本発明の組成物は、ウェットティ
ッシュ、化学雑巾、ペーパータオル、おしぼり、カーペ
ット、フロアー、食器、一般衣類、一般器具類（例えば
家具類、メガネ等）、医療用衣類等の洗浄、食器洗浄
機、排水管等の除菌、医療用器具類（例えばガーゼ、光
学レンズ等）、飲料保存容器、動物用用具類等の洗浄乃
至除菌等に好適に適用され得る。

【００３５】

【実施例】以下に製造例及び試験例を掲げて本発明をよ
り一層明らかにする。尚、以下単に「％」とあるのは
「重量％」を意味する。

【００３６】製造例１（亜鉛華軟膏）ヒノキチオール０．５ｇ豚脂３００．０ｇサラシミツロウ６０．０ｇ酸化亜鉛１００．０ｇ酸化銅（II）０．１ｇ白色ワセリン適量合計１０００．０ｇ（１）ヒノキチオール及び酸化銅（II）を秤取し、これ
に豚脂の一部を加え、約４０℃に加温、均一に攪拌溶融
した。（２）残りの豚脂、サラシミツロウ及び白色ワセ
リンを水浴上で溶解した後、攪拌して８０℃の混合物を
形成した。（３）乳鉢に酸化亜鉛を秤取し、上記（２）
で調製された混合物を少量ずつ添加しながら均一に攪拌
し、約４０℃になるまで攪拌下冷却した。（４）次い
で、上記（１）で調製された混合物を約４０℃で添加し
た後、固まるまでよく攪拌し、目的の軟膏を得た。

【００３７】製造例２（軟膏）ヒノキチオール０．１ｇオリーブ油１００．０ｇ酸化銅（II）１００．０ｇ局方単軟膏適量合計１０００．０ｇ（１）ヒノキチオールを秤取し、これにオリーブ油の一
部を加え、約４０℃に加温、均一に攪拌溶融した。
（２）残りのオリーブ油及び局方単軟膏を水浴上で溶解
した後、攪拌して８０℃の混合物を形成した。（３）乳
鉢に酸化銅（II）を秤取し、上記（２）で調製された混
合物を少量ずつ添加しながら均一に攪拌し、約４０℃に
なるまで攪拌下冷却した。（４）次いで、上記（１）で
調製された混合物を約４０℃で添加した後、固まるまで
よく攪拌し、目的の軟膏を得た。

【００３８】製造例３（軟膏）親油型モノステアリン酸グリセリン５０．０ｇ酸化銅（II）５０．０ｇ白色ワセリン適量ヒノキチオールナトリウム塩０．０５ｇグリセリン３０．０ｇ精製水５０．０ｇ合計１０００．０ｇ（１）ヒノキチオールナトリウム塩、グリセリン及び精
製水を約６０℃に加温、均一に攪拌溶融した。（２）親
油型モノステアリン酸グリセリン及び白色ワセリンを水
浴上で溶解した後、攪拌して６０℃の混合物を形成し
た。（３）上記（２）で調製された混合物に上記（１）
で調製された混合物を少量ずつ添加しながら均一に攪拌
し、約４０℃になるまで攪拌下冷却した。（４）乳鉢に
酸化銅（II）を秤取し、上記（３）で調製された混合物
を少量ずつ添加した後、固まるまでよく攪拌し、目的の
軟膏を得た。

【００３９】製造例４（バニシングクリーム）ステアリン酸１０．０％パラフィンワックス（１３５Ｆ）２．０％鯨ロウ２．０％セチルアルコール２．０％イソオクタン酸セチル５．０％モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ）３．０％酢酸銅（II）０．０１５％水酸化ナトリウム０．１５％濃グリセリン５．０％ヒノキチオール０．０２％香料適量精製水残分合計１００．０％（１）ステアリン酸、パラフィンワックス（１３５
Ｆ）、鯨ロウ、セチルアルコール、イソオクタン酸セチ
ル及びモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２０ＥＯ）を８０〜８５℃に加温し、均一に溶融し
た。（２）酢酸銅（II）、水酸化ナトリウム、濃グリセ
リン及び精製水を８０〜８５℃に加温し、均一に溶解し
た。（３）８０℃で上記（１）で調製された混合物に上
記（２）で調製された混合物を少量ずつ添加し、均一に
乳化した後、攪拌下４５℃まで冷却した。（４）４５℃
で上記（３）で調製された混合物にヒノキチオール及び
香料を添加後、均一に攪拌し、更に攪拌下室温まで冷却
して、目的のバニシングクリームを得た。

【００４０】製造例５（クレンジングクリーム）サラシミツロウ３．０％流動パラフィン３０．０％セチルアルコール２．０％イソオクタン酸セチル１０．０％トリエタノールアミン０．２％プロピレングリコール５．０％酢酸銅（II）０．１％酸化防止剤適量ヒノキチオール０．０５％香料適量精製水残分合計１００．０％上記各成分を実施例４に準じて添加し、適宜加温攪拌後
クレンジングクリームを得た。

【００４１】製造例６（化粧水）エチルアルコール１０．０％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（９ＥＯ）２．０％感光素２０１号０．００１％香料適量濃グリセリン５．０％１，３−ブチレングリコール３．０％ヒノキチオール−銅錯体０．０５％ヒノキチオール０．０５％色素適量精製水残分合計１００．０％（１）エチルアルコールにポリオキシエチレンラウリル
エーテル（９ＥＯ）、感光素２０１号、ヒノキチオール
−銅錯体、ヒノキチオール及び香料を加え、均一に混合
した。（２）精製水に、濃グリセリン及び１，３−ブチ
レングリコールを加え、均一に溶解した。（３）６０℃
で上記（１）で調製された混合物に上記（２）で調製さ
れた混合物を加え、均一に混合し、色素で着色し、化粧
水を得た。

【００４２】製造例７（軟膏）豚脂２０．９５％サラシミツロウ７．０％親油性モノステアリン酸グリセリン２．０％白色ワセリン６０．０％酸化銅（II）１０．０％ヒノキチオール０．０５％合計１００．０％（１）ヒノキチオールを秤取し、これに豚脂の一部を加
え、約４０℃に加温、均一に攪拌溶融した。（２）残り
の豚脂、親油性モノステアリン酸グリセリン、サラシミ
ツロウ及び白色ワセリンを水浴上で溶解した後、攪拌し
て８０℃の混合物を形成した。（３）乳鉢に酸化銅（I
I）を秤取し、上記（２）で調製された混合物を少量ず
つ添加しながら均一に攪拌し、約４０℃になるまで攪拌
下冷却した。（４）次いで、上記（１）で調製された混
合物を約４０℃で添加した後、固まるまでよく攪拌し、
目的の軟膏を得た。

【００４３】製造例８（ポンプ用消毒剤）ヒノキチオール０．０５ｇ塩化銅（Ｉ）０．０４ｇ９９．５％エタノール７０．０ｇ精製水にて全量１００．０ｇ製造例９（ペット用シャンプー）ラウロイルメチルアラニンナトリウム（３０％）４０．０ｇヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン１０．０ｇヒノキチオール０．１ｇ９９．５％エタノール３．０ｇ塩化銅（Ｉ）０．０８ｇｐＨ調整剤適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１０（固形石鹸）石鹸素地３０．０ｇ硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム５０．０ｇグリセリルモノステアレート５．０ｇセチルアルコール５．０ｇ二酸化チタン０．５ｇ酸化銅（II）０．５ｇヒノキチオール０．０５ｇ香料、酸化防止剤及び金属イオン封鎖剤適量製造例１１（器具洗浄剤）ヤシ油脂肪酸メチルアラニンナトリウム（２５％）１５．０ｇヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン５．０ｇヒノキチオール・トリエタノールアミン塩０．０１ｇヒノキチオール・Ｌ−アルギニン酸０．０３ｇグルコン酸銅（II）０．００１ｇｐＨ調整剤適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１２（液状ランドリ用洗剤）ポリオキシエチレンラウリルエーテル３５．０ｇアルキルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン塩１５．０ｇヒノキチオール・２−アミノ−２−メチル−１，３− プロパンジオール塩０．５ｇ塩化銅（Ｉ）０．４ｇ精製水にて全量１００．０ｇ製造例１３（液状ランドリ用洗剤）アルキルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン塩１９．０ｇポリオキシエチレンドデシルエーテル７．０ｇメタキシレンスルホン酸ナトリウム６．０ｇクエン酸トリエタノールアミン８．０ｇカルボキシメチルセルロース０．５ｇヒノキチオール・２−アミノ−２−メチル−１，３− プロパンジオール塩１．０ｇクエン酸銅（II）０．４ｇ蛍光増白剤及び香料適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１４（粉末状ランドリ洗剤）牛脂石鹸４５．０ｇヤシ油石鹸１０．０ｇ無水炭酸ナトリウム３５．０ｇ無水硫酸ナトリウム７．０ｇヒノキチオール−銅錯体０．５ｇヒノキチオール・ナトリウム塩０．５ｇ蛍光増白剤及び香料適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１５（浴室用洗浄剤）ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ₁₂）エーテル１０．０ｇクエン酸５．０ｇポリプロピレングリコール５．０ｇ９９．５％エタノール３．０ｇヒノキチオール０．０５ｇ酢酸銅（II）０．０５ｇｐＨ調整剤適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１６（トイレ用洗浄剤）塩酸９．５ｇ塩化ナトリウム７．０ｇポリオキシエチレンアルキル（Ｃ₁₂）エーテル２．０ｇ増粘剤２．５ｇヒノキチオール０．０３ｇ塩化銅（Ｉ）０．５ｇｐＨ調整剤適量精製水にて全量１００．０ｇ製造例１７（清拭剤、エアゾール用原液）流動パラフィン０．３ｇ蔗糖脂肪酸エステル２．０ｇ１，３−ブチレングリコール３．０ｇヒノキチオール０．０２ｇ９９．５％エタノール５．０ｇ塩化銅（Ｉ）０．０１ｇ精製水にて全量１００．０ｇ参考例下記試験例で用いられる供試菌のうち、ＭＲＳＡは、メ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌であり、メチシリン耐性の
他、キノロン耐性、アミノ配糖体耐性、マクロライド耐
性及びテトラサイクリン耐性を有するものである。また
ＭＳＳＡは、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌である。

【００４４】ＭＲＳＡ及びＭＳＳＡにつき、ヒノキチオ
ール、メチシリンナトリウム（ペニシリン系）、オフロ
キサシン（キノロン剤）、硫酸ゲンタマイシン（アミノ
配糖体）、エリスロマイシン（マクロライド）又は塩酸
ミノサイクリン（テトラサイクリン）を存在させた培地
上での最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を調べた。結果を表
１に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】上記表１の結果から、ＭＩＣ値が１２．５
以上の菌株を耐性菌とした。例えばＭＲＳＡの場合、オ
フロキサシン１２．５μｇ／ｍｌ（→キノロン耐性）、
硫酸ゲンタマイシン＞１００μｇ／ｍｌ（→アミノ配糖
体耐性）、エリスロマイシン＞１００μｇ／ｍｌ（→マ
クロライド耐性）、塩酸ミノサイクリン２５μｇ／ｍｌ
（テトラサイクリン耐性）なので、キノロン耐性、アミ
ノ配糖体耐性、マクロライド耐性、テトラサイクリン耐
性を伴ったＭＲＳＡであると判断できる。

【００４７】試験例１（抗菌試験）試験薬剤としてヒノキチオール−銅錯体を使用した。ま
た供試菌としてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（Ｓ．）
ａｕｒｅｕｓ２０９ＰＪＣを使用した。

【００４８】ヒノキチオール−銅錯体を０．８％含有す
るエタノール溶液をまず調製し、これを５０％エタノー
ル液で順次２倍希釈を行ない、ヒノキチオール−銅錯体
を各種濃度で含有する各種溶液を調製した。

【００４９】用いた培地は前培養液としてトリプトソー
ヤブイヨン培地、菌希釈液は乾燥ブイヨン培地、平板用
培地はハートインフュージョン寒天培地であった。また
培養温度は３７℃、培養時間は２０時間であった。

【００５０】常法に従いＭＩＣを求めた結果を表２に示
す。

【００５１】

【表２】

【００５２】試験例２（抗菌試験）チェッカーボート法により、ヒノキチオール及び銅化合
物の併用による効果を調べた。

【００５３】試験薬剤として次のものを使用した。

【００５４】ヒノキチオール：ヒノキチオールＳＰ、高
砂香料工業（株）製、Ｌｏｔ．Ｎｏ．１１２１０８塩化銅（Ｉ）：半井化学薬品（株）製、Ｌｏｔ．Ｎｏ．
Ｍ３Ｇ４５１８硫酸銅（Ｉ）・５水和物：半井化学薬品（株）製、Ｌｏ
ｔ．Ｎｏ．Ｍ３５７４０酸化銅（II）：半井化学薬品（株）製、Ｌｏｔ．Ｎｏ．
Ｍ３Ｆ３８７６また供試菌として下記に示す菌株を使用した。

【００５５】Ｓ．ａｕｒｅｕｓ２０９ＰＪＣＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓＡＴＣＣ１４９９０ＭＲＳＡ１ＭＳＳＡ１（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌）菌液は、トリプトソーヤブイヨン培地で前培養（培養温
度：３７℃、培養時間：１８〜２０時間）した細菌を、
乾燥ブイヨン培地で希釈して、１０⁶個／ｍｌに調製し
たものを使用した。

【００５６】薬剤の作用濃度及び調製法は、次の通りで
ある。即ち、ヒノキチオールを５％含有するアルコール
溶液を滅菌蒸留水で希釈し、ヒノキチオール０．４％液
を調製し、この液を滅菌蒸留水で順次２倍希釈を行な
い、２０００μｇ／ｍｌ、１０００μｇ／ｍｌ、５００
μｇ／ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、１２５μｇ／ｍｌ、６
２．５μｇ／ｍｌ、３１．３μｇ／ｍｌ、１５．６μｇ
／ｍｌ、７．８μｇ／ｍｌ、３．９μｇ／ｍｌを含有す
る液を作製した。銅化合物が塩化銅（Ｉ）又は硫酸銅
（Ｉ）・５水和物の場合には、該銅化合物を３．２％含
有する水溶液を滅菌蒸留水で順次２倍希釈して、１６０
００μｇ／ｍｌ、８０００μｇ／ｍｌ、４０００μｇ／
ｍｌ、２０００μｇ／ｍｌ、１０００μｇ／ｍｌ、５０
０μｇ／ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、１２５μｇ／ｍｌ、
６２．５μｇ／ｍｌ、３１．３μｇ／ｍｌを含有する水
溶液を作製した。また銅化合物が酸化銅（II）の場合に
は、該銅化合物を３．２％量滅菌蒸留水に分散させた分
散液を滅菌蒸留水で順次２倍希釈して、１６０００μｇ
／ｍｌ、８０００μｇ／ｍｌ、４０００μｇ／ｍｌ、２
０００μｇ／ｍｌ、１０００μｇ／ｍｌ、５００μｇ／
ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、１２５μｇ／ｍｌ、６２．５
μｇ／ｍｌ、３１．３μｇ／ｍｌを含有する分散液を作
製した。

【００５７】ヒノキチオール及び銅化合物を併用する場
合、上記２種の薬剤の作用濃度の２０倍液を各々０．５
ｍｌと培地９ｍｌをシャーレに添加し、平板培地を作製
した。ヒノキチオール及び銅化合物をそれぞれ単独で使
用する場合、ヒノキチオール又は銅化合物の１０倍液１
ｍｌと培地９ｍｌとをシャーレに添加し、平板培地を作
製した。

【００５８】ヒノキチオール及び／又は銅化合物を種々
の濃度に含ませたハートインフュージョン平板培地を上
述した方法で作製し、１０⁶個／ｍｌに調製した各種菌
液を接種し、３７℃で２０時間培養後、発育の有無を判
定した。結果を下記表３〜表８に示す。以下の表におい
て、「＋」は発育があることを示し、「−」は発育がな
いことを示し、「±」はごくわずかに発育があることを
示す。

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【００６１】

【表５】

【００６２】

【表６】

【００６３】

【表７】

【００６４】

【表８】

【００６５】上記表３〜表８から明らかなように、ヒノ
キチオールと銅化合物とを併用することにより、抗微生
物活性が顕著に向上することがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 7/06 7/075 9/06 Ｋ 31/30 ＡＤＸ 9454−4Ｃ 33/34 9454−4ＣＡ６１Ｌ 2/16 ＡＺ //(Ａ６１Ｋ 31/045 33:34）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】銅化合物とヒノキチオール及びその塩か
ら選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とする
抗微生物剤。
【請求項２】ヒノキチオール−銅錯体及びその塩から
選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴とする抗
微生物剤。